JP2010500307A - ヌクレオシド類、これらを含有する薬物とその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、特定のヌクレオシドと、これらのヌクレオシドを含有する薬物に関する。さらに、本発明は、特に、細胞増殖抑制治療の場合における耐性発生を抑制又は低減する薬剤の製造のための、この種のヌクレオシドの使用に関する。

Description

本発明は、特定のヌクレオシドに関し、さらに、これらのヌクレオシドを含有する薬物に関する。その上、本発明は、特に、細胞増殖抑制治療の場合に耐性の発生を抑制又は低減する薬剤の製造のための、この種のヌクレオシドの使用に関する。
化学療法は、癌疾患の標準的な療法である。細胞増殖抑制薬(cytostatics)は細胞分割に影響を与えるので、迅速に成長する腫瘍細胞にとっては特に有害である。細胞増殖抑制薬はアポトーシスを誘発する、即ち、細胞増殖抑制薬は腫瘍細胞の細胞死を招来する。残念ながら、現在市販されている細胞増殖抑制薬による、耐性のない治療期間は、通常、腫瘍を完全に破壊するほど長くはない。この状況を改善するために、既存の耐性を打ち消す“化学的増感剤(chemosensitisers)”が開発されている。
“多薬耐性(multi-drug resistance)”遺伝子（ＭＤＲ−１）の増幅（増殖）と過度発現(overexpression)によって耐性が引き起こされる場合には、その遺伝子産物（Ｐ−糖タンパク質）の不活化によって、この耐性を緩和することができる(Takara K, Sakaeda T, Okumura K. An update on overcoming MDRl-mediated multidrug resistance in Cancer chemotherapy . Curr. Pharm. Des. 2006; 12 (3) :273-86)。
厳しい副作用が、今日までＰ−糖タンパク質抑制剤の使用を拒んできた。第３世代の物質は、それらの有害な効果の理由から短期間治療のためにのみ、そしてさらに、“多薬耐性”遺伝子の効果に排他的に基づく耐性を生じるような若干の腫瘍の場合にのみに、おそらく、使用可能であると思われる。そのうえ、チロシンキナーゼ受容体の阻害剤又は個々の癌遺伝子の過度発現の抑制剤は開発されている。しかし、まだごく僅かな腫瘍が治療に適しているにすぎない(Desoize B., Jardillier J., Multicellular resistance: a paradigm for clinical resistance? Crit Rev Oncol Hematol . 2000; 36:193-207)。
細胞増殖抑制治療の場合の耐性発生を抑制するための５-置換ヌクレオシドが、EP0806956から知られている。ここに列挙された化合物は、（Ｅ）−５’−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）及び（Ｅ）−５’−（２−ブロモビニル）ウラシル（ＢＶＵ）に関与する。
これらは、耐性の発生を防止し、今までに存在しない耐性に対抗する。数十年間にわたって知られており、既に存在する化学療法抵抗性を回避又は低減することに一般に失敗である試みとは対照的に、この技術的アプローチには世界的に競争相手は存在しない(Fahrig, R., Heinrich, J.C., Nickel, B., Wilfert, F., Leisser, C., Krupitza, G., Praha, C., Sonntag, D., Fiedler, B., Scherthan, H., and Ernst, H. Inhibition of induced chemoresistance by co-treatment with (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine (RP101), Cancer Res. 63 (2003) 5745 - 5753)。第１薬物ＢＶＤＵは、膵臓癌患者による２つの臨床研究において統計的に有意な効果を示した。ＢＶＤＵとの細胞増殖抑制薬の併用治療(co-treatment)の効果は、他のいずれの既述化学療法よりも大きく有効であった。
EP0806956
Takara K, Sakaeda T, Okumura K. An update on overcoming MDRl-mediated multidrug resistance in Cancer chemotherapy . Curr. Pharm. Des. 2006; 12 (3) :273-86。 Desoize B., Jardillier J., Multicellular resistance: a paradigm for clinical resistance? Crit Rev Oncol Hematol . 2000; 36:193-207。 Fahrig, R., Heinrich, J.C., Nickel, B., Wilfert, F., Leisser, C., Krupitza, G., Praha, C., Sonntag, D., Fiedler, B., Scherthan, H., and Ernst, H. Inhibition of induced chemoresistance by co-treatment with (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine (RP101), Cancer Res. 63 (2003) 5745 - 5753。
それ故、細胞増殖抑制治療の場合の耐性発生の抑制又は低減に関して、先行技術から知られた化合物に比べて、高い有効性を有する物質を提供することが、本発明の目的であった。
この目的は、請求項１の特徴を有するヌクレオシドと、請求項２０の特徴を有する薬物によって達成される。請求項２２では、この種のヌクレオシドの使用を提供する。他の従属請求項は、有利な進展を示す。
本発明によると、一般式Ｉで示されるヌクレオシドを提供する、
Figure 2010500307
式中、Ｒ１とＲ２は、相互から独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、及び酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカルを含む群から選択される；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、又はＲ４はＲ１と共に、Ｒ１及びＲ４に隣接するＣ原子の間の第２結合をあらわす；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである；
但し、下記ラジカルを有する化合物は除外される：
Ｒ１＝Ｎ３、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝Ｎ３、Ｒ２＝Ｏ−アセチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝Ｎ３、Ｒ２＝Ｏ−トリフェニルメチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝Ｎ３、Ｒ２＝ホスフェート、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝Ｎ３、Ｒ２＝トリホスフェート、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２＝トリホスフェート、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｏ−アセチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝トリホスフェート、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｎ３、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＮＨ−ＳＯ２−（ＣＨ２）３−Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＮＨ−ＳＯ２−（ＣＨ２）３−ＳＯ３Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｉ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝プロドラッグ・ラジカル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝エステル、アミノ酸エステル、カーボネート及びエーテルから成る群から選択されるプロドラッグ・ラジカル、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝エステル、アミノ酸エステル、カーボネート及びエーテルから成る群から選択されるプロドラッグ・ラジカル、Ｒ２＝エステル、アミノ酸エステル、カーボネート及びエーテルから成る群から選択されるプロドラッグ・ラジカル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝Ｎ３、Ｒ２＝Ｎ３、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２＝ＮＨＲ９（Ｒ９＝Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣ３Ｈ７、ＣＯＰｈ、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨＯ又はＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＮＨＲ９（Ｒ９＝ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５）、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２＝ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ１＝ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；及び
Ｒ１＝ＮＨＣＨＯ、Ｒ２＝ＮＨＣＨＯ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ．
一般式Ｉで示されるヌクレオシドを含む薬物も同様に提供される。
使用に関しては、この使用は、特に細胞増殖抑制治療の場合の耐性発生の抑制又は低減に関する。これには、一般式Ｉで示されるヌクレオシドが用いられる。
Figure 2010500307
式中、Ｒ１とＲ２は、相互から独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、及び酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカルを含む群から選択される；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである；
但し、下記ラジカルを有する化合物は除外される：
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；及び
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝プロドラッグ・ラジカル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ．
さらなる使用は、細菌、プラズモディウム又はリーシュマニアによって惹起される感染性疾患の無耐性療法(resistance-free therapy)に関する。
この場合に、単独製剤（即ち、複合製剤として）中で又は別々の製剤中でも、使用を行なうことができる。別々の製剤の場合には、２種類の製剤を時間的にずらして投与することも可能である。
製剤組成物に関しては、制限がないので、先行技術から知られた全ての製剤形態を用いることができる。これには、例えば、錠剤、カプセル剤、スプレー、糖衣錠、エマルジョン、液体及びアンプルが挙げられる。
耐性に対抗するための現在の、上首尾とは言えない作用機序に反して、本発明によって列挙する物質は、非常に早期に介入する。これらの物質は耐性発生を防止する。それ故、疾病の症状ではなく、原因が駆除される。
以下の図面と実施例を参照して、本発明による内容をさらに詳細に説明するが、ここに示す特定の実施態様に本発明を制限することでは決してない。
図１は、ＡＨ１３ｒ細胞の細胞数に対するマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明による化合物の影響を、ＭＭＣ単独投与又はＭＭＣとＢＶＤＵとの投与に比較して、経時的に示す。 図２は、ＡＨ１３ｒ細胞の細胞数に対するマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明による化合物の影響を、ＭＭＣ単独投与又はＭＭＣとＢＶＤＵとの投与に比較して、経時的に示す。 図３は、ＡＨ１３ｒ細胞の細胞数に対するマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明による化合物の影響を、ＭＭＣ単独投与又はＭＭＣとＢＶＤＵとの投与に比較して、経時的に示す。 図４は、ＡＨ１３ｒ細胞の細胞数に対するマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明による化合物の影響を、ＭＭＣ単独投与又はＭＭＣとＢＶＤＵとの投与に比較して、経時的に示す。 図５は、ＡＨ１３ｒ細胞の細胞数に対するマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明による化合物の影響を、ＭＭＣ単独投与又はＭＭＣとＢＶＤＵとの投与に比較して、経時的に示す。 図６は、ＡＨ１３ｒ細胞の細胞数に対するマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明による化合物の影響を、ＭＭＣ単独投与又はＭＭＣとＢＶＤＵとの投与に比較して、経時的に示す。 図７は、ＡＨ１３ｒ細胞の細胞数に対するマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明による化合物の影響を、ＭＭＣ単独投与又はＭＭＣとＢＶＤＵとの投与に比較して、経時的に示す。 図８は、ＡＨ１３ｒ細胞の細胞数に対するマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明による化合物の影響を、ＭＭＣ単独投与又はＭＭＣとＢＶＤＵとの投与に比較して、経時的に示す。 図９は、ＡＨ１３ｒ細胞の細胞数に対するマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明による化合物の影響を、ＭＭＣ単独投与又はＭＭＣとＢＶＤＵとの投与に比較して、経時的に示す。 図１０は、ＡＨ１３ｒ細胞の細胞数に対するマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明による化合物の影響を、ＭＭＣ単独投与又はＭＭＣとＢＶＤＵとの投与に比較して、経時的に示す。 図１１は、ＡＨ１３ｒ細胞の細胞数に対するマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明による化合物の影響を、ＭＭＣ単独投与又はＭＭＣとＢＶＤＵとの投与に比較して、経時的に示す。 図１２は、ＡＨ１３ｒ細胞の細胞数に対するマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明による化合物の影響を、ＭＭＣ単独投与又はＭＭＣとＢＶＤＵとの投与に比較して、経時的に示す。これによって、ＡＨ１３ｒ細胞は細胞増殖抑制性ＭＭＣの増加する用量にさらされたことになる。全ての図において、本発明による化合物と併用したＭＭＣの効果が、ＭＭＣ及びＢＶＤＣに比較して有意に大きいことを確認することができる。
一般：
エダクツ(educts)：５’−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン(P. Herdewijn， J.Balzarini， E. De Clerq, R..Pauwels, M.Baba, J. Med. Chem. 1987, 30, 1270-1278)、５’−Ｏ−メチルスルホニル−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン(P.M.Reddy, T. C. Bruice; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13; 1281 - 1286)、５’−Ｏ−トリチル−２’−デオキシ−５−エチル−ウリジン (C. K. Chu, R. F: Raymond, M. K: Ahn, V. Giliyar, Z. P. Gu, J. Med. Chem. 1989, 32, 612 - 617)、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル)−チオピバロエート(I. Lefebvre, C. Perigaud, A. Pompon, A. -M. Aubertin, J. -L. Girardet, A. Kirn, G. Gilles 及びJ.-L. Imbach, J. Med. Chem. 1995, 38, 3941-3950)、５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン (E. De Clercq, C. Desgranges, P. Herdewijn, A. S. Jones, M. J. McLean, R. T. Walker, J. Med. Chem. 1986, 29, 213-217)、５−ヨードウラシル (J. Asakura, M. J. Robins, J. Org. Chem. 1990, 55, 4928 - 4933)、２’-デオキシ−２’−フルオロウリジン (Y. Saito, K. Utsumi, T. Maruyama, T. Kimura, I. Yamamoto, D. D. Richman, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 595-598)、５−ヨード−２’−デオキシ−２’−フルオロウリジン (T.Kniess, M. Grote, B.Noll,B.Johannsen,P.Naturforsch.2003,58b,226-230) 、３−（２’−デオキシ−２’−フルオロウリジン−５−イル）−アクリル酸メチルエステル(J. Matulic-Adamic, A. T. Daniher, A. Karpeisky, P. Haeberli, D. Sweedler, L. Beigelman, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1299-1302)、３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビノシルブロミド、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル (H. G. Howell, P. R. Brodfuehrer, S. R. Brundige, D. A. Benigni, C. Sapino, J. Org. Chem. 1988, 53, 85-88)、５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル(P. J. Barr, A. S. Jones, G. Verhelst, R. T. Walker, J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1, 1981, 565-570)及び１−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードウラシル (M. J. Robins, S. Manfredini, S. G. Wood, R. J. Wanklin, B. A. Rennie, S.L.Sacks,J.Med.Chem.1991,34,2275-2280)、５’−アミノ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン、５’−ブロモ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン、５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン、５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン、３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン及び３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン(R. Busson, L. Colla, H. Vanderhaeghe, E. De Clercq, Nucleic Acids Research, Symposium Series, 1981,9,49-52)、３’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン (P. Herdewijn, R. Ramamurthy, E. De. Clercq, W. Pfleiderer, Helv. Chim. Acta, 1989, 72, 1739-1748)、２’−デオキシ−３’−メトキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン(M. Ashwell, A. S. Jones, A. Kumar, J. R. Sayers, R. T. Walker, Tetrahedron, 1987, 43, 20, 4601-4608)は、上記文献データと同様に合成した。
他の全てのエダクツは商業的に入手可能であった。
物質のカラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲル６０（FLUKA,0.040-0.063mm）上で指定溶媒によって行なった。薄層クロマトグラフィーのためには、シリカゲル・フィルム(Merck、シリカゲル６０Ｆ２５４)を用いた。
３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルは、外部標準として８５％リン酸を用いて測定した。
１． ３’-置換ＢＶＤＵ誘導体
１．１． ３’−ハロゲン−ＢＶＤＵ
１．１．１． ２’，３’−ジデオキシ−３’−ブロモ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
１．１．１．１． ２，３’−アンヒドロ−２’−デオキシ−５’−Ｏ−ベンゾイル−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中のジイソプロピルアゾ二炭酸エステル（１３．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）と安息香酸（８．３ｇ，６８ｍｍｏｌ）との溶液を、ＢＶＤＵ（１５．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１７．８ｇ，６８ｍｍｏｌ）との溶液に１５５分間内に滴加する。その後、室温においてさらに３０分間撹拌を行ない、これに再び、トリフェニルホスフィン（１７．８ｇ）を加える。これに、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾ二炭酸エステル（１３．８ｇ，６８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間内に滴加して、室温において３時間撹拌する。ＤＣコントロール(DC-Kontrolle)（ジクロロメタン／メタノール５：１）は、反応が終了したことを示す。該反応混合物をジエチルエーテル（１．５Ｌ）中に注入して、沈降した沈殿を吸引で取り出して、ジエチルエーテルで洗浄する。乾燥後に、収量は１０．１ｇ（５３．５％）である。
１．１．１．２． ２’，３’−ジデオキシ−３’−ブロモ−５’−Ｏ−ベンゾイル−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２，３’−アンヒドロ−２’−デオキシ−５’−Ｏ−ベンゾイル−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（３．０ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）とピリジニウムヒドロブロミド（２．４０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２０ｍｌ）中に懸濁させて、１００℃に加熱する。３時間後に、反応は終了する（ジクロロメタン／メタノール２０：１によるＤＣコントロール）。得られた溶液を水（２００ｍｌ）で希釈して、酢酸エステルによって抽出する。精製した酢酸エステル相をそれぞれ０．５Ｍ塩酸（１００ｍｌ）で２回、そして塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で３回洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾別して、最初に、ジクロロメタン／酢酸エステル（１２：１）によって、次に、クロロホルム／メタノール（２５：１）によって、数回カラムクロマトグラフィー精製する。収量は、無色フォーム２．０ｇ（５５．８％）である。
１．１．１．３． ２’，３’−ジデオキシ−３’−ブロモ−５’−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，３’−ジデオキシ−３’−ブロモ−５’−Ｏ−ベンゾイル−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．９２ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解して、水（１０ｍｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（９．６ｍｌ，１９．２ｍｍｏｌ）と混合する。２．５時間後に、転化が終了する（クロロホルム／メタノール１５：１によるＤＣコントロール）。このバッチを飽和塩化ナトリウム溶液(gesaettigte Kochsalzloesung)（５０ｍｌ）中に注入して、酢酸エステルで抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過及び溶媒留去後に、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール１５：１）による反復精製によって，白色固体フォーム（１．３ｇ，８１．２％）を得る。
Figure 2010500307
図１は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明によるこの化合物の結果を、ＭＭＣ単独投与及びＢＶＤＵと組み合わせたＭＭＣと比較して、示す。
１．１．２． １−（３’−クロロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１．１．２．１． １−（５’−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
５’−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２．０ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）をＨＭＰＴ（４０ｇ）中に溶解して、これに塩化チオニル（１．６ｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）を加える。４５分間後に、反応は終了する。これに水を混合して、酢酸エステルによって抽出する。硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、溶媒を遠心分離した後に、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エステル７：３）によって精製する。融点８９〜９１℃を有する無色固体（１．３２ｇ，６４％）が得られる。
１．１．２．２． １−（３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１−（５’−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．９ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解して、ナトリウムメチラート（０．１５ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を加える。２時間後に、ＤＣ−コントロール（ジクロロメタン／メタノール９５：５）は、反応が終了したことを示す。イオン交換体（DOWEX-H+ 50 WX4(Merck, 105238), メタノール下で活性化）を加えて、濾過し、メタノールで再び洗浄する。メタノールを遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（酢酸エステル）による精製を行なう。融点１８３〜１８５℃を有する無色固体（０．４３ｇ，６７％）が得られる。
Figure 2010500307
１．２． ３’−ハロゲン−ＢＶＤＵの５’-Ｏ−誘導体
１．２．１． ３’−ハロゲン−ＢＶＤＵの５’-Ｏ−アセチル誘導体
１．２．１．１． ５’-Ｏ−ピバロイル−３’−クロロ−２’，３’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，３’−ジデオキシ−３’−クロロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．２５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ピリジン（各々、５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却して、塩化ピバロイル（０．５４ｇ，４．４４ｍｏｌ）と混合する。これを室温に温度上昇させる。
