JPS5980693A - デオキシウリジン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗ウィルス活性を有する特定のデオキシウリジ
ン化合物に関する。

公告された欧州特許出願用００６１　２８３号は庖疹ウ
ィルスに対して選択的な抗ウィルス活性を有ｔる５−（
２−ハロゲノビニル）−２’−デオキシウリジン類のエ
ステルを開示している。

本発明者らは抗ウィルス活性を有し、かっ庖疹ウィルス
によ＃）発症した感染、例えば単純庖疹１型、単純庖疹
２型及び水痘の治療に有用な一群のモノ−、ジー及びト
リ置換５−（２−ハロゲノビニル）−２′−デオキシウ
リジン類を見出した。

本発明によれば式（Ｉ） 〔式中、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素であシ、（式中、
Ｒ４は水素、）・口置換されていてもよしＣ１−６アル
キル、フェニル、フェニル−〇、−，フルキルであり、
Ｒ１１はノーロ置換されていてもよいＣ１−６アルキル
またはフェニル−Ｃ４−６アルキルであるか、またはＲ
４及びＲ１１は環系を完成し、−緒に−（ｃＨ，）ｓ−
１−（ＣＨａ　）４−　または−〇　ｌ［ｚ　ＯＣ）Ｉ
ｚ　ＣＨｔ−を示す）で表わされる基であシ、そして、 Ｒｓは水素または弐Ｘ−Ｃ−（式中、Ｘは１ Ｃ，、フルギル、フェニルマタハフェニルーＣ４−６ア
ルキルであシ、各々はハロゲンで置換されていてもよい
）で表わされるアシル基であシ、但し、Ｒ１及びＲ１が
同時に水素ではあシえない〕で表わされる化合物が提供
される。

好ましくは、Ｒ２は水素である。。

好ましくは、Ｒ４は水素、メチル、クロル−メチル、エ
チルまたはフェニルであシ、そしてＲ５はメチル、エチ
ルまだはベンジルである。Ｒ４及びＲ５が一緒に環系を
完成するとき、それらは好ましくは−（ＣＨＩ）４−を
示す。

Ｒ３がアシル基であるとき、Ｘは好ましくは置換されて
いてもよいフェニル、好適にはクロル置換フェニルであ
る。

式（Ｉ）で表わされ、式中Ｒ４及びＲ５が環系を完成す
る化合物は式（１１） （式中、Ｙ及びＲ３は式（Ｉ）におけると同一の意義を
有する）で表わされる化合物を式（ＩＩＩ　）Ｒ４−Ｃ
Ｈ−Ｚ ｒｔ’。

（Ｉｎ） （式中、Ｚは水素またはＣ１−６アルコキシ基、好まし
くはｔ−ブトキシ基であシ、そして２が水素であるとき
−Ｒ４−Ｒ”基は酸素に隣接した二重結合を含有する）
で表わされるエーテルで処理するととによシ製造できる
。

反応は好ましくは不活性有機溶媒、好適にはテトラヒド
ロフラン中で酸触媒、好適にはｐ−）ルエンスルホン酸
の存在下で行なわれる。

反応は通常置換が（ａ）　３　’位、（ｂ）　５　’位
及び（ｃ）　３　’及び５′位に存在する３種の化合物
の混合物を生成する。混合物は標準的なりロマトグラフ
イ一方法によセその各々の成分に分離することができる
。

式（Ｉ）で表わされ、式中Ｒ４及びＲ６が環系を完成し
ない化合物は上記と同一の意義を有する式（Ｊｌ　）で
表わされる化合物を式ＣＩＶ）Ｒ４−（Ｊｆ−Ｗ ０Ｒ’　　　　　　　（ＩＶ） （式中、ＷはＣ７−６アルコキシ基またはハロゲン原子
、好ましくは塩素である）で表わされる化合物で処理す
ることによシ製造できる７、ＷがＣ１−６アルコキシで
あるとき、反応は好ましくは式（ＴＩ）及び（ＩＩＩ　
）で表わされる化合物間の反応にて用いたものと同様の
反応媒体中で行なわれ、通常置換が（ａ）３’　及び５
′位及び（ｂ）ｓ’　位に存在する２種の化合物の混合
物が製造される。

前と同じように、混合物はクロマトグラフィ一方法によ
シその成分に分離できる。

Ｗがハロゲンであるとき、反応は好ましくは不活性溶媒
、好適にはジメチルホルムアミド、中で塩基性触媒、好
適にはシイツブ買ビルエチルアミンの存在下で行なわれ
る。この反応は式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ５がフェニル
−Ｃ１−６アルキル基を示し、そしてＲ４が水素を示す
化合物を製造するのに特に好適である。塩基性触媒とし
て２．４−ルチジンを用いる同様な反応は式（Ｉ）で表
わされ式中ＲｓがＣ７−６アルキルを示し、そしてＲ４
が水素を示す化合物を製造するのに特に好適である。こ
こでもまた、３′、５′−ジ置換及び３′−または５′
−モノ置換化合物の混合物が通常生成され、クロマトグ
ラフィーによ）個々の化合物が分離できる。

式（ＩＩ）で表わされ、式中Ｒ３がアシル基である化合
物はそれら自体、公告された欧洲特許出願第００６１２
８３号に記載されたような方法で式（ＩＩ）で表わされ
る化合物の３．３′、５−トリアジル化誘導体を選択的
に加水分解することにより製造できる。

式（ＪＪＩ）及び（ＩＶ）で表わされる化合物は公知の
化合物であるか、あるいは公知の化合物から公知の方法
により製造できる。

式（Ｉ）で表わされる化合物は医薬組成物中に使用する
ために処方することができる。従って、本発明の別の観
点において、式（Ｉ）で表わされる化合物及び医薬とし
て適当な担体または賦形薬を含む医薬組成物が提供され
る。

人間に経口路で投与できる組成物はシロップ剤、錠剤、
及びカプセル剤の剤型に配合することができる。組成物
が錠剤の剤型をしている場合、このような固体組成物を
処方するのに適した任意の医薬用担体、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ブドウ糖、米、小
麦粉及び白墨が使用できる。組成物はまた化合物を含有
する例えばゼラチン製の摂換可能なカプセル剤の剤型ま
だはシロップ剤、溶液剤または懸濁剤の剤型をしていて
もよい。好適な液体医薬用担体にはエチルアルコール、
グリセリン、食塩水、及びシロップ剤を形成するために
風味剤または着色剤を添加できる水が含まれる。組成物
はまた注射用滅菌液体担体と共に提供されてもよい。

組成物はまた皮膚または眼に局所適用するために処方で
きる。

皮膚に局所適用するために、本発明の組成物をクリーム
剤、ローション剤または軟膏剤に調製できる。これらの
処方剤はとの分野でよく知られた通常の処方、例えば、
Ｌｅｏｎａｒａ　Ｈｌｌｌ　Ｂｏｏｋｅから発刊された
Ｈａｒｒｙ’ｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙのような
医薬品及び化゛粧品の標準的な本や英国局方に記載され
たようなものであってもよい。

眼に適用するための組成物はこの分野においてよく知ら
れた通常の点眼組成物であってもよい。

好ましくは、本発明の組成物は単位投与量剤型まだは患
者が自分に単位投与量を投与できる何らかの他の剤型を
している。好適な投与量単位は５０グ〜１１の活性成分
、例えに１００〜５００キを含有するであろう。このよ
うな投与量は１日当シＩ〜４回、よシ普通には１日当シ
２まだは３回投与できる。化合物の効果的な投与量は使
用した特定の化合物によシ異なるが、一般に１日当υ体
重１）曜当υ１．０〜２０ｑ１よυ普通には１日当り２
．０〜ｌｏ　ｔｑ　／　ｋｇである。

