JP2004518650A - 抗腫瘍カルバゾール - Google Patents

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マーレイ・ハーバート・ギブソン・ムンロ
ジョン・ウイルソン・ブラント
シルビア・アーバン
ドロレス・ガルシア・グラバロス
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ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。この発明は、複素環式化合物に関する。さらに本発明は、これを調製する方法、これを含有する組成物および薬物、特にがんを治療および予防するための薬物としてこれを使用することに関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式化合物に関する。さらに本発明は、その調製方法、それを含有する組成物および薬物としての、特に、がんを治療および予防するための薬物としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物に、構造的に近いと考えられる化合物は、１９８８年にＳｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｅｈｉｍｅｎｓｅの培養ブロスから単離されたカルバゾマイシン（ｃａｒｂａｚｏｍｙｃｉｎ）ＧおよびＨ［化合物（Ａ）および（Ｂ）］である：Ｋａｎｅｄａ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ、１９８８、４１、６０３頁参照。カルバゾマイシンＧは、多少の抗微生物性を有することが判明しており、カルバゾマイシンＧおよびＨの全合成が、報告されている：Ｋｎｏｌｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７、３８、４０５１参照。
【０００３】
本発明の化合物に構造的に近い他の化合物は、植物アルカロイドエリプチシン（ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ）（Ｃ）である。この化合物はその細胞増殖抑制活性において、よく知られている：たとえば、Ｄａｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６７、２０、２７１５；Ｓｖｏｂｏｄａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６８、５７、１７２０参照。
【０００４】
（Ｃ）のカルバ（ｃａｒｂａ）類似体を合成すると、類似の化合物（Ｄ）が生じた：Ｂｏｏｇａａｒｄ，Ａ．Ｔ．；Ｐａｎｄｉｔ，Ｕ．Ｋ．；Ｋｏｏｍｅｎ，Ｇ−Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９９４、５０、４８１１参照。この化合物は、本発明の化合物と構造的類似性を有する。
【０００５】
これらの各化合物の構造を、次に示す。
【０００６】
【化１】
Figure 2004518650
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の化合物は、中心環の窒素原子が酸素原子に直接結合している特有の官能基を有する。このような官能基を有するこのタイプの化合物が、以前に先行技術で開示されたことはない。
【０００８】
さらに、本発明の一定の好ましい化合物は、アルカノイル（特に、ホルミル）およびヒドロキシル置換基を、同一の環炭素原子の上に有する。
【０００９】
したがって、第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬剤として許容される塩を提供する。
【００１０】
【化２】
Figure 2004518650
［上式中、
点線は、場合により存在する二重結合を表すが、ただし、Ｃ７およびＣ１０の間に少なくとも１個の単結合が存在し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイルオキシ、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイルオキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノから選択される基によって置換されていてもよい）、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３０アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）カルバモイルから選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイル、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイル、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイルオキシおよび置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイルオキシから選択されるが、ただし、Ｃ７とＣ８との間に二重結合が存在する場合には、置換基Ｒ２ｂは、存在せず、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって酸素を表し、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイルオキシ、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイルオキシ、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイルオキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノから選択される基によって置換されていてもよい）、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイル、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイル、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３０アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）カルバモイルから選択されるが、ただし、Ｃ９およびＣ１０の間に二重結合が存在する場合には、置換基Ｒ３ｂは存在せず；
あるいは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって酸素を表し；かつ
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイル、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイルおよび置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイルから選択される］。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍活性を示す。後記のように、本化合物は、幅広い哺乳類のがん細胞系に対して活性を示す。
【００１２】
したがって、他の態様では、本発明は、薬物としての式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩の使用、特に、がん（特に、肺がん、前立腺がん、大腸がんおよび黒色腫）を治療および予防するための薬物を製造する際に、このような化合物の使用を提供する。