２時間後に、反応は終了する（ジクロロメタン／メタノール２０：１によるＤＣ−コントロール）。水（５０ｍｌ）中にクエン酸を含む溶液中に注入した後に、酢酸エステルによって抽出を行ない、一緒にした抽出物をリン酸塩緩衝液によって洗浄して、硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール７５：１）による精製を行なう。融点１３６℃を有する無色固体（１．３３ｇ，８６．４％）が得られる。
Figure 2010500307
１．２．１．２． ５’−Ｏ−エトキシカルボニル−（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシウリジン）
２’，３’−ジデオキシ−３’−クロロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（３１０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／ピリジン（各３ｍｌ）中に溶解して、０℃においてエトキシカルボニルクロリド（１０８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と混合する。２時間後に、反応は終了する（クロロホルム／メタノール２５：１によるＤＣ−コントロール）。ジクロロメタン（２０ｍｌ）によって希釈して、１Ｍ塩酸及びリン酸塩緩衝液によって洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィーによる精製を、クロロホルム／メタノール２５：１によって行なう。融点１８１℃を有する無色固体（２００ｍｇ，５３．６％）が得られる。
Figure 2010500307
１．２．２． ３’−ハロゲン−ＢＶＤＵのアミノ酸エステル
１．２．２．１． ５’−Ｏ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，３’−ジデオキシ−３’−クロロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．０６ｇ，３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−グリシン（０．５８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・メチオジド（０．９９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解する。８時間後に、それぞれ同量のＮ−ＢＯＣ−グリシン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・メチオジドをもう一度加える。さらに１６時間後に、反応は終了する（ジクロロメタン／メタノール２５：１によるＤＣ−コントロール）。ジクロロメタン溶液を水で洗浄して、硫酸ナトリウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール２５：１）による精製を行なう。無色フォーム（１．０３ｇ，６８％）が得られる。
Figure 2010500307
１．２．２．２． ５’−Ｏ−（アンモニウムアセチル−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン−トリフルオロアセテート
５’−Ｏ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（０．８１ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中に溶解する。４５分間後に、ＢＯＣ保護基の分割を完成させる（ジクロロメタン／メタノール９５：５によるＤＣ−コントロール）。トリフルオロ酢酸を遠心分離し、残渣を若干のメタノールに吸収させ、ジエチルエーテルによって処理する。沈降した沈殿を吸引で取り出し、ジエチルエーテルによって洗浄し、メタノール／ジエチルエーテルから再沈殿させる。濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた後に、収量は無色粉末０．３８ｇ（４５．７％）である。
Figure 2010500307
１．２．２．３． ４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン−５’−イル）ブタノエート
Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノブタン酸（２．０ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（１．２ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解する。これに、２’，３’−ジデオキシ−３’−クロロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（３．４６ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）を加えて、０℃に冷却した後に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０３ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）を加える。室温まで加熱し、室温において２０時間撹拌した後に、反応は終了する（ジクロロメタン／メタノール２０：１によるＤＣ−コントロール）。バッチを濾過し、混合する。酢酸エステル中に溶解した後に、これを−２０℃に冷却して、沈殿を濾別し、−２０℃に冷却した、少量の酢酸エステルで洗浄する。濾液を混合して、ジクロロメタン／酢酸エステル（４：１）によるカラム・クロマトグラフィーによって数回精製する。無色フォーム（３．２ｇ，６０．６％）が得られる。
Figure 2010500307
図２は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明によるこの化合物の結果を、ＭＭＣ単独及びＢＶＤＵと組み合わせたＭＭＣと比較して、示す。
１．２．２．４． ４−アンモニウム−１−（３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン−５’−イル）ブタノエート−トリフルオロアセテート
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン−５’−イル）ブタノエート（３１０ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解して、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）と混合する。室温において３０分間撹拌した後に、転化は完成する（ジクロロメタン／メタノール２０：１によるＤＣ−コントロール）。ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を留去させ、残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）と混合する。これを、微粉状沈殿が生じるまで、２時間撹拌状態にし、濾過し、ジエチルエーテルによって洗浄して、真空中で乾燥させる。８９℃の融点を有する無色固体（２５０ｍｇ，７８．７％）が得られる。
Figure 2010500307
１．２．２．５． ５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリノイル）−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
０℃において、３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．００ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に入れる。次に、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（６１８ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３４７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びさらにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５８７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その後、反応混合物を室温において２０時間撹拌する。生じた沈殿を濾別し、ジクロロメタンによって洗浄する。濾液を希薄なクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液、及びさらにＮａＣｌ溶液によって洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させる。溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９５／５）による精製によって、５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリノイル）−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．０９ｇ,１．９８ｍｍｏｌ,７０％）を、融点７５〜７６℃を有する白色固体として得る。
Figure 2010500307
１．２．２．６． （３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５’−Ｏ−Ｌ−バリノイル−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン）トリフルオロアセテート
０℃において、５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリノイル）-３’-クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（６００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に入れ、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を加えて、その後、反応混合物を室温において３時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）と混合して、室温において２０時間撹拌する。溶媒をデカント除去して、残渣を回転蒸発器上に４０℃において１時間放置する。この結果、（３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５’−Ｏ−Ｌ−バリノイル−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン）トリフルオロアセテート（５４０ｍｇ,９５６μｍｏｌ,８８％）が、融点１１０〜１１２℃を有する白色固体として得られる。
Figure 2010500307
１．２．２．７． ５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
０℃において、（３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．００ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に入れる。次に、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリン（８８０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３４７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びさらにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５８７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その後、反応混合物を室温において３日間撹拌する。生じた沈殿を濾別し、ジクロロメタンによって洗浄する。濾液を希薄なクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液、及びＮａＣｌ溶液によって洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させる。溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル，３／１）による精製によって、５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（６１０ｍｇ,９３９μｍｏｌ,３３％）を、融点１０２〜１０３℃を有する白色固体として得る。
Figure 2010500307
１．２．２．８． ［３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５’−Ｏ−（Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン］トリフルオロアセテート
０℃において、５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）-３’-クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（３００ｍｇ，４６２μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に入れ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ，６．７ｍｍｏｌ）を加えて、その後、混合物を室温において３時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）と混合して、室温において１時間撹拌する。溶媒をデカントして、残渣を回転蒸発器上に４０℃において１時間放置する。この結果、［３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５’−Ｏ−（Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン］トリフルオロアセテート（２８０ｍｇ,４２２μｍｏｌ,９１％）が、融点１６９〜１７０℃を有する白色固体として得られる。
Figure 2010500307
１．２．２．９． ３’−アジド−５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
０℃において、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．０２ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に入れる。次に、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリン（８８０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３４７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びさらにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５８７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その後、反応混合物を室温において２４時間撹拌する。生じた沈殿を濾別し、ジクロロメタンによって洗浄する。濾液を希薄なクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液、及びさらにＮａＣｌ溶液によって洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させる。溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル，３／１）による精製によって、３’−アジド−５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（５５０ｍｇ,８３８μｍｏｌ,３０％）を、融点９５〜９７℃を有する白色固体として得る。
Figure 2010500307
１．２．２．１０． ［３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５’−Ｏ−（Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン］トリフルオロアセテート
０℃において、３’−アジド−５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２００ｍｇ，３０５μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に入れ、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍｌ，４．４７ｍｍｏｌ）を加えて、その後、反応混合物を室温において３時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）と混合して、室温において１時間撹拌する。溶媒をデカントして、残渣を回転蒸発器上に４０℃において１時間放置する。この結果、［３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５’−Ｏ−（Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン］トリフルオロアセテート（２００ｍｇ,２９８μｍｏｌ,９８％）が、融点１１３〜１１５℃を有する白色固体として得られる。
Figure 2010500307
１．２．３． ３’−ハロゲン−ＢＶＤＵのホスホルアミデート
１．２．３．１． （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート
フェニルジクロロホスフェート（２５５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）と、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１６９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解若しくは懸濁させる。これをドライアイス浴で−７８℃に冷却し、この温度において、ＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解したトリエチルアミン（２４４ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を滴加する。３０分間後に、滴加を終了し、室温まで徐々に加熱し、撹拌を全体で２４時間行なう。その後、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２７０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えて、ドライアイス浴によって−７８℃に冷却する。得られた懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−メチルイミダゾール（２６５ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。３０分間後に、滴加を終了して、室温までに徐々に加熱する。さらに４８時間後に、反応は終了する（クロロホルム／酢酸エステル３：２によるＤＣ−コントロール）。このバッチを、リン酸塩緩衝液（２０ｍｌ）と酢酸エステル（２５ｍｌ）との混合物に加えて、水相を酢酸エステル各２０ｍｌでさらに２回抽出する。硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し、溶媒を遠心分離した後に、ジクロロメタン／酢酸エステル３：２によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。無色フォーム（１８０ｍｇ，３８．８％）が得られる。
Figure 2010500307
Figure 2010500307
１．２．３．２． （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート
フェニルジクロロホスフェート（１．１９ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）と、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．７９ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）中に溶解若しくは懸濁させる。これをドライアイス浴で−７８℃に冷却し、この温度において、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中に溶解したトリエチルアミン（１．１５ｇ，１１．３４ｍｍｏｌ）を滴加する。３０分間後に、滴加は終了し、室温まで徐々に加熱し、撹拌を全体で２４時間行なう。
その後、２’，３’−ジデオキシ−３’−クロロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、ドライアイス浴によって−７８℃に冷却する。得られた懸濁液に、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中のＮ−メチルイミダゾール（１．１７ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。３０分間後に、滴加は終了し、室温までに徐々に加熱する。さらに４８時間後に、反応は終了する（ジクロロメタン／酢酸エステル３：２によるＤＣ−コントロール）。このバッチを、リン酸塩緩衝液（７５ｍｌ）と酢酸エステル（５０ｍｌ）との混合物に加えて、水相を酢酸エステル各４０ｍｌでさらに２回抽出する。硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し、溶媒を遠心分離した後に、ジクロロメタン／酢酸エステル３：２及びクロロホルム／アセトン３：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。無色フォーム（９５０ｍｇ，５６．５％）が得られる。
Figure 2010500307
図３は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明によるこの化合物の結果を、ＭＭＣ単独及びＢＶＤＵと組み合わせたＭＭＣと比較して、示す。
１．２．３．３． （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−５’−［フェニル−ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル］−ホスフェート
フェニルジクロロホスフェート（６０６ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）と、Ｌ−アラニンベンジルエステル・４−メチルベンゼンスルホネート（１０１０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解する。これをドライアイス浴で−７８℃に冷却し、この温度において、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解したトリエチルアミン（５８２ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を滴加する。３５分間後に、滴加は終了し、室温まで徐々に加熱し、撹拌を全体で２４時間行なう。その後、２’，３’−ジデオキシ−３’−クロロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（５０５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えて、ドライアイス浴によって−７８℃に冷却する。得られた懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−メチルイミダゾール（６５０ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。３０分間後に、滴加は終了し、室温までに徐々に加熱する。さらに４８時間後に、反応は終了する（クロロホルム／メタノール２５：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチを、リン酸塩緩衝液（５０ｍｌ）と酢酸エステル（２５ｍｌ）との混合物に加えて、水相を酢酸エステル各２５ｍｌでさらに２回抽出する。硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し、溶媒を遠心分離した後に、クロロホルム／酢酸エステル３：２によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。無色フォーム（５２０ｍｇ，５３．０％）が得られる。
Figure 2010500307
１．２．３．４． （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−３’−ブロモ−２’，３’−ジデオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート
フェニルジクロロホスフェート（４０１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）と、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２６５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中に溶解又は懸濁させる。これをドライアイス浴で−７８℃に冷却し、この温度において、ＴＨＦ（６ｍｌ）中に溶解したトリエチルアミン（３８５ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を滴加する。３０分間後に、滴加は終了し、室温まで徐々に加熱し、撹拌を全体で２４時間行なう。その後、２’，３’−ジデオキシ−３’−ブロモ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（５００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えて、ドライアイス浴によって−７８℃に冷却する。得られた懸濁液に、ＴＨＦ（６ｍｌ）中のＮ−メチルイミダゾール（４１５ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。３０分間後に、滴加は終了し、室温までに徐々に加熱する。さらに４８時間後に、反応は終了する（クロロホルム／酢酸エステル１：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチを、リン酸塩緩衝液（２５ｍｌ）と酢酸エステル（２５ｍｌ）との混合物に加えて、水相を酢酸エステル各２０ｍｌでさらに２回抽出する。硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し、溶媒を遠心分離した後に、ジクロロメタン／酢酸エステル３：２によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。無色フォーム（３８６ｍｇ，４８．１％）が得られる。
Figure 2010500307
１．２．３．５． ［３’−アジド−５−（Ｅ）−ブロモビニル−２’，３’−ジデオキシウリジン］−５’−イル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−フェニルホスフェート
フェニルジクロロホスフェート（６００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，２当量）と、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（３９７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，２当量）を−７８℃においてＴＨＦ（７ｍｌ）中に入れる。トリエチルアミン（５７６ｍｇ，５．６９ｍｍｏｌ，４当量）をＴＨＦ（７ｍｌ）中に溶解して、３０分間内に滴加して、続いて、室温において２０時間撹拌する。反応混合物を−７８℃に冷却して、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（５０９ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液に、ＴＨＦ（７ｍｌ）中のＮ−メチルイミダゾール（７００ｍｇ，８．５３ｍｍｏｌ，６当量）の溶液を３０分間内に滴加し、続いて、室温において２０時間撹拌する。このバッチを、リン酸塩緩衝液（２５ｍｌ）と酢酸エステル（２５ｍｌ）との混合物に加えて、水相を酢酸エステル各２０ｍｌでさらに２回抽出する。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン／酢酸エステル、１／１；酢酸エステル）によって、［３’−アジド−５−（Ｅ）−ブロモビニル−２’，３’−ジデオキシウリジン］−５’−イル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−フェニルホスフェート（２５０ｍｇ，４１７ｍｍｏｌ,２９％）が白色固体として得られる。
Figure 2010500307
１．２．４． ３’−ハロゲン−ＢＶＤＵのリン酸誘導体
１．２．４．１． ３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニルウリジン）−５’−イル−ジエチルホスフェート