本発明の別の観点によれば、動物に効果的な非責性量の
式（Ｉ）で表わされる化合物を投与することを含む人間
または人間以外の動物におけるウィルス感染の治療方法
が提供される。

以下、実施例によシ本発明を説明する。

実施例１．２及び３ ５−（Ｅ−’２−ブロムビニル）−２１−デオキシ−３
′、５′−ビス−ｏ−（テトラヒドロフラン−２−イル
）ウリジン（実施例’）、５−（ｇ−２−ブロムビニル
）−２１−デオキシ−３’−０−（テトラヒドロフラン
−２−イル）ウリジン（実施例２）及び５−（Ｅ−２−
ブロムビニル）−２／−デオキシ−５’−Ｑ−（テトラ
ヒドロ７ランー２−イル）ウリジン（実施例３） ５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′−デオキシウリジ
ン（１，３２１ｉ’）及び２−ｔ−ブトキシテトラヒド
ロフラン（ｔｏｒ）をテトラヒドロフラン（１０＋ｒｒ
ｅ）　　に溶解した溶液を攪拌しながらこれにｐ−）ル
エンスルホン酸−水和物の結晶１個を添加し、混合物を
室温で４７（拌した。次いで、これを炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び酢酸エチル間で分配し、有機抽出物を乾燥
させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル（ｓ　ｏ　ｒ）で
乾燥させた。カラムを酢酸エチルーヘキザン（３：　１
）で溶解−することによシ下記のものを得た。

５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′−デオキシ−３′
、５′−ビス−〇−（テトラヒドロフラン−２−イル）
ウリジン（ｏ、３ｆ）、 νｍａｘ　　（ＣＨＣＩｇ　）　１７１０，１６８５，
１４３０及び１２８０ｃｒｎ−’；　　δＨ（ＣＤＣＩ
Ｉ　）　　１　、７０−２　、　Ｉ　Ｏ（８Ｈ，ｌ）　
。

２．１０−２．５５　（２Ｈ，ｍ、２’　−Ｃｎ、）　
、　　３．４０−４．４０（８Ｈ，ｍ）　、　５．１．
６　（２）ｉ、広いｓ）　、　６．１８　（ＩＩＩ、ｍ
。

１　’　−Ｃ１１）　＋　　６．６４　（ｌ　Ｈｒ　ｓ
　ｅ　Ｊ　　Ｉ　４　Ｌｌｚ　、Ｃ１ｌ”’ＣＨＢ　ｒ
）　＋７．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１４Ｉ−Ｉｚ、（
ＪＩ＝Ｃ１１Ｂｒ）　、　　７．８０　（ＩＨ＋ｅ　、
　６−Ｃ１０，９，１３（ＩＨ，ｍ、Ｄ２０で交換可能
）；及び５−（２−ブロムビニル）−２’−デオキシ−
３’−（Ｊ−（テトラヒドロフラン−２−イル）ウリジ
ン（０，３２１） λｍａｘ　（Ｉｉ、’ｔｃＨ１）　　２５０　（ｇ　　
１Ｇ、６Ｌ］Ｏ）及び２９３（＋１４．３１］Ｏ）ｎｍ
ニ ジｍ　ａ　ｘ　（ＣＨＣ１３）　　１７０５　Ｔ　１６
８５　ｅ　１４６０　ｐ　１２８０及び　１　１　００
ｍ−’　　：　　　　δＨ（（ＣＤａ　　）　　２　　
ＳＯ）　　　　１　　、　８３　　（４Ｉｉ、ｍ）　　
　−２，２０（２Ｈ，ｍ、２’　−ＣＨ，）　、　　３
．５０−４．４０　（６，Ｈ，ｍ）　ｐｓ　−１７（Ｉ
Ｈ，ｍ）　＊　　ｓ　−２０（ＩＨ，ｍ　ｌＤ２０で交
換可能、５’　０１１）　、　　６．１３　（１）Ｉ、
ｍ、１’　−ＣＩＩ）　、　　６．８８　（ｔＨ，ａ。

Ｊ　１４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ）　、　　７．３３　（
ＩＨ，ａ、Ｊ　１４Ｈ２゜ＣＨ＝ＣＨＢｒ）、７．８６
，８．１３　（ＩＨｐｓｐ６−ＣＩＩ）。

１１．６６（ＩＨ，広イｓ　、　Ｄ！　０で交換可能）
（実験値：Ｃ，４４，８５：　　）（，４，，３：　　
Ｎ、６．４％。

Ｃ、５ＺＩ、　、Ｎ２０６Ｂｒの理論値：　Ｃ，４４，
７：　）Ｉ。

４．７５：Ｎ、６．９５％）： 続いて、５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２１−デオキ
シ−５７−０−（テトラヒドロンラン−２−イル）ウリ
ジン（ｏ、　４６ｒ）　、融点１６０〜１６４℃（酢酸
エチル−ヘキサン） λｍａｘ　（ＥｔＯＩｉ）　’２５１　（＋１４，１０
０）及び２９３（＋１２、％ＯＯ）ｎｍ：　　νｍａｘ
　（ＫＢｒ）　１７’１８，１６８５，１６７０゜１６
６０及び１２８０ｗ−’：　δＨ（（ＣＤｓ　）　ｔ　
８０　’）　１　、８０（４Ｈ，ｍ）　、２．１３　（
ＩＨ，ｔ、　Ｊ　６Ｈ２，２−ＣＨ２’）　１３．４０
４．２５　（６Ｈ，ｍ）　、５．１５　（ＨＩ、ｍ）　
、５．３０　（ＩＨ，ｍｔ］）２０で交換可能、３’　
−０Ｊ（）　、６．１５　（１１（、ｔ、Ｊ６Ｈｚ、１
’　−ｃＨ）　、６．８６　（ＩＨ，（１，Ｊ　　１４
Ｈｚ、（ｕｐＣＨＢ　ｒ）　＝　　７．３０　（Ｉ　Ｈ
ｅ　ｔＸ　−Ｊ　　１４　Ｈｚ　、ＣＨ””ＣＨＢ　ｒ
）　ｐ７．８５（１丁Ｊ、ｓ、６−ＣＩ（）、１１．６
３　（ＩＨ，広いｅ。

Ｄ２０で交換可能、ＮＨ）　（実験値：　Ｃ，４４，５
５：Ｈ。

４．２５Ｓ　Ｎ、６．７５％、　　Ｃ，５Ｈ，、Ｎ２０
６Ｂｒの理論値：　Ｃ，４４，７；　）Ｉ、４．７５：
　Ｎ、６．９５チ）。

実施例４．５及び６ ５−（ｒｉミニ−−ブロムビニル）−２１−デオキシ−
３′、５′−ビス−〇−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）ウリジン（実施例４）、５−（Ｅ−２−ブロムビニ
ル）−２１−デオキシ−３’−０−（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）ウリジン（実施例５）及びｓ−（ｇ−２
−ブロムビニル）−２′−デオキシ−５’−〇−（ナト
２ヒドロピランー２−イル）ウリジン（実施例６） ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物の結晶１個を、５−（
Ｅ−２−ビニルビニル）−２′　　−デオキシウリジン
（２，０８ｆ）及びジヒドロピラン（１，２ｍｅ）のテ
トラヒドロフラン（３０＋＋＋／）中攪拌混合物に室温
で添加し、混合物を室温で１晩攪拌した。

次いて、これを炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチ
ル間で分配した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残
渣をシリカゲル（７０Ｆ）クロマトグラフィーにかけた
。カラムを酢酸エチル−ヘキサン（４：　１）で溶離す
ることによシ下記のものを得た。