【００１３】
さらに本発明は、罹患患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、哺乳動物（特に、ヒト）のがん（特に、肺がん、前立腺がん、大腸がんおよび黒色腫）を治療または予防するための方法を提供する。
【００１４】
さらに本発明は、後記でさらに詳述するように、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本出願中で使用される定義では、アルキル基は、直鎖または分枝鎖基であってよく、好ましくは、１から約１２個の炭素原子、さらに好ましくは１から約８個の炭素原子、いっそう好ましくは１から約６個の炭素原子、極めて好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有する。メチル、エチルおよびイソプロピルを含むプロピルが、本発明の化合物中の特に好ましいアルキル基である。ここで使用する場合、環式基は、少なくとも３個の炭素環員を含むが、特に変更がない限り、アルキルとの用語は、環式および非環式基の両方を意味する。
【００１６】
本発明の化合物中のアルキル基は、いくつかの異なる基で置換されていてよく、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アラルカノイルオキシ、アリール、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノが含まれる。これらの基については、後記でさらに詳述する。アルキル基上の置換基の数は、置換可能な位置の数および立体的束縛によってのみ制限を受ける。しかしながら、アルキル基が、１から３個、さらに好ましくは１または２個、最も好ましくは１個のみの置換基を有することが好ましい。置換されているアルキル基が環に結合している場合には、置換基が、環に結合している炭素原子の上に存在していることが好ましい。
【００１７】
本発明の化合物中のアリール基は好ましくは、単一の芳香族炭素環または２個以上の融合環中に６から１０個の炭素原子を有する。フェニルおよびナフチル基、特にフェニル基が好ましい。
【００１８】
アリール基は、芳香環上で、１個または複数の置換基により置換されていてもよい。１個よりも多い置換基が存在する場合には、置換基は、同じか、または異なっていてよい。アリール基上の置換基の数は、置換可能な位置の数および立体的束縛によってのみ制限を受ける。しかしながら、アルキル基が、１から５個、さらに好ましくは１から３個、いっそう好ましくは１または２個、最も好ましくは１個のみの置換基を有することが好ましい。置換基には、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アラルカノイルオキシ、アリール、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロおよびシアノ基が含まれてよく、これらについては、本明細書中の別のところでさらに詳述する。
【００１９】
本発明の化合物中の好ましいアラルキル基は、全部で７から１６個の炭素原子を有するアラルキル基を形成するために、前記で定義したようなアリール基で置換されている１から６個の炭素原子を有するアルキル基を含む。アラルキル基のアリール部は、芳香環の上で、１個または複数の置換基により置換されていてもよく、置換基の数およびタイプは、アリール基に関連して前記している。好ましいアルキル基の例には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチルおよびナフチルエチルが含まれ、このうち、ベンジル基が特に好ましい。
【００２０】
本発明の化合物中のハロゲン原子は好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、このうち、塩素および臭素がより好ましい。
【００２１】
本発明の化合物中に好ましいアルコキシ基には、１個または複数（しかし、好ましくは１個のみ）の酸素結合および１から約１２個の炭素原子、さらに好ましくは１から約８個の炭素原子、いっそう好ましくは１から約６個の炭素原子、極めて好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有する基が含まれる。
【００２２】
本発明の化合物中の好ましいアルカノイル基には、１個または複数のカルボニル（ＣＯ）基および１から約３０個の炭素原子、さらに好ましくは１から約１２個の炭素原子、いっそう好ましくは１から約６個の炭素原子（カルボニル炭素も含まれる）を有する基も含まれる。１、２、３または４個の炭素原子を有するアルカノイル基、特に、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリル基が好ましく、ホルミルおよびアセチル基が特に好ましい。
【００２３】
本発明の化合物中の好ましいアロイル基には、全部で７から１１個の炭素原子を有するアロイル基を完成するために、アリール基（前記で定義）に結合している１個または複数（しかし、好ましくは１個のみの）のカルボニル（ＣＯ）基を有する基が含まれる。アロイル基のアリール部は、１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、この置換基の好ましい数およびタイプは、アリール基に関して前記されている。好ましいアロイル基の例には、ベンゾイルおよびナフトイルが含まれ、このうち、ベンゾイル基が最も好ましい。
【００２４】
本発明の化合物中の好ましいアラルカノイル基には、全部で８から１６個の炭素原子を有するアラルカノイル基を完成するために、アラルキル基（前記で定義）のアルキル部に結合している１個または複数（しかし、好ましくは１個のみ）のカルボニル（ＣＯ）基を有する基が含まれる。アラルカノイル基のアリール部は、１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、この置換基の好ましい数およびタイプは、アリール基に関して前記されている。好ましいアラルカノイル基の例には、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチリルおよびナフチルアセチルが含まれ、このうち、フェニルアセチル基が最も好ましい。
【００２５】
本発明の化合物中の好ましいアルカノイルオキシ基には、１個または複数のカルボニルオキシ基および１から約３０個の炭素原子、さらに好ましくは１から約１２個の炭素原子、いっそう好ましくは１から約６個の炭素原子（カルボニル炭素を含む）を有する基が含まれる。「アルカノイルオキシ」との用語を使用する場合、この基は、酸素原子を介して残りの分子に結合していると理解すべきである。１、２、３または４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、特にホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシおよびイソブチリルオキシ基が好ましく、ホルミルオキシおよびアセチルオキシ基が特に好ましい。
【００２６】
本発明の化合物中の好ましいアロイルオキシ基には、１個または複数（しかし、好ましくは１個のみ）のカルボニルオキシ（ＣＯＯ）基が含まれ、ここで、カルボニル炭素は、アリール基（前記で定義）に結合していて、酸素原子は、残りの分子に結合している。アロイルオキシ基は好ましくは、全部で７から１１個の炭素原子（カルボニル炭素を含む）を有する。アロイルオキシ基のアリール部は、１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、この置換基の好ましい数およびタイプは、アリール基に関して前記されている。好ましいアロイルオキシ基の例には、ベンゾイルオキシおよびナフトイルオキシが含まれ、このうち、ベンゾイルオキシ基が最も好ましい。