２’，３’−ジデオキシ−３’-クロロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（５００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）中に溶解する。氷浴中で０℃に冷却し、ジエチルクロロホスフェート（７３５ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間内に滴加する。１８時間後に、ピリジン（１ｍｌ）とジエチルクロロホスフェート（７３５ｍｇ）を再度加えて、さらに１８時間後に、転化が完成する（クロロホルム／メタノール１０：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチをリン酸塩緩衝液（２０ｍｌ）と酢酸エステル（２５ｍｌ）との混合物に加えて、水相を酢酸エステル（１５ｍｌ）によってさらに３回抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を遠心分離した後に、反復カラムクロマトグラフィーによって精製する（クロロホルム／メタノール１５：１）。得られた油状物は、シクロヘキサンによってペースト化した後に、凝固する。乾燥させた後に、無色フォーム（５１０ｍｇ，７３．６％）が得られる。
Figure 2010500307
１．２．４．２． シクロサリゲニル−５’−Ｏ−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシウリジニル−ホスフェート
２−ヒドロキシベンジルアルコール（２６５ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解して、−７８℃に冷却する（アセトン／ドライアイス）。その後、オキシ塩化リン(phosphoroxychloride)（３２７ｍｇ）を加え、最後に、ＴＨＦ中トリエチルアミン（４３１ｍｇ）の溶液(５ｍｌ)を加える。２０分間後に、添加が終了する。−７８℃においてさらに４５分間撹拌し、次に、冷却浴(cold bath)を除去して、室温までに加熱する。得られた無色懸濁液を室温において２．５時間撹拌する。
その後、再度−７８℃に冷却して、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中に溶解したＮ−メチルイミダゾール（４６６ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を加える。２’，３’−ジデオキシ−３’-クロロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（５００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解して、３０分間内に滴加する。室温にまで徐々に加熱して、室温においてさらに１８時間撹拌する。その後、反応は終了する（クロロホルム／メタノール２０：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチをリン酸塩緩衝液（２０ｍｌ）とＭＴＢＥ（２０ｍｌ）との混合物に加えて、ＭＴＢＥによって数回抽出して、一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を遠心分離し、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール３：２）によって精製した後に、無色フォーム（２１０ｍｇ，２８．５％）が得られる。
Figure 2010500307
１．２．４．３． フェニル−Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル−３’−ブロモ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン−５’−イル−ホスフェート
Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）-チオピバロエート（１．５０ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却して、トリエチルアミン（０．９５ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）と混合する。フェニルジクロロホスフェート（１．９９ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解して、−７８℃において滴加する。撹拌を２０時間行ない、このときに、室温にまで徐々に温度上昇する。その後、濾過し、ＴＨＦ（２ｘ１０ｍｌ）によって洗浄し、溶媒を留去する。黄色がかった油状物をテトラクロロメタン（５０ｍｌ）中に吸収させ、再び濾過し、残渣をテトラクロロメタンで洗浄する。溶媒を除去した後に、油状残渣を真空中で乾燥させる。（フェニル−Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）−チオピバロエート）−モノクロロホスフェート（２．５５ｇ）が粗生成物として得られ、これをさらに精製せずに用いる。
予め得られた粗生成物（２．５５ｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解して、次に、２’，３’−ジデオキシ−３’−ブロモ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．０ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加える。室温において５分間撹拌した後に、Ｎ−メチルイミダゾール（１．２４ｇ，１５．１５ｍｍｏｌ）を加えて、室温において３時間撹拌する。この後に、反応は終了する（クロロホルム／メタノール２０：１；ジクロロメタン／アセトン１０：１によるＤＣ−コントロール）。この反応混合物をリン酸塩緩衝液（１００ｍｌ）と酢酸エステル（６０ｍｌ）との二相混合物中に注入して、水相を酢酸エステル各５０ｍｌによってさらに２回抽出する。一緒にした酢酸エステル相を５％クエン酸によって、次に５％炭酸水素ナトリウム溶液によって、最後に、飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄する。硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾別し、溶媒を留去した後に、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン１０：１による）によって精製する。淡黄色がかったフォーム（９２０ｍｇ，５２．６％）が得られる。
Figure 2010500307
１．３． ＢＶＤＵの３’−又は５’−アミノ酸エステル
１．３．１． ５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−アミノカプロイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
０℃において、５−（Ｅ）−ブロモビニル−２’−デオキシウリジン（７．７２ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（９．１２ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，１．５当量）をＤＭＦ（８０ｍｌ）中に入れる。次に、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−アミノカプロン酸（８．０４ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，１．５当量）と、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．０３ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，１．５当量）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解して、１時間内に滴加する。続いて、反応混合物を室温において２時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９５／５酢酸エステル）によって精製して、５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−アミノカプロイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２．９８ｇ,５．４５ｍｍｏｌ,２３％）を融点１２１〜１２２℃を有する白色固体として得る。副生成物として、３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−アミノカプロイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．０５ｇ,１．９２ｍｍｏｌ,８％）を、融点２０４〜２０５℃を有する白色固体として単離することができた。
５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−アミノカプロイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
Figure 2010500307
１．３．２． ３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−アミノカプロイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−アミノカプロイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
Figure 2010500307
１．３．３． [５’−Ｏ−（ε−アミノカプロイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン］トリフルオロアセテート
０℃において、５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−アミノカプロイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（３００ｍｇ，５４９μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に入れ、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）を加えて、その後、反応混合物を室温において２時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）と混合して、室温において２０時間撹拌する。溶媒をデカント除去して、残渣を回転蒸発器上に４０℃において１時間放置する。この結果、[５’−Ｏ−（ε−アミノカプロイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン］トリフルオロアセテート（３００ｍｇ，５３５μｍｏｌ，９８％）が融点１６９〜１７０℃を有する白色固体として得られる。
Figure 2010500307
１．３．４． [３’−Ｏ−（ε−アミノカプロイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン］トリフルオロアセテート
０℃において、５’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−アミノカプロイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（３００ｍｇ，５４９μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に入れ、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）を加えて、その後、反応混合物を室温において２時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）と混合して、室温において２０時間撹拌する。溶媒をデカント除去して、残渣を回転蒸発器上に４０℃において１時間放置する。この結果、[３’−Ｏ−（ε−アミノカプロイル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン］トリフルオロアセテート（２８０ｍｇ，５００μｍｏｌ，９１％）が、１８０℃を超える温度において分解する白色固体として、得られる。
Figure 2010500307
１．４． ＢＶＤＵの３’−又は５’−アセトアミド誘導体
１．４．１． ５’−アセトアミド−３’−クロロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
１．４．１．１． ５’−アセトアミド−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
５’−アミノ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．４１ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を０℃においてＤＭＦ（１５ｍｌ）中に入れて、ピリジン（６７４ｍｇ，８．５２ｍｍｏｌ）を加える。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の塩化アセチル（４０１ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、さらに２時間撹拌する。この反応混合物を氷５０ｇ上に注入して、濃塩酸によってｐＨ＝７に調節する。この混合物を酢酸エステル各１００ｍｌによって３回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９／１）によって精製して、５’−アセトアミド−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（８７０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，５５％）を白色固体として得る。
１．４．１．２． ５’−アセトアミド−２’，３’−アンヒドロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
５’−アセトアミド−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（８７０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に入れて、ＰＰＨ３（９１５ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を加える。次に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７０５ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解して、滴加する。１時間後に、この反応混合物をジエチルエーテル(１００ｍｌ)上に注入して、生じた固体を吸引によって取り出して(suctioned off)、ジエチルエーテル２０ｍｌによって３回洗浄する。乾燥後に、結果として、５’−アセトアミド−２’，３’−アンヒドロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（７２０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，８７％）が白色固体として得られる。
１．４．１．３． ５’−アセトアミド−３’−クロロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
５’−アセトアミド−２’，３’−アンヒドロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（７２０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に入れ、ピリジン塩酸塩（４６７ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加えて、続いて、２時間還流させながら加熱する。溶媒を回転蒸発器上で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９／１，ジクロロメタン／酢酸エステル，１／２）によって精製して、５’−アセトアミド−３’−クロロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（４６０ｍｇ,１．１７ｍｍｏｌ，５８％）を融点１６３〜１６５℃を有する白色固体として得る。
Figure 2010500307
１．４．２． ３’−アセトアミド−５’−ブロモ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
１．４．２．１． ３’−アセトアミド−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．００ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）をリン酸塩緩衝液(０．１Ｍ,ｐＨ=７．４)（４０ｍｌ）中に入れる。チオ酢酸（６３８ｍｇ，８．３８ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃において３０時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９／１）によって精製して、３’−アセトアミド−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（４７０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，４５％）を白色固体として得る。
１．４．２．２． ３’−アセトアミド−５’−Ｏ−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−アセトアミド−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（５００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を０℃においてピリジン（５ｍｌ）中に入れる。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のメタンスルホン酸クロリド（１６０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を滴加して、続いて、室温において４時間撹拌する。この反応混合物を氷上に注入し、濃塩酸でｐＨ＝５に調節して、酢酸エステルによって３回抽出する。有機相を希塩酸と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を回転蒸発器上で除去する。結果として、３’−アセトアミド−５’−Ｏ−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（４４０ｍｇ，９７３μｍｏｌ，７３％）を白色固体として得る。
１．４．２．３． ３’−アセトアミド−５’−ブロモ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−アセトアミド−５’−Ｏ−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（４４０ｍｇ，９７３μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に入れる。ＬｉＢｒ（２５３ｍｇ,２．９２ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を３時間加熱する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。反応混合物を酢酸エステル（２０ｍｌ）中に吸収させて、有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄する。水相を酢酸エステルで３回抽出する。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，９／１）によって精製して、３’−アセトアミド−５’−ブロモ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２９０ｍｇ,６６３μｍｏｌ，６８％）を、融点１７８〜１８０℃を有する白色固体として得る。
Figure 2010500307
２． ５’-置換ＢＶＤＵ−及びＢＶＲＵ−誘導体
２．１． ５’−ハロゲン−ＢＶＤＵ
２．１．１． ２’，５’−ジデオキシ−５’−フルオロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
５’−Ｏ−メチルスルホニル−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（３．５ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（９．０６ｇ，２８．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解する。モレキュラーシーブ（３Å）（２０ｇ）を添加した後に、４０℃に加熱する。４．５時間後に、反応は終了する（クロロホルム／メタノール，１０：１によるＤＣコントロール）。セライト上で濾過し、ＤＭＦによって完全に再洗浄して、ＤＭＦを留去する。キシレンを添加溶剤(entrainer)として加える。残渣を酢酸エステル中に溶解して、１Ｍ塩酸によって洗浄する。酢酸エステル相をリン酸塩緩衝液によって洗浄し、その後に飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄する。一緒にした水相を中和して、酢酸エステルによって抽出する。全ての酢酸エステル相を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濾過して、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，１５：１）によって精製して、融点２０８℃を有する無色固体（１．０５ｇ，４３．８％）が得られる。
Figure 2010500307
図４は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明によるこの化合物の結果を、ＭＭＣ単独及びＢＶＤＵと組み合わせたＭＭＣと比較して、示す。
２．１．２． ３’−Ｏ−メチル−５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，５’−ジデオキシ−５’−クロロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（０．５５ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン(９ｍｌ)中に溶解する。これに、トルエン（３ｍｌ）、水（０．０３ｍｌ）及び水酸化カリウム（０．４６ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を加える。２時間後に、微細な懸濁液が形成されていた。その後、ヨードメタン（０．４４ｇ,３．１２ｍｍｏｌ）を加える。１時間後に、同量のヨードメタンを加え、さらに１時間後に、もう一度加える。その後、反応は終了する（クロロホルム／メタノール，１０：１によるＤＣコントロール）。このバッチを、酢酸エステル（２５ｍｌ）とリン酸塩緩衝液（２５ｍｌ）との二相混合物に加えて、水相を酢酸エステルで抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過して、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，６０：１）によって精製して、融点１４５℃を有する無色固体（４３０ｍｇ，７５．４％）を得る。
Figure 2010500307
２．１．３． ３’−Ｏ−メチル−５’−フルオロ−２’，５’−ジデオキシ−３−メチル−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，５’−ジデオキシ−５’−フルオロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．２４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をジオキサン(４０ｍｌ)中に溶解して、トルエン(１５ｍｌ)と混合する。その後、水酸化カリウム（１．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、水（６５μｌ）を加える。撹拌を室温において２時間行ない微細な懸濁液を得る。これに、ヨウ化メチル（１．５７ｇ）を加え、２時間及び４時間撹拌した後に、同量のヨウ化メチルを再度加える。室温において１６時間撹拌した後に、転化は完了する（クロロホルム／メタノール，１０：１によるＤＣコントロール）。この反応混合物をリン酸塩緩衝液（１００ｍｌ）中に注入して、酢酸エステル(３ｘ５０ｍｌ)によって抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過して、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン，５０：１；シクロヘキサン／酢酸エステル，１：１）によって精製する。濃縮した溶液から、生成物をシクロヘキサンによって沈殿させて、乾燥させる。融点９５℃を有する無色固体（０．６３ｇ，４６．９％）が得られる。
Figure 2010500307
２．１．４． ３’−Ｏ−メチル−５’−フルオロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２．１．４．１． ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（８．２０ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）をピリジン(１００ｍｌ)中に溶解する。これに、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．７５ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン(５．０６ｇ,５０ｍｍｏｌ)を加える。０℃に冷却して、各５ｇの４,４’−ジメトキシトリチルクロリド２部分（全体で１０．０ｇ，２９．５１ｍｍｏｌ）を加える。３０分間撹拌して、次に、冷却浴を除去して、室温にまで加熱する。２２時間後に、転化は完了する（ジクロロメタン／メタノール，１５：１によるＤＣコントロール）。エタノール(３０ｍｌ)を添加し、２０分間撹拌した後に、ピリジンをトルエンと共に数回留去する(wird Pyridin mit Toluol mehrfach abdestilliert)。得られた暗褐色油状物を酢酸エステル（２００ｍｌ）中に溶解して、５％炭酸水素カリウム溶液によって洗浄する。水相をさらに３回、酢酸エステルによって抽出して、全ての酢酸エステル相を一緒にして、硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過して、溶媒を留去した後に、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン，３５：１、１％トリエチルアミンと共に）によって精製する。無色フォーム（１３．５７ｇ，８６．８％）が得られる。
２．１．４．２． ３’−Ｏ−メチル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（７．５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をジオキサン(１５０ｍｌ)とトルエン(５０ｍｌ)との混合物中に溶解して、これに水酸化カリウム（３．３７ｇ，６０ｍｍｏｌ）と水（０．２９ｍｌ）を加える。室温において２時間撹拌した後に、微細な無色懸濁液が得られる。これに、ヨウ化メチル(６．７１ｇ,４７.３ｍｍｏｌ)を加えて、１時間撹拌状態にする。その後、同量のヨウ化メチルをもう一度加えて、さらに２時間後に、半量のヨウ化メチルを加える。１．５時間後に、転化が完了する（ジクロロメタン／メタノール，２０：１；クロロホルム／メタノール，２０：１によるＤＣコントロール）。このバッチをリン酸塩緩衝液（２００ｍｌ）中に注入して、続いて、酢酸エステルによって数回抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、溶媒（ジクロロメタン／メタノール，５０：１）の遠心分離後に、カラムクロマトグラフィーによって精製する。黄色がかったフォーム（６．３２ｇ，８２．５％）が得られる。
２．１．４．３． ３’−Ｏ−メチル−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−Ｏ−メチル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（６．３２ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）をクロロホルム(１２０ｍｌ)中に溶解する。これに、メタノール(６０ｍｌ)を加えて、０℃に冷却した後に、４−メチルスルホン酸一水和物（１．８５ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）を加える。１時間後に、反応は終了する（ジクロロメタン／メタノール，１５：１によるＤＣコントロール）。炭酸水素カリウム（２．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を混合する。クロロホルムと酢酸エステルによって抽出し、全ての抽出物を一緒にして、硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を留去した後に、シクロヘキサンによって抽出し、濾過し、残渣をシクロヘキサンによって洗浄する。乾燥後に、無色固体（３．３３ｇ，９８．５％）が得られる。
