JP2004010565A - 光線力学的療法剤、抗癌剤、新規なキノキサリン誘導体および医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】光線力学的療法剤、抗癌剤、新規なキノキサリン誘導体および医薬組成物の提供。
【解決手段】下記の一般式（ＩＩａ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩など。前記化合物を含有する医薬組成物。キノキサリン誘導体を含有する光線力学的療法剤および抗癌剤。
【化１】
（式中、Ｒ２１ ａおよびＲ２１ ｂは、低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、−Ｏ−などであり、Ｒ２２ ａおよびＲ２ ２ｂは、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏ、−ＯＨなどであり、Ｚは単結合などであり、ｎａおよびｎｂは、０〜３の整数である。）
【選択図】 図１
【解決手段】下記の一般式（ＩＩａ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩など。前記化合物を含有する医薬組成物。キノキサリン誘導体を含有する光線力学的療法剤および抗癌剤。
【化１】
（式中、Ｒ２１ ａおよびＲ２１ ｂは、低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、−Ｏ−などであり、Ｒ２２ ａおよびＲ２ ２ｂは、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏ、−ＯＨなどであり、Ｚは単結合などであり、ｎａおよびｎｂは、０〜３の整数である。）
【選択図】 図１
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光線力学的療法剤、抗癌剤、新規なキノキサリン誘導体および医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポストゲノム解析時代の中心課題の一つに、遺伝子や遺伝子産物に働きかけ、その機能を制御する技術（新物質）の獲得があげられ、その医療をはじめとする社会的波及効果は計り知れない。一方、臨床上有効な抗生物質で、ＤＮＡとの相互作用を介して優れた生理活性を発現するものの中には、糖−芳香環複合型構造を有するものが多く存在する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ＤＮＡとの相互作用を介して優れた生理活性を発現する、新規な化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
また、本発明は、光線力学的療法剤を提供することも目的とする。
【０００５】
さらに、本発明は、抗癌剤を提供することも目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、糖−芳香環複合型分子が、ＤＮＡとの高い親和性と高い細胞膜透過性を合わせ持つ基本構造に成り得るという独自のアイディアに基づき、さまざまな糖−インターカレーター複合型構造を有する人工ＤＮＡ相互作用分子の分子デザイン、化学合成と、それらの生物学的機能に関する化学生物学的研究を行ったところ、糖−インターカレーター複合型人工ＤＮＡ相互作用分子として、キノキサリンと糖の複合型構造を有する糖−キノキサリン複合型人工分子がＤＮＡと相互作用することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する光線力学的療法剤。
【０００８】
【化３１】
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏ、−ＯＨおよび
【０００９】
【化３２】
からなる群より選択される。）
【００１０】
【化３３】
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、上記の通りである。）
【００１１】
【化３４】
（式中、Ｒ２１ ａおよびＲ２１ ｂは、それぞれ独立に、低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、−Ｏ−および
【００１２】
【化３５】
からなる群より選択され、Ｒ２２ ａおよびＲ２ ２ｂは、それぞれ独立に、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏ、−ＯＨおよび
【００１３】
【化３６】
からなる群より選択され、Ｚは単結合または
【００１４】
【化３７】
であり、ｎａおよびｎｂは、それぞれ独立に、０〜３の整数である。）
【００１５】
【化３８】
（式中、Ｒ２１ ａ、Ｒ２ １ｂ、Ｒ２ ２ａ、Ｒ２２ ｂ、Ｚ、ｎａおよびｎｂは、上記の通りである。）
【００１６】
【化３９】
（式中、Ｒ２１ ａ、Ｒ２ １ｂ、Ｒ２ ２ａ、Ｒ２２ ｂ、Ｚ、ｎａおよびｎｂは、上記の通りである。）
【００１７】
（２）下記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する抗癌剤。
【００１８】
【化４０】
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏ、−ＯＨおよび
【００１９】
【化４１】
からなる群より選択される。）
【００２０】
【化４２】
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、上記の通りである。）
【００２１】
【化４３】
（式中、Ｒ２１ ａおよびＲ２１ ｂは、それぞれ独立に、低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、−Ｏ−および
【００２２】
【化４４】
からなる群より選択され、Ｒ２２ ａおよびＲ２ ２ｂは、それぞれ独立に、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏ、−ＯＨおよび
【００２３】
【化４５】
からなる群より選択され、Ｚは単結合または
【００２４】
【化４６】
であり、ｎａおよびｎｂは、それぞれ独立に、０〜３の整数である。）
【００２５】
【化４７】
（式中、Ｒ２１ ａ、Ｒ２ １ｂ、Ｒ２ ２ａ、Ｒ２２ ｂ、Ｚ、ｎａおよびｎｂは、上記の通りである。）
【００２６】
【化４８】
（式中、Ｒ２１ ａ、Ｒ２ １ｂ、Ｒ２ ２ａ、Ｒ２２ ｂ、Ｚ、ｎａおよびｎｂは、上記の通りである。）
【００２７】
（３）下記の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩。
【００２８】
【化４９】
（式中、Ｒ２１ ａおよびＲ２１ ｂは、それぞれ独立に、低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、−Ｏ−および
【００２９】
【化５０】
からなる群より選択され、Ｒ２２ ａおよびＲ２ ２ｂは、それぞれ独立に、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏ、−ＯＨおよび
【００３０】
【化５１】
からなる群より選択され、Ｚは単結合または
【００３１】
【化５２】
であり、ｎａおよびｎｂは、それぞれ独立に、０〜３の整数である。）
【００３２】
【化５３】
（式中、Ｒ２１ ａ、Ｒ２ １ｂ、Ｒ２ ２ａ、Ｒ２２ ｂ、Ｚ、ｎａおよびｎｂは、上記の通りである。）
【００３３】
【化５４】
（式中、Ｒ２１ ａ、Ｒ２ １ｂ、Ｒ２ ２ａ、Ｒ２２ ｂ、Ｚ、ｎａおよびｎｂは、上記の通りである。）
【００３４】
（４）下記の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
【００３５】
【化５５】
（式中、Ｒ２１ ａおよびＲ２１ ｂは、それぞれ独立に、低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、−Ｏ−および
【００３６】
【化５６】
からなる群より選択され、Ｒ２２ ａおよびＲ２ ２ｂは、それぞれ独立に、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏ、−ＯＨおよび
【００３７】
【化５７】
からなる群より選択され、Ｚは単結合または
【００３８】
【化５８】
であり、ｎａおよびｎｂは、それぞれ独立に、０〜３の整数である。）
【００３９】
【化５９】
（式中、Ｒ２１ ａ、Ｒ２ １ｂ、Ｒ２ ２ａ、Ｒ２２ ｂ、Ｚ、ｎａおよびｎｂは、上記の通りである。）
【００４０】
【化６０】
（式中、Ｒ２１ ａ、Ｒ２ １ｂ、Ｒ２ ２ａ、Ｒ２２ ｂ、Ｚ、ｎａおよびｎｂは、上記の通りである。）
【００４１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００４２】
本発明は、下記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する光線力学的療法剤および抗癌剤を提供する。
【００４３】
本明細書において、「光線力学的療法剤」とは、紫外線、可視光、赤外光などの光に反応する物質を体内に取り入れ、光を照射することによって標的箇所を治療する方法に用いられる薬剤をいうものとする。
【００４４】
「抗癌剤」とは、癌や腫瘍の治療に用いられる薬剤をいうものとする。
【００４５】
【化６１】
【００４６】
【化６２】
【００４７】
【化６３】
【００４８】
【化６４】
【００４９】
【化６５】
【００５０】
一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等）で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏ、−ＯＨおよび
【００５１】
【化６６】
からなる群より選択される。低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基としては、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを例示することができる。
【００５２】
Ｒ１１とＲ１２の好ましい組合せを表１にまとめる。
【００５３】
【表１】
【００５４】
一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）において、Ｒ２１ ａおよびＲ２１ ｂは、それぞれ独立に、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等）で置換されていてもよいイミノ基、−Ｏ−および
【００５５】
【化６７】
からなる群より選択される。低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基としては、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−などを例示することができる。
【００５６】
Ｒ２１ａとＲ２１ｂは、同じでも異なっていてもよいが、同じである方が合成上有利である。
【００５７】
Ｒ２２ ａおよびＲ２ ２ｂは、それぞれ独立に、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等）で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏ、−ＯＨおよび
【００５８】
【化６８】
からなる群より選択される。低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基としては、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを例示することができる。
【００５９】
Ｒ２２ａとＲ２２ｂは、同じでも異なっていてもよいが、同じである方が合成上有利である。
【００６０】
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ａおよびＲ２２ｂの好ましい組合せを表２にまとめる。
【００６１】
【表２】
Ｚは単結合または
【００６２】
【化６９】
である。Ｚは、ｐ−フェニレン基であることが好ましい。
【００６３】
ｎａおよびｎｂは、それぞれ独立に、０〜３の整数である。ｎａおよびｎｂは、１〜２の整数であることが好ましい。
【００６４】
ｎａとｎｂは、同じでも異なっていてもよいが、同じである方が合成上有利である。
【００６５】
一般式（Ｉａ）で表される化合物のうち、Ｒ１１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１２が−ＯＨである化合物（５）は、以下に示す反応式に従って、製造することができる。
【００６６】
【化７０】
【００６７】
出発物質３０は、東京化成工業（株）から市販されているＤ−グルコースから、既知文献［Ｂａｒｔｎｅｒ， Ｐｅｔｅｒ； Ｂｏｘｌｅｒ， Ｄｅｎａ Ｌ．； Ｂｒａｍｂｉｌｌａ， Ｒａｙｍｏｎｄ； Ｍａｌｌａｍｓ， Ａｌａｎ Ｋ．； Ｍｏｒｔｏｎ， Ｊａｍｅｓ Ｂ．； Ｒｅｉｃｈｅｒｔ， Ｐａｕｌ； Ｓａｎｃｉｌｉｏ， Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｄ．； Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ， Ｈｅｎｒｙ； Ｔｏｍａｌｅｓｋｙ， Ｇｒｅｇｏｒｙ； ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （１９７９）， （６）， １６００−２４．］ の方法に従って得られる。また、１１と２０は、それぞれ東京化成工業（株）およびアルドリッチ社より市販されている。