【００２７】
本発明の化合物中の好ましいアラルカノイルオキシ基には、１個または複数（しかし、好ましくは１個のみ）のカルボニルオキシ（ＣＯＯ）基が含まれ、ここで、カルボニル炭素は、アラルキル基（前記で定義）のアルキル部に結合していて、酸素原子は、残りの分子に結合している。アラルカノイルオキシ基は、全部で８から１６個の炭素原子（カルボニル炭素を含む）を有する。アラルカノイルオキシ基のアリール部は、１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、この置換基の好ましい数およびタイプは、アリール基に関して前記されている。好ましいアラルカノイルオキシ基の例には、フェニルアセトキシ、３−フェニルプロピオニルオキシ、４−フェニルブチリルオキシおよびナフチルアセトキシが含まれ、そのうち、フェニルアセトキシ基が最も好ましい。
【００２８】
本発明の化合物中の好ましいＮ−アルキルカルバモイル基は、−ＣＯ−ＮＨ−結合を含み（この基は、カルボニル炭素を介して分子の残りに結合している）、ここで、窒素原子は、１から約１２個の炭素原子、さらに好ましい１から約６個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている。１、２、３または４個の炭素原子を有するＮ−アルキルカルバモイル基、特にＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイルおよびＮ−ブチルカルバモイル基が特に好ましい。
【００２９】
本発明の化合物中の好ましいジアルキルカルバモイル基は、−ＣＯ−Ｎ−結合（この基は、カルボニル炭素を介して残りの分子に結合している）を含み、ここで、窒素原子は、１から約１２個の炭素原子、さらに好ましい１から約６個の炭素原子をそれぞれ有する２個のアルキル基で置換されている。このアルキル基は、同じか、または異なってよい。各アルキル基が１、２、３または４個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、特にＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−ブチルカルバモイル基が特に好ましい。
【００３０】
本発明の化合物中の好ましいモノアルキルアミノ基は、１個または複数（しかし、好ましくは１個のみ）のＮＨ結合および１から約１２個の炭素原子、さらに好ましくは１から約８個の炭素原子、いっそう好ましくは１から約６個の炭素原子を有する。１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルアミノ、特に、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノ基が特に好ましい。
【００３１】
本発明の化合物中の好ましいジアルキルアミノ基は、２個のアルキル基に結合している１個または複数（しかし、好ましくは１個のみ）の窒素原子を有し、各アルキル基は、１から約１２個の炭素原子、さらに好ましくは１から約８個の炭素原子、いっそう好ましくは１から約６個の炭素原子を有する。これらのアルキル基は、同じか、または異なってよい。各アルキル基が１、２、３または４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルエチルアミノ、Ｎ−エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびＮ−メチルブチルアミノ基が特に好ましい。
【００３２】
本発明の化合物中の好ましいアルコキシカルボニル基には、１個または複数（しかし、好ましくは１個のみ）のオキシカルボニル基および１から約３０個の炭素原子、さらに好ましくは１から約１２個の炭素原子、特に好ましくは１から約６個の炭素原子（カルボニル炭素を含む）を有する基が含まれる。「アルコキシカルボニル」との用語を使用する場合、この基は、カルボニル炭素を介して残りの分子に結合していると理解すべきである。１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびブトキシカルボニルが好ましく、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニル基が特に好ましい。
【００３３】
本発明の化合物中の好ましいアリールオキシカルボニル基は、１個または複数（しかし、好ましくは１個のみ）のオキシカルボニル基を有し、この際、カルボニル炭素は残りの分子に結合しており、酸素原子はアリール基（前記で定義）に結合している。アリールオキシカルボニル基は好ましくは、全部で７から１１個の炭素原子（カルボニル炭素を含む）を有する。アリールオキシカルボニル基のアリール部は、１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、この置換基の好ましい数およびタイプは、アリール基に関して前記されている。好ましいアリールオキシカルボニル基の例には、フェノキシカルボニルおよびナフチルオキシカルボニルが含まれ、このうち、フェノキシカルボニル基が最も好ましい。
【００３４】
本発明の化合物中の好ましいアラルキルオキシカルボニル基は、１個または複数（しかし、好ましくは１個のみ）のオキシカルボニル基を有し、この際、カルボニル炭素は、残りの分子に結合しており、酸素原子は、アラルキル基（前記で定義）のアルキル部に結合している。アラルキルオキシカルボニル基は、全部で８から１６個の炭素原子（カルボニル炭素を含む）を有する。アラルキルオキシカルボニル基のアリール部は、１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、この置換基の好ましい数およびタイプは、アリール基に関して前記されている。好ましいアラルキルオキシカルボニル基の例には、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルおよびナフチルメチルオキシカルボニルが含まれ、このうち、ベンジルオキシカルボニル基が最も好ましい。
【００３５】
好ましいＲ１は、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ１は、カルボキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される。いっそう好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルである。特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、メトキシカルボニルである。
【００３６】
好ましいＲ２ａおよびＲ２ｂは独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ１２アルカノイルオキシから選択されるか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって酸素を表す。さらに好ましくは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立に、水素、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択されるか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって酸素を表す。Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって酸素を表すのが特に好ましい。