５−（Ｅ−ｚ−ブロムビニル）−２′　　−デオキシ−
３′、５′−ビス−〇−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）ウリジン（０，０５Ｆ） νｍａＸ　（ＣＨＣＩ、）　１７００，１６８０，１４
６０，１２７８゜１１２４．１０７０，１０３０及び９
０５ｚ−’　：　δＨ（ＣＤＣ１３）１−３５−２−７
０　（１４Ｈｔ　ｍ）　ｖ　　３−３５−４−８５　（
１０Ｈ＊　ｍ）　＋６．２５　（Ｉｆ（、ｍ、１’−Ｃ
Ｈ）、　　６．６１，６．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ　４
１１ｚ　＊　ＣＨ＝ＣＨＢｒ）　、　　７　、３４　、
７−４０　（ＩＨ＊　ｅＬ　ｔ　Ｊ　１４Ｊ（ｚｌＣＨ
＝ＣＨＢｒ）、　　７．７６．７．９４，７．９８　（
ＩＨ，ｓ、６−ＣＨ）。

９．３７　（１ｆＩ、ｍ、Ｄ２０で交換可能、ＮＨ）　
：続いて５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′−デオキ
シ−３’−０−（テトラヒドロピラン−２−イル）ウリ
ジン（ｏ、ｓｒ） Ｊｍａｘ　（ＥｔＯ，Ｔυ２５０　（４１２、９００）
及び２９３（ｇｌｌ、０００）ｎｍ；　　νｍａｘ（Ｃ
ＨＣＩｓ）１７００，１４５５，１２７５゜及び１１０
Ｑａｎ−’：　　δＨ（ＣＤＣ１３）　１．３５−１．
９０　（６Ｈ。

ｍ）　ｖ　２．０５−２．７０　（２Ｈｅ　ｍ　ｅ　２
　’　−ＣＨｔ　）　ｙ　２．６０（”　Ｈｅ　ｍｍＤ
、Ｏで交換可能、　□ＦＤ、３．２５−４．９５　（７
Ｈ，ｍ）　。

６．１５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　　６Ｈ２，１’−ＣＨ）、
６．６０　（ＩＨ，＋１゜Ｊ　　１４Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨ
Ｂｒ）　、　７　、２７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１４）ｌ
ｚ。

ＣＨ＝ＣＨＢｒ）、７．７６．７’、８０　（ＩＨ，ｓ
、６−ＣＨ）。

及び９．１０　（ｌＩＩ、ｍ、Ｄ２０で交換可能、ＮＨ
）　（実験値：　Ｃ，４６，５：　Ｈ，５，０５；　Ｎ
、６．１５％。

Ｃ１６Ｈ２，Ｎ２０６Ｂｒの理論値（’、４６．０５：
Ｈ，５，０５：Ｎ、６．７チ）； 及び５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′−デオキシ−
５′−ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ウリジン
（ｏ、ｓｆ）、融点１６０〜１６２℃（アセトン−酢酸
エチルから） λｍａｘ（Ｅｔｏｌｌ）　２５０　（ｇ　１４，６００
）及び２９３（１１２，５００ｎｍ：　　νｍａｘ（Ｋ
Ｂｒ）　１６８５，１４７０，１３８５゜及び１０３５
ｃｆｎ−’：　　δＨ（（ＣＤｓ　）　ｔ　Ｓｏ　）　
　１　、３０−１．８２　（６Ｈ，ｍ）　、　　２．１
４　（２Ｈ，ｍ、２’　−ＣＨｔ）　。

３．２４−４．００　（５Ｈ，ｍ）　、　　４．２０　
（１１（、ｍ）　、　４．５５（ＩＨ，ｍ）　、　５−
２４　（ＩＨ＊　ｍ　ｅ　ＤｔＯで交換可能、ＯＨ）。

６．１０　（ｔＨ，ｔ、Ｊ　　６Ｈｚ、　ｔ’　−Ｃｆ
Ｉ）　、　　６．７６．６．７０（ＩＨ，＋１．Ｊ　　
１４Ｈｚ、　ＣＨ＝ＣＨｌ１ｒ）　、７．１３，７．１
５（ｘｉ（、ａ、Ｊ　　１４Ｈ，ｇ、（Ｊｉ＝ＣＨＢｒ
）　、７．７５−７．８５（ＩＨ，ｅ　、　６−ＣＨ）
　、及び１１　、５３　（ＩＨ，ｍ、ＤＩＯで交換可能
、　ＮＨ）　（実験値：　Ｃ，４６，２：　Ｈ，ｔ、７
：　Ｎ。

７５％’　Ｃ１６Ｈ２，Ｎ２０６Ｂｒの理論値：　　Ｃ
，４６，０５：Ｈ，５，０５：　Ｎ、６．７チ）。

実施例７及び８ ５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２７’−デオキシ−３
′、５′　−ビス−〇−（１−エトキシプロピル）ウリ
ジン（実施例７）及び５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−
２′　　−デオキシ−５’　　−〇−（１−エリジｙ（
３，ｏｏｒ、９ｍｍｏｎ）を、ｐ−トルエンスルホン酸
−水和物（１ｓｍｙ）を含有する乾燥テトラヒドロフラ
ン（２０ｍｅ）に溶解した溶液にプロピオンアルデヒド
ジエチルアセＪ　−／しく５．９Ｏｆ、７、’　５　ｍ
ｌ、４５　ｍｍｏｎ）を添加した。反応混合物を飽和炭
酸水素カリウム溶液（ｓｏｄ）に注力口し、酢酸エチル
（２Ｘ１５０ｍ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ＋　）　、減圧下で蒸発させた。粗生成物
を１Ｏ−Ｓｏ％アセトンのｎ−ヘキサン中溶液を用いる
短路カラムクロマトグラフィーにかけた。純粋な５−（
Ｅ−２−ブロムビニル）−２′　　−デオキシ−３′、
５′−ビス−〇−（ｔ−エトキシプロピル）ウリジンを
ガラス状１勿質（１，８Ｆ、ＢＶＤＵ　（７）消費に対
して３９チ）として単離した。

νｍａｘ　　（薄膜）１７１０，１４７０．及び１２８
８　　。

δＨ（ＣＤ　Ｃ１ｍ　）　０−７０−２−００　（１６
ＩＩ　＊　ｍ　ｖ　４　ｘ　ＣＨａ及び２　ｘ　ＣＨｔ
）　、　　２．３０−２．６０　（２Ｈｚｍ、２’　−
ＣＨｔ）　＋３．３０−４．０５　（６Ｈｚｍ、５’−
ＣＨｔ及び２　ｘ　ＣＨ２０）　Ｃ４，１５−４，７５
（４Ｈ，ｍ、３’　−ＣＨ，４’　−ＣＨ，２ｘ　ＣＩ
Ｏ。

６．１０−６．５０　（ＩＨ，ｕｘ、ｔ’−ＣＨ）、６
．７５　（ｔＨ，ｉａ。

Ｃｆ（＝ＣＨＢｒ）　、７．４５　（ＩＨ，ｃｌ、Ｃｆ
１＝Ｃ旦Ｂｒ）、７．９８（ＩＨ，ｃｌ　、　６−Ｃ１
ｌ）　、　９　、６３　（ＩＨ，広いｓ　、Ｄ２０で交
換可能＋　ＮＨ）　：　　ｍ／ｚ　　５０４　／　５０
６　（Ｍ＋ｅ　１−５　％）　＋４０１／４０３　（Ｍ
＋−Ｃ５Ｈ，、Ｑ、６−ｆｉチ）；質量分析実験値：　
４０１−０６９６ｙ　　Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２０５Ｂｒの理
論値：　４Ｇ２．０７１２゜ 純粋な５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２／−デオキシ
−５’−〇−（１−エトキシプロピル）ウリジンを低融
点泡状物質（１，２５ｒｓ　　ｓ−（Ｅ−２−ブロムビ
ニル）−２’−デオキシウリジン）の消費に対して３３
％）として単離した。