【００６８】
上記のスキームに記載した方法は、Ｒ１１が、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されたアミノ基（−Ｎ（ＣＨ３）２以外のもの）、−ＮＨ２、＝Ｏ、−ＯＨまたは
【００６９】
【化７１】
である化合物にも適用できる。その場合には、出発物質として、メチル α−Ｄ−グルコピラノシド（東京化成工業（株）社製）、２−デオキシグルコース（東京化成工業（株）社製）、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチルグルカール（東京化成工業（株）社製）または３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジルグルカール（東京化成工業（株）社製）を用いればよい。
【００７０】
また、上記のスキームに記載した方法は、Ｒ１２が、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏまたは
【００７１】
【化７２】
である化合物にも適用できる。その場合には、出発物質として、Ｄ−グルコース（東京化成工業（株）社製）、メチル α−Ｄ−グルコピラノシド（東京化成工業（株）社製）、２−デオキシグルコース（東京化成工業（株）社製）、またはメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシド（東京化成工業（株）社製）を用いればよい。
【００７２】
一般式（Ｉｂ）で表される化合物は、上記の合成スキームの３２と１１の反応によって生成する化合物３３の立体異性体を用いることにより合成することができる。化合物３３の立体異性体は以下の構造式で表される。
【００７３】
【化７３】
【００７４】
一般式（ＩＩａ）で表される化合物のうち、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂが−ＮＨ−であり、Ｒ２２ａおよびＲ２２ｂが−ＯＨであり、Ｚが
【００７５】
【化７４】
であり、ｎａおよびｎｂが１である化合物（７）は、以下に示す反応式に従って、製造することができる。
【００７６】
【化７５】
出発物質１１は、東京化成工業（株）から市販されている。
【００７７】
出発物質１０（先のスキームの化合物３１）は、先のスキーム記載の方法で製造することができる。化合物１７は、アルドリッチ社から市販されている。
【００７８】
上記のスキームに記載した方法は、Ｒ２１ａが、低級アルキル基で置換されたイミノ基、−Ｏ−または
【００７９】
【化７６】
である化合物にも適用できる。その場合には、出発物質として、メチル α−Ｄ−グルコピラノシド（東京化成工業（株）社製）、２−デオキシグルコース（東京化成工業（株）社製）、または３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジルグルカール（東京化成工業（株）社製）を用いればよい。
【００８０】
また、上記のスキームに記載した方法は、Ｒ２２ｂが、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏまたは
【００８１】
【化７７】
の化合物にも適用できる。その場合には、出発物質として、Ｄ−グルコース（東京化成工業（株）社製）、メチル α−Ｄ−グルコピラノシド（東京化成工業（株）社製）、２−デオキシグルコース（東京化成工業（株）社製）、またはメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシド（東京化成工業（株）社製）を用いればよい。
【００８２】
上記のスキームに記載した方法は、ｎａおよびｎｂが１以外の化合物、Ｚが単結合である化合物にも適用できる。その場合には、出発物質として、ジエチレングリコール（アルドリッチ社製）、トリエチレングリコール（アルドリッチ社製）、トリエチレンテトラミン（アルドリッチ社製）またはオクタンジオール（アルドリッチ社製）を用いればよい。
【００８３】
一般式（ＩＩｂ）で表される化合物は、上記の合成スキームの１６と１７の反応において、１７および１６と１６の立体異性体を用いることにより合成することができる。１６の立体異性体は下記の構造式で表される。
【００８４】
【化７８】
【００８５】
一般式（ＩＩｃ）で表される化合物は、上記の合成スキームの１６と１７の反応において、１７と１６の立体異性体を用いることにより合成することができる。
【００８６】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物の薬理上許容される塩、例えば、リン酸塩は、塩化メチレン中、トリエチルアミン存在下、ＰＯＣｌ３と室温で反応させることにより得られる。また、塩酸塩は、塩酸メタノール溶液で処理することにより得られる。
【００８７】
本発明の光線力学的療法剤および抗癌剤は、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物または薬理上許容されるその塩を含有する。
【００８８】
また、本発明の医薬組成物は、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物または薬理上許容されるその塩を含有する。本発明の医薬組成物は、光線力学的療法剤、抗癌剤などとして利用できる。
【００８９】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物の薬理上許容される塩としては、リン酸塩と塩酸塩を例示することができるが、これに限定されることはない。
【００９０】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物および薬理上許容されるその塩は、単独で使用してもよいし、あるいは他の薬剤（例えば、他の抗癌剤）と組み合わせて使用してもよい。
【００９１】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物および薬理上許容されるその塩をヒトに投与する場合には、例えば、１日あたり約５〜２５ ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１日あたり約２０〜２５ ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量で、１回または数回に分けて経口投与するとよいが、その投与量や投与回数は、疾患の種類、症状、年齢、投与方法などにより適宜変更しうる。
【００９２】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物および薬理上許容されるその塩は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの製剤にして、経口投与してもよいし、注射剤などの製剤にして、腹腔内や静脈内へ注射する、あるいは坐剤などの製剤にして直腸内投与するような態様で非経口投与することもできる。製剤中の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物または薬理上許容されるその塩（有効成分）の含有率は、１〜９０重量％の間で変動させることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態をとる場合には、有効成分を５〜８０重量％含有させるのが好ましい。シロップ剤などの液剤の場合には、有効成分を１〜３０重量％含有させるのが好ましい。さらに、非経口投与する注射剤の場合には、有効成分を１〜１０重量％含有させるのが好ましい。
【００９３】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物および薬理上許容される塩の製剤化は、賦形剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトールなどの糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシなどのデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機物、結晶セルロースなど）、結合剤（デンプンのり液、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油）、崩壊剤（デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、ＣＭＣ・Ｎａ、ＣＭＣ・Ｃａ、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなど）、矯味矯臭剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、芳香性精油類など）、溶剤（注射用水、滅菌精製水、ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油など）、安定剤（窒素、二酸化炭素などの不活性ガス、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸などのキレート剤、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ロンガリットなどの還元物質など）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノール、塩化ベンザルコニウムなど）、界面活性剤（水素添加ヒマシ油、ポリソルベート８０、２０など）、緩衝剤（クエン酸、酢酸、リン酸のナトリウム塩、ホウ酸など）、希釈剤などの製剤添加物を用いて、公知の方法で行われる。
【００９４】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物およびその薬理上許容される塩は、３６５ ｎｍの光照射下において、ＤＮＡを効果的に切断することができる。さらに、これらの化合物は、そのもの自身では、抗細胞活性を示さないが、ＤＮＡ切断を引き起こす光照射下において、高い抗細胞活性を示すことが、子宮頸部癌ＨｅＬａ Ｓ３細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの系で確認された。したがって、これらの化合物を全身に投与した後、癌組織だけに光照射を行うことで、癌組織を選択的に死滅させ、癌を副作用なく治療することができる。従って、これらの化合物は、光線力学的療法剤として、表存型の癌（例えば、皮膚癌、食道癌））のみならず、深部型の癌（例えば、胃癌、肺癌）の治療に用いることができる。この際、深部型の癌においては、多光子励起法（特表２００１−５２７４４６を参照のこと）を用いて目的波長の光を癌組織まで到達されることで、その治療が可能になる。
【００９５】
【実施例】
以下、本発明を実施例および比較例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９６】
〔実施例１〕 キノキサリン誘導体の製造
下記の糖−キノキサリン複合型人工分子（化合物５、６、７、８および９）を製造した。
【００９７】
【化７９】
【００９８】
１．化合物５の合成
化合物５は、以下に示す反応式に従って製造した。
【００９９】
【化８０】
【０１００】
出発物質３０は、東京化成工業（株）から市販されているＤ−グルコースから、既知文献［Ｂａｒｔｎｅｒ， Ｐｅｔｅｒ； Ｂｏｘｌｅｒ， Ｄｅｎａ Ｌ．； Ｂｒａｍｂｉｌｌａ， Ｒａｙｍｏｎｄ； Ｍａｌｌａｍｓ， Ａｌａｎ Ｋ．； Ｍｏｒｔｏｎ， Ｊａｍｅｓ Ｂ．； Ｒｅｉｃｈｅｒｔ， Ｐａｕｌ； Ｓａｎｃｉｌｉｏ， Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｄ．； Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ， Ｈｅｎｒｙ； Ｔｏｍａｌｅｓｋｙ， Ｇｒｅｇｏｒｙ； ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （１９７９）， （６）， １６００−２４．］ の方法に従って得た。また、１１と２０は、それぞれ東京化成工業（株）およびアルドリッチ社より市販されているものを用いた。
【０１０１】