【００３７】
好ましいＲ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ１２アルカノイルオキから選択される基によって置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノイル、カルボキシおよびＣ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニルから選択されるか；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になって酸素を表す。さらに好ましくは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（これは、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、カルボキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される。いっそう好ましくは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルおよびカルボキシから選択される。Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方がヒドロキシであり、他方がホルミルであるのが特に好ましい。
【００３８】
Ｃ８とＣ９との間に、二重結合が存在することが好ましい。しかしながら、別の実施形態では、二重結合は、Ｃ７とＣ８との間およびＣ９とＣ１０との間に存在する（したがって、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０芳香族を含む環が生じる）。
【００３９】
当技術分野の専門家には容易に分かるように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および点線の好ましい定義は、さまざまに組み合わせることができ、前記の好ましい定義のこのようなすべての組合せおよび置き換えで包含される化合物を、本発明の一部とみなすことができる。２つの好ましい定義の組合せがさらに好ましく、３つの好ましい定義の組合せはより好ましく、４つの好ましい定義の組合せがよりいっそう好ましく、５つの好ましい定義すべての組合せが特に好ましい。
【００４０】
本発明の最も好ましい化合物は、８−ホルミル−８，９−ジヒドロキシ−５−オキソ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸メチルエステル（コプロベルジン（ｃｏｐｒｏｖｅｒｄｉｎｅ））である。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物のうちの数種は、塩基性基（アミノ基など）を含み、したがって、塩を形成しうる。このような塩の性質は、本発明では厳密ではないが、ただし、治療目的でこの化合物を使用する場合、塩は薬剤として許容される、すなわち、遊離の塩基化合物よりも薬剤として活性であるか、ほぼ同等に薬剤として活性であるか、著しく薬剤活性が劣らず、そして、遊離の塩基化合物よりも、毒性が低いか、ほぼ同等に毒性であるか、著しく毒性ではない。このことは、簡単な試験により、当技術分野の専門家には容易に確認することができる。しかしながら、化合物を他の目的で使用する場合には（たとえば、他の化合物を調製する際の中間体として）、この制限すら、適用されない。適切な塩の例には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩およびコハク酸塩などのカルボン酸塩；およびメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩が含まれる。好ましい塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩およびコハク酸塩が含まれる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のうちの数種は、フェノール系ヒドロキシル基またはカルボキシル基などの酸性基を有し、したがって、金属イオンと組み合わせると塩を形成しうる。このような塩の性質は、本発明では厳密ではないが、ただし、化合物を治療目的で使用する場合、塩は薬剤として許容される、すなわち、遊離の酸化合物よりも薬剤として活性であるか、ほぼ同等に薬剤として活性であるか、著しく薬剤活性が劣らず、そして、遊離の酸化合物よりも、毒性が低いか、ほぼ同等に毒性であるか、著しく毒性ではない。このことは、簡単な試験により、当技術分野の専門家には容易に確認することができる。しかしながら、化合物を他の目的で使用する場合には（たとえば、他の化合物を調製する際の中間体として）、この制限すら、適用されない。このような化合物の塩は、慣用の方法により調製することができる。塩の例には、リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム、バリウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウムおよび鉄塩などの他の金属の塩；アンモニウム塩；およびメチルアミンおよびトリエチルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の一定の化合物は不斉炭素原子を有し、したがって、このような化合物のさまざまな立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体の両方）が存在しうる。本発明は、純粋な各立体異性体および、あらゆる比の異性体混合物を包含する。たとえば、式（Ｉ）の化合物の純粋な鏡像異性体は、光学的に活性な出発原料から合成することができるか、式（Ｉ）の化合物の立体異性体混合物から、慣用の光学的分離技術を介して得ることができる。
【００４４】
本発明の最も好ましい化合物（コプロベルジン）は、これを天然源から、特にホヤ類から単離することにより調製することができる。通常、適切な溶媒を使用して抽出することにより、化合物を単離することができる。溶媒は好ましくは、有機溶媒：たとえば、ヘキサン、ヘプタン、リグロインまたは石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロンまたはシクロヘキサノンなどのケトン；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド；またはスルホランなどのスルホン；またはこれらの混合物であってよい。溶媒は好ましくは、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物である。
【００４５】
次いで、化合物をさらに、当技術分野の専門家に知られている精製技術、たとえば、再結晶化（固体化合物の場合）またはカラムクロマトグラフィ、液体クロマトグラフィまたはガスクロマトグラフィなどのクロマトグラフィ技術、特に逆相液体クロマトグラフィ、真空液体クロマトグラフィおよび／またはゲル浸透クロマトグラフィなどの液体クロマトグラフィ技術により精製することができる。
【００４６】
コプロベルジン以外の本発明の化合物は、コプロベルジンを誘導体化することにより調製することができる。化合物を複数回変化させると、生じうる幅広い誘導体を製造することができる。このような誘導体化の特性は、当技術分野の専門家には容易に理解されるであろう。
【００４７】
たとえば、式中のＲ１がカルボキシである式（Ｉ）の化合物は、コプロベルジンからメチルエステル基を加水分解することにより調製することができる。加水分解は酸または塩基により触媒することができ、たとえば、水性酸または塩基、たとえば塩酸水溶液または水酸化ナトリウム水溶液でコプロベルジンを処理することにより達成することができる。