２．１．４．４． ５’−Ｏ−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３’-Ｏ-メチル−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−Ｏ−メチル−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（３．３３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）をピリジン(３０ｍｌ)中に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却する。次に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．２ｇ）を加え、０℃において３０分間撹拌状態にしてから、室温に加熱する。７時間後に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．５５ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）をもう一度加え、２０時間撹拌する。このときに、転化は完了する（ジクロロメタン／メタノール，１５：１によるＤＣコントロール）。これを氷上に注入して、３０分間撹拌して、６Ｍ塩酸によって酸性化する。酢酸エステルによって抽出した後に、一緒にした抽出物を１Ｍ塩酸によって洗浄し、その後、リン酸塩緩衝液によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させる。溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン，２：１）によって精製した後に、無色固体（３．３２ｇ，６８．９％）が得られる。
２．１．４．５． ３’−Ｏ−メチル−５’−フルオロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
５’−Ｏ−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３’-Ｏ-メチル−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２．５ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ(４０ｍｌ)中に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（６．２７ｇ，２０ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブ（３Å）（１５ｇ）を加える。３５℃に加熱する。１時間後に、反応は終了する（シクロヘキサン／酢酸エステル，１：１によるＤＣコントロール）。セライト上で濾過し、続いて、ＤＭＦによって洗浄する。ＤＭＦをキシレンと共に留去することによって除去し、残渣を酢酸エステル中に溶解して、１Ｍ塩酸（８０ｍｌ）によって洗浄する。水相を酢酸エステルによって抽出して、一緒にした酢酸エステル相全てをリン酸塩緩衝液によって洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、溶媒を留去した後に、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エステル，１：１）によって精製する。融点１７７℃を有する無色固体（０．９９ｇ，５６．９％）が得られる。
Figure 2010500307
２．２． ５’−ハロゲン−ＢＶＤＵのエステル
２．２．１． ３’−Ｏ−アセチル−５’−フルオロ−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，５’−ジデオキシ−５’−フルオロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（３００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）との混合物中に懸濁させ、０℃に冷却し、塩化アセチル（１９０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）と混合する。２時間後に、転化は完了する（クロロホルム／メタノール，１５：１によるＤＣコントロール）。酢酸エステル（２５ｍｌ）によって希釈し、有機相を０．１Ｍ塩酸(２ｘ２５ｍｌ)によって洗浄する。リン酸塩緩衝液によって中和的に洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾別し、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル，４：１）によって精製する。ｔ−ブチルメチルエーテル／シクロヘキサンから沈降させた後に、融点８１℃を有する無色固体（９０ｍｇ，２７％）が得られる。
Figure 2010500307
２．２．２． ５’−ハロゲン−ＢＶＤＵのアミノ酸エステル
２．２．２．１． ４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（５’−フルオロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン−３’−イル）ブタノエート
Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノブタン酸（２８０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解する。これに、２’，５’−ジデオキシ−５’−フルオロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（４００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(２８０ｍｇ,１．３４ｍｍｏｌ)を加える。２時間後に、反応は終了する（クロロホルム／メタノール，１５：１によるＤＣコントロール）。このバッチを濾過し、遠心分離する。酢酸エステル中に溶解した後に、−２０℃に冷却し、沈殿を濾別し、−２０℃に冷却した、少量の酢酸エステルによって洗浄する。濾液を遠心分離して、ジクロロメタン／メタノール３０：１によるカラムクロマトグラフィーによって、数回精製する。無色フォーム（４００ｍｇ，６４．１％）が得られる。
Figure 2010500307
２．２．２．２． ４−アンモニウム−１−（５’−フルオロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン−３’−イル）ブタノエート・トリフルオロアセテート
２．２．２．１．からの生成物（２９０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解して、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）と混合する。３０分間後に、転化は完了する（ジクロロメタン／メタノール，２５：１によるＤＣコントロール）。ジクロロメタンと共に数回遠心分離した後に、残渣をジエチルエーテルによって処理し、無色残渣を濾別し、ジエチルエーテルによって洗浄する。乾燥させた後に、融点１２９℃を有する無色粉末（２７０ｍｇ，９０．６％）が得られる。
Figure 2010500307
２．２．２．３． ４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン−３’−イル）ブタノエート
５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（５００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノブタン酸（２９０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１７５ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）に加えて、得られた懸濁液を０℃に冷却し、その後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・メチオジド(４２３ｍｇ,１.４２ｍｍｏｌ)を加える。冷却浴を除去した後に、６時間撹拌する。その後、反応は終了する（クロロホルム／メタン／メタノール，１０：１によるＤＣコントロール）。ジクロロメタンを遠心分離して、残渣を酢酸エステル中に吸収させる。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液によって数回洗浄する。一緒にした水相を酢酸エステルで抽出する。全ての有機相を一緒にして、硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィーによって精製する（ジクロロメタン／メタノール５０：１；シクロヘキサン／酢酸エステル１：１）。無色フォーム（５２０ｍｇ，６８．２％）が得られる。
Figure 2010500307
２．２．２．４． ４−アンモニウム−１−（５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン−３’−イル）ブタノエート・トリフルオロアセテート
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン−３’−イル）ブタノエート（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解し、続いて、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を加える。３０分間後に、転化は完了する（シクロヘキサン／酢酸エステル，１：１によるＤＣコントロール）。ジクロロメタンと共に数回遠心分離した後に、残渣をジエチルエーテルによって処理し、無色沈殿を濾別して、乾燥させる。融点１４８℃を有する無色粉末（１６０ｍｇ，７８．０％）が得られる。
Figure 2010500307
図５は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明によるこの化合物の結果を、ＭＭＣ単独及びＢＶＤＵと組み合わせたＭＭＣと比較して、示す。
２．２．２．５． ３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリノイル）−５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
０℃において、５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．００ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に入れる。次に、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（６１８ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３４７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びさらにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５８７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その後、反応混合物を室温において２０時間撹拌する。生じた沈殿を濾別し、ジクロロメタンによって洗浄する。濾液を希薄なクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液、及びさらにＮａＣｌ溶液によって洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させる。溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９５／５、ジクロロメタン／酢酸エステル，３／１）による精製によって、３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリノイル）−５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．００ｇ,１．８２ｍｍｏｌ,６４％）を、融点８７〜８８℃を有する白色固体として得る。
Figure 2010500307
２．２．２．６． （５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−３’−Ｏ−Ｌ−バリノイル−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン）トリフルオロアセテート
０℃において、３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリノイル）-５’-クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（６００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に入れ、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を加えて、その後、反応混合物を室温において２時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）と混合して、室温において２０時間撹拌する。溶媒をデカント除去して、残渣を回転蒸発器上に４０℃において１時間放置する。この結果、（５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−３’−Ｏ−Ｌ−バリノイル−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン）トリフルオロアセテート（４５０ｍｇ,７９７μｍｏｌ,７３％）が、融点１０８〜１０９℃を有する白色固体として得られる。
Figure 2010500307
２．２．２．７． ３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
０℃において、５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．００ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に入れる。次に、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリン（９００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３４７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びさらにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５８７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その後、反応混合物を室温において２４時間撹拌する。生じた沈殿を濾別し、ジクロロメタンによって洗浄する。濾液を希薄なクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液、及びＮａＣｌ溶液によって洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させる。溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル，３／１）による精製によって、３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（８５０ｍｇ,１．３１ｍｍｏｌ,４６％）を、融点１１４〜１１６℃を有する白色固体として得る。
Figure 2010500307
２．２．２．８． ［５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−３’−Ｏ−（Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン］トリフルオロアセテート
０℃において、３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）-５’-クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２００ｍｇ，３０８μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に入れ、トリフルオロ酢酸（０．３５ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ）を加えて、その後、反応混合物を室温において３時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）と混合して、室温において１時間撹拌する。溶媒をデカント除去して、残渣を回転蒸発器上に４０℃において１時間放置する。この結果、［５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−３’−Ｏ−（Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン］トリフルオロアセテート（１８０ｍｇ,２７１μｍｏｌ,８８％）が、融点１３５〜１３６℃を有する白色固体として得られる。
Figure 2010500307
２．２．２．９． ５’−アジド−３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
０℃において、５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．１０ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に入れる。次に、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリン（９５０ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３７５ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びさらにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６３４ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その後、反応混合物を室温において２日間撹拌する。生じた沈殿を濾別し、ジクロロメタンによって洗浄する。濾液を希薄なクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液、及びさらにＮａＣｌ溶液によって洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させる。溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル，２／１）による精製によって、５’−アジド−３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（６００ｍｇ,９１４μｍｏｌ,３０％）を、融点１３３〜１３５℃を有する白色固体として得る。
Figure 2010500307
２つの回転異性体の混合物（比率１：１）が存在する、その理由は幾つかのシグナルが２回出現するからである。
２．２．２．１０． ［５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−３’−Ｏ−（Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン］トリフルオロアセテート
０℃において、５’−アジド−３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２００ｍｇ，３０５μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に入れ、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍｌ，４．４７ｍｍｏｌ）を加えて、その後、反応混合物を室温において４時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）と混合して、室温において２０時間撹拌する。溶媒をデカント除去して、残渣を回転蒸発器上に４０℃において１時間放置する。この結果、［５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−３’−Ｏ−（Ｌ−バリル−Ｌ−バリノイル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン］トリフルオロアセテート（１６０ｍｇ,２３９μｍｏｌ,７８％）が、融点１２２〜１２４℃を有する白色固体として得られる。
Figure 2010500307
２．２．３． ５’−ハロゲン−ＢＶＤＵのホスホルアミデート
２．２．３．１． （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシウリジン−３’−［フェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート
フェニルジクロロホスフェート（１．５５ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）と、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．０３ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解若しくは懸濁させて、−７８℃に冷却する。トリエチルアミン（１．５２ｇ，１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解して、−７８℃において２時間内に滴加する。滴加後に、室温までに加熱して、１８時間撹拌する。ジクロロメタンを遠心分離して、残渣をジエチルエーテル中に吸収させ、溶解しない部分から濾別する。その後、ジエチルエーテルを回収し、油状粗生成物を、精製せずに、さらに処理する。
２’，５’−ジデオキシ−５’−クロロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（０．５７ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）と、予め得られた粗生成物をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解して、−７８℃に冷却する。Ｎ−メチルイミダゾール（０．８２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解して、２０分間内に滴加する。室温までに徐々に加熱して、この温度においてさらに２０時間撹拌する。その後、反応は終了する（クロロホルム／メタノール，１０：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチを、リン酸塩緩衝液と酢酸エステルとの二相混合物に加えて、水相を酢酸エステルで数回抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し、溶媒を遠心分離する。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール３０：１；クロロホルム／アセトン５：１）による精製後に、無色フォーム（０．６２ｇ，６４．６％）が得られる。
Figure 2010500307
図６は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明によるこの化合物の結果を、ＭＭＣ単独及びＢＶＤＵと組み合わせたＭＭＣと比較して、示す。
２．２．３．２． ［５−（Ｅ）−ブロモビニル−５’−フルオロ−２’，５’−ジデオキシウリジン］−３’−イル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−フェニルホスフェート
フェニルジクロロホスフェート（６００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，２当量）と、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（３９７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，２当量）を−７８℃においてＴＨＦ（７ｍｌ）中に入れる。トリエチルアミン（５７６ｍｇ，５．６９ｍｏｌ，４当量）をＴＨＦ（７ｍｌ）中に溶解して、３０分間内に滴加し、続いて、室温において２０時間撹拌する。この反応混合物を−７８℃に冷却して、２’，５’−ジデオキシ−５’−フルオロ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（４７７ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁液に、ＴＨＦ（７ｍｌ）中のＮ−メチルイミダゾール（７００ｍｇ，８．５３ｍｍｏｌ，６当量）の溶液を３０分間内に滴加して、続いて、室温において２０時間撹拌する。このバッチを、リン酸塩緩衝液（２５ｍｌ）と酢酸エステル（２５ｍｌ）との混合物に加えて、水相を酢酸エステル各２０ｍｌでさらに２回抽出する。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル，１／１；酢酸エステル）によって精製して、［５−（Ｅ）−ブロモビニル−５’−フルオロ−２’，５’−ジデオキシウリジン］−３’−イル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−フェニルホスフェート（３１０ｍｇ，５２３μｍｏｌ，３７％）を得る。
Figure 2010500307
２．２．３．３． ［５’−アジド−５−（Ｅ）−ブロモビニル−２’，５’−ジデオキシウリジン］−３’−イル−（メトキシ−Ｌ−
フェニルジクロロホスフェート（６００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，２当量）と、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（３９７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，２当量）を−７８℃においてＴＨＦ（７ｍｌ）中に入れる。トリエチルアミン（５７６ｍｇ，５．６９ｍｏｌ，４当量）をＴＨＦ（７ｍｌ）中に溶解して、３０分間内に滴加し、続いて、室温において２０時間撹拌する。この反応混合物を−７８℃に冷却して、５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（５０９ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁液に、ＴＨＦ（７ｍｌ）中のＮ−メチルイミダゾール（７００ｍｇ，８．５３ｍｍｏｌ，６当量）の溶液を３０分間内に滴加して、続いて、室温において２０時間撹拌する。このバッチを、リン酸塩緩衝液（２５ｍｌ）と酢酸エステル（２５ｍｌ）との混合物に加えて、水相を酢酸エステル各２０ｍｌでさらに２回抽出する。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル，１／１；酢酸エステル）によって精製して、［５’−アジド−５−（Ｅ）−ブロモビニル−２’，５’−ジデオキシウリジン］−３’−イル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−フェニルホスフェート（１６０ｍｇ，２６７μｍｏｌ，１９％）を白色固体として得る。
Figure 2010500307
２．３． ５’−ブロモ−５’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２．３．１． ２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．０ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍｌ）中に懸濁させる。これに、２，２−ジメトキシプロパン（３．１３ｇ，３０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．０５ｇ）を加える。２時間後に、反応は完了する（クロロホルム／メタノール２０：１によるＤＣ−コントロール）。炭酸水素カリウム（０．５０ｇ）、水（２０ｍｌ）及び酢酸エステル（２５ｍｌ）を加え、相を分離して、水相を酢酸エステルによって数回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した後に、クロロホルム／メタノール３０：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色フォーム（０．５７ｇ，５１．２％）を得る。
２．３．２． ２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−ブロモ−５’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（０．５７ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．８１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をピリジン（１２ｍｌ）中に溶解する。これに、ピリジン(８ｍｌ)中のテトラブロモメタン（０．９２ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。９０分間後に、転化は完了する（クロロホルム／メタノール３０：１によるＤＣ−コントロール）。ピリジンを酢酸エステルとの蒸留によって除去して(Pyridin wird Essigester abdestilliert)、残渣を、ジクロロメタン／酢酸エステル１２：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。無色フォーム（３８０ｍｇ，５７．７％）が得られる。