化合物３０（０．１２ｇ）を、無水チオフェノール（０．３６ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、ボラントリフロリドジエチルエーテルコンプレックス（０．１２ｍｌ）を加え、５０分間攪拌した。その後、トリエチルアミン（１．１５ｍｌ）で中和し、反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５８ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し、化合物３１（０．１６５ｇ）を淡黄色シロップとして得た。化合物３１（１．１２ｇ）を、無水ジクロロメタン（２２．４ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、イミダゾール（１．７３ｇ）、ｔ−ブチルジメチシリルクロリド（２．１１ｇ）を加え、４０°Ｃで６５時間攪拌した。その後、反応液を氷令攪拌下、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）に注下し、酢酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６４ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、化合物３２（１．５０ｇ）を淡黄色シロップとして得た。化合物３２（０．４８０ｇ）を、無水アセトニトリル（１２．６ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、モレキュラーシーブス４Ａ（０．４８０ｇ）、化合物１１（０．３５２ｍｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．３３６ｇ）を加え、１時間攪拌した。その後、反応液を氷令攪拌下、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）に注下し、酢酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物３３とその立体異性体（β−グリコシド）の混合物（０．３２５ｇ）を無色シロップとして得た。化合物３３とその立体異性体（β−グリコシド）の混合物（０．３０３ｇ）をメタノール（３０．３ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、３５％ホルムアルデヒド（１．５７ｍｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（０，１５２ｇ）を加え、水素雰囲気下、１２時間攪拌した。その後、反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物３４（０．１４５ｇ）と化合物３４の立体異性体（β−グリコシド）（０．１０３ｇ）を、それぞれ無色シロップとして得た。化合物３４（０．１９３ｇ）を、無水ジクロロメタン（７．７２ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、化合物２０（０．３３４ｇ）、トリエチルアミン（０．３２３ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。その後、反応液を、飽和重曹水（３０ｍｌ）に注下し、エーテル（３０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物３５（０．２７ｇ）を無色シロップとして得た。化合物３５（０．２７０ｇ）を、無水ピリジン（１３．５ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、７０％フッ化水素ピリジン（０．２４３ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。その後、反応液を飽和重曹水（６０ｍｌ）に注下し、酢酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、化合物５（０．１６２ｇ）を無色シロップとして得た。
【０１０２】
化合物５． １Ｈ ＮＭＲδ１．２８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， １．６３ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， １２．４ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， １．９１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２，４， ４．０ ａｎｄ １．０ Ｈｚ）， ２．２８ （６Ｈ， ｓ）， ２．９４ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， ９．６ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．６ ａｎｄ ９．６ Ｈｚ）， ３．７６ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝９．６ ａｎｄ ６．０ Ｈｚ）， ３．８１−３．９３ （１Ｈ， ｍ）， ４．００−４．１２ （１Ｈ， ｍ）， ４．６１−４．８２ （２Ｈ， ｍ）， ５．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０ ａｎｄ １．０ Ｈｚ）， ７．８３−７．９７ （２Ｈ， ｍ）， ８．１６−８．２５ （１Ｈ， ｍ）， ８．２８−８．３７ （１Ｈ， ｍ）， ９．５６ （１Ｈ， ｓ）
【０１０３】
２．化合物６の合成
化合物６は、上記の合成スキームの３２と１１の反応によって生成する３３の立体異性体を、３３の代わりに用いることにより合成した。
【０１０４】
３３の立体異性体は、下記の構造式で表される。
【０１０５】
【化８１】
【０１０６】
３３の立体異性体は、３２と１１の反応生成物の混合物から、以下のようにして単離した。
【０１０７】
３３と３３の立体異性体を、上記合成スキームに従って、３４と３４の立体異性体へと変換後、３４と３４の立体異性体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製、単離した。
【０１０８】
化合物６． １Ｈ ＮＭＲδ１．３６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， １．５２ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， １０．０ ａｎｄ ９．４ Ｈｚ）， ２．００ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， ４．０ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ２．２７ （６Ｈ， ｓ）， ２．４８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１０．０， ９．６ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ３．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．６ ａｎｄ ９．６ Ｈｚ）， ３．３２ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝９．６ ａｎｄ ６．４ Ｈｚ）， ３．９２−４．０８ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．３２ （１Ｈ， ｍ）， ４．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．４ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ４．６８−４．８１ （２Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．９７ （２Ｈ， ｍ）， ８．１７−８．２３ （１Ｈ， ｍ）， ８．２７−８．３７ （１Ｈ， ｍ）， ９．５５ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０９】
３．化合物７の合成
化合物７は、以下に示す反応式に従って製造した。
【０１１０】
【化８２】
【０１１１】
出発物質１１は東京化成工業（株）から購入した。出発物質１０（化合物５の合成スキームにおける化合物３１）は、化合物３０から先に記載した方法により製造した。化合物１７と２０は、アルドリッチ社から購入した。
【０１１２】
化合物１０（０．４４５ｇ）を、無水ＴＨＦ（１６．８ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、モレキュラーシーブス４Ａ（０．４４５ｇ）、化合物１１（０．４６８ｍｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．４４８ｇ）を加え、５分間攪拌した。その後、反応液を氷令攪拌下、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に注下し、酢酸エチル（１０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、クロロホルム：アセトン＝３：１）で精製し、化合物１２と化合物１２の異性体（β−グリコシド）の混合物（０．２９２ｇ）を無色シロップとして得た。化合物１２と化合物１２の異性体（β−グリコシド）の混合物（０．２９２ｇ）を、無水ジクロロメタン（５．８ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、イミダゾール（０．１３７ｇ）、ｔ−ブチルジメチシリルクロリド（０．２４３ｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。その後、反応液を氷令攪拌下、冷水（１０ｍｌ）に注下し、クロロホルム（１０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、化合物１３（０．１７６ｇ）と化合物１３の立体異性体（β−グリコシド）（０．１９４ｇ）を、それぞれ淡黄色シロップとして得た。化合物１３（０．９２２ｇ）を、エタノール（９２ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／ＣａＣＯ３（０．４６１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。その後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製し、化合物１４（０．８４９ｇ）を無色シロップとして得た。化合物１４（０．４１６ｇ）を無水ジクロロメタンに溶解し、０°Ｃ攪拌下、炭酸カリウム（０．５７６ｇ）、 Ｐ−ニトロベンゼンスルフォニルクロリド（０．６４６ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、反応液を冷水（１０ｍｌ）に注下し、クロロホルム（１０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ、クロロホルム：アセトン＝３：１）で精製し、化合物１５（０．４７９ｇ）を無色シロップとして得た。化合物１５（０．４７９ｇ）を、無水ジクロロメタン（９．６ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、２，６−ルチジン（０．４５４ｍｌ）、ｔ−ブチルジメチシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．６７２ｍｌ）を加え、４０°Ｃで１６時間攪拌した。その後、反応液を冷水（１０ｍｌ）に注下し、クロロホルム（１０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物１６（０．５９０ｇ）を無色シロップとして得た。化合物１６（０．３７６ｇ）を、無水ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、炭酸カリウム（０．３４３ｇ）、ｐ−ジブロモキシレン（０．０８２ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後、反応液を冷水（１０ｍｌ）に注下し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒（１０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、クロロホルム：酢酸エチル：５０：１）で精製し、化合物１８（０．１６５ｇ）を白色結晶として得た。化合物１８（０．０８７５ｇ）を無水ピリジン（４．４ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、７０％フッ化水素ピリジン（０．７８８ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、反応液を飽和重曹水（６ｍｌ）に注下し、クロロホルム（６ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（６ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン：アセトン＝１：１）で精製し、化合物１９（０．０６８６ｇ）を白色結晶として得た。化合物１９（０．０２３６ｇ）を、無水ジクロロメタン（０．４７２ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、化合物２０（０．０１６８ｇ）、トリエチルアミン（０．０１５２ｍｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。その後、反応液を、冷水（３ｍｌ）に注下し、クロロホルム（３ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２ｇ、クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物２１（０．０２８３ｇ）を白色結晶として得た。化合物２１（０．０１１８ｇ）を無水ピリジン（０．５９０ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、７０％フッ化水素ピリジン（０．１０６ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。その後、反応液を飽和重曹水（３ｍｌ）に注下し、クロロホルム（３ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製し、化合物７（０．００７９ｇ）を白色結晶として得た。