ｖＩｎａＸ　（薄膜）１７０７，１６７５，１６００，
１４６６、及び１２８０個−１；δＨＥ　（ＣＤｓ　）
　ｘ　Ｓｏ　）　０−７０−１．９０　（８Ｈ，ｍ、　
２　ｘ　ＣＨｔ及びＩ　ＸＣＩＩ、）　、２．００−２
．４０　（２Ｈ，ｍ、２’−ＣＩＩｔ）、３．２０−４
．６５　（７Ｈ。

ｍ　ｔ　３’　−ＣＩＩ、　４’　−ＣＩ（、５’　−
ＣＨｔ　＃　ＣＨ２Ｏ及びＣ，Ｈ）　。

５．３３　（ｕＬａ、Ｄ２０で交換可能、　ＯＨ）　、
６．００−６．４０　（１１１，ｍ、　ｌ’　−ＣＩ−
Ｔ）　、６．８３　（ｔＨ，ａ、ＣＩＩ＝ＣＨＢｒ）、
７．３５　（ＩＩＩ、ｄ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ）、７．９５
　（Ｉｎ。

ｄ、　６−ＣＪ（）　、　ｌ　１　、５６（ＩＨ，広い
ｓ　−Ｄ２０　ｆ　交換可能＋　ＮＨ）：　　ｍｌｚ　
４１８／４２０　（Ｍ＋、０−３％）；質量分析　実験
値：　４１８．０７２４．　ｃ、６１１２３Ｎ２０６Ｂ
ｒの理論値：　４１８．０７３９゜ 実施例９ ３′、５′−ビスーＯ−ベンゾキシメチル−５−（Ｅ−
２−ブロムビニル）−３−ｐ−クロルベンシイルー２′
−デオキシウリジン ５−（ＥＬ２−ブロムビニル）−３−ｐ−クロルベンシ
イルー２′−デオキシウリジン（９５０ｍｙ、２　ｍｍ
ｏｌ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｇ
）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）及び
ベンゾキシメチルクロリド（ｅ、　ａ　ｍ７！、、６．
６０ｆ）を添加し、混合物を２５℃で１晩攪拌した。過
剰のアルキル化剤をメタノール（２０＋＋ｇ）及びピリ
ジン（１００ｍｌ）の混合物の添加によシ除去した。溶
媒を高真空下で除去し、残渣を１０−２０％クロロホル
ムのｎ−ヘキサン中溶液を溶離剤として使用するシリカ
ゲル短絡カラムクロマトグラフィーにかけた。純粋な３
’、５’−ビスー〇−ベンゾキシメチル−５−（Ｅ−１
−ブロムビニル）−３−ｐ−クロルベンソイル−２′−
チオキシウリジン（１，３５Ｆ、９４％）を油状物質と
して得た。

２ｍ１１．Ｘ’（薄膜）１７５０，１７００，１６６４
，１５９０゜１４５０．９Ｑ７及び７３０ｃｍ−’　、
”　　δＨ（ＣＤＣＩｓ　）　１．９０−２．５０　（
２Ｈ，ｍ、２’　−ＣＨ２）、３．６５−３．９０　（
２Ｈ。

ｍ、５′−Ｃ１１２）、４．００−４．９０　（ＩＯＨ
，ｍ、３’　−ＣＨ。

４’　−ＣＨ，２ｘ　ＡｒＣＨ２及び２　ｘ　ＯＣＬ　
）　ｔ　６．０５−６．３５　（ＩＨ，ｍ、１’−Ｃｋ
Ｉ）、６．６６　（ＩＨ，ａ、ＣＩＩ＝ＣＨＢｒ）、７
．１０−７．８０　（１５Ｈ，ｍ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ。

ＰＣＩＣａｌＬＣＯ及び２　Ｘ　Ｃａｆｅｓ）　＋　７
−９０　（ＩＨｐ　８　ｐ６−ＣＩ（）。

実施例１０ ３′、５′−ビスー〇−ベンゾキシメチル−５−（Ｅ−
２−ブロムビニル）　−２７−デオキシウリジン ３′、５′−ビスー〇−ベンゾイルメチル−５−（Ｅ−
２−ブロムビニル）−３−ｐ−クロルベンシイルー２′
−デオキシウリジン（Ｘ、Ｏ＋２．４、２６　ｍｍｏｊ
ｌ　）の無水テトラヒドロ７ラン（２００ｍＯ中溶液を
中溶液ガス状アンモニアで飽和させた。

混合物を室温に戻し、１晩攪拌した。テトラヒドロフラ
ンの除去により粗生成物を得た。短絡クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、Ｉｎ−２０％アセトンのｎ−ヘキサン
中溶液）によっても所望の生成物をｐ−クロルアセトア
ミドから分離できなかった。純粋な３′、５′−ビスー
〇−ベンツキシメチル−５−（Ｅ−２−ブロムビニル）
−２′−デオキシウリジンが、シリカゲルスピニングバ
ンドクロマトグラフィー（５０：１　クロロホルム：メ
タノール溶離剤）を用いて黄色油状物質（８７６■、３
６％）として得られた。

νｍａｘ（薄膜）１７００，１５９５，１４５９，１２
７８゜及び１０２１０２Ｏ’：δＨＣ（ＣＤａ　）ｔ　
８０）　２　、１５−２．４５　（２Ｈ＋ｍ＋　２’−
ＣＨｔ）、３．５５−３．８５　（２Ｈ。

ｍ、５’−ＣＨ２）、４．００−４．２５　（１）ｉ、
ｍ、４’−ＣＨ）。

４．３０−４−６　ｓ　（３ｉ■ｅ　ｍ　＃　３　′−
ＣＨ及びＡｒＣＨｔ　）　。

４−８０　（２ＩＩ　＋　ｄ、Ａ　ｒ　ＣＨｔ　）　　
＋　６．１５　（Ｉ　ＨＴ　ｔ　Ｔ　１　’　−ＣＨ）
　ａ６．８３　（ＩｉＩ、ａ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ）、７．
１０−７．５０　（ＩＩＨ。

ｍ　、　ＣＨ＝ＣＩＩ　Ｂ　ｒ及び２　ｘ　Ｃｄｌ４）
　Ｈ７−８５（ＩＨｐ　ｓ　。

６−ＣＨ）、１１．５０　（ＩＨ，広いｓ、ＮＨ，Ｄｔ
Ｏで交換可能）：　　ｍｌｚ　　５７３１５７５　（Ｍ
）（＋、２％）。

実施例１１及び１２ ３′−〇−ベンゾキシメチルーｆｉ−（Ｅ−２−ブロム
ビニル）−２１−デオキシウリジン（実施例１１）及び
５′−〇−ベンゾキシメチルー５−（Ｅ−２−ブロムビ
ニル）−２／−デオキシウリジン（実施例１２） ５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′−デオキシウリジ
ン（ｚｏｏ、ｒ、６　ｍｍｏｆｉ　）　　のテトラヒド
ロ７ラン（２，０ｍ／）中溶液にＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５ｍＡ）　、２．４−ルチジン（４，２８Ｆ
、４、５０　ｍｌ、　　４０　ｍｍｏｆｆｉ）及びベン
ゾキシメチルクロリド（ｇ、ｘ４ｒ、３．００　ｍ、２
０　ｍｍｏｆｉ）を添加した。得られた混合物を室温で
７２時間攪拌した。

反応混合物を氷水（’１００ｄ）に注加し、酢酸エチル
（３ｏｏｍｅ）で抽出した。有機相を希塩酸（ｉ００ｍ
６）、飽和炭酸水素カリウム（３００ｍ／）及び水（２
ＤＯｒ、Ｊ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳｏ＋）。減
圧下で溶媒を除去し、次いで短絡カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、３０チアセトンのｎ−ヘキサン中溶
液）にかけることによシ３′−〇−ベンゾキシメチル−
５−（Ｅ−２−ブロムビニル）　＋　２／−デオキシウ
リジンを油状物質（ｏ、ｚｘｙ、７．７７）として得た
。