２．３．３． ５’−ブロモ−５’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−ブロモ−５’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（０．３８ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）中に溶解して、室温において３０分間溶解させる。その後、転化は完了する（クロロホルム／メタノール３０：１によるＤＣ−コントロール）。これを乾燥するまで蒸発させ、メタノール中に数回吸収させて、再び蒸発させる。カラムクロマトグラフィーによって精製した後に、融点２０１℃を有する無色固体（０．２５ｇ，７２．２％）が得られる。
Figure 2010500307
２．４． ＢＶＤＵの５’−又は３’−ホスホルアミダイト
２．４．１． ［５−（Ｅ）−ブロモビニル−５’−メトキシ−２’−デオキシウリジン］−３’−イル−（２−シアノエチル)-ジイソプロピルホスホルアミダイト
２．４．１．１． ３’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−メトキシ−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．３３ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１７ｍｌ）とトルエン（６ｍｌ）中に溶解して、ＫＯＨ（０．８８ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）とさらに水（６０μｌ，３．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温において２時間半撹拌して、次に、ＭｅＩ（０．８５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加える。さらに３時間撹拌した後に、リン酸塩緩衝液（ｐＨ＝７）（１２０ｍｌ）を加えて、混合物を酢酸エステル（５０ｍｌ）によって３回抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール１００／１）によって精製して、３’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−メトキシ−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．０４ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，７６％）を白色固体として得る。
２．４．１．２． ２’−デオキシ−５’−メトキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−メトキシ−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２６．２ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解して、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２．６９ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を室温において４時間撹拌して、続いて、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール２５／１）によって精製して、２’−デオキシ−５’−メトキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．７３ｇ，４．９８ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得る。
２．４．１．３． ［５−（Ｅ）−ブロモビニル−５’−メトキシ−２’−デオキシウリジン］−３’−イル−（２−シアノエチル)-ジイソプロピルホスホルアミダイト
２’−デオキシ−５’−メトキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２００ｍｇ，５７４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃に冷却して、次に、２-シアノエチルジイソプロピルクロロホスホルアミダイト（１９２μｌ，８６１μｍｏｌ）を加える。０℃における３時間後に、溶媒を回転蒸発器上で除去して、残渣をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）中に吸収させ、酢酸エステル（５０ｍｌ）によって３回抽出する。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール９／１、シクロヘキサン／酢酸エステル１／１）によって精製して、［５−（Ｅ）−ブロモビニル−５’−メトキシ−２’−デオキシウリジン］−３’−イル−（２−シアノエチル)-ジイソプロピルホスホルアミダイト（１３０ｍｇ，２３７μｍｏｌ，４１％）を得る。
Figure 2010500307
２．４．２． ［５−（Ｅ）−ブロモビニル−５’−メトキシ−２’−デオキシウリジン］−５’−イル−（２−シアノエチル)-ジイソプロピルホスホルアミダイト
２’−デオキシ−３’−メトキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２００ｍｇ，５７４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃に冷却して、次に、２-シアノエチルジイソプロピルクロロホスホルアミダイト（１９２μｌ，８６１μｍｏｌ）を加える。０℃における２時間後に、溶媒を回転蒸発器上で除去して、残渣をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）中に吸収させ、酢酸エステル（５０ｍｌ）によって３回抽出する。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液(５０ｍｌ)で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール９／１、ジクロロメタン／酢酸エステル１／１）によって精製して、［５−（Ｅ）−ブロモビニル−３’−メトキシ−２’−デオキシウリジン］−５’−イル−（２−シアノエチル)-ジイソプロピルホスホルアミダイト（１２０ｍｇ，２１９μｍｏｌ，３８％）を白色固体として得る。
Figure 2010500307
３． ＢＶＤＵの３’，５’−ジハロゲン誘導体
３．１． ３’，５’−ジフルオロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３．１．１． ５’−Ｏ−トリチル−２，３’−アンヒドロ−２’−デオキシ−５−エチル−ウリジン
５’−Ｏ−トリチル−２’−デオキシ−５−エチル−ウリジン（１７．８４ｇ，３５．７８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１４．０８ｇ，５３．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７０ｍｌ）中に溶解する。この溶液に、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル(diisopropylazodicarbonester)（１０．８５ｇ，５３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間内に滴加する。室温において１時間撹拌した後に、転化が完了する（クロロホルム／メタノール１０：１によるＤＣ−コントロール）。混合した後に、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール１０：１）によって精製して、無色フォーム（１３．００ｇ，７５．６％）を得る。
３．１．２． １−（５’−Ｏ−トリチル−２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−５−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
５’−Ｏ−トリチル−２，３’−アンヒドロ−２’−デオキシ−５−エチル−ウリジン（１４．２４ｇ，２９．６３ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）と水（１４０ｍｌ）との混合物中で、水酸化ナトリウム（３．０３ｇ，７５．８５ｍｍｏｌ）と共に、沸騰するまで、９０分間加熱する。その後、反応は終了する（クロロホルム／メタノール１０：１によるＤＣ−コントロール）。この溶液を混合し、リン酸塩緩衝液と酢酸エステルによって処理して、相を分離する。水相を酢酸エステルによって数回抽出する。一緒にした酢酸エステル相を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を遠心分離した後に、得られた生成物を乾燥させて、無色固体（１３．２５ｇ，９０．４％）を得る。
３．１．３． ５’−Ｏ−トリチル−３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン
１−（５’−Ｏ−トリチル−２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−５−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（７．７３ｇ，１５．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３０ｍｌ）中に溶解して、０℃において、ジエチルアミノスルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（５．０ｇ，３１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間内に滴加する。０℃において１時間撹拌した後に、転化は完了する（ジクロロメタン／メタノール２０：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチを氷冷炭酸水素ナトリウム溶液（５％）中に注入して、相を分離し、水相をジクロロメタン各５０ｍｌによってさらに２回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し、遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル５：１）によって精製して、無色フォーム（５．１７ｇ，６６．６％）を得る。
３．１．４． ３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン
５’−Ｏ−トリチル−３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン（４．６９ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）を酢酸（７０ｍｌ）中に溶解して、水（１８ｍｌ）を徐々に加える。２０分間加熱して、９０℃にする、その後、反応は終了する（クロロホルム／メタノール１５：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチを氷浴中に１時間入れ、濾過し、残渣を８０％酢酸によって洗浄する。濾液を水（４００ｍｌ）によって希釈して、酢酸エステルによって数回抽出する。一緒にした抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄して、硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール１５：１）によって精製する。無色固体（１．３３ｇ，５５．０％）が得られる。
３．１．５． ５’−Ｏ−メチルスルホニル−３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン
３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン（１．３３ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍｌ）中に溶解して、これに、０℃において、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中のメチル−スルホニルクロリド（１．７８ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間内に滴加する。室温までに加熱する。その後、反応は終了する（クロロホルム／メタノール１０：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチを氷水中に注入して、１５分間撹拌する。酸性化（ｐＨ約１．５）した後に、これを酢酸エステルによって抽出し、一緒にした抽出物をリン酸塩緩衝液によって洗浄する。硫酸マグネシウムによって乾燥させた後に、濾過し、溶媒を留去した後に、無色フォーム（１．６８ｇ，９７．１％）が得られる。
３．１．６． ３’，５’−ジフルオロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−エチル−ウリジン
５’−Ｏ−メチルスルホニル−３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン（１．６８ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(６．３０ｇ，２０．００ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解して、モレキュラーシーブ(３Å)（２０ｇ）を加える。４０℃に１．５時間加熱した後に、反応は終了する（クロロホルム／メタノール２０：１によるＤＣ−コントロール）。ＤＭＦをキシレンと共に除去して、残渣を酢酸エステル中に溶解する。酢酸エステル相を１Ｍ塩酸とリン酸塩緩衝液によって洗浄する。一緒にした水相を中和して、酢酸エステルによって抽出する。一緒にした酢酸エステル相全てを硫酸マグネシウムによって乾燥させる、そして濾過し、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール３０：１；クロロホルム／酢酸エステル３：１）によって数回精製する。無色固体（０．５２ｇ，４０．０％）が得られる。
３．１．７． ３’，５’−ジフルオロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン
３’，５’−ジフルオロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−エチル−ウリジン（５２０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）中に溶解して、沸騰するまで加熱する。アゾ−ビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１０ｍｇ）を加えて、クロロホルム（２ｍｌ）中の臭素（７０２ｍｇ）の溶液を滴加する。この滴加の間中、５００Ｗランプによって照射する。４０分間後に、全ての臭素が加えられ、さらに１時間加熱還流させる。冷却後に、アルゴンを溶液に通して導入し、トリエチルアミン（３０４ｍｇ）を加える。室温において１．５時間撹拌した後に、これをリン酸塩緩衝液と共に振とうして、水相を再び酢酸エステルによって数回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール２５：１；クロロホルム／酢酸エステル５：１）によって数回精製し、続いて、エタノール及びメタノール／水から再結晶する。融点１７７〜１８０℃を有する無色固体（２１１ｍｇ，３１．３％）が得られる。
Figure 2010500307
図７は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明によるこの化合物の結果を、ＭＭＣ単独及びＢＶＤＵと組み合わせたＭＭＣと比較して、示す。
３．２． ３’−フルオロ−５’-クロロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン
３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン（１９０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）中に溶解して、これにテトラクロロメタン（４４０ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を加える。室温において１８時間撹拌した後に、トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）とテトラクロロメタン（２２０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加える。２２時間後に、反応は完了する（ジクロロメタン／酢酸エステル４：１によるＤＣ−コントロール）。ＤＭＦをキシレンとの蒸留によって除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル５：１）によって精製する。融点２０３℃を有する結晶質固体（６０ｍｌ，３０％）が得られる。
Figure 2010500307
３．３． ３’，５’−ジクロロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン（０．７０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．７０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解して、これにテトラクロロメタン（１．５９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加える。室温において２４時間撹拌した後に、反応は完了する（ジクロロメタン／酢酸エステル４：１によるＤＣ−コントロール）。ＤＭＦをキシレンとの蒸留によって除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル４：１）によって精製する。ｎ−ヘキサン／酢酸エステルからの再結晶後に、融点１８４℃を有する結晶質固体（１８０ｍｇ，２４．３％）が得られる。
Figure 2010500307
３．４． ３’−アジド−５’−フルオロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３．４．１． ２’，３’−ジデオキシ−３’−アジド−５’−Ｏ−（４−メチルフェニルスルホニル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，３’−ジデオキシ−３’−アジド−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２．５４ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）を０℃においてピリジン（２０ｍｌ）中に溶解して、これに、４−メチルフェニルスルホニルクロリド(２．５６ｇ，１３．４２ｍｍｏｌ)を加える。室温までに加熱して、２０時間撹拌する。この後、反応は完了する（クロロホルム／メタノール２０：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチを氷水（８０ｍｌ）中に注入して、６Ｍ塩酸によって酸性化する。酢酸エステルによって抽出して、一緒にした抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を遠心分離した後に、無色フォーム（３．３２ｇ，９１．５％）が得られる。
３．４．２． ３’−アジド−５’−フルオロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，３’−ジデオキシ−３’−アジド−５’−Ｏ−（４−メチルフェニルスルホニル）−５−(Ｅ)−ブロモビニルウリジン（３．３２ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解して、これに、モレキュラーシーブ(３Å)（２０ｇ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（８．１７ｇ）を加える。４０℃に６時間加熱した後に、反応は終了する（シクロヘキサン／酢酸エステル１：１によるＤＣ−コントロール）。ＤＭＦをキシレンと共に除去して、褐色油状残渣を酢酸エステル中に溶解して、１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）によって、リン酸塩緩衝液各５０ｍｌによって２回、及び飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄する。水相を一緒にし、中和して、酢酸エステルによって抽出する。一緒にした有機相全てを硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル５：１；シクロヘキサン／酢酸エステル１．２：１）によって精製する。融点１３５℃を有する無色固体（０．７２ｇ，１９．２％）が得られる。
Figure 2010500307
３．５． ３’−クロロ−５’−ブロモ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン
３．５．１． ２’，３’−ジデオキシ−３’−クロロ−５’−Ｏ−メチルスルホニル−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン
３’−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン（１．０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ピリジン(１：１)(５ｍｌ)中に溶解して、０℃において、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解したメチルスルホニルクロリド（１．１０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を滴加する。室温にまで加熱し、全体で２０時間撹拌する。この後、転化は完了する（ジクロロメタン／メタノール１５：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチを氷水中に注入し、１５分間撹拌状態にする。これを２Ｍ塩酸によって酸性化して、沈降する油状物を酢酸エステルによって抽出する。一緒にした酢酸エステル相をリン酸塩緩衝液によって洗浄して、硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を留去した後に、無色フォーム（１．２２ｇ，定量的収量）が得られる。
３．５．２． ３’−クロロ−５’−ブロモ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−クロロ−５’−Ｏ−（メチルスルホニル）−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン（５１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を、臭化リチウム（５１５ｍｇ，６ｍｍｏｌ）と共に、３時間加熱する。この後、反応は終了する（ジクロロメタン／メタノール２５：１によるＤＣ−コントロール）。ＤＭＦをキシレンとの蒸留によって除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール６０：１；ジクロロメタン／メタノール４０：１及びシクロヘキサン／酢酸エステル１．２：１）によって精製する。融点１４９℃を有する無色固体（２４０ｍｇ，４９．１％）が得られる。
Figure 2010500307
３．５．３． ５’−アジド−３’−クロロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−クロロ−５’−Ｏ−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジデオキシ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン（３．５０ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のアジ化リチウム（１．２０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ，３．０当量）と共に、１時間加熱する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，１２／１）によって精製して、５’−アジド−３’−クロロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２．１２ｇ，５．６３ｍｍｏｌ,６９％）を融点５８〜６０℃を有する白色固体として得る。
Figure 2010500307
３．５．４． ３’−アジド−５’−クロロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３．５．４．１． ５’−クロロ−３’−Ｏ−（メチルスルホニル）−２’，５’−ジデオキシ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン
５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン（１．００ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を０℃においてピリジン(１０ｍｌ)中に入れる。メタンスルホン酸クロリド（０．３４ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に滴加し、その後、室温において４時間撹拌する。反応混合物を氷中に注入して、濃塩酸によってｐＨ＝５に調節して、酢酸エステルによって３回抽出する。有機相を希塩酸と飽和ＮａＣｌ溶液によって洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を回転蒸発器上で除去する。この結果、５’−クロロ−３’−Ｏ−（メチルスルホニル）−２’，５’−ジデオキシ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン（１．０３ｇ，２．４０ｍｍｏｌ,８４％）が白色固体として得られる。
３．５．４．２． ２，３’−アンヒドロ−２’−デオキシ−５’−クロロ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン
５’−クロロ−３’−Ｏ−（メチルスルホニル）−２’，５’−ジデオキシ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン（８００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(１０ｍｌ)中に入れる。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（３４０ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を加えて、４時間加熱還流させる。溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，９／１）によって精製して、２，３’−アンヒドロ−２’−デオキシ−５’−クロロ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン（４７０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ,７６％）を白色固体として得る。
３．５．４．３． ３’−アジド−５’−クロロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２，３’−アンヒドロ−５’−クロロ−２’−デオキシ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン（４７０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ(１０ｍｌ)中に入れる。ＬｉＮ３（３４５ｍｇ，７．０５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を２０時間加熱する。溶媒を回転蒸発器上で除去する。反応混合物を酢酸エステル（５０ｍｌ）中に吸収させ、有機相をＮａＣｌ溶液によって洗浄する。水相を酢酸エステルによって３回抽出する。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，９／１）によって精製して、３’−アジド−５’−クロロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（３７０ｍｇ，９８２μｍｏｌ,７０％）を融点１２４〜１２５℃を有する白色固体として得る。
Figure 2010500307
３．６． ３’，５’−ジブロモ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，３’−ジデオキシ−３’−ブロモ−５−(Ｅ)-ブロモビニルウリジン（０．５２ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をピリジン(１５ｍｌ)中に溶解して、これに、トリフェニルホスフィン（０．６９ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を加える。この溶液に、ピリジン（５ｍｌ）中のテトラブロモメタン（０．７９ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間内に滴加する。１時間後に、反応は完了する（クロロホルム／メタノール２０：１によるＤＣ−コントロール）。これを氷中に注入して、３７％塩酸によって酸性化する。次に、酢酸エステル（３ｘ４０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした酢酸エステル相を１Ｍ塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過した後に、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル４：１）によって精製し、シクロヘキサン／酢酸エステルから再沈殿させる。乾燥後に、融点１５３℃を有する無色固体（０．２１ｇ，３５．０％）が得られる。