【０１１３】
化合物７． １Ｈ ＮＭＲδ１．２８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， １．４８ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．０ ａｎｄ １２．０ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ２．２９ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２，０， ４．０ ａｎｄ １．０ Ｈｚ）， ２．８６−３．０５ （４Ｈ， ｍ）， ３．６１ ａｎｄ ３．８２ （ｅａｃｈ ２Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．６８−３．９５ （４Ｈ， ｍ）， ４．００−４．１２ （２Ｈ， ｍ）， ４．５９−４．８０ （４Ｈ， ｍ）， ５．００ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０ ａｎｄ １．０ Ｈｚ）， ７．２０ （４Ｈ， ｓ）， ７．８３−７．９７ （４Ｈ， ｍ）， ８．１６−８．２５ （２Ｈ， ｍ）， ８．２８−８．３７ （２Ｈ， ｍ）， ９．５６ （２Ｈ， ｓ）．
【０１１４】
４．化合物８の合成
化合物は８、上記の合成スキームの１６と１７の反応において、１７および１６と１６の立体異性体を用いることにより合成した。
【０１１５】
ここで用いた１６の立体異性体は、下記の構造式で表される。
【０１１６】
【化８３】
【０１１７】
１６の立体異性体は、化合物１０と化合物１１との反応によって生成する化合物１２の立体異性体から上記合成スキームに従って得られ、化合物１３と化合物１３の立体異性体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製、単離した。
【０１１８】
化合物８． １Ｈ ＮＭＲδ１．２８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， １．３７（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， １０．０ ａｎｄ ９．４ Ｈｚ）， １．４８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．０ ａｎｄ １２．０ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ２．２９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２，０， ４．０ ａｎｄ １．０ Ｈｚ）， ２．３６ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， ４．０ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ２．５３（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ Ｊ＝１０．０， ９．６ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ２．８６−３．０５ （２Ｈ，ｍ）， ２．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６ ａｎｄ ９．６ Ｈｚ）， ３．３１ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝９．６ ａｎｄ ６．２ Ｈｚ）， ３．６１ ａｎｄ ３．８２ （ｅａｃｈ １Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．６２ ａｎｄ ３．８８ （ｅａｃｈ １Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．６８−４．１２ （３Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．３０ （１Ｈ， ｍ）， ４．５９−４．８０ （４Ｈ， ｍ）， ４．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．４ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ５．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０ ａｎｄ １．０ Ｈｚ）， ７．２０ （４Ｈ， ｓ）， ７．８３−７．９７ （４Ｈ， ｍ）， ８．１６−８．２５ （２Ｈ， ｍ）， ８．２７−８．３７ （２Ｈ， ｍ）， ９．５３ （１Ｈ， ｓ）， ９．５６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１９】
５．化合物９の合成
化合物は９、上記の合成スキームの１６と１７の反応において、１７と１６の立体異性体を用いることにより合成した。
【０１２０】
ここで用いた１６の立体異性体は、下記の構造式で表される。
【０１２１】
【化８４】
【０１２２】
１６の立体異性体は、化合物１０と化合物１１との反応によって生成する化合物１２の立体異性体から上記合成スキームに従って得られ、化合物１３と化合物１３の立体異性体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、単離した。
【０１２３】
化合物９． １Ｈ ＮＭＲδ１．３０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， １．３７ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， １０．０ ａｎｄ ９．４ Ｈｚ）， ２．３６ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， ４．０ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ２．５３（２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ Ｊ＝１０．０， ９．６ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ２．９５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６ ａｎｄ ９．６ Ｈｚ）， ３．３１ （２Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝９．６ ａｎｄ ６．２ Ｈｚ）， ３．６２ ａｎｄ ３．８８ （ｅａｃｈ ２Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．８５−４．０３ （２Ｈ，ｍ）， ４．１９−４．３０ （２Ｈ， ｍ）， ４．６０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．４ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ４．６５−４．８０ （４Ｈ， ｍ）， ７．２０ （４Ｈ， ｓ）， ７．８０−７．９７（４Ｈ， ｍ）， ８．１７−８．２３ （２Ｈ， ｍ）， ８．２７−８．３７ （２Ｈ， ｍ）， ９．５３ （２Ｈ， ｓ）．
【０１２４】
〔実施例２〕 キノキサリン誘導体のＤＮＡ切断活性の評価
２０％アセトニトリルを添加したＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ ７．５， ５０ ｍＭ）中、２５℃で、１時間、ＵＶランプ（３６５ ｎｍ， １５Ｗ）を１０ ｃｍ離して照射しながら、ΦＸ１７４ ＤＮＡ（ニッポンジーン社から入手）（塩基対当り５０μＭ）を化合物１、５、６、７、８または９とともにインキュベートし、ゲル電気泳動（０．９％アガロースゲル、エチジウムブロミド染色）で分析した。化合物１は、化合物２０と無水メタノールを無水ジクロロメタン中、トリエチルアミンで処理することにより得られた。化合物５〜９は、実施例１で製造したものである。
【０１２５】
結果を図１に示す。図１のａ），ｂ），ｃ），ｄ），ｅ）およびｆ）は、それぞれ、化合物１，５，６，７，８および９についての結果である。Ｆｏｒｍ ＩとＩＩは、それぞれ、スーパーコイル状の二本鎖ＤＮＡおよび切れ目が入ったオープンサーキュラー状の二本鎖ＤＮＡである。レーン１は、ＤＮＡ単独、レーン２は、ＤＮＡ（ＵＶ照射あり）、レーン３は、ＤＮＡ＋化合物（５００μＭ）（ＵＶ照射なし）、レーン４〜９は、それぞれ、ＤＮＡ＋化合物（５００μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（３００μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（１００μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（３０μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（１０μＭ）（ＵＶ照射あり）およびＤＮＡ＋化合物（３μＭ）（ＵＶ照射あり）である。
【０１２６】
これらの結果から、糖−キノキサリン複合型人工分子（化合物５および６）は、糖を持たないもの（化合物１）より高いＤＮＡ切断活性を有し、さらに、ビス（糖−キノキサリン）複合型人工分子（化合物７〜９）が、より効果的にＤＮＡを切断することを見出した。すなわち、ＤＮＡ切断において、キノキサリンと糖の複合型構造が極めて有効であることを見出した。これらの結果は、キノキサリン−糖複合型人工分子のデオキシアミノ糖が、ＤＮＡグルーブバインダーとして効果的に機能し、キノキサリンのＤＮＡインターカレーターとしての能力を著しく向上させていることを示す。
【０１２７】
また、糖のグリコシド結合の立体化学も影響することを見出した。α−グリコシド結合の化合物の方が、β−グリコシド結合の化合物よりＤＮＡ光切断活性が高い。すなわち、６より５のＤＮＡ光切断活性が高く、ビス（糖−キノキサリン）複合型人工分子では、７＞８＞９の順にＤＮＡ光切断活性が高い。
【０１２８】
さらに、適当なリンカーを介して二量化することにより、ＤＮＡ光切断活性の向上が見られた。
【０１２９】
〔比較例１〕 エキノマイシンのＤＮＡ光切断活性の評価
【０１３０】
【化８５】
【０１３１】
エキノマイシン（シグマから購入）について、実施例２に記載の方法と同様の方法で、ＤＮＡ光切断活性を評価した。
【０１３２】
結果を図２に示す。図２のレーン１は、ＤＮＡ単独、レーン２は、ＤＮＡ（ＵＶ照射あり）、レーン３は、ＤＮＡ＋化合物（５００μＭ）（ＵＶ照射なし）、レーン４〜９は、それぞれ、ＤＮＡ＋化合物（５００μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（３００μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（１００μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（３０μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（１０μＭ）（ＵＶ照射あり）およびＤＮＡ＋化合物（３μＭ）（ＵＶ照射あり）である。
【０１３３】
実施例２と３の結果と比較したところ、ビス（糖−キノキサリン）複合型人工分子（化合物７〜９）のＤＮＡ光切断活性は、天然物であるエキノマイシンのＤＮＡ光切断活性より高いことが分かった。本発明のビス（糖−キノキサリン）複合型人工分子は、ＤＮＡ光切断分子として、天然物を凌駕する人工分子であることが見出された。
【０１３４】
〔実施例３〕 ＤＮＡ光切断部位感受性の評価
ｐＨ ７．５、２５℃で、１時間、ＵＶランプ（３６５ ｎｍ， １５Ｗ）を１０ ｃｍ離して照射しながら、５’末端標識Ｍ１３ｍｐ１８ ＤＮＡ（タカラ酒造（株））（その５０番目〜７７番目の塩基（配列番号１）を図３に示す）を化合物１，５，７および９のそれぞれで切断し、配列分析のために１２％ポリアクリルアミド−８Ｍ尿素スラブゲル電気泳動を行った。
【０１３５】
その結果を図３に示す。図３のレーンＡ，Ｇ，ＣおよびＴは、それぞれ、サンガーＡ，Ｇ，ＣおよびＴ反応のレーンである。レーン１，２，３および４は、ぞれぞれ、化合物７，９，５および１（５００μＭ）のレーンである。レーン１〜４のＤＮＡは、ゲル電気泳動の前に熱ピペリジンで処理した。
【０１３６】
この結果から、糖−キノキサリン複合型人工分子（化合物５〜９）は、光照射後、ピペリジンで処理することで、ＤＮＡを、５’−ＧＧ−３’配列の５’側のグアニン（Ｇ）の位置で塩基配列特異的に切断することが明らかになった。
【０１３７】
〔実施例４〕 ＤＮＡ光切断細胞毒性の評価
次に、これら糖−キノキサリン複合型人工分子の細胞レベルでの作用を、ＨｅＬａＳ３細胞（大日本製薬）を用いて評価した。その手順は以下の通りである。