νｍａＸ（薄膜）３４０ｆ）、３１７５，３０５０，１
７００゜１４６０．１２Ｂ０，１１００．及び１０３８
６ｎ−’：　　δＨ（ＣＤＣｌ２）　１．６０　（ｔＩ
Ｉ、広いｓ　、　５’　−ＯＨ，Ｄ２０で交換可能）　
　、　２．１５−２．６０　（２Ｈ，ｍ、２’　−ＣＩ
Ｉ、）　。

３．６０−４．２０　（３Ｉ（、ｍ、５’−ＣＩＩｄ及
び４’　−ＣＨ）　。

４．３５−４．９０　（５ＩＩ、１７１，３’−ＣＨ及
び２　ｘ　ＣＨ２）　ｔ６．２０　（ＩＪ（、ｔ、１’
　−ＣＨ）　、６．６３　（ＩＩ（、（１，Ｃ且＝ＣＨ
Ｂｒ）、７．２０−７．５０　（６Ｈ，ｍ、ＣＨ＝ＣＨ
Ｂｒ及びＣ１，Ｈ，）　、７．８０　（Ｉｆ（、ｓ、６
−ＣＨ）　、８．９０　（ＩＨ。

広い日、ＮＨ，Ｉ）２０で交換可能）：ＭＳ（陽イオン
ＦＡＢ）ｍ／ｚ　　４５３　（ＭＨ＋、２９％）。

更に、溶離（５０チア七トンのｎ−ヘキサン中溶液）す
ることにより５’−〇−ベンゾキシメチルー５（Ｅ−２
−ブロムビニル）−２′−デオキシウリジンを融点１３
８．〜】４８℃の固体（ｏ、ａ２５ｒ。

１２チ）として得た。

νｍａｘ（薄、膜）３４００，３２４０．３０６’０，
１７００゜１１５７５、Ｊ５９８．Ｊ４６８，１２７８
．及び１０２２Ｃｒｎ−’：δＨＥ　（ＣＤ３）ｔｓｏ
）２．０ｎ−２，４０（２Ｈ，ｍ、２’　−ＣＨＪｙ３
．５０−４．０５　（３１１，ｍ、５’−Ｃ’Ｈ２及び
４’　−ＣＪ−Ｉ）　。

４．１０−４．４３　（ＩＨ，ｍ、３’−ＣＨ）、４．
７０　（４ｔ（、ｄ。

２　Ｘ　ＣＨ２）　ｔ　５−１８　（ＩＩＬ　ｄｒ　３
’　−ＯＨ＋　Ｄ２０で交換可能）、６．１０−６．３
５　（ＩＨ，ｍ、１’−ＣＩ（）、６．８５（ｉｎ、ｄ
、Ｃ旦＝ＣＨＢｒ）　、７．１０−７．ｆｉＯ（６［１
，ｍ。

ＣＨ＝ＣＨＢｒ及びＣＪＩＪ　、　７　、９５　（ＩＩ
Ｉ、　８　、６−ＣＨ）　。

１ｔ　、　５８　（ＩＨ，広い日、　ＮＨ、Ｄ２０で交
換可能）。

実施例１３．１４及び１５ ５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′−デオキシ−３′
、５′−ビスー〇−メトキシメチルウリジン（実施例”
　３）　、５−　（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′−デ
オキシ−３′−〇−メトキシメチルウリジン（実施例１
４）及び５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２２−デオキ
シ−５′　−〇−メトキシメチルウリジン（実施例１５
） ５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′　　−デオキシウ
リジン（３，００１Ｆ、９　ｍｍｏｆｉ　）　　及びジ
メトキシメタン（５０ｍｊりの無水テトラヒドロ７ラン
（１ｏ　ｏ　ｍｅ）　中溶液ＶＣｐ　−）ルエンスルホ
ン酸−水和物（３００η）を添加し、得られた混合物を
２５℃で攪拌した。２４時間後、溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液（３００＋＋＋／）に注加した。水性溶液
を酢酸エチル（２５０ｍ／りで抽出し、有機相を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（３００ｍｌ）及び水（３００ｍ
Ｊ）で洗浄し、乾燥させた（無水硫酸マグネシウム）。

酢酸エチルを真空下で除去することによシ粗製反応生成
物を得た。短路カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、１０−５０％アセトンのｎ−ヘキサン中溶液）にかけ
ることによシ下記のものを順次得た。

５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′　　−デオキシ−
３′、５′−ビスー〇−メトキシメチルウリジン（９２
０ｑ、２４チ）（融点１０１〜１０３℃の白色固体とし
て） νｍａｘ（ＫＢｒ）１７２０，１７００，１６８０，１
４６５゜１２８６．１１５０，１１００．及び１０３２
側−１；　δＨ（ＣＤＣＩｇ　）　　２．００−２−８
０　（２ｆｌ　−ｍ　＋　２’　−ＣＨ２）　。

３．４０　（６Ｈ，ｄ、２　ＸＣＨｓＯ）、３．６０−
４．００　（２ＩＩ。

ｍ、５’　−ＣＨ，）　、４．１０−４．４５　（２Ｉ
（、ｍ、３’　−ＣＨ及び４’　−ＣＩＩ）　、　４．
７０　（４Ｉ（、ｄ、　２　Ｘ　ＣＨ，０）　、　６．
２５（ＩＨ，ｔ　、　１’　−ＣＩＩ）　、　６　、６
ａ　（ＩＨ，ａ　、Ｃ肪ＣＨＢｒ）　。

７．３０　（ＩＩＩ、ｃｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ）、７．８
７　（ＩＨ，ｅ　、６−Ｃ１（）　、　９．４０　（Ｉ
Ｈ，広いｓ、ＮＩＩ、Ｄ、０で交換可能）；質量分析　
実験値＝４２０．０５３４　、　Ｃ１５Ｈ２，Ｎ２０．
Ｂｒの実験値：　４２０．０５３３゜ ５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′　　−デオキシ−
ａ’−０−メトキシメチルウリジン（２３０”ｆ、６８
０チ）（ガラス状物質として） νｍａｗ（薄膜）３４００，１７０５，１４６７．１２
８０゜及び１０２７譚−１：　δＨ（（ＣＤｓ）＊ＳＯ
）　２．１０−２．３５（２Ｉｉ、ｍ、　２’　−ＣＩ
Ｉ、　）　、　３．２８　（３）１．８　、Ｃ１１ａＯ
）　。

３．４０−３．７０　（２Ｈ，ｍ、５’−ＣＩＩり、３
．８０−４．口〇（ＩＩｉ、　ｍ　＋　４’　−ＣＩＩ
）　＃　４−１５−４−４０　（ｔＨ＋　ｍ　＋　ａ’
　−ＣＨ）　、４．６５　（２ＺＩ、ｓ、ＣＩ（ｔＯ）
　１５．１５　（Ｉｎ、ｔ、５’−ＯＨ，Ｄ、Ｏｒ交換
可能）、６．１０　（ＩＨ，ｍ、１’　−ＣＨ）６．８
０　（Ｉｆ（、ｄ、ＣｆＩ＝ＣＩＩＢｒ）、７．２５　
（ＩＨ，ｄ、ＣＨ＝Ｃ旦Ｂｒ）　、８．０５　（ＩＨ，
ｓ、６−Ｃ）Ｔ）　、１１．５ｏ　（ｉｉｉ。