Figure 2010500307
図８は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた、本発明によるこの化合物の結果を、ＭＭＣ単独及びＢＶＤＵと組み合わせたＭＭＣと比較して、示す。
４． ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５’−ブロモ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
４．１． ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
４．１．１． １−（２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
２，３’−アンヒドロ−２’−デオキシ−５’−Ｏ−ベンゾイル−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２０．０７ｇ，４７．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍｌ）中に懸濁させ、水（９５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（４．７８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の溶液と混合する。これを２．５時間加熱沸騰させる、この後、反応は終了する（ジクロロメタン／メタノール１０：１によるＤＣ−コントロール）。塩酸によって中和した後に、溶媒を乾燥するまで留去し、残渣をアセトン／酢酸エステル混合物（１：１）によって数回抽出する。生成物（１３．５ｇ，８４．６％）が得られる。
４．１．２． ５’−Ｏ−ベンゾイル−１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５．０ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）をピリジン（１２５ｍｌ）中に溶解して、０℃に冷却する。これに、この温度において、ピリジン（３０ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（２．５３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。６０分間後に、滴加は終了する。０℃において、さらに６０分間撹拌する。この後、反応は終了する（ジクロロメタン／メタノール２０：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチを氷水（４００ｍｌ）中に注入して、酢酸エステル（４ｘ１００ｍｌ）によって抽出し、一緒にした抽出物を５％炭酸水素カリウムと飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄する。硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾別し、溶媒を留去した後に、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール２０：１）によって精製する。無色固体（５．５２ｇ，８４．１％）が得られる。
４．１．３． ３’−Ｏ−（メチルスルホニル）-５’−Ｏ−ベンゾイル−１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
５’−Ｏ−ベンゾイル−１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（３．５０ｇ，８．００ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍｌ）中に溶解して、０℃においてメタンスルホン酸クロリド（１．１４ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）と混合する。１８時間後に、反応は終了する（クロロホルム／メタノール１２：１によるＤＣ−コントロール）。この後に、このバッチを氷上に注入して、２０分間放置する。これを６Ｍ塩酸によって酸性化して、酢酸エステル（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出する。一緒にした抽出物を中和的に洗浄して、硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を遠心分離した後に、黄色がかったフォーム（３．９５ｇ，９５．８％）が得られる。
４．１．４． ５’−Ｏ−ベンゾイル−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−Ｏ−（メチルスルホニル）-５’−Ｏ−ベンゾイル−１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（３．３８ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）中に溶解する。これに、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物(６．２０ｇ，１９．６８ｍｍｏｌ)とモレキュラーシーブ（３Å）（２５．０ｇ）を加えて、室温において２０時間撹拌状態にする。この後、反応は終了する（ジクロロメタン／酢酸エステル３：１によるＤＣ−コントロール）。セライト上で濾過し、酢酸エステルによって完全に洗浄して、８０ｍｌになるまで濃縮して、飽和塩化ナトリウム溶液（３ｘ８０ｍｌ）によって洗浄する。硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製した後に、無色固体（２．２０ｇ，８０．０％）が得られる。
４．１．５． ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
５’-Ｏ-ベンゾイル−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２．４７ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）中に懸濁させ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８．８ｍｌ，１７．６ｍｍｏｌ）と混合する。５時間後に、転化は完了する（ジクロロメタン／メタノール２０：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチをリン酸塩緩衝液（ｐＨ＝７）（１００ｍｌ）中に注入し、酢酸エステル（５ｘ５０ｍｌ）によって抽出する。硫酸マグネシウムによって乾燥させ、溶媒を留去し、クロロホルム／アセトン３：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製した後に、融点＞２５０℃（分解）を有する無色固体（１．７３ｇ，９３％）が得られる。
Figure 2010500307
４．２． ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５’-ブロモ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
４．２．１． ５’−Ｏ−（４−メチルフェニルスルホニル）−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（０．５５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）中に溶解して、０℃において、４−メチルフェニルスルホニルクロリド（０．６７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）と混合する。２０時間後に、転化は完了する（クロロホルム／メタノール２０：１によるＤＣ−コントロール）。これを氷上に注入し、２０分間撹拌状態にし、濾過する。水によって完全に洗浄した後に、塩化カルシウム上で乾燥させる。シクロヘキサン／アセトン２：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製した後に、無色固体（０．６５ｇ，７９．４％）が得られる。
４．２．２． ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５’-ブロモ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
５’−Ｏ−（４−メチルフェニルスルホニル）−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（０．６５ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）と、臭化リチウム(０．８７ｇ，１０．００ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解して、５０℃に加熱する。３．５時間後に、さらに臭化リチウム(４００ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ)を加える、さらに６０分間後に、転化は完了する。このバッチを水（４０ｍｌ）中に注入し、沈降した沈殿を濾別し、塩化カルシウム上で乾燥させる。シクロヘキサン／アセトン２：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製した後に、融点＞１５０℃を有する無色固体（５１０ｍｇ，９７．３％）が得られる。
Figure 2010500307
５． ＢＶＤＵの２’−フッ素誘導体
５．１． ２’−フルオロ−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
５．１．１． ３−（２’−デオキシ−２’−フルオロウリジン−５−イル）−アクリル酸
３−（２’−デオキシ−２’−フルオロウリジン−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（２．２ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）中に溶解する。３時間後に、これを１２Ｍ塩酸によって酸性化して、氷浴中で１時間冷却する。濾過し、氷水によって洗浄し、デシケーター中で乾燥させた後に、無色固体（１．３１ｇ，６２．１％）が得られる。
５．１．２． ２’−フルオロ−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３−（２’−デオキシ−２’−フルオロウリジン−５−イル）−アクリル酸(１．３１ｇ，３．９７ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解して、その後、炭酸水素カリウム(１．５８ｇ，１６．０４ｍｍｏｌ)を加える。室温において２０分間撹拌した後に、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解したＮ−ブロモスクシンイミド（０．８６ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を３０分間内に滴加する。室温において４時間撹拌した後に、濾過し、残渣をＤＭＦによって洗浄して、ＤＭＦをキシレンとの蒸留によって除去する。残渣をクロロホルム／メタノール９：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。ジエチルエーテル中に浸漬して、乾燥させた後に(Nach digerieren in Diethylether und Trocknen)、融点１８２℃を有する無色生成物（０．８４ｇ，６２．７％）が得られる。
Figure 2010500307
５．２． ２’−フルオロ−５’−ブロモ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’−フルオロ−２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（０．２５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．３７ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）中に溶解する。テトラブロモメタン（０．４２ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をピリジン(５ｍｌ)中に溶解して、５分間内に滴加する。１時間後に、反応は終了する（クロロホルム／メタノール１０：１によるＤＣ−コントロール）。ピリジンをトルエンと共に除去した後に、クロロホルム／メタノール３０：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。融点２２３℃を有する無色固体（０．２３ｇ，７８％）が得られる。
Figure 2010500307
５．３． ５−（Ｅ）−２−ブロモビニル−１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル
５．３．１． ５−ヨード−１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル
５−ヨードウラシル(７．０８ｇ，２９．７５ｍｍｏｌ)を１，２−ジクロロエタン（１０５ｍｌ）中に懸濁させる。これに、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）（１３．３２ｇ，６５．４７ｍｍｏｌ）を加えて、室温において５時間撹拌させる。透明な無色溶液が得られる。これに、３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビノシル−ブロミド（１１．４０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）を加える。これを２２時間加熱還流させる。この後、転化は完了する（クロロホルム／メタノール１００：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチを酢酸エステル（４５０ｍｌ）によって希釈し、リン酸塩緩衝液（ｐＨ＝７）（４００ｍｌ）によって処理する。有機相を分離して、水相を酢酸エステル（３ｘ１５０ｍｌ）によって抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した後に、イソプロピルアルコールから再結晶する。無色生成物（８．４７ｇ，５４．３％）が得られる。
５．３．２． ５−ヨード−１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル
５−ヨード−１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（８．１４ｇ，１４．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解して、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）と混合する。４時間後に、反応は終了する。該溶液を中和して、酢酸エステルによって数回抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。濾過し、溶媒を遠心分離した後に、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール１０：１）によって精製する。無色固体（４．８０ｇ，９１．８％）が得られる。
５．３．３． ３−（（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル−５−イル）−アクリル酸メチルエステル
トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３４ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．１７ｇ，６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６０ｍｌ）中で８０℃に加熱する。深い暗赤色の着色が生じる。これをこの温度において１０分間加熱してから、アクリル酸メチルエステル（６．５４ｇ，７６ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（４．８０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）を加える。１時間加熱還流させた後に、転化は完了する（クロロホルム／メタノール９：１によるＤＣ−コントロール）。冷却後に、これをセライトによって非溶解部分から濾別して、濾液が無色になるまで、ＴＨＦによって再び完全に洗浄する。濾液を遠心分離して、油状残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール１０：１）によって精製する。無色固体（２．７２ｇ，５４．４％）が得られる。
５．３．４． ３−（（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル−５−イル）−アクリル酸
３−（（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（２．７２ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）中に溶解する。４時間後に、反応は終了する（クロロホルム／メタノール８：１によるＤＣ−コントロール）。これを１２Ｍ塩酸によって酸性化して、氷浴中に１時間放置する。沈殿を吸引によって取り出し、氷水によって洗浄し、デシケーター中で乾燥させる。無色生成物（２．６１ｇ，１００％）が得られる。
５．３．５． ５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル
３−（（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル−５−イル）−アクリル酸（２．６１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中に溶解して、炭酸水素カリウム（３．２ｇ，３２ｍｍｏｌ）と混合する。室温において３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を５０分間内に滴加する。室温においてさらに３．５時間撹拌した後に、非溶解部分を濾別して、残渣をアセトン／メタノール１：１によって完全に洗浄して、遠心分離する。ＤＭＦをキシレンとの蒸留によって除去する。クロロホルム／メタノール９：１及びジクロロメタン／酢酸エステル１：２によるカラムクロマトグラフィーによって精製した後に、融点２０２℃を有する無色固体（１．５１ｇ，５４．５％）が得られる。
Figure 2010500307
５．４． ５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−１−（２’，５’−ジデオキシ−２’−フルオロ−５’−ブロモ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−ウラシル
５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（０．６０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（９５０ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）中に溶解する。その後、ピリジン（１０ｍｌ）中のテトラブロモメタン（１．０８ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間内に加える。１５時間後に、転化は完了する（クロロホルム／メタノール１０：１によるＤＣ−コントロール）。ピリジンをトルエンと共に留去し、残渣をクロロホルム／メタノール３０：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。融点２３７℃を有する無色生成物（０．６３ｇ，８９．０％）が得られる。
Figure 2010500307
６． ＢＶＤＵの２’，２’−ジフルオロ誘導体
６．１． １−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−α−Ｄ−エリスロペントフラノス−１’−イル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシルと、１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−β−Ｄ−エリスロペントフラノス−１’−イル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル
６．１．１． １−（３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−α−Ｄ−ペントフラノス−１’−イル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシルと、１−（３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−β−Ｄ−ペントフラノス−１’−イル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル
５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル（１．８９ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中に懸濁させて、これに、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４．２８ｇ，１９．２３ｍｍｏｌ）と２，４，６−コリジン（２．１４ｇ，１７７ｍｍｏｌ）を加える。１時間後に、透明な溶液が得られる。２-デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノース−３，５−ジベンゾエート−１−メタンスルホネート（α／β混合物）（３．９８ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中に溶解して、２０分間内に滴加する。その後、１，２-ジクロロエタン(１５ｍｌ)中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．９４ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間内に滴加して、１８時間加熱還流させる。ＤＣ−コントロール（クロロホルム／メタノール１０：１及び１００：１）は、転化が完了したことを明らかにする。溶媒を留去して、油状残渣を酢酸エステル（８０ｍｌ）中に溶解する。１Ｍ塩酸（２ｘ８０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（２ｘ８０ｍｌ）及びリン酸塩緩衝液（１ｘ８０ｍｌ）によって洗浄した後に、硫酸マグネシウムによって乾燥する。濾過して、溶媒を遠心分離した後に、粗物質をクロロホルム／メタノール１２５：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。無色フォーム（３．１ｇ，６１．７％）が得られる（α／β＝１．２）。シクロヘキサン／酢酸エステル３：１によるカラムクロマトグラフィーを反復することによって、α−アノマーとβ−アノマーを分離する。
α−アノマー（１．４９ｇ）とβ−アノマー（１．１５ｇ）が得られる。
６．１．２． １−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノス−１’−イル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル
１−（３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−α−Ｄ−ペントフラノス−１’−イル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル（１．４９ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍｌ）中に溶解して、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１３ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）を加える。３時間後に、これを中和して、酢酸エステルによって抽出する。硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過して、溶媒を遠心分離した後に、クロロホルム／メタノール２０：１及びジクロロメタン／メタノール２０：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。乾燥後、融点１９２℃を有する無色固体（０．８２ｇ，８６％）が得られる。
Figure 2010500307
６．１．３． １−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノス−１’−イル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル
１−（３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−β−Ｄ−ペントフラノス−１’−イル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル（１．１５ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍｌ）中に溶解して、水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）と混合する。α−アノマーに関して上述したと同様に、処理し、カラムクロマトグラフィーによって精製する。融点１８９℃を有する無色固体（７４０ｍｇ，１００％）が得られる。
Figure 2010500307
６．１．４． １−（５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−２’，２’−ジフルオロ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノス−１’−イル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル
１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノス−１’−イル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル（３５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）中に溶解する。トリフェニルホスフィン（３３７ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、テトラクロロメタン（７２９ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）を加える。室温において２０時間撹拌した後に、転化は完了する（クロロホルム／メタノール１５：１によるＤＣ−コントロール）。メタノール（２ｍｌ）を加えた後に、ＤＭＦをキシレンと共に除去して、褐色残渣をクロロホルム／メタノール３０：１によるカラムクロマトグラフィーによって数回精製する。融点２０８℃を有する無色生成物（２４０ｍｇ，６５．２％）が得られる。
Figure 2010500307
６．１．５． １−（５’−クロロ−２’，５’−ジデオキシ−２’，２’−ジフルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノス−１’−イル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル
１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノス−１’−イル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル（５２０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（５００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を、上述したと同様に、テトラクロロメタン（１０８３ｍｇ，７．０４ｍｍｏｌ）によって転化させ、処理する。クロロホルム／メタノール２０：１によるカラムクロマトグラフィーによって数回精製した後に、融点１９１℃を有する無色生成物（４６０ｍｇ，８４．１％）が得られる。
Figure 2010500307
７． １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル
７．１． ３−（１−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−ウラシル−５−イル）−アクリル酸メチルエステル
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（０．８９ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（７．３５ｇ，７３．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１３５ｍｌ）中で７０℃に加熱する。深い暗赤色の溶液が得られる。これをこの温度において１０分間加熱して、新たに、アクリル酸メチルエステル（２２．７４ｇ，２６４ｍｍｏｌ）と、その後に、１−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードウラシル（９．０ｇ，１８．１３ｍｍｏｌ）と、さらにジオキサン（９０ｍｌ）を加える。２．５時間加熱還流させた後に、反応は終了する（ジクロロメタン／酢酸エステル５：２によるＤＣ−コントロール）。冷却後に、これを酢酸エステルで希釈し、非溶解部分から濾別し、濾液を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エステル５：２）によって精製する。無色フォーム（６．３ｇ，７６．５％）が得られる。