２５℃で、１時間、ＵＶランプ（３６５ ｎｍ， ３０Ｗ）を２５ ｃｍ離して照射しながら、ＨｅＬａ Ｓ３細胞を化合物５〜９で処理し、細胞を７２時間３７℃で培養した後、ＸＴＴ法（ロシュ・ダイアグノスティック（株）から入手）によりＩＣ５０値を求めた。
【０１３８】
結果を表３にまとめた。
【０１３９】
【表３】
【０１４０】
この結果から、糖−キノキサリン複合型人工分子（化合物５〜９）は、光非照射下において無毒であるのに対し、光照射下においては、高い抗細胞活性を示すことが分かった。
【０１４１】
〔実施例５〕 ＨｅＬａ Ｓ３細胞におけるＤＮＡ切断の評価
２５℃で、１時間、ＵＶランプ（３６５ ｎｍ， ３０Ｗ）を２５ ｃｍ離して照射しながら、ＨｅＬａＳ３細胞を化合物５（１０μＭ）または化合物６（１０μＭ）で処理した。細胞を７２時間３７℃で培養した後、ＤＮＡを細胞から抽出し、１．５％アガロ−スゲル中でゲル電気泳動を行った。ゲルをエチジウムブロミドで染色し、写真をとって、蛍光を観察した。
【０１４２】
ＨｅＬａ Ｓ３細胞におけるＤＮＡラダーを図４に示す。レーン１は、ＨｅＬａ Ｓ３細胞のＤＮＡ（ＵＶ照射なし）、レーン２は、ＨｅＬａ Ｓ３細胞ＤＮＡ（ＵＶ照射あり）、レーン３は、化合物５（１０μＭ）で処理したＨｅＬａ Ｓ３細胞ＤＮＡ（ＵＶ照射なし）、レーン４は、化合物６（１０μＭ）で処理したＨｅＬａ Ｓ３細胞ＤＮＡ（ＵＶ照射なし）、レーン５は、化合物５（１０μＭ）で処理したＨｅＬａ Ｓ３細胞ＤＮＡ（ＵＶ照射あり）、レーン６は、化合物６（１０μＭ）で処理したＨｅＬａ Ｓ３細胞ＤＮＡ（ＵＶ照射あり）である。
【０１４３】
この結果から、ＨｅＬａ Ｓ３細胞中のＤＮＡが、光照射下、糖−キノキサリン複合型人工分子（化合物５〜９）により効果的に切断されていることが確認された。
【０１４４】
以上のことから、本発明の糖−キノキサリン複合型人工分子は、光照射というスイッチのオン・オフによるＤＮＡ切断を介して、高選択的に抗細胞活性を発現する光駆動型の人工ＤＮＡ相互作用分子であることがわかった。
【０１４５】
【発明の効果】
本発明により、ＤＮＡとの相互作用を介して優れた生理活性を発現する、新規な化合物が提供された。
【０１４６】
また、本発明により、光線力学的療法剤および抗癌剤が提供された。
【０１４７】
【配列表】
ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ
＜１１０＞ ＫＥＩＯ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
＜１２０＞ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐｈｏｔｏ ｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ， ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ，ｎｏｖｅｌ ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ
＜１３０＞ Ｐ０２−０１９
＜１４０＞
＜１４１＞
＜１６０＞ １
＜１７０＞ ＰａｔｅｎｔＩｎ Ｖｅｒ． ２．１
＜２１０＞ １
＜２１１＞ ２８
＜２１２＞ ＤＮＡ
＜２１３＞ Ｍ１３ｍｐ１８ ｐｈａｇｅ
＜４００＞ １
ｇｃａｔｇｃｃｔｇｃ ａｇｇｔｃｇａｃｔｃ ｔａｇａｇｇａｔ ２８
【０１４８】
【配列表フリーテキスト】
【配列番号１】
配列番号１は、Ｍ１３ｍｐ１８ ＤＮＡの５０番目から７７番目までの塩基配列を示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、化合物１，５〜９によるスーパーコイルΦＸ１７４ＤＮＡの光切断を示す。
【図２】図２は、エキノマイシンによるスーパーコイルΦＸ１７４ＤＮＡの光切断を示す。
【図３】図３は、配列分析のための１２％ポリアクリルアミド−８Ｍ尿素スラブゲル電気泳動のオートラジオグラムを示す。
【図４】図４は、ＨｅＬａ Ｓ３細胞におけるＤＮＡラダーを示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、光線力学的療法剤、抗癌剤、新規なキノキサリン誘導体および医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポストゲノム解析時代の中心課題の一つに、遺伝子や遺伝子産物に働きかけ、その機能を制御する技術（新物質）の獲得があげられ、その医療をはじめとする社会的波及効果は計り知れない。一方、臨床上有効な抗生物質で、ＤＮＡとの相互作用を介して優れた生理活性を発現するものの中には、糖−芳香環複合型構造を有するものが多く存在する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ＤＮＡとの相互作用を介して優れた生理活性を発現する、新規な化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
また、本発明は、光線力学的療法剤を提供することも目的とする。
【０００５】
さらに、本発明は、抗癌剤を提供することも目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、糖−芳香環複合型分子が、ＤＮＡとの高い親和性と高い細胞膜透過性を合わせ持つ基本構造に成り得るという独自のアイディアに基づき、さまざまな糖−インターカレーター複合型構造を有する人工ＤＮＡ相互作用分子の分子デザイン、化学合成と、それらの生物学的機能に関する化学生物学的研究を行ったところ、糖−インターカレーター複合型人工ＤＮＡ相互作用分子として、キノキサリンと糖の複合型構造を有する糖−キノキサリン複合型人工分子がＤＮＡと相互作用することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する光線力学的療法剤。
【０００８】
【化３１】
【０００９】
【化３２】
【００１０】
【化３３】
【００１１】
【化３４】
【００１２】
【化３５】
【００１３】
【化３６】
【００１４】
【化３７】
【００１５】
【化３８】
【００１６】
【化３９】
【００１７】
（２）下記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する抗癌剤。
【００１８】
【化４０】
【００１９】
【化４１】
【００２０】
【化４２】
【００２１】
【化４３】
【００２２】
【化４４】
【００２３】
【化４５】
【００２４】
【化４６】
【００２５】
【化４７】
【００２６】
【化４８】
【００２７】
（３）下記の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩。
【００２８】
【化４９】
【００２９】
【化５０】
【００３０】
【化５１】
【００３１】
【化５２】
【００３２】
【化５３】
【００３３】
【化５４】
【００３４】
（４）下記の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
【００３５】
【化５５】
【００３６】
【化５６】
【００３７】
【化５７】
【００３８】
【化５８】
【００３９】
【化５９】
【００４０】
【化６０】
【００４１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００４２】
本発明は、下記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する光線力学的療法剤および抗癌剤を提供する。
【００４３】
本明細書において、「光線力学的療法剤」とは、紫外線、可視光、赤外光などの光に反応する物質を体内に取り入れ、光を照射することによって標的箇所を治療する方法に用いられる薬剤をいうものとする。
【００４４】
「抗癌剤」とは、癌や腫瘍の治療に用いられる薬剤をいうものとする。
【００４５】
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等）で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏ、−ＯＨおよび
【００５１】
【化６６】
【００５２】
Ｒ１１とＲ１２の好ましい組合せを表１にまとめる。
【００５３】
【表１】
一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）において、Ｒ２１ ａおよびＲ２１ ｂは、それぞれ独立に、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等）で置換されていてもよいイミノ基、−Ｏ−および
【００５５】
【化６７】
【００５６】
Ｒ２１ａとＲ２１ｂは、同じでも異なっていてもよいが、同じである方が合成上有利である。
【００５７】
Ｒ２２ ａおよびＲ２ ２ｂは、それぞれ独立に、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等）で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏ、−ＯＨおよび
【００５８】
【化６８】
【００５９】
Ｒ２２ａとＲ２２ｂは、同じでも異なっていてもよいが、同じである方が合成上有利である。
【００６０】
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ａおよびＲ２２ｂの好ましい組合せを表２にまとめる。
【００６１】
【表２】
【００６２】
【化６９】
【００６３】
ｎａおよびｎｂは、それぞれ独立に、０〜３の整数である。ｎａおよびｎｂは、１〜２の整数であることが好ましい。
【００６４】
ｎａとｎｂは、同じでも異なっていてもよいが、同じである方が合成上有利である。
【００６５】
一般式（Ｉａ）で表される化合物のうち、Ｒ１１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１２が−ＯＨである化合物（５）は、以下に示す反応式に従って、製造することができる。
【００６６】
【化７０】
出発物質３０は、東京化成工業（株）から市販されているＤ−グルコースから、既知文献［Ｂａｒｔｎｅｒ， Ｐｅｔｅｒ； Ｂｏｘｌｅｒ， Ｄｅｎａ Ｌ．； Ｂｒａｍｂｉｌｌａ， Ｒａｙｍｏｎｄ； Ｍａｌｌａｍｓ， Ａｌａｎ Ｋ．； Ｍｏｒｔｏｎ， Ｊａｍｅｓ Ｂ．； Ｒｅｉｃｈｅｒｔ， Ｐａｕｌ； Ｓａｎｃｉｌｉｏ， Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｄ．； Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ， Ｈｅｎｒｙ； Ｔｏｍａｌｅｓｋｙ， Ｇｒｅｇｏｒｙ； ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （１９７９）， （６）， １６００−２４．］ の方法に従って得られる。また、１１と２０は、それぞれ東京化成工業（株）およびアルドリッチ社より市販されている。
【００６８】
上記のスキームに記載した方法は、Ｒ１１が、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されたアミノ基（−Ｎ（ＣＨ３）２以外のもの）、−ＮＨ２、＝Ｏ、−ＯＨまたは
【００６９】
【化７１】
【００７０】
また、上記のスキームに記載した方法は、Ｒ１２が、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏまたは
【００７１】
【化７２】
【００７２】
一般式（Ｉｂ）で表される化合物は、上記の合成スキームの３２と１１の反応によって生成する化合物３３の立体異性体を用いることにより合成することができる。化合物３３の立体異性体は以下の構造式で表される。
【００７３】
【化７３】
一般式（ＩＩａ）で表される化合物のうち、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂが−ＮＨ−であり、Ｒ２２ａおよびＲ２２ｂが−ＯＨであり、Ｚが
【００７５】
【化７４】
【００７６】
【化７５】
【００７７】
出発物質１０（先のスキームの化合物３１）は、先のスキーム記載の方法で製造することができる。化合物１７は、アルドリッチ社から市販されている。
【００７８】
上記のスキームに記載した方法は、Ｒ２１ａが、低級アルキル基で置換されたイミノ基、−Ｏ−または
【００７９】
【化７６】
【００８０】
また、上記のスキームに記載した方法は、Ｒ２２ｂが、低級アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基、＝Ｏまたは
【００８１】
【化７７】
【００８２】
上記のスキームに記載した方法は、ｎａおよびｎｂが１以外の化合物、Ｚが単結合である化合物にも適用できる。その場合には、出発物質として、ジエチレングリコール（アルドリッチ社製）、トリエチレングリコール（アルドリッチ社製）、トリエチレンテトラミン（アルドリッチ社製）またはオクタンジオール（アルドリッチ社製）を用いればよい。
【００８３】
一般式（ＩＩｂ）で表される化合物は、上記の合成スキームの１６と１７の反応において、１７および１６と１６の立体異性体を用いることにより合成することができる。１６の立体異性体は下記の構造式で表される。
【００８４】
【化７８】
一般式（ＩＩｃ）で表される化合物は、上記の合成スキームの１６と１７の反応において、１７と１６の立体異性体を用いることにより合成することができる。