広いｅ　、　ＮＨ、Ｄｔ　０で交換可能）　：　　ｍ／
ｚ　３７７／３７９（ＭＨ＋、４．００俤）。

ｆｉ−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２２−デオキシ−ｓ
ｌ　−ｏ−メトキシメチルウリジン（４５ｏｑ、１３％
）（融点１７３〜１７５℃の白色固体として） νｍａｘ　（ＫＢｒ）　３３７５．３１６０　、１６９
０　、１４６６　。

１２７３　、１０６８　、１０４５　、及び１０２７ｃ
ｍ−’：　　δ■１［ＣＣＤ８　）ｔ　５Ｏ）２．０５
−２．．３５　（２Ｈ，ｍ、２’　−ＣＨ２）＄３−３
０　Ｃ３１Ｌ　ｓ　ｐｃＨｓＯ）　ｅ　３　、５［１−
３−６５（２１（、ｍ。

５’−ＣｋＩ、）　、３．７５−４．０５　（ＩＨ，ｍ
、４’　−ｃｌｉ）　。

４．１０−４．４０　（ＩＨ，ｍ、３’−ＣＨ）、４．
６３　（２Ｈ，ｓ。

ＣＨ，０）　、　５．３０　（ＩＪ（、ｃｌ、　３’　
−ＯＨ，、Ｄ、Ｏテ交換可能）。

６．１５　（ｕｉ、ｔ、ｔ’　−ＣＨ）　、６．８２　
（ｉ）１．ａ、ＣＪＩ＝（Ｊ（Ｂｒ）　、　７　、２５
　（ＩＨ，ｄ、ＣＨ＝ＣＩＩＢｒ）　、　７　、８５　
（ＩＩＩ。

ｅ、６−ＣＨ）　、１１．５０　（ｕ（、広いｓ　、Ｎ
ＩＩ、　Ｄ２０　テ交挨可能）；　質量分析　実験値：
　３７６．０２７２Ｃ，３Ｈ，、Ｎ２０６Ｂｒの理論値
：　３７６、（１２７１゜実施例１６．１７及び１８ ５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′　　−デオキシ−
３′、５′−ビスー〇−エトキシメチルウリジン（実施
例１６）　、５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′−チ
オキシ−３’　　−〇−エトキシメチルウリジン（実施
例１７）及び５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′−デ
オキシ−５′−〇−エトキシメチルウリジン（実施例１
８） ５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２１−デオキシウリジ
ン（３，００ｆ　、夕９　ｍｍｏｊりのテトラヒドロ７
ラン（５０ｍ／）中溶液にジェトキシメタン（６，８炉
〆、αｓ　４　ｍｍｏＪＩ）　　及びｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物（５ｏ　ｏグ）を添加した。得られた溶
液を室温で１晩攬袢した。反応混合物を飽和炭酸水素カ
リウム溶液（２００ｍ／りに注加し、水性混合物を酢酸
エチル（２Ｘ２００ｍ／りで抽出した。合せた有機抽出
物を飽和炭酸水素カリウム溶液（ｚｘ２ｏｏｍｅ）で洗
浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。酢酸エチルを
真空下で除去することによシ粗生成物を得た。１０％ア
セトンのヘキサン中溶液を溶離剤として用いるシリカゲ
ル短絡カラム、クロマトグラフィーにかけること東よシ
５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２１−デオキシ−３′
、５′　−ビスー〇−エトキシウリジン（１，５２Ｆ、
出発物質の消費に対して３７チ）を得た。

νｍａｘ（？ｔＪ７膜）１７０口、及び１６８０ｃＴｎ
″″ｌ；　δＨＣＣＤＣＩ、）　１．２５　（６１１，
ｍ、２　Ｘ　Ｃｌｌ５）　、１．９０−２．６５　（２
ＩＩ、ｍ、　２／　−ＣＬ　）　、　３．４５−４．０
０　（４ｉｉ。

ｍ　、　５’−ＣＨｔ及び２　ｘｃＨ３ｃＨｔＯ）　、
４．１０−４．５０（２Ｈ，ｍ、３’　−ＣＨａｎｄ　
　４’　−ＣＩＩ）　、４．８０　（４ＩＩ。

Ｆ　　　Ｋ　Ｅ　ｔＯｃｌｂＯ）　＊　Ｇ　、　２５　
（ＩＨｔ　ｍ　ｅ　１’　−ＣＨ）　ｅ”　、　ａ　、
　Ｃ旦＝ＣＨＢｒ）、７．３５　（１１１，ｄ、ＣＨ＝
（ＩＨ，ｓ、６−ＣＨ）、９．８５　（ＩＨ，広ろ　　
　　　交換可能）：質量分析　実験値：４４８．０８３
９１ｃ、、ｘｘ２５１’Ｊ２ｏ、Ｂｒの理論値：４４８
゜０８４６　。

次いで、２５チアセトンのｎ−ヘキーリ゛ン中溶液で溶
ｈＩＬすることにより５−（Ｆ、−２−ブロムビニル）
−２′−デオキシ−３′−〇−二トキシメチルウリジン
（０，１９％、出発物質の消費に対して６．３％）を得
た。

νｍａｘ（？ｔＦ膜）３４４０，３１７５，１７００，
１１００゜及び１０３５鋸−１：　δＨ（ＣＤＣＩ、　
）　１．２０　（３Ｈ，ｔ　。

Ｃ１１３）、２．１０−２．６０　（２Ｈ，ｍ、２’−
ＣＨＩり、２．８３（ＩＩｌ、　ｂｒ　、　ｓ　、　５
’　−ＯＨ，Ｄｔ　０で交換可能）、３．４５−４　、
　＋　５　（５Ｈ，ｍ　、　４’　−ＣＨＨ５’　−Ｃ
Ｈｚ及びＣｌｌｓ　Ｃ１１ｔ　０−）−４，２３−４，
５２（ＩＨ，ｍ、３’−ＣＨ）、４．７５　（２Ｈ，ｅ
。

ＥｔＯＣ小０−）　、６．２０　（ｔ、Ｈ，ｔ、ｔ’　
−ＣＩ（）　、６．６０（ＩＩＩ、ｄ、ｃ旦＝ＣＨｌ３
ｒ）　、　７　、２８　（ＩＨ，ｄ　、ＣＨ＝Ｃ旦Ｂｒ
）。

７．８５　（１）Ｉ、ｓ、６−ＣＩ（）　、９．５０　
（ＩＩＩ、広いｅ、ＮＨ。

Ｄｔ　Ｏで交換可能）；質量分析　実験値：　３９０゜
０４　ｓ　ｏ　、　Ｃ，４Ｉ（、、Ｎ２０４Ｂｒの理論
値：　３９０．０４２７゜更に、３０饅アセトンのｎ−
ヘキサン中溶液で溶離することによｊｊ＋５−（Ｅ−２
−ブロムビニル）−２′−デオキシ−５′−〇−二二手
キシメチルウリジンｏ、６ｘｐ、出発物質の消費に対し
て２０チ）を得た。

νｍａｘ　（薄膜）　３４２５，３２２５，１７１０．
及び１６６２ｒｒｎ−’：　　δ１．１　（ＣＩ）Ｃｌ
ｓ＋１及び（ＣＤｓ　）ｔ　ＳＯ）１．２０　（３Ｈ，
ｔ、ＣＨｓ）　、１．９０−２．６０　（２Ｈ，ｍ、２
’−Ｃ５■２）　、３．４５−３．８０　（４Ｈ，ｍ、
５’　−ＣＨ２及びＣＨ３ＣＨ２０−）　、４．０５　
（ＩＨ，ｍ、４’　−ｃｉｉ）　、４．３０（Ｉｌｉ、
ｍ、　３／　−（ＪＩ）　、　４．７５　（２Ｈ，ｅ　
、ＥｔＯＣＨ２０−）　。