【００４８】
式中のＲ１がアルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基以外）、アリールオキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物は、コプロベルジンからメチルエステル基を別のエステル基に代えることにより調製することができる。これは通常、エステル交換反応でコプロベルジンを適切なアルコールまたはアルコキシド誘導体で処理することにより達成することができる。エステル交換反応は好ましくは、酸または塩基により触媒することができる。
【００４９】
同様に、式中のＲ１が、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基である式（Ｉ）の化合物は、コプロベルジンから、メチルエステル基をアミド基に代えることにより調製することができる。このような変換はたとえば、コプロベルジンをアンモニア、適切なモノ−またはジアルキルアミンまたはこれらの塩で処理することにより達成することができる。
【００５０】
式中のＲ１が、ヒドロキシメチル基である式（Ｉ）の化合物は、コプロベルジンから（または、式中のＲ１が、他のアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基である化合物から）、エステル基を還元することにより調製することができる。エステルを還元するために当技術分野で知られている適切な薬剤を使用することができ、これらの例には、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランおよびトリエトキシシランが含まれる。
【００５１】
同様に、式中のＲ１が、環の隣の炭素の所でモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換されているアルキル基である式（Ｉ）の化合物は、式中のＲ１が、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基であるような化合物から、アミド基を還元することにより調製することができる。アミドを還元するために当技術分野で知られている適切な薬剤を使用することができ、これらの例には、水素化リチウムアルミニウム、ボランおよびトリクロロシランが含まれる。
【００５２】
式中のＲ２ａおよびＲ２ｂの一方が水素であり、他方がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は通常、コプロベルジンから、ケトン基を還元することにより調製することができる。ケトン基を還元するために当技術分野で知られている適切な薬剤を使用することができ、これらの例には、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ボラン、水素化トリブチルスズ、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム、水素および金属触媒（好ましくは、白金）およびイソプロパノール中のアルミニウムトリイソプロポキシドが含まれる。
【００５３】
式中のＲ２ａおよびＲ２ｂの一方が水素であり、他方がアルコキシである式（Ｉ）の化合物は通常、式中のＲ２ａおよびＲ２ｂの一方が水素であり、他方がヒドロキシである化合物から、ヒドロキシ基（またはその共役塩基）を適切なアルキル化剤でアルキル化することにより調製することができる。適切なアルキル化剤はどれも使用することができるが、これらの例には、臭化メチルおよびヨウ化メチルなどのアルキルハロゲン化物、硫酸ジメチルなどのアルキル硫酸エステルならびにｐ−トルエンスルホン酸プロピルおよびトリフルオロメタンスルホン酸エチルなどのアルキルスルホン酸エステルが含まれる。反応は好ましくは、適切な塩基により触媒することができ、これらの例には、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基ならびに水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。
【００５４】
同様に、式中のＲ２ａおよびＲ２ｂの一方が水素であり、他方がアルカノイルオキシ、アロイルオキシまたはアラルカノイルオキシである式（Ｉ）の化合物は通常、式中のＲ２ａおよびＲ２ｂの一方が水素であり、他方がヒドロキシである化合物から、ヒドロキシ基を適切なアシル化剤でアシル化することにより調製することができる。適切なアシル化剤はどれも使用することができるが、これらの例には、塩化アセチルなどの酸ハロゲン化物、無水酢酸および、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの脱水剤の存在下のカルボン酸（たとえば、酢酸）などの酸無水物が含まれる。反応は好ましくは、適切な塩基で触媒することができ、これらの例には、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基ならびに水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。
【００５５】
式中のＲ３ａおよびＲ３ｂの一方がヒドロキシであり、他方がヒドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物は通常、コプロベルジンから、ホルミル基を還元することにより調製することができる。ホルミル基を還元するための当技術分野で知られている適切な薬剤はどれも使用することができるが、これらの例には、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ボラン、水素化トリブチルスズ、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム、水素および金属触媒（好ましくは、白金）およびイソプロパノール中のアルミニウムトリイソプロポキシドが含まれる。
【００５６】
式中のＲ３ａおよびＲ３ｂの一方がアルコキシ基で置換されているメチルである式（Ｉ）の化合物は、式中のＲ３ａおよびＲ３ｂの一方がヒドロキシメチルである化合物から、ヒドロキシ基（またはその共役塩基）を適切なアルキル化剤でアルキル化することにより調製することができる。適切なアルキル化剤はどれも使用することができ、これらの例は、前記で基Ｒ２ａおよびＲ２ｂに関する変換に関して記載および詳述されている。反応は好ましくは、適切な塩基で触媒することができ、これらの例は、前記で基Ｒ２ａおよびＲ２ｂに関する変換に関して記載および詳述されている。
【００５７】
同様に、式中のＲ３ａおよびＲ３ｂの一方がアルカノイルオキシ、アロイルオキシまたはアラルカノイルオキシ基で置換されているメチルである式（Ｉ）の化合物は、式中のＲ３ａおよびＲ３ｂの一方がヒドロキシメチルである化合物から、ヒドロキシ基（またはその共役塩基）を適切なアシル化剤でアシル化することにより調製することができる。適切なアシル化剤はどれも使用することができ、これらの例は、前記で基Ｒ２ａおよびＲ２ｂに関する変換に関して記載および詳述されている。反応は好ましくは、適切な塩基で触媒することができ、これらの例には、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基ならびに水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。
【００５８】
式中のＲ３ａおよびＲ３ｂの一方がカルボキシである式（Ｉ）の化合物は通常、コプロベルジンから、ホルミル基を酸化することにより調製することができる。アルデヒドを酸化するための適切な薬剤はどれも使用することができ、これらの例には、重クロム酸カリウム、硫酸、硝酸中の三酸化クロムおよび過マンガン酸カリウムが含まれる。