【００８６】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物の薬理上許容される塩、例えば、リン酸塩は、塩化メチレン中、トリエチルアミン存在下、ＰＯＣｌ３と室温で反応させることにより得られる。また、塩酸塩は、塩酸メタノール溶液で処理することにより得られる。
【００８７】
本発明の光線力学的療法剤および抗癌剤は、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物または薬理上許容されるその塩を含有する。
【００８８】
また、本発明の医薬組成物は、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物または薬理上許容されるその塩を含有する。本発明の医薬組成物は、光線力学的療法剤、抗癌剤などとして利用できる。
【００８９】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物の薬理上許容される塩としては、リン酸塩と塩酸塩を例示することができるが、これに限定されることはない。
【００９０】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物および薬理上許容されるその塩は、単独で使用してもよいし、あるいは他の薬剤（例えば、他の抗癌剤）と組み合わせて使用してもよい。
【００９１】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物および薬理上許容されるその塩をヒトに投与する場合には、例えば、１日あたり約５〜２５ ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１日あたり約２０〜２５ ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量で、１回または数回に分けて経口投与するとよいが、その投与量や投与回数は、疾患の種類、症状、年齢、投与方法などにより適宜変更しうる。
【００９２】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物および薬理上許容されるその塩は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの製剤にして、経口投与してもよいし、注射剤などの製剤にして、腹腔内や静脈内へ注射する、あるいは坐剤などの製剤にして直腸内投与するような態様で非経口投与することもできる。製剤中の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物または薬理上許容されるその塩（有効成分）の含有率は、１〜９０重量％の間で変動させることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態をとる場合には、有効成分を５〜８０重量％含有させるのが好ましい。シロップ剤などの液剤の場合には、有効成分を１〜３０重量％含有させるのが好ましい。さらに、非経口投与する注射剤の場合には、有効成分を１〜１０重量％含有させるのが好ましい。
【００９３】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物および薬理上許容される塩の製剤化は、賦形剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトールなどの糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシなどのデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機物、結晶セルロースなど）、結合剤（デンプンのり液、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油）、崩壊剤（デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、ＣＭＣ・Ｎａ、ＣＭＣ・Ｃａ、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなど）、矯味矯臭剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、芳香性精油類など）、溶剤（注射用水、滅菌精製水、ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油など）、安定剤（窒素、二酸化炭素などの不活性ガス、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸などのキレート剤、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ロンガリットなどの還元物質など）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノール、塩化ベンザルコニウムなど）、界面活性剤（水素添加ヒマシ油、ポリソルベート８０、２０など）、緩衝剤（クエン酸、酢酸、リン酸のナトリウム塩、ホウ酸など）、希釈剤などの製剤添加物を用いて、公知の方法で行われる。
【００９４】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物およびその薬理上許容される塩は、３６５ ｎｍの光照射下において、ＤＮＡを効果的に切断することができる。さらに、これらの化合物は、そのもの自身では、抗細胞活性を示さないが、ＤＮＡ切断を引き起こす光照射下において、高い抗細胞活性を示すことが、子宮頸部癌ＨｅＬａ Ｓ３細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの系で確認された。したがって、これらの化合物を全身に投与した後、癌組織だけに光照射を行うことで、癌組織を選択的に死滅させ、癌を副作用なく治療することができる。従って、これらの化合物は、光線力学的療法剤として、表存型の癌（例えば、皮膚癌、食道癌））のみならず、深部型の癌（例えば、胃癌、肺癌）の治療に用いることができる。この際、深部型の癌においては、多光子励起法（特表２００１−５２７４４６を参照のこと）を用いて目的波長の光を癌組織まで到達されることで、その治療が可能になる。
【００９５】
【実施例】
以下、本発明を実施例および比較例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９６】
〔実施例１〕 キノキサリン誘導体の製造
下記の糖−キノキサリン複合型人工分子（化合物５、６、７、８および９）を製造した。
【００９７】
【化７９】
１．化合物５の合成
化合物５は、以下に示す反応式に従って製造した。
【００９９】
【化８０】
出発物質３０は、東京化成工業（株）から市販されているＤ−グルコースから、既知文献［Ｂａｒｔｎｅｒ， Ｐｅｔｅｒ； Ｂｏｘｌｅｒ， Ｄｅｎａ Ｌ．； Ｂｒａｍｂｉｌｌａ， Ｒａｙｍｏｎｄ； Ｍａｌｌａｍｓ， Ａｌａｎ Ｋ．； Ｍｏｒｔｏｎ， Ｊａｍｅｓ Ｂ．； Ｒｅｉｃｈｅｒｔ， Ｐａｕｌ； Ｓａｎｃｉｌｉｏ， Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｄ．； Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ， Ｈｅｎｒｙ； Ｔｏｍａｌｅｓｋｙ， Ｇｒｅｇｏｒｙ； ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （１９７９）， （６）， １６００−２４．］ の方法に従って得た。また、１１と２０は、それぞれ東京化成工業（株）およびアルドリッチ社より市販されているものを用いた。
【０１０１】
化合物３０（０．１２ｇ）を、無水チオフェノール（０．３６ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、ボラントリフロリドジエチルエーテルコンプレックス（０．１２ｍｌ）を加え、５０分間攪拌した。その後、トリエチルアミン（１．１５ｍｌ）で中和し、反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５８ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し、化合物３１（０．１６５ｇ）を淡黄色シロップとして得た。化合物３１（１．１２ｇ）を、無水ジクロロメタン（２２．４ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、イミダゾール（１．７３ｇ）、ｔ−ブチルジメチシリルクロリド（２．１１ｇ）を加え、４０°Ｃで６５時間攪拌した。その後、反応液を氷令攪拌下、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）に注下し、酢酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６４ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、化合物３２（１．５０ｇ）を淡黄色シロップとして得た。化合物３２（０．４８０ｇ）を、無水アセトニトリル（１２．６ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、モレキュラーシーブス４Ａ（０．４８０ｇ）、化合物１１（０．３５２ｍｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．３３６ｇ）を加え、１時間攪拌した。その後、反応液を氷令攪拌下、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）に注下し、酢酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物３３とその立体異性体（β−グリコシド）の混合物（０．３２５ｇ）を無色シロップとして得た。化合物３３とその立体異性体（β−グリコシド）の混合物（０．３０３ｇ）をメタノール（３０．３ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、３５％ホルムアルデヒド（１．５７ｍｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（０，１５２ｇ）を加え、水素雰囲気下、１２時間攪拌した。その後、反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物３４（０．１４５ｇ）と化合物３４の立体異性体（β−グリコシド）（０．１０３ｇ）を、それぞれ無色シロップとして得た。化合物３４（０．１９３ｇ）を、無水ジクロロメタン（７．７２ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、化合物２０（０．３３４ｇ）、トリエチルアミン（０．３２３ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。その後、反応液を、飽和重曹水（３０ｍｌ）に注下し、エーテル（３０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物３５（０．２７ｇ）を無色シロップとして得た。化合物３５（０．２７０ｇ）を、無水ピリジン（１３．５ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、７０％フッ化水素ピリジン（０．２４３ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。その後、反応液を飽和重曹水（６０ｍｌ）に注下し、酢酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、化合物５（０．１６２ｇ）を無色シロップとして得た。
【０１０２】
化合物５． １Ｈ ＮＭＲδ１．２８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， １．６３ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， １２．４ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， １．９１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２，４， ４．０ ａｎｄ １．０ Ｈｚ）， ２．２８ （６Ｈ， ｓ）， ２．９４ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， ９．６ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．６ ａｎｄ ９．６ Ｈｚ）， ３．７６ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝９．６ ａｎｄ ６．０ Ｈｚ）， ３．８１−３．９３ （１Ｈ， ｍ）， ４．００−４．１２ （１Ｈ， ｍ）， ４．６１−４．８２ （２Ｈ， ｍ）， ５．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０ ａｎｄ １．０ Ｈｚ）， ７．８３−７．９７ （２Ｈ， ｍ）， ８．１６−８．２５ （１Ｈ， ｍ）， ８．２８−８．３７ （１Ｈ， ｍ）， ９．５６ （１Ｈ， ｓ）
【０１０３】
２．化合物６の合成
化合物６は、上記の合成スキームの３２と１１の反応によって生成する３３の立体異性体を、３３の代わりに用いることにより合成した。