ｓ　、　ｏ　ｏ　（ｘＩＩ、　ａ　、　３’−ＯＨ，Ｄ
、０で交換可能）、６．３０（ｉＨ，ｔ、１’−ＣＩＩ
）、６．６５　（ｕＩ、ａ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ）。

７．２８　（ＩＨ，ａ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ）　、７．８５
　（ＩＨ，ｓ。

６−ＣＩ’Ｉ）、ｘｏ、５５（ＩＨ，広い日、ＮＨ，Ｄ
２０で交換可能）；　質量分析　実験値：　３９０．０
４２２゜Ｃ，４Ｈ１，Ｎ２０６Ｂｒの理論値：　３９０
．０４２７゜実施例１９．２０及び２１ ５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−３′、５′−ビス−Ｑ
−（２−クロル−１−エトキシエチル）−２′−デオキ
シウリジン（実施例１９）　、５−　（Ｅ−２−ブロム
ビニル）−３’　　−０−（２−クロル−１−エトキシ
エチル）−２／　　−デオキシウリジン（実施例２０）
及び５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−ｓ′　−ｏ−（２
−クロル−１−エトキシエチル）−２′　　−デオキシ
ウリジン（実施例２１）５−（Ｅ−２−ブロムビニル）
−２′　　−デオキシウリジン（ｘ、３３ｒ、１０　ｍ
ｍｏｆｉ）及びクロルアセトアルデヒドジエチルアセタ
ール（２７，５４ｆ、２７ｍｅ、　　１８０ｍｍｏｆ）
　　の無水テトラヒドロフラン（ｓ　ｏ　ｍｅ）　中Ｈ
液にｐ−）ルエンスルホン酸−水和物（１，５１Ｆ）を
添加し、得られた混合物を２５℃で攪拌した。６時間後
、これ以上の出発物質が消費されていないことを確認し
くｔｌｌ、ｃ）、反応混合物を飽和炭酸水素す）　ＩＪ
ウム溶液（３００ｍｇ）に注加した。水溶液を酢酸エチ
ル（３００ｍｇ）で抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウ
ム溶液（３００ｍｇ）及び水（２００ｍｇ）で洗浄し、
乾燥させた（無水硫酸マグネシウム）。酢酸エチルを真
空下で除去することによシ、粗製反応生成物を得た。短
絡カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１ｏ−５ｏ
％アセトンのｎ−へキサン中ｉ液）にかけるととによシ
順次下記のものを得た。

５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−３′、５′　−ビス−
０−（２−・クロル−１−エトキシエチル）−２′−デ
オキシウリジン（５５２岬、１０．１０％）（油状物質
として）、 νｍａｘ（？ｔ’Ｊ膜）１７０６，１０５５ｃｒｎ−’
：　　δｕ　（ＣＪ）Ｃ：　ｌｓ　）１．２０　（６Ｈ
，ｍ、２　ｘＣＪＩ３）、２．１５−２．７５　（２Ｈ
，ｍ。

２’　−ＣＨ，）　、３．３５−４．００　（Ｉ　Ｏ）
Ｉ、ｍ、５’　−ＣＨ２９２ｘ　ＣＨ２０及び２　ｘ　
ＣＩＣＨ２）　、４．１０−４．８５　（４Ｈ。

ｍ　、　４’　−Ｃ，ＴＩ、　３’　−ＣＨ及び２　ｘ
　ＣＨ）　、６．１５−６．４５（ＩＨ，ｍ、１’−Ｃ
Ｉ（）、６．７３　（ＩＨ，ｄａ、ＣＨ−”ＣＨＢｒ）
。

７．３５　（ＩＩ−Ｌｄ、Ｃ１１＝（Ｊｌ（Ｉ３ｒ）　
、　７．８０　（ＩＨ，ｃｌ、、６−ＣＨ）　ｌ　９−
９０　（Ｉ　ＩＩＩ　ｄ、　ＩＮＨＩ　Ｄ２０で交換可
能）；ｍ／ｚ　５４７（ＭＨ＋、２１％）。

５−（Ｅ−２−ブロムビニル）　−ａ’　　−０−（２
−クロル−１−エトキシエチル）−２′−チオキシウリ
ジン（２９４Ｗ、６．７０％）（ガラス状物質として） νｍａＸ（薄膜）　３４５０，１７０６．１４６Ｂ、１
２８６゜１１１０、及び１０６０ｃｒｎ−’；　　δＨ
（（ＣＤａ）ｔ　８０　）１．１５　（３Ｉ（、ｔ、０
ｆ（ｓ）ｙ２゜２５　（２Ｈ，ｍ、２’−ｃｉｔ、）１
３．４０−３．７５　（６）Ｉ、ｍ、５’　−ＣＩＩ２
　、ＣＩＣＨｔ及び０ＣＩ（２）　、　３．９ｏ　（Ｌ
Ｈ，ｍ、４’　−Ｃ１ｌ）　、４．３５　（ｌｉ（。

ｍ、３’−ＣＩＩ）、４．７３　（ＩＨ，ｔ、ＣＩＩ）
、５．１５　（Ｉｌｌ、ｔ。

５’−０Ｉ（、Ｊ）２０で交換可能）、６．１０　（ｘ
ＩＩ、ｔ、１’　−Ｃ１Ｎ）　、６．８０　（１ｆＩ、
ｄ、Ｃｌ１＝（ＪＩＢｒ）　、　７．２３　（ＩＩＩ。

ａ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ）、８．００　（ＩＨ，ｓ、６−Ｃ
Ｈ）、１１．５０（］Ｉｉ、　Ｓ　、ＮＨ，Ｄ２０で交
換可能）；　　ｍ／ｚ　　４３９（ＭＨ＋、ｓ　、ｏｏ
俤）。

５−（Ｅ−２−ブロムビニル）　−ｓ’　　−０−（２
−クロル−１−エトキシエチル）−２′−チオキシウリ
ジン（７３６キ、１６．７５チ）（泡状物質として） νｍａｘ（ＫＢｒ）３４４０，１７００，１４７０，１
２８８゜及び１０６１０６Ｏ’：　　δＨ（（ＣＤｓ　
）　２　ＳＯ）　１　、２０　（３Ｈ。

ｔ、ＣＨｓ）、２．１５　（２１（、ｒ＋、２’−ＣＨ
２）１３．４０−４−０５　（７Ｈｔ　ｍ　ｐ　５　’
　−ＣＨｔ　ｅ　ＣＩ　ＣＨｔ　Ｔ　ＯＣＨ！及び４′
−ＣＩＩ）　、４．２５　（ＩＩＩ、ｍ、３’　−ＣＨ
）　、４．７５　（１）Ｉ、ｔ。

ＣＨ）　、　５　、３３　（ＩＩＩ、　ｄ、　３’−Ｏ
Ｈ，ＤｔＯで交換可能）。

６　、２５　（Ｉ　Ｈ、ｍ、１’　−Ｃ）Ｉ）　、６．
８３　（ＩＨ，／Ｃ１ｔ＝ＣＨＢｒ）、７．２５　（Ｉ
Ｈ，ｄ、（ＪＩ＝ＣＨＢｒ）、７．９０（Ｉｎ、ｄ　、
６−Ｃ１１）　、１１．５０　（ＩＩＩ、日、　Ｎ１−
Ｉ　、　Ｄ２０で交換可能）；　　ｍｌｚ４３９　（Ｍ
Ｈ＋、２４’％）　。