【００５９】
式中のＲ３ａおよびＲ３ｂの一方がアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物は、式中のＲ３ａおよびＲ３ｂの一方がカルボキシである化合物から、カルボン酸基をエステル化することにより調製することができる。このことは、当技術分野で知られているどの慣用の方法によっても達成することができる。たとえば、出発化合物を、酸の存在下に、適切なアルコールで直接処理することができる。もしくは、カルボキシ基を初めに、適切な試薬、たとえば塩化オキサリル、三塩化リンまたは無水酢酸で処理し、続いて適切なアルコールで処理することにより、さらに反応性の誘導体（酸ハロゲン化物または酸無水物など）に変えることができる。この反応は好ましくは、適切な塩基で触媒することができ、これらの例は、前記で基Ｒ２ａおよびＲ２ｂに関する変換に関して記載および詳述されている。
【００６０】
同様に、式中のＲ３ａおよびＲ３ｂの一方がカルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基である式（Ｉ）の化合物は、式中のＲ３ａおよびＲ３ｂの一方がカルボキシである化合物から、出発化合物をアンモニア、適切なモノ−またはジアルキルアミンまたはこれらの塩で処理することにより調製することができる。化合物は、出発試薬で直接処理するか、カルボキシ基を初めに、前記のようなさらに反応性の誘導体に変えることができる。
【００６１】
式中のＲ４がアルキルである式（Ｉ）の化合物は通常、コプロベルジンから、適切なアルキル化剤でヒドロキシ基（またはその共役塩基）をアルキル化することにより調製することができる。適切なアルキル化剤はどれも使用することができ、これらの例は、前記で基Ｒ２ａおよびＲ２ｂに関する変換に関して記載および詳述されている。この反応は好ましくは、適切な塩基で触媒することができ、この例は、前記で基Ｒ２ａおよびＲ２ｂに関する変換に関して記載および詳述されている。
【００６２】
同様に、式中のＲ４がアルカノイル、アロイルまたはアラルカノイルである式（Ｉ）の化合物は通常、コプロベルジンから、適切なアシル化剤でヒドロキシ基をアシル化することにより調製することができる。適切なアシル化剤はどれも使用することができ、これらの例は、前記で基Ｒ２ａおよびＲ２ｂに関する変換に関して記載および詳述されている。この反応は好ましくは、適切な塩基で触媒することができ、この例には、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基ならびに水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。
【００６３】
コプロベルジンを、一定の還元剤で処理すると、オキソ基Ｒ２ａ／Ｒ２ｂの両方およびホルミル基Ｒ３ｂを同時に還元して、式中のＲ２ａが水素であり、Ｒ２ｂがヒドロキシであり、Ｒ３ｂがヒドロキシメチル基である化合物を得ることができる。
【００６４】
コプロベルジンを還元して、式中のＲ２ａおよびＲ２ｂの一方が水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方がヒドロキシである化合物を得る場合には、その化合物が水の分子を失って、二重結合がＣ７およびＣ８の間およびＣ９およびＣ１０の間に存在する化合物が生じうる。このプロセスの例を下記に示す：
【００６５】
【化３】
Figure 2004518650
【００６６】
本発明はさらに、活性成分として、本発明の１種または複数の化合物を含有する医薬品およびその製造方法に関する。
【００６７】
薬剤組成物の例には、適切な組成を伴う何らかの固体（錠剤、丸剤、カプセル、顆粒など）または液体（溶液、懸濁液または乳濁液）または経口、局所または非経口投与が含まれ、これらは、純粋な化合物、あるいは担体または他の薬理活性化合物と組み合わせた化合物を含有してよい。これらの組成物を、非経口的に投与する場合には、殺菌することが必要である。
【００６８】
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注入、経口製剤、腹腔内および静脈内投与などの何らかの適切な方法によってよい。２４時間以内、好ましくは２〜１２時間の注入時間を使用するのが好ましいが、最も好ましくは、２〜６時間である。病院に宿泊することなく治療を実施することが可能な短時間注入が、特に望ましい。しかしながら、必要ならば、注入は、１２から２４時間、あるいはそれ以上であってよい。たとえば２から４週間の適切な間隔で、注入を実施することができる。本発明の化合物を含有する薬剤組成物は、リポソームまたはナノスフェア封入により、持続放出性処方で、または他の通常の送達手段により、送達することができる。
【００６９】
化合物の正確な用量は、特定の処方、適用方式ならびに治療される特定の位置、受容者および腫瘍に応じて、変動する。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排出速度、受容者の状態、薬剤の組合せ、疾患の反応感度および重度などの他の要因を、考慮すべきである。投与は、許容される最大許容用量で連続的に、または定期的に実施することができる。
【００７０】
本発明の化合物および組成物は、併用療法を行うために他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。他の薬剤は、同じ組成物の一部を形成するか、同時または別の時間に投与するための別々の組成物として提供することができる。他の薬剤の素性に特に制限はないが、適切な候補には、次が含まれる：
ａ）抗有糸分裂性作用を有する薬剤、特に、細胞骨格エレメントを標的とするもので、タキサン（ｔａｘａｎｅ）薬剤（タキソール、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ））、ポドフィロトキシンまたはビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン）などの微小管調節剤が含まれる；
ｂ）５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）などの代謝拮抗薬、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）などのプリン類似体、メトトレキセート）；
ｃ）ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミドまたはイフォスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ））などのアルキル化剤；
ｄ）アントラサイクリン薬のアドリアマイシン、ドキソルビシン、ファルモルビシン（ｐｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）またはエピルビシンなどの、ＤＮＡを標的とする薬剤；
ｅ）エトポシドなどの、トポイソメラーゼを標的とする薬物；
ｆ）エストロゲン、抗エストロゲン（タモキシフェンおよび類似化合物）およびアンドロゲン、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、リュープロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、シプロトロン（ｃｙｐｒｏｔｒｏｎｅ）またはオクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）などのホルモンおよびホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト；