【０１０４】
３３の立体異性体は、下記の構造式で表される。
【０１０５】
【化８１】
３３の立体異性体は、３２と１１の反応生成物の混合物から、以下のようにして単離した。
【０１０７】
３３と３３の立体異性体を、上記合成スキームに従って、３４と３４の立体異性体へと変換後、３４と３４の立体異性体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製、単離した。
【０１０８】
化合物６． １Ｈ ＮＭＲδ１．３６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， １．５２ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， １０．０ ａｎｄ ９．４ Ｈｚ）， ２．００ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， ４．０ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ２．２７ （６Ｈ， ｓ）， ２．４８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１０．０， ９．６ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ３．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．６ ａｎｄ ９．６ Ｈｚ）， ３．３２ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝９．６ ａｎｄ ６．４ Ｈｚ）， ３．９２−４．０８ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．３２ （１Ｈ， ｍ）， ４．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．４ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ４．６８−４．８１ （２Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．９７ （２Ｈ， ｍ）， ８．１７−８．２３ （１Ｈ， ｍ）， ８．２７−８．３７ （１Ｈ， ｍ）， ９．５５ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０９】
３．化合物７の合成
化合物７は、以下に示す反応式に従って製造した。
【０１１０】
【化８２】
出発物質１１は東京化成工業（株）から購入した。出発物質１０（化合物５の合成スキームにおける化合物３１）は、化合物３０から先に記載した方法により製造した。化合物１７と２０は、アルドリッチ社から購入した。
【０１１２】
化合物１０（０．４４５ｇ）を、無水ＴＨＦ（１６．８ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、モレキュラーシーブス４Ａ（０．４４５ｇ）、化合物１１（０．４６８ｍｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．４４８ｇ）を加え、５分間攪拌した。その後、反応液を氷令攪拌下、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に注下し、酢酸エチル（１０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、クロロホルム：アセトン＝３：１）で精製し、化合物１２と化合物１２の異性体（β−グリコシド）の混合物（０．２９２ｇ）を無色シロップとして得た。化合物１２と化合物１２の異性体（β−グリコシド）の混合物（０．２９２ｇ）を、無水ジクロロメタン（５．８ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、イミダゾール（０．１３７ｇ）、ｔ−ブチルジメチシリルクロリド（０．２４３ｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。その後、反応液を氷令攪拌下、冷水（１０ｍｌ）に注下し、クロロホルム（１０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、化合物１３（０．１７６ｇ）と化合物１３の立体異性体（β−グリコシド）（０．１９４ｇ）を、それぞれ淡黄色シロップとして得た。化合物１３（０．９２２ｇ）を、エタノール（９２ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／ＣａＣＯ３（０．４６１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。その後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製し、化合物１４（０．８４９ｇ）を無色シロップとして得た。化合物１４（０．４１６ｇ）を無水ジクロロメタンに溶解し、０°Ｃ攪拌下、炭酸カリウム（０．５７６ｇ）、 Ｐ−ニトロベンゼンスルフォニルクロリド（０．６４６ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、反応液を冷水（１０ｍｌ）に注下し、クロロホルム（１０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ、クロロホルム：アセトン＝３：１）で精製し、化合物１５（０．４７９ｇ）を無色シロップとして得た。化合物１５（０．４７９ｇ）を、無水ジクロロメタン（９．６ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、２，６−ルチジン（０．４５４ｍｌ）、ｔ−ブチルジメチシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．６７２ｍｌ）を加え、４０°Ｃで１６時間攪拌した。その後、反応液を冷水（１０ｍｌ）に注下し、クロロホルム（１０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物１６（０．５９０ｇ）を無色シロップとして得た。化合物１６（０．３７６ｇ）を、無水ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、炭酸カリウム（０．３４３ｇ）、ｐ−ジブロモキシレン（０．０８２ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後、反応液を冷水（１０ｍｌ）に注下し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒（１０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、クロロホルム：酢酸エチル：５０：１）で精製し、化合物１８（０．１６５ｇ）を白色結晶として得た。化合物１８（０．０８７５ｇ）を無水ピリジン（４．４ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、７０％フッ化水素ピリジン（０．７８８ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、反応液を飽和重曹水（６ｍｌ）に注下し、クロロホルム（６ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（６ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン：アセトン＝１：１）で精製し、化合物１９（０．０６８６ｇ）を白色結晶として得た。化合物１９（０．０２３６ｇ）を、無水ジクロロメタン（０．４７２ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、化合物２０（０．０１６８ｇ）、トリエチルアミン（０．０１５２ｍｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。その後、反応液を、冷水（３ｍｌ）に注下し、クロロホルム（３ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２ｇ、クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物２１（０．０２８３ｇ）を白色結晶として得た。化合物２１（０．０１１８ｇ）を無水ピリジン（０．５９０ｍｌ）に溶解し、０°Ｃ攪拌下、７０％フッ化水素ピリジン（０．１０６ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。その後、反応液を飽和重曹水（３ｍｌ）に注下し、クロロホルム（３ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３ｍｌ）で洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。その残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製し、化合物７（０．００７９ｇ）を白色結晶として得た。
【０１１３】
化合物７． １Ｈ ＮＭＲδ１．２８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， １．４８ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．０ ａｎｄ １２．０ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ２．２９ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２，０， ４．０ ａｎｄ １．０ Ｈｚ）， ２．８６−３．０５ （４Ｈ， ｍ）， ３．６１ ａｎｄ ３．８２ （ｅａｃｈ ２Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．６８−３．９５ （４Ｈ， ｍ）， ４．００−４．１２ （２Ｈ， ｍ）， ４．５９−４．８０ （４Ｈ， ｍ）， ５．００ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０ ａｎｄ １．０ Ｈｚ）， ７．２０ （４Ｈ， ｓ）， ７．８３−７．９７ （４Ｈ， ｍ）， ８．１６−８．２５ （２Ｈ， ｍ）， ８．２８−８．３７ （２Ｈ， ｍ）， ９．５６ （２Ｈ， ｓ）．
【０１１４】
４．化合物８の合成
化合物は８、上記の合成スキームの１６と１７の反応において、１７および１６と１６の立体異性体を用いることにより合成した。
【０１１５】
ここで用いた１６の立体異性体は、下記の構造式で表される。
【０１１６】
【化８３】
１６の立体異性体は、化合物１０と化合物１１との反応によって生成する化合物１２の立体異性体から上記合成スキームに従って得られ、化合物１３と化合物１３の立体異性体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製、単離した。
【０１１８】
化合物８． １Ｈ ＮＭＲδ１．２８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， １．３７（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， １０．０ ａｎｄ ９．４ Ｈｚ）， １．４８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．０ ａｎｄ １２．０ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ２．２９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２，０， ４．０ ａｎｄ １．０ Ｈｚ）， ２．３６ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， ４．０ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ２．５３（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ Ｊ＝１０．０， ９．６ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ２．８６−３．０５ （２Ｈ，ｍ）， ２．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６ ａｎｄ ９．６ Ｈｚ）， ３．３１ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝９．６ ａｎｄ ６．２ Ｈｚ）， ３．６１ ａｎｄ ３．８２ （ｅａｃｈ １Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．６２ ａｎｄ ３．８８ （ｅａｃｈ １Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．６８−４．１２ （３Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．３０ （１Ｈ， ｍ）， ４．５９−４．８０ （４Ｈ， ｍ）， ４．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．４ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ５．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０ ａｎｄ １．０ Ｈｚ）， ７．２０ （４Ｈ， ｓ）， ７．８３−７．９７ （４Ｈ， ｍ）， ８．１６−８．２５ （２Ｈ， ｍ）， ８．２７−８．３７ （２Ｈ， ｍ）， ９．５３ （１Ｈ， ｓ）， ９．５６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１９】