７．２． ３−（１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−ウラシル−５−イル）−アクリル酸
３−（１−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−ウラシル−５−イル）−アクリル酸メチルエステル(６．３ｇ,１３．８６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ（１４０ｍｌ）中に溶解して、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１４０ｍｌ，２８０ｍｍｏｌ）と混合する。５時間後に、この溶液を濃縮して、１２Ｍ塩酸によって酸性化する。このバッチを氷浴中に１時間保持して、沈殿を吸引によって取り出して、氷水によって洗浄する。デシケーター中で乾燥させた後に、無色固体（３．４５ｇ，７９．４％）が得られる。
７．３． １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−(Ｅ)−ブロモビニルウラシル
３−（１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−ウラシル−５−イル）−アクリル酸(３．４６ｇ，１１．０１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解して、炭酸水素カリウム（５．５１ｇ，５５．０５ｍｍｏｌ）を加える。室温において３０分間撹拌した後に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３７ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間内に滴加する。室温において４．５時間撹拌した後に、ＤＭＦをキシレンと共に除去して、残渣をジクロロメタン／メタノール１０：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。メタノールからの再結晶後に、無色結晶質生成物（０．８４ｇ，２１．８％）が得られる。
Figure 2010500307
８． ５’−デオキシ−ＢＶＤＵと、３’，５’−ジデオキシ−３’-ハロゲン−ＢＶＤＵ
８．１． ５’−デオキシ−ＢＶＤＵ
８．１．１． ２’，５’−ジデオキシ−５’−ヨード−５−エチル−ウリジン
２’−デオキシ−５−エチル−ウリジン（８．０ｇ，３１．２２ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１０．６６ｇ，４０．６４ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍｌ）中に溶解する。これに、ヨウ素（１０．３２ｇ，４０．６４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加える。４時間後に、転化は完了する（ジクロロメタン／メタノール１５：１によるＤＣ−コントロール）。ピリジンを真空中で留去し、残渣を酢酸エステル中に溶解して、１Ｍ塩酸によって洗浄する。水相を酢酸エステルによって数回抽出し、一緒にした酢酸エステル相をリン酸塩緩衝液によって洗浄する。硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾別し、酢酸エステルによって洗浄した後に、溶媒を乾燥するまで留去し、残渣をトルエン及びジクロロメタンによって洗浄する。淡黄色がかった生成物（７．５ｇ，６５．６％）が得られる。
８．１．２． ２’，５’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン
２’，５’−ジデオキシ−５’−ヨード−５−エチル−ウリジン(４．６８ｇ，１２．７８ｍｍｏｌ)と、水酸化ナトリウム（１．０８ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２８０ｍｌ）中に溶解して、水素化用触媒（活性炭付きパラジウム、１０％パラジウム）（７８０ｇ）と混合して、１２時間水素化する。この後、反応は終了する（ジクロロメタン／メタノール１０：１によるＤＣ−コントロール）。水素化用触媒を濾別した後に、乾燥するまで蒸発させ、残渣をリン酸塩緩衝液と混合する。沈殿を吸引によって取り出し、氷水によって洗浄して、水酸化カリウム上で乾燥させる。濾液を酢酸エステルによって数回抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。乾燥剤を濾別し、酢酸エステルによって洗浄した後に、乾燥するまで蒸発させる。全体で２．９７ｇ（９６．７％）の無色固体が得られる。
８．１．３． ２’，５’−ジデオキシ−３’−Ｏ−ベンゾイル−５−エチル−ウリジン
２’，５’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン(３．２８ｇ，１３．６５ｍｍｏｌ)をピリジン（３５ｍｌ）中に溶解して、０℃において塩化ベンゾイル（２．１４ｇ，１５．２１ｍｍｏｌ）と混合する。３０分間後に、冷却浴を除去し、室温においてさらに１時間撹拌する。この後、転化は完了する。ピリジンをトルエンと共に除去して、残渣をクロロホルム中に溶解する。０．１Ｍ塩酸によって洗浄し、リン酸塩緩衝液によって中和的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、乾燥剤を濾別し、溶媒を遠心分離した後に、ジクロロメタン／アセトン１０：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。白色フォーム（３．８２ｇ，８１．３％）が得られる。
８．１．４． ２’，５’−ジデオキシ−３’−Ｏ−ベンゾイル−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，５’−ジデオキシ−３’−Ｏ−ベンゾイル−５−エチル−ウリジン（２．７９ｇ，８．１ｍｍｏｌ）と、ＡＩＢＮ（５０ｍｇ）をクロロホルム（４５ｍｌ）中に溶解して、沸騰するまで加熱する。これに、クロロホルム（１５ｍｌ）中の臭素（２．８８ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間内に滴加する。さらに０．５時間、沸騰するまで加熱し、室温に冷却した後にアルゴンを該溶液に通して１時間導入する。この後、トリエチルアミン（２．８８ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を該溶液に加えて、室温において１時間撹拌する。クロロホルムを留去し、残渣を酢酸エステル中に吸収させて、飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、乾燥剤を濾別し、溶媒を遠心分離した後に、ジクロロメタン／アセトン２０：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。白色フォーム（１．９７ｇ，５７．８％）が得られる。
８．１．５． ２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，５’−ジデオキシ−３’−Ｏ−ベンゾイル−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２．４８ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）と混合する。室温において３時間撹拌した後に、転化は完了する（ジクロロメタン／アセトン１０：１によるＤＣ−コントロール）。リン酸塩緩衝液（８０ｍｌ）と混合して、酢酸エステルによって数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、乾燥剤を濾別し、溶媒を遠心分離した後に、クロロホルム／メタノール２０：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。融点１７４℃（分解）を有する無色固体（１．６５ｇ，８８．７％）が得られる。
Figure 2010500307
８．２． ３’−クロロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
８．２．１． ２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−(Ｅ)−ブロモビニルウリジン
２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（１．４７ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．８３ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解して、この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．４４ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間内に滴加する。４時間後に、反応は終了する（ジクロロメタン／メタノール１５：１によるＤＣ−コントロール）。ＴＨＦを留去し、残渣をトルエン中に吸収させる。これを濾別して、残渣をトルエンによって数回洗浄する。無色固体（１．１９ｇ，８５．７％）が得られる。
８．２．２． ３’−クロロ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−(Ｅ)−ブロモビニルウラシル（０．５９ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）と、ピリジン塩酸塩（０．５ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に懸濁させて、９０℃に加熱する。１時間後に、反応は終了する（ジクロロメタン／メタノール１５：１によるＤＣ−コントロール）。ＤＭＦをキシレンと共に留去し、残渣を酢酸エステルと飽和塩化ナトリウム溶液によって処理する。水相を酢酸エステルによって数回抽出して、一緒にした酢酸エステル相を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。乾燥剤を濾別し、酢酸エステルによって洗浄し、溶媒を留去した後に、クロロホルム／メタノール１００：１及びクロロホルム／酢酸エステル５：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。融点１３４℃を有する無色固体（０．２５ｇ，３７．８％）が得られる。
Figure 2010500307
８．３． ３’−ブロモ−２’，３’，５’−トリデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−(Ｅ)−ブロモビニルウラシル（０．５９ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）と、ピリジン臭化水素酸塩（０．９６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を、８．２．２で上述したように、ＤＭＦ中で転化させて、処理する。生成物をクロロホルム／メタノール７０：１によるカラムクロマトグラフィーによって数回精製して、融点１２８℃を有する無色固体（０．２２ｇ，２９．４％）を得る。
Figure 2010500307
９． １−［２’，５’−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−４−エノフラノシル］−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル
９．１． ２’，５’−ジデオキシ−５’−ヨード−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’−デオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（３．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（３．０７ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍｌ）中に溶解して、１０℃に冷却する。これに、ヨウ素（２．９７ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加える。室温にまで加熱する。６時間後に、転化は完了する（ジクロロメタン／メタノール１５：１によるＤＣ−コントロール）。ピリジンを留去し、残渣を酢酸エステル／２−ブタノン(２：１)中に吸収させ、二硫酸ナトリウム溶液によって洗浄する。水相を酢酸エステルによって数回抽出して、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した後に、残渣をトルエン／ジクロロメタン１：１によって処理し、得られた固体を乾燥させる。無色固体（３．７７ｇ，９４．５％）が得られる。
９．２． ２’，５’−ジデオキシ−３’−Ｏ−アセチル−５’−ヨード−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
２’，５’−ジデオキシ−５’−ヨード−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２．４８ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍｌ）中に溶解して、無水酢酸(３．２０ｇ，３１．３４ｍｍｏｌ)と混合する。９０分間後に、反応は終了する（ジクロロメタン／メタノール１０：１によるＤＣ−コントロール）。このバッチをリン酸塩緩衝液中に注入して、１５分間後に酢酸エステルによって数回抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、通常の処理後に、クロロホルム／アセトン１０：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。無色固体（２．１４ｇ，７８．７％）が得られる。
９．３． １−［３’−Ｏ−アセチル−２’，５’−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−４−エノフラノシル］−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル
２’，５’−ジデオキシ−３’−Ｏ−アセチル−５’−ヨード−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（２．１４ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍｌ）中に溶解して、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）（２．０８ｇ，１３．７３ｍｍｏｌ）と混合する。室温において１８時間撹拌した後に、転化は完了する（シクロヘキサン／酢酸エステル１：１によるＤＣ−コントロール）。これをリン酸塩緩衝液中に注入して、酢酸エステルによって数回抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、通常の処理後に、シクロヘキサン／酢酸エステル１：１及びクロロホルム・アセトン８：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。融点１４８℃を有する無色固体（１．２４ｇ，７７．３％）が得られる。
Figure 2010500307
９．４． １−［２’，５’−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−４−エノフラノシル］−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル
１−［３’−Ｏ−アセチル−２’，５’−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−４−エノフラノシル］−５−（Ｅ）−ブロモビニルウラシル（０．８６ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解して、メタノール中アンモニアの飽和溶液（１５ｍｌ）と混合する。７時間後に、転化は終了する（クロロホルム／メタノール１５：１によるＤＣ−コントロール）。溶媒を取り出し、残渣をクロロホルム／メタノール１５：１及びジクロロメタン／酢酸エステル１：１によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。融点１２８℃（分解）を有する無色物質（２１０ｍｇ，２７．６％）が得られる。
Figure 2010500307
１０． ５’−シアノ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
１０．１． ５’−シアノ−２’，５’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン
５’−ヨード−２’，５’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン（２．５４ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中に溶解して、これに、シアン化ナトリウム(０．５２ｇ，１０．６１ｍｍｏｌ)を加える。１８時間後に、転化は完了する（酢酸エステルによるＤＣ−コントロール）。このバッチを飽和塩化ナトリウム溶液中に注入して、酢酸エステルによって数回抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、通常の処理後に、酢酸エステルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。無色物質（０．９６ｇ，５２．１％）が得られる。
１０．２． ３’−Ｏ−アセチル−５’−シアノ−２’，５’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン
５’−シアノ−２’，５’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン（０．９６ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍｌ）中に溶解して、無水酢酸（１．７７ｇ，１７．３５ｍｍｏｌ）と混合する。１時間後に、転化は完了する（酢酸エステルによるＤＣ−コントロール）。このバッチをリン酸塩緩衝液中に注入して、酢酸エステルによって数回抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、通常の処理後に、ジクロロメタン／酢酸エステルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。無色物質（０．８２ｇ，７３．７％）が得られる。
１０．３． ３’−Ｏ−アセチル−５’−シアノ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−Ｏ−アセチル−５’−シアノ−２’，５’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン（０．８２ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）と、ＡＩＢＮ（アゾ−ビス−イソブチロニトリル）（０．０１ｇ）をクロロホルム（３０ｍｌ）中に溶解して、沸騰するまで加熱する。これに、クロロホルム（１０ｍｌ）中の臭素（０．９４ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。６５分間後に、滴加は終了する。さらに１時間加熱還流させ、室温に冷却し、トリエチルアミン（０．６６ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）を加える。１時間後に、溶媒を留去し、残渣を酢酸エステルとリン酸塩緩衝液によって処理する。水相を酢酸エステルによって数回抽出し、一緒にした酢酸エステル相を硫酸マグネシウムによって乾燥させる。通常の処理後に、シクロヘキサン／酢酸エステル２：３によるカラムクロマトグラフィーによって精製する。融点９６℃を有する無色物質（０．６２ｇ，５９．７％）が得られる。
Figure 2010500307
１０．４． ５’−シアノ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン
３’−Ｏ−アセチル−５’−シアノ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジン（０．４１ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解して、メタノール中の塩化水素の飽和溶液（１０ｍｌ）と混合する。３６時間後に、転化は完了する（クロロホルム／メタノール１５：１によるＤＣ−コントロール）。溶媒を留去した後に、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール１５：１）によって精製する。融点１７７℃（分解）を有する無色物質（０．３５ｇ，９５．９％）が得られる。
Figure 2010500307
１１． 置換１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１１．１． １−（５’−ヨード−２’，５’−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１１．１．１． １−（２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
２，３’−アンヒドロ−５’-Ｏ-ベンゾイル−２’−デオキシ−５−(Ｅ)−ブロモビニルウリジン（１５．８ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(６５．７ｍｌ，１３２ｍｍｏｌ，３．５当量)と共に、エタノール／水（５／１）混合物（６００ｍｌ）中で１時間、加熱還流させる。この反応混合物を室温に冷却した後に、これを濃塩酸によって中和し、続いて、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（酢酸エステル／メタノール，９／１及びクロロホルム／メタノール，７／１）によって精製して、１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１０．９ｇ，３２．７ｍｍｏｌ，８７％）を白色固体として得る。
１１．１．２． １−（５’-メチルスルホニル−２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１０．９ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）を０℃においてピリジン（１００ｍｌ）中に入れる。メチルスルホニルクロリド（３．９４ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解して、徐々に滴加する。続いて、この反応混合物を０℃においてさらに３時間撹拌する。このバッチを氷（３００ｇ）上に注入して、濃塩酸によってｐＨ=５に調節し、該混合物を酢酸エステル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出する。一緒にした有機相を１Ｍ塩酸によって洗浄し、さらにＮａＣｌ溶液によっても洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発器上で除去する。この結果、１−（５’−メチルスルホニル−２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１１．８ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）が白色固体として得られる。該生成物をさらに精製せずに転化させる。
１１．１．３． １−（５’-ヨード−２’，５’−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１−（５’-メチルスルホニル−２’−デオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．５０ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（９１１ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ，５．０当量）と共に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で２０時間加熱する。この反応混合物を酢酸エステル（５０ｍｌ）中に吸収させ、水とＮａＣｌ溶液によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，９／１）によって精製して、１−（５’−ヨード−２’，５’−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１３０ｍｇ，２９３μｍｏｌ，２４％）を融点７９〜８１℃を有する淡黄色がかった固体として得る。
Figure 2010500307
１２． １−（２’，３’−ジデヒドロ−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル
１２．１． １−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル
１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル（２２．８ｇ，８３．２ｍｍｏｌ）をピリジン（２００ｍｌ）中に懸濁させ、塩化トリチル（２５．５ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温において２４時間撹拌し、続いて、溶媒を回転蒸発器上で除去する。残渣を酢酸エステル（３００ｍｌ）中に吸収させ、希塩酸、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液によって洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，９／１）によって精製して、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル（２６．１ｇ，５０．５ｍｍｏｌ，６１％）を白色固体として得る。
１２．２． ２，３’−アンヒドロ−１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル
１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル（２６．１ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）中に入れ、ＰＰＨ３（１９．９ｇ，７５．７ｍｍｏｌ）を加える。続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１５．３ｇ，７５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解して、滴加する。２時間後に、溶媒を回転蒸発器上で除去して、残渣をジエチルエーテル（１Ｌ）中に吸収させ、１６時間激しく撹拌する。得られた固体を吸引によって取り出し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）によって３回洗浄する。シクロヘキサン／酢酸エステルから再結晶して、２，３’−アンヒドロ−１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル（２５．５ｇ，５０．５ｍｍｏｌ，１００％）を白色固体として得る。
１２．３． １−（２’，３’−ジデヒドロ−２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル
２，３’−アンヒドロ−１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル（２５．５ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（６００ｍｌ）中に溶解して、水（１２５ｍｌ）と２Ｍ ＮａＯＨ溶液（６２．５ｍｌ，１２６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下で２時間加熱する。回転蒸発器上でエタノールを充分に除去する。残渣を希塩酸によって中和して、酢酸エステルによって抽出する。一緒にした有機相をＮａＣｌ溶液によって洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，９５／５）によって精製して、１−（２’，３’−ジデヒドロ−２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル（１９．６ｇ，３９．２ｍｍｏｌ，７８％）を白色固体として得る。
１２．４． １−（２’，３’−ジデヒドロ−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル
１−（２’，３’−ジデヒドロ−２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル（５．００ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解して、０℃に冷却する。ジオキサン中４．８Ｍ ＨＣｌ（４．２ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）を徐々に滴加する。冷却浴を除去して、反応混合物を２時間撹拌する。続いて、溶媒を回転蒸発器上で除去する。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，９／１）によって精製して、１−（２’，３’−ジデヒドロ−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル(２．０６ｇ，８．０４ｍｍｏｌ，８０％)を融点１４５〜１４６℃を有する白色固体として得る。