ｇ）ヘルセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）などの抗体誘導体を含む、腫瘍細胞中でのシグナル伝達を標的とする薬剤；
ｈ）白金薬（シスプラチン、カーボンプラチン（ｃａｒｂｏｎｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パラプラチン（ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）またはニトロソウレアなどのアルキル化薬；
ｉ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤などの、腫瘍の転移に影響を及ぼすと思われる薬物；
ｊ）遺伝子療法およびアンチセンス剤；
ｋ）抗体療法
ｌ）海由来、特にマンジュウボヤ（ａｐｌｉｄｉｎｅ）などのシロウスボヤ（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）の他の生体活性化合物；
ｍ）ステロイド類似体、特にデキサメタゾン；
ｎ）抗炎症薬、特にデキサメタゾン；および
ｏ）抗嘔吐薬、特にデキサメタゾン。
【実施例】
【００７１】
次の実施例で、本発明を詳述するが、これは、本発明の範囲を制限するものではない。
【００７２】
実施例１
【００７３】
【化４】
Figure 2004518650
８−ホルミル−８，９−ジヒドロキシ−５−オキソ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸メチルエステル（コプロベルジン）
【００７４】
珍しい未同定のホヤ類の標本を、スリーキングズのアイリッシュマンズガーデン（ニュージーランド北島の北端の５５ｋｍ沖）から集めた。採取を１９９７年３月に、ＳＣＵＢＡにより深度２０〜２５ｍの所で陥没部の内側から行った。この標本を、Ａｎｃｈｏｒｉｎａ ｓｐｏｎｇｅ上の外皮寄生性と記載した。保証標本を、ＮＩＷＡの博物館（Ｗｅｌｌｉｎｇｔｏｎ、Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）に寄託する（ＮＩＷＡ ｃｏｄｅ ＭＮＰ６７０）。この標本は、ヘンゲボヤ（ｐｏｌｙｃｉｔｏｒｉｄ）、おそらくＥｕｄｉｓｔｏｍａ ｓｐであると考えられる。
【００７５】
凍結させた標本（３４ｇ）を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３：１；７００ｍＬ）で十分に抽出し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、抽出物（１．４ｇ）を、Ｃ１８真空液体クロマトグラフィに、続いてＭｅＯＨで溶離するＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０でゲル浸透クロマトグラフィに掛けた。
【００７６】
生成物をさらに、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ（登録商標）５μＯＤＳカラム（１００Å；２５０×１０ｍｍ）上で、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（３０％から７５％）を用いて３０分かけて、逆相ＨＰＬＣ（流速４ｍＬ／分）を使用して精製し、２５４ｎｍでＵＶ検出すると、表題化合物が得られた。
【００７７】
外観：黄色のオイル。
施光度［α］２０ Ｄ−８°（ｃ０．３６、ＥｔＯＨ）。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ／ｃｍ−１：３６９０（シャープ）、３５００（ブロード）、１６６５、１６０３、１５５６、１２９０。
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）λｍａｘ／ｎｍ（ε）２０８（２００００）、２７０（６７００）、３０２（４８００）、３８２（１６０００）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：表１参照。
１３Ｃ ＮＭＲデータ（ＣＤ３ＯＤ、７５ＭＨｚ）：表１参照。
質量スペクトル（ＥＩ、７０ｅＶ）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋，３５）、２８５（７５）、２７３（２４）、２５３（４８）、２２５（１００）、２１３（２８）、１９７（２６）、１６９（２８）、１４６（２０）。
高分解能高速原子衝撃質量スペクトルｍ／ｚ ３０２．０６７３（［ＭＨ］＋、Ｃ１５Ｈ１２Ｎ０６に対する計算値、３０２．０６６５）。
【００７８】
【表１】
Figure 2004518650
【００７９】
実施例２
【００８０】
【化５】
Figure 2004518650
【００８１】
乾燥メタノール（３ｍＬ）中のコプロベルジン（０．２ｍｇ）（前記の実施例１の記載により得られた）およびＮａＢＨ４（３．５ｍｇ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、メタノール（２ｍＬ）中に再溶解した。溶液を、逆相ＨＰＬＣおよび質量分析法により分析した。ＨＰＬＣ分析は、コプロベルジンよりも高い極性であったが、同じＵＶプロファイルを有する２種の化合物の存在を示した。これらの化合物は、化合物（２ａ）および（２ｂ）であると考えられる。化合物（２ａ）での低い分解ＥＳＩＭＳ（＋ｖｅ）（３０Ｖ）：ｍ／ｚ２８８．２１［ＭＨ］＋；Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ５に対する計算値：２８７．２６７５。
【００８２】
生物活性
生物学的実験を、コプロベルジン（本出願の実施例１の化合物）で実施した。スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）反応を使用する比色型アッセイを使用して、細胞の増殖および生存度を定量的に測定した。Ｓｋｅｈａｎ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ ｉｎｓｔ．、１９９０、８２、１１０７により記載された技術に従った。読者は、次の参考文献を参照することもできる。
Ｆａｉｒｃｌｏｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８８、１１、２０１。
Ｍｏｎｋｓ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｉｃｌｅｓ、１９９１、８３、７５７。
Ｍｏｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８３、６５、５５。
【００８３】
この試験により、Ｐ３８８白血病細胞系に対して９５０ｎｇ／ｍＬのＩＣ５０結果が得られた。
【００８４】
同様の方法を使用して、コプロベルジンでさらに生物学的実験を行った。次の細胞応答パラメーターを使用して、結果が得られる：ＧＩ＝増殖抑制、ＴＧＩ＝全増殖抑制（細胞増殖抑制効果）およびＬＣ＝細胞致死（細胞毒性効果）。
【００８５】
結果を、下記の表２に示す。
【００８６】
【表２】
Figure 2004518650

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）の化合物およびその薬剤として許容される塩
    Figure 2004518650
    ［上式中、