実施例２２ ５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′　　−デオキシ−
３’　、５　’　　−ビスー〇−α−メトキシベンジル
ウリジン ５−’（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′　　−デオキシ
ウリジｙ　（４，０Ｏｆ、　４２　ｍｍｏｎ　）　　の
無水テトラヒドロフラン（２０ｍ／り中溶液にｐ−トル
エンスルホン酸−水和物（ｏ、ｏ　０５　ｙ）及びベン
ズアルデヒドジメチルアセクール（１１，００９，１１
、００ｍｅ、　　７２　ｍｍｏｆｉ　）を添加し、得ら
れた混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｅ）に注加し、水
性スラリーを酢酸エチル（２Ｘ１００ｍ／りで抽出した
。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳｏ＋　）　、減圧下で
蒸発させた。短絡カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、１０−３０％アセトンのｎ−ヘキサン中溶液）にか
けることによｆｉ５−ｐ−（２−ブト１ムビニル）−２
′　　−デオキシ−３′、５′−ビス−（）−α−メト
キシベンジルウリジンをガラス状物質（２，６５１，３
８，５チ）として得た。

νｍａｘ　（薄膜）３１８０，３０６０，１７００，１
４５５゜１２８０．１１００，１０６０，１０３０，７
５６．ａ、ｎｄ　　７０３Ｃ／ｎ−”　；　　δ１．１
　（ＣＤＣ１３）　１．７０−２．７５　（２１１，ｍ
、２’−ＣＨ２）　、３．２０−３．９０　（８■１．
ｍ、２　Ｘ　Ｃｌｌ３０及び５’　−ＣＩ％）　、４．
１０−４．７０　（ＬＨ，ｍ、３’　−ＣＨ及び４′１
ｃａ）、５．３０−５　、６５　（２Ｈ，ｍ　、　２　
ｘ　ＡｒＣＩ（ＯＭｅ）　。

５．８０−６．７０　（２Ｈ，ｍ、１’−（ｊＩ及びＣ
旦＝Ｃ１（Ｂｒ）、７．１０−７．９Ｆｉ　（１２Ｈ，
ｍ、Ｃ１＝ＣＨＢｒ、６−ＣＩｉ及び２　Ｘ　Ｃ６Ｈ，
）　、　９　、７５　（ＩＨ，及びＮ１−Ｉ　、　Ｄ、
　０で交換可能）（実験値：　Ｃ，５６，６４：　　Ｈ
，４，８７：Ｎ、　４　、７７％’　Ｃ２７Ｈ２ｇＮ２
０７Ｂｒの理論値：　ｃ　、　ｓｊ、５４：Ｉｆ、５．
０６：　　Ｎ、４．８８％）。

抗ウィルス活性 試験管内 方法 ベロ（アフリカミトリ猿の腎臓）細胞を各くぼみが直径
１６　ｃｍの２４個のくほみを有する多孔皿中で融合す
るまで生育させた。にδ１胞に単純庖疹１型ウイルス（
ＩｉＦＥＭ株）を感染させ、０９チのアガロース（、／
Ｖ）の維持媒体中溶液０．５　ｍｌを力為ぶせた。半対
数希釈段階で１００から０．０３μり鷹までの範囲の濃
度となるよう試験化合物を維持媒体中に調製し、これら
を０．５−ずつの容積で添カロした。ウィルスに侵され
た培養物は次いで３７℃で４日間静置培養し、４チホル
ムアルデヒト°溶液で固定し、カルボツクシンで染色し
た。次いで、皿を試べることにより形成したウィルスブ
レーク数の５０係減少を起こす試験化合物の濃度（ＰＤ
Ｄ５ｏ値）及び細胞冑を起こす試験化合物の最低ｔｉ度
（ＭＴＤ）を決定した。

結果 １　　　　　　４．３　　　　９．０　　　　＞Ｚｏ。

２　　　　　１．１　　　　２．８　　　　）ｔｏ。

４　　　　　　　　　　　δ７　　　　　　　　　３４
　　　　　　　　　１００ｓ　　　　　　１．８　　　
　４．３　　　　：＞ｔｏ。

６　　　　　６９　　　　１７０　　　　　＞１００ｓ
　、　　　　　　　６．４　　　　１５　　　　　　＞
ＨＩｏｌｏ　　　　　　７２　　　　１２６　　　　　
）ｔｏ。

１２　　　　　．６．６　　　１５　　　　　＞１００
１９　　　　　９．１　　　１７　　　　　＞１００２
０　　　　　　　　　　３．３　　　　　　　７．５　
　　　　　＞１００２１　　　　　　１９　　　　　４
３　　　　　＞Ｚｏ。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｙは塩素、臭累またはヨウ素であり、（式中Ｒ
   ４は水素、ハ四置換されていてもよいＣ１−６アルキル
   、フェニル、フェニル−Ｃ１−、アルキルであｐ、Ｒ５
   は〕・口置換されていてもよいＣ４−６アルキルマタハ
   フエニルーＣｌ−６アルキルであるか、まだはＲ４及び
   Ｒｓは環系を完成し、−緒になって＝（ＣＲ２）　５−
   １−　（Ｃ１ｌｔ　）４−首たは−ＣＬ　ＯＣ，ＥＩ２
   ＣＩ１．−を示す）で表わされる基であり、そして υ アルキル、フェニルｔ　タハフェニルーＣ，−６フルキ
   ルであり、各々はハロゲンで置換されていてもよい）で
   表わされるアシル基であり、 但しＨ＋及びＲ１が同時に水素ではあシえない〕で表わ
   される化合物。 （２）　　Ｒ’は水素である特許請求の範囲第（１）項
   記載の化合物。 （３）　　Ｒ４は水素、メチル、クロルメチル、エチル
   またはフェニルであシ、そしてＲ５はメチル、エチルま
   たはベンジルである特許請求の範囲第（１）または（２
   ）項記載の化合物。 （４）　　Ｒ４及びＲＩは一緒になって−（ＣＨｔ）＊
   −を示す特許請求の範囲第（１）または（２）項記載の
   化合物。 （６）Ｙは臭素である特許請求の範囲第（１）〜（４）
   項のいずれか一つの項に記載の化合物。 （６）５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′−デオキシ
   −５’−０−（テトラヒドロフラン−２−イル）ウリジ
   ン； ５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′−デオキシ−５’
   −Ｑ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ウリジン； ５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２′−デオキシムビニ
   ル）−２′−デオキンウリジン；５−（Ｅ−２−ブロム
   ビニル）−２′−デオキシ−Ｓ／−Ｏ−メトキシメチル
   ウリジン；５−（Ｅ−２−ブロムビニル）−２１−デオ
   キシ−５１−ｏ−エトキシメチルウリジン、及び５−（
   Ｅ−２−プＣＩＡビ＝ル）　−ｓ’　−０−（２−り目
   ルー１−エトキシエチル）−２’−ｆオキシウリジン から選択される特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
   。 （７）　　ａ）式（ＴＩ　） （式中、Ｙ及びＲ３は式（Ｉ）におけると同一の意義を
   有する）で表わされる化合物を式（ＩＩＩ　）（式中、
   ２は水素またはＣ１−６フルコキシ基であシ、そして２
   が水素であるとき一■も４−■１５−基は酸素に隣接し
   た二重結合を含有する）で表わされるエーテルで処理す
   るか、または ｂ）式（ＩＩ）で表わされる化合物を式（１ｖ）Ｒ４−
   ＣＨ−Ｗ ０Ｉい　　　　　（１■） （式中、ＷはＣｌ−６アルコキシ基またはハロゲン原子
   である）で表わされる化合物で処理することを含む特許
   請求の範囲第（１）項に記載の式（Ｉ）で表わされる化
   合物の製造方法。 （８）特許請求の範囲第（１）項記載の式（Ｉ）で表わ
   される化合物及び医薬として適当な担体まだは賦形薬を
   含む医薬組成物。 （９）単位投与剤型をした特許請求の範囲載の組成物。 四　ウィルス感染の治療に使用するだめの特許請求の範
   囲第（１）〜（６）項のいずれか一つの項に記載の化合
   物または特許請求の範囲第（８）または（９ノ項に記載
   の組成物。