５．化合物９の合成
化合物は９、上記の合成スキームの１６と１７の反応において、１７と１６の立体異性体を用いることにより合成した。
【０１２０】
ここで用いた１６の立体異性体は、下記の構造式で表される。
【０１２１】
【化８４】
１６の立体異性体は、化合物１０と化合物１１との反応によって生成する化合物１２の立体異性体から上記合成スキームに従って得られ、化合物１３と化合物１３の立体異性体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、単離した。
【０１２３】
化合物９． １Ｈ ＮＭＲδ１．３０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， １．３７ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， １０．０ ａｎｄ ９．４ Ｈｚ）， ２．３６ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４， ４．０ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ２．５３（２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ Ｊ＝１０．０， ９．６ ａｎｄ ４．０ Ｈｚ）， ２．９５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６ ａｎｄ ９．６ Ｈｚ）， ３．３１ （２Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝９．６ ａｎｄ ６．２ Ｈｚ）， ３．６２ ａｎｄ ３．８８ （ｅａｃｈ ２Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．８５−４．０３ （２Ｈ，ｍ）， ４．１９−４．３０ （２Ｈ， ｍ）， ４．６０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．４ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ４．６５−４．８０ （４Ｈ， ｍ）， ７．２０ （４Ｈ， ｓ）， ７．８０−７．９７（４Ｈ， ｍ）， ８．１７−８．２３ （２Ｈ， ｍ）， ８．２７−８．３７ （２Ｈ， ｍ）， ９．５３ （２Ｈ， ｓ）．
【０１２４】
〔実施例２〕 キノキサリン誘導体のＤＮＡ切断活性の評価
２０％アセトニトリルを添加したＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ ７．５， ５０ ｍＭ）中、２５℃で、１時間、ＵＶランプ（３６５ ｎｍ， １５Ｗ）を１０ ｃｍ離して照射しながら、ΦＸ１７４ ＤＮＡ（ニッポンジーン社から入手）（塩基対当り５０μＭ）を化合物１、５、６、７、８または９とともにインキュベートし、ゲル電気泳動（０．９％アガロースゲル、エチジウムブロミド染色）で分析した。化合物１は、化合物２０と無水メタノールを無水ジクロロメタン中、トリエチルアミンで処理することにより得られた。化合物５〜９は、実施例１で製造したものである。
【０１２５】
結果を図１に示す。図１のａ），ｂ），ｃ），ｄ），ｅ）およびｆ）は、それぞれ、化合物１，５，６，７，８および９についての結果である。Ｆｏｒｍ ＩとＩＩは、それぞれ、スーパーコイル状の二本鎖ＤＮＡおよび切れ目が入ったオープンサーキュラー状の二本鎖ＤＮＡである。レーン１は、ＤＮＡ単独、レーン２は、ＤＮＡ（ＵＶ照射あり）、レーン３は、ＤＮＡ＋化合物（５００μＭ）（ＵＶ照射なし）、レーン４〜９は、それぞれ、ＤＮＡ＋化合物（５００μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（３００μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（１００μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（３０μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（１０μＭ）（ＵＶ照射あり）およびＤＮＡ＋化合物（３μＭ）（ＵＶ照射あり）である。
【０１２６】
これらの結果から、糖−キノキサリン複合型人工分子（化合物５および６）は、糖を持たないもの（化合物１）より高いＤＮＡ切断活性を有し、さらに、ビス（糖−キノキサリン）複合型人工分子（化合物７〜９）が、より効果的にＤＮＡを切断することを見出した。すなわち、ＤＮＡ切断において、キノキサリンと糖の複合型構造が極めて有効であることを見出した。これらの結果は、キノキサリン−糖複合型人工分子のデオキシアミノ糖が、ＤＮＡグルーブバインダーとして効果的に機能し、キノキサリンのＤＮＡインターカレーターとしての能力を著しく向上させていることを示す。
【０１２７】
また、糖のグリコシド結合の立体化学も影響することを見出した。α−グリコシド結合の化合物の方が、β−グリコシド結合の化合物よりＤＮＡ光切断活性が高い。すなわち、６より５のＤＮＡ光切断活性が高く、ビス（糖−キノキサリン）複合型人工分子では、７＞８＞９の順にＤＮＡ光切断活性が高い。
【０１２８】
さらに、適当なリンカーを介して二量化することにより、ＤＮＡ光切断活性の向上が見られた。
【０１２９】
〔比較例１〕 エキノマイシンのＤＮＡ光切断活性の評価
【０１３０】
【化８５】
エキノマイシン（シグマから購入）について、実施例２に記載の方法と同様の方法で、ＤＮＡ光切断活性を評価した。
【０１３２】
結果を図２に示す。図２のレーン１は、ＤＮＡ単独、レーン２は、ＤＮＡ（ＵＶ照射あり）、レーン３は、ＤＮＡ＋化合物（５００μＭ）（ＵＶ照射なし）、レーン４〜９は、それぞれ、ＤＮＡ＋化合物（５００μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（３００μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（１００μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（３０μＭ）（ＵＶ照射あり）、ＤＮＡ＋化合物（１０μＭ）（ＵＶ照射あり）およびＤＮＡ＋化合物（３μＭ）（ＵＶ照射あり）である。
【０１３３】
実施例２と３の結果と比較したところ、ビス（糖−キノキサリン）複合型人工分子（化合物７〜９）のＤＮＡ光切断活性は、天然物であるエキノマイシンのＤＮＡ光切断活性より高いことが分かった。本発明のビス（糖−キノキサリン）複合型人工分子は、ＤＮＡ光切断分子として、天然物を凌駕する人工分子であることが見出された。
【０１３４】
〔実施例３〕 ＤＮＡ光切断部位感受性の評価
ｐＨ ７．５、２５℃で、１時間、ＵＶランプ（３６５ ｎｍ， １５Ｗ）を１０ ｃｍ離して照射しながら、５’末端標識Ｍ１３ｍｐ１８ ＤＮＡ（タカラ酒造（株））（その５０番目〜７７番目の塩基（配列番号１）を図３に示す）を化合物１，５，７および９のそれぞれで切断し、配列分析のために１２％ポリアクリルアミド−８Ｍ尿素スラブゲル電気泳動を行った。
【０１３５】
その結果を図３に示す。図３のレーンＡ，Ｇ，ＣおよびＴは、それぞれ、サンガーＡ，Ｇ，ＣおよびＴ反応のレーンである。レーン１，２，３および４は、ぞれぞれ、化合物７，９，５および１（５００μＭ）のレーンである。レーン１〜４のＤＮＡは、ゲル電気泳動の前に熱ピペリジンで処理した。
【０１３６】
この結果から、糖−キノキサリン複合型人工分子（化合物５〜９）は、光照射後、ピペリジンで処理することで、ＤＮＡを、５’−ＧＧ−３’配列の５’側のグアニン（Ｇ）の位置で塩基配列特異的に切断することが明らかになった。
【０１３７】
〔実施例４〕 ＤＮＡ光切断細胞毒性の評価
次に、これら糖−キノキサリン複合型人工分子の細胞レベルでの作用を、ＨｅＬａＳ３細胞（大日本製薬）を用いて評価した。その手順は以下の通りである。
２５℃で、１時間、ＵＶランプ（３６５ ｎｍ， ３０Ｗ）を２５ ｃｍ離して照射しながら、ＨｅＬａ Ｓ３細胞を化合物５〜９で処理し、細胞を７２時間３７℃で培養した後、ＸＴＴ法（ロシュ・ダイアグノスティック（株）から入手）によりＩＣ５０値を求めた。
【０１３８】
結果を表３にまとめた。
【０１３９】
【表３】
この結果から、糖−キノキサリン複合型人工分子（化合物５〜９）は、光非照射下において無毒であるのに対し、光照射下においては、高い抗細胞活性を示すことが分かった。
【０１４１】
〔実施例５〕 ＨｅＬａ Ｓ３細胞におけるＤＮＡ切断の評価
２５℃で、１時間、ＵＶランプ（３６５ ｎｍ， ３０Ｗ）を２５ ｃｍ離して照射しながら、ＨｅＬａＳ３細胞を化合物５（１０μＭ）または化合物６（１０μＭ）で処理した。細胞を７２時間３７℃で培養した後、ＤＮＡを細胞から抽出し、１．５％アガロ−スゲル中でゲル電気泳動を行った。ゲルをエチジウムブロミドで染色し、写真をとって、蛍光を観察した。
【０１４２】
ＨｅＬａ Ｓ３細胞におけるＤＮＡラダーを図４に示す。レーン１は、ＨｅＬａ Ｓ３細胞のＤＮＡ（ＵＶ照射なし）、レーン２は、ＨｅＬａ Ｓ３細胞ＤＮＡ（ＵＶ照射あり）、レーン３は、化合物５（１０μＭ）で処理したＨｅＬａ Ｓ３細胞ＤＮＡ（ＵＶ照射なし）、レーン４は、化合物６（１０μＭ）で処理したＨｅＬａ Ｓ３細胞ＤＮＡ（ＵＶ照射なし）、レーン５は、化合物５（１０μＭ）で処理したＨｅＬａ Ｓ３細胞ＤＮＡ（ＵＶ照射あり）、レーン６は、化合物６（１０μＭ）で処理したＨｅＬａ Ｓ３細胞ＤＮＡ（ＵＶ照射あり）である。
【０１４３】
この結果から、ＨｅＬａ Ｓ３細胞中のＤＮＡが、光照射下、糖−キノキサリン複合型人工分子（化合物５〜９）により効果的に切断されていることが確認された。
【０１４４】
以上のことから、本発明の糖−キノキサリン複合型人工分子は、光照射というスイッチのオン・オフによるＤＮＡ切断を介して、高選択的に抗細胞活性を発現する光駆動型の人工ＤＮＡ相互作用分子であることがわかった。
【０１４５】
【発明の効果】
本発明により、ＤＮＡとの相互作用を介して優れた生理活性を発現する、新規な化合物が提供された。
【０１４６】
また、本発明により、光線力学的療法剤および抗癌剤が提供された。
【０１４７】
【配列表】
ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ
＜１１０＞ ＫＥＩＯ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
＜１２０＞ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐｈｏｔｏ ｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ， ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ，ｎｏｖｅｌ ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ
＜１３０＞ Ｐ０２−０１９
＜１４０＞
＜１４１＞
＜１６０＞ １
＜１７０＞ ＰａｔｅｎｔＩｎ Ｖｅｒ． ２．１
＜２１０＞ １
＜２１１＞ ２８
＜２１２＞ ＤＮＡ
＜２１３＞ Ｍ１３ｍｐ１８ ｐｈａｇｅ
＜４００＞ １
ｇｃａｔｇｃｃｔｇｃ ａｇｇｔｃｇａｃｔｃ ｔａｇａｇｇａｔ ２８
【０１４８】
【配列表フリーテキスト】
【配列番号１】
配列番号１は、Ｍ１３ｍｐ１８ ＤＮＡの５０番目から７７番目までの塩基配列を示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、化合物１，５〜９によるスーパーコイルΦＸ１７４ＤＮＡの光切断を示す。
【図２】図２は、エキノマイシンによるスーパーコイルΦＸ１７４ＤＮＡの光切断を示す。
【図３】図３は、配列分析のための１２％ポリアクリルアミド−８Ｍ尿素スラブゲル電気泳動のオートラジオグラムを示す。
【図４】図４は、ＨｅＬａ Ｓ３細胞におけるＤＮＡラダーを示す。
Claims (4)
- 下記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する光線力学的療法剤。
- 下記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する抗癌剤。
- 下記の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩。
- 下記の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のいずれかで表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
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