    点線は、場合により存在する二重結合を表すが、ただし、Ｃ７およびＣ１０の間に少なくとも１個の単結合が存在し；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイルオキシ、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイルオキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノから選択される基によって置換されていてもよい）、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３０アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）カルバモイルから選択され、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイル、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイル、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイルオキシおよび置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイルオキシから選択されるが、ただし、Ｃ７とＣ８との間に二重結合が存在する場合には、置換基Ｒ２ｂは存在せず、
    あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって酸素を表し、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイルオキシ、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイルオキシ、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイルオキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノから選択される基によって置換されていてもよい）、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイル、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイル、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３０アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）カルバモイルから選択されるが、ただし、Ｃ９およびＣ１０の間に二重結合が存在する場合には、置換基Ｒ３ｂは存在せず；
    あるいは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって酸素を表し；かつ
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルカノイル、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アロイルおよび置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１６アラルカノイルから選択される］。
  2. Ｒ１は、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、カルボキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１はメトキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ１２アルカノイルオキシから選択されるか、または、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって酸素を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立に、水素、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって酸素を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって酸素を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ１２アルカノイルオキシから選択される基によって置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノイル、カルボキシおよびＣ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニルから選択されるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって酸素を表す、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（これは、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される基によって置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、カルボキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルおよびカルボキシから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方はヒドロキシであり、他方はホルミルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｃ８とＣ９との間に二重結合が存在する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｃ７とＣ８との間およびＣ９とＣ１０との間に二重結合が存在する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の８−ホルミル−８，９−ジヒドロキシ−５−オキソ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸メチルエステル（コプロベルジン）およびその薬剤として許容される塩。
  16. 活性成分として、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤として許容される塩を含有する医薬品。
  17. 薬物として使用するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤として許容される塩。
  18. がんの治療および予防のための薬物の製造における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤として許容される塩の使用。
  19. がんが肺がん、前立腺がん、大腸がんまたは黒色腫である、請求項１８に記載の使用。
  20. 哺乳動物のがんを治療または予防するための方法において、罹患患者に、有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む方法。
  21. がんが肺がん、前立腺がん、大腸がんまたは黒色腫である、請求項２０に記載の方法。
  22. コプロベルジンの適切な天然源を選択し、その源からコプロベルジンを単離することを含む、コプロベルジンを製造する方法。
  23. 天然源がホヤ類である、請求項２２に記載の方法。
  24. コプロベルジンの誘導体化を含む、コプロベルジン以外の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
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