Figure 2010500307
図９〜１２は、本発明によるさらなる化合物の結果を示す。
図９は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた５’−ブロモ−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジンの結果を、ＭＭＣ単独及びＢＶＤＵと組み合わせたＭＭＣと比較して示す。
図１０は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−（Ｅ）−ブロモビニルウリジンの結果を、ＭＭＣ単独及びＢＶＤＵと組み合わせたＭＭＣと比較して示す。
図１１は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた１−（３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−（Ｅ）−（２−ブロモビニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの結果を、ＭＭＣ単独及びＢＶＤＵと組み合わせたＭＭＣと比較して示す。
図１２は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）と組み合わせた３’−Ｃｌ−ＢＶＤＵの結果を、ＭＭＣ単独及びＢＶＤＵと組み合わせたＭＭＣと比較して示す。

Claims (41)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１とＲ２は、相互から独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、及び酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカルを含む群から選択される；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、又はＲ４はＲ１と共に、Ｒ１及びＲ４に隣接するＣ原子の間の第２結合を表す；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されることを特徴とするヌクレオシド、
    但し、下記ラジカルを有する化合物は除外される：
    Ｒ１＝Ｎ３、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝Ｎ３、Ｒ２＝Ｏ−アセチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝Ｎ３、Ｒ２＝Ｏ−トリフェニルメチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝Ｎ３、Ｒ２＝ホスフェート、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝Ｎ３、Ｒ２＝トリホスフェート、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２＝トリホスフェート、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｏ−アセチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝トリホスフェート、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｎ３、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＮＨ−ＳＯ２−（ＣＨ２）３−Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＮＨ−ＳＯ２−（ＣＨ２）３−ＳＯ３Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｉ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝プロドラッグ・ラジカル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝Ｎ３、Ｒ２＝Ｎ３、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝エステル、アミノ酸エステル、カーボネート及びエーテルから成る群から選択されるプロドラッグ・ラジカル、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝エステル、アミノ酸エステル、カーボネート及びエーテルから成る群から選択されるプロドラッグ・ラジカル、Ｒ２＝エステル、アミノ酸エステル、カーボネート及びエーテルから成る群から選択されるプロドラッグ・ラジカル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２＝ＮＨＲ９（Ｒ９＝Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣ３Ｈ７、ＣＯＰｈ、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨＯ又はＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＮＨＲ９（Ｒ９＝ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５）、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２＝ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ１＝ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；及び
    Ｒ１＝ＮＨＣＨＯ、Ｒ２＝ＮＨＣＨＯ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ．
  2. プロドラッグ・ラジカルが、
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１０とＲ１１は、相互から独立的に、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヘテロ原子を有することもできるアリールであり、Ｒ１２＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、アラルキレン、ヘテロ原子を有することもできるアリール、Ｒ１３＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル］；
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１０とＲ１１は、相互から独立的に、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヘテロ原子を有することもできるアリールであり、Ｒ１２＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、アラルキレン、ヘテロ原子を有することもできるアリール、Ｒ１３＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｒ１４＝Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２］；
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１５＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル］；
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１５＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｒ１６＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｏ−アリール］；
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１７＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン］；
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１８＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール又はヘテロアリール、Ｒ１９＝アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、アミノ酸又はペプチド］；及び
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ２０＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル］；
    から成る群から選択される、請求項１記載のヌクレオシド。
  3. ラジカルＲ１とＲ２が、相互から独立的に、ハロゲンの群から選択される、請求項１又は２のいずれかに記載のヌクレオシド。
  4. 一般式ＩＩ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ２＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、又は酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカル；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されることを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載のヌクレオシド、
    但し、下記ラジカルを有する化合物は除外される：
    Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ２＝Ｏ−アセチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｒ２＝Ｏ−トリフェニルメチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１＝Ｎ３；
    Ｒ２＝ホスフェート、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；及び
    Ｒ２＝トリホスフェート、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ．
  5. 一般式ＩＩＩ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ２＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、又は酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカル；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されることを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載のヌクレオシド、
    但し、下記ラジカルを有する化合物は除外される：
    Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；及び
    Ｒ２＝トリホスフェート、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ．
  6. 一般式ＩＶ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ２＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、又は酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカル；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されることを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載のヌクレオシド、
    但し、下記ラジカルを有する化合物は除外される：
    Ｈａｌ＝Ｆ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｈａｌ＝Ｆ、Ｒ２＝Ｏ−アセチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｈａｌ＝Ｆ、Ｒ２＝トリホスフェート、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ．
  7. 一般式Ｖ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、又は酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカル；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されることを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載のヌクレオシド、
    但し、下記ラジカルを有する化合物は除外される：
    Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ．
  8. 一般式ＶＩ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、又は酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカル；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されることを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載のヌクレオシド、
    但し、下記ラジカルを有する化合物は除外される：
    Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ．
  9. 一般式ＶＩＩ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、又は酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカル；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されることを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載のヌクレオシド、
    但し、下記ラジカルを有する化合物は除外される：
    Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；
    Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；及び
    Ｈａｌ＝Ｉ、Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ．
  10. 式ＶＩＩＩ：
    Figure 2010500307
     で示されることを特徴とする、請求項１記載のヌクレオシド。
  11. 式ＩＸ：
    Figure 2010500307
     で示されることを特徴とする、請求項１記載のヌクレオシド。
  12. 式Ｘ：
    Figure 2010500307
     で示されることを特徴とする、請求項１記載のヌクレオシド。
  13. 式ＸＩ：
    Figure 2010500307
     で示されることを特徴とする、請求項１記載のヌクレオシド。
  14. 式ＸＩＩ：
    Figure 2010500307
     で示されることを特徴とする、請求項１記載のヌクレオシド。
  15. 式ＸＩＩＩ：
    Figure 2010500307
     で示されることを特徴とする、請求項１記載のヌクレオシド。
  16. 式ＸＩＶ：
    Figure 2010500307
     で示されることを特徴とする、請求項１記載のヌクレオシド。
  17. 式ＸＶ：
    Figure 2010500307
     で示されることを特徴とする、請求項１記載のヌクレオシド。
  18. 一般式ＸＶＩ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１とＲ２は、相互から独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、及び酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカルから成る群から選択される；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４とＲ９は、相互から独立的に、ハロゲンであり；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されるヌクレオシド。
  19. 一般式ＸＶＩＩ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１とＲ２は、相互から独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、及び酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカルから成る群から選択される；Ｒ４とＲ９は、相互から独立的に、ハロゲンであり；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されるヌクレオシド。
  20. 請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１つのヌクレオシドを含む薬物。
  21. 薬物がさらに、少なくとも１つの細胞増殖抑制剤を含む、請求項２０記載の薬物。
  22. 一般式Ｉ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１とＲ２は、相互から独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、及び酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカルから成る群から選択される；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、又はＲ４はＲ１と共に、Ｒ１及びＲ４に隣接するＣ原子の間の第２結合を表す；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されることを特徴とするヌクレオシド（但し、下記ラジカルを有する化合物は除外される：Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ及びＲ１＝ＯＨ、Ｒ２＝プロドラッグ・ラジカル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）及び少なくとも１つの細胞増殖抑制剤の、細胞増殖抑制治療の場合における耐性発生を抑制する又は低減するための薬剤製造への使用。
  23. 該プロドラッグ・ラジカルが、
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１０とＲ１１は、相互から独立的に、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヘテロ原子を有することもできるアリールであり、Ｒ１２＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、アラルキレン、ヘテロ原子を有することもできるアリール、Ｒ１３＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル］；
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１０とＲ１１は、相互から独立的に、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヘテロ原子を有することもできるアリールであり、Ｒ１２＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、アラルキレン、ヘテロ原子を有することもできるアリール、Ｒ１３＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｒ１４＝Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２］；
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１５＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル］；
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１５＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｒ１６＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｏ−アリール］；
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１７＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン］；
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１８＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール又はヘテロアリール、Ｒ１９＝アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−又はアミノ酸］；
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ２０＝直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル］
    から成る群から選択される、請求項２２記載の使用。
  24. ラジカルＲ１とＲ２が、相互から独立的に、ハロゲンの群から選択される、請求項２２又は２３のいずれかに記載の使用。
  25. 一般式ＩＩ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ２＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、又はプロドラッグ・ラジカル；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されるヌクレオシドを用いる、請求項２２〜２４のいずれかに記載の使用。
  26. 一般式ＩＩＩ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ２＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、又はプロドラッグ・ラジカル；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されるヌクレオシドを用いる、請求項２２〜２４のいずれかに記載の使用。
  27. 一般式ＩＶ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ２＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、又は酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカル；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されるヌクレオシドを用いる、請求項２２〜２４のいずれかに記載の使用。
  28. 一般式Ｖ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、又は酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカル；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されるヌクレオシドを用いる、請求項２２〜２４のいずれかに記載の使用。
  29. 一般式ＶＩ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、又は酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカル；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されるヌクレオシドを用いる、請求項２２〜２４のいずれかに記載の使用。
  30. 一般式ＶＩＩ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、又は酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカル；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示されるヌクレオシドを用いる、請求項２２〜２４のいずれかに記載の使用。
  31. 一般式ＸＶＩ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１とＲ２は、相互から独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、及び酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカルから成る群から選択される；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４とＲ９は、相互から独立的に、ハロゲンであり；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示される、少なくとも１つのヌクレオシド及び少なくとも１つの細胞増殖抑制剤の、細胞増殖抑制治療の場合における耐性発生を抑制する又は低減するための薬剤製造への使用。
  32. 一般式ＸＶＩＩ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１とＲ２は、相互から独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、及び酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカルから成る群から選択される；Ｒ４とＲ９は、相互から独立的に、ハロゲンであり；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示される、少なくとも１つのヌクレオシド及び少なくとも１つの細胞増殖抑制剤の、細胞増殖抑制治療の場合における耐性発生を抑制する又は低減するための薬剤製造への使用。
  33. 式ＸＶＩＩＩ：
    Figure 2010500307
     で示されるヌクレオシドを用いる、請求項２２〜２４のいずれかに記載の使用。
  34. 式ＸＩＸ：
    Figure 2010500307
     で示されるヌクレオシドを用いる、請求項２２〜２４のいずれかに記載の使用。
  35. 式ＸＸ：
    Figure 2010500307
     で示されるヌクレオシドを用いる、請求項２２〜２４のいずれかに記載の使用。
  36. 式ＸＸＩ：
    Figure 2010500307
     で示されるヌクレオシドを用いる、請求項２２〜２４のいずれかに記載の使用。
  37. 少なくとも１つのヌクレオシドと少なくとも１つの細胞増殖抑制剤を単独の製剤として用いる、請求項２０〜３６のいずれかに記載の使用。
  38. 少なくとも１つのヌクレオシドと少なくとも１つの細胞増殖抑制剤を別々の製剤として用いる、請求項２０〜３６のいずれかに記載の使用。
  39. 一般式Ｉ：
    Figure 2010500307
     ［式中、Ｒ１とＲ２は、相互から独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、ＣＮ、Ｎ３、ＮＲ６Ｒ７、及び酸素原子を介して結合するプロドラッグ・ラジカルから成る群から選択される；Ｒ３＝Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン；Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｎ３、又はＮＲ６Ｒ７；Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリール；並びにＲ６、Ｒ７及びＲ８は、相互から独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアセチルである］で示される、少なくとも１つのヌクレオシド（但し、下記ラジカルを有する化合物は除外される：Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ及びＲ１＝ＯＨ、Ｒ２＝プロドラッグ・ラジカル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）及び少なくとも１つの有効物質の、細菌、プラズモディウム又はリーシュマニアによって惹起される感染性疾患の無耐性療法のための薬剤製造への使用。
  40. 少なくとも１つのヌクレオシドと少なくとも１つの細胞増殖抑制剤を単独の製剤として用いる、請求項３９記載の使用。
  41. 少なくとも１つのヌクレオシドと少なくとも１つの細胞増殖抑制剤を単独の製剤として用いる、請求項３９又は４０のいずれかに記載の使用。
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