JP5046029B2 - 光増感剤、タンパク質切断剤、タンパク質切断方法、糖分子切断剤、糖分子切断方法、及び光線力学的治療剤 - Google Patents

光増感剤、タンパク質切断剤、タンパク質切断方法、糖分子切断剤、糖分子切断方法、及び光線力学的治療剤 Download PDF

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Description

本発明は、光増感剤、タンパク質切断剤、タンパク質切断方法、糖分子切断剤、糖分子切断方法、及び光線力学的治療剤に関する。
これまで、ＤＮＡやタンパク質との高い親和性を有し、光を照射することによりＤＮＡ分子（特開２００４−１０５６５号公報）やタンパク質分子（G. Plourde, II et al., Bioroganic & Medicinal Chemistry Letters, 12, 2985-2988 (2002)., R. Miyake, et al., Journal of American Chemical Society, 121, 7453-7454 (1999)., C. V. Kumar, A. and Buranaprapuk, A., Chem. Int. Ed. Engl., 36, 2085-2087 (1997).）を切断することのできる化合物が報告されてきた。
一方、光を照射することにより糖分子を切断することができる方法は知られていなかった。
本発明は、新規光増感剤、光照射によるタンパク質切断方法及び糖分子切断方法、それらに用いられるタンパク質切断剤及び糖分子切断剤、並びに光線力学的治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、光感受性物質として知られているアントラキノンが光照射下においてタンパク質を切断することができるかどうか、また、下式(1)〜(3)で表される化合物を作製し、これらのアントラキノン誘導体が光照射下においてタンパク質を切断することができるかどうかを調べた。
その結果、アントラキノンは、光照射してもタンパク質を切断することができなかったが、上述の式(1)〜(3)で表される化合物は、光照射することによりタンパク質を切断することができることが明らかになった。また、置換基の親水性の異なる上述の式(1)〜(3)で表される化合物は、タンパク質の切断力も異なることが明らかになった。
次に、抗酸化物質であるヨウ化カリウム、エタノール又はヒスチジンを用いて、上記化合物(3)の光照射によるタンパク質切断活性に与える影響を調べたところ、これらの抗酸化物質がタンパク質切断活性を阻害することが明らかになった。これによって、上記化合物(3)が光照射により光を吸収して励起し、この励起エネルギーにより酸素分子から活性酸素が生成されたことが示唆され、この化合物もまた、光感受性物質であることが明らかになった。
また、本発明者らは、光感受性物質として知られているアントラキノンや上述の式(1)〜(3)で表される化合物を作製し、これらのアントラキノン及びその誘導体が光照射下において糖分子を切断することができるかどうかを調べた。
その結果、アントラキノンや上述の式(1)〜(3)で表される化合物は、光照射することにより糖分子を切断することができることが明らかになった。また、これらの化合物は、糖分子の切断力がほぼ同じであるが、糖分子によって切断力が異なり、包接することで化合物と相互作用する糖分子に対する切断力が強いことが明らかになった。このようにして、本発明者らは本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる光増感剤は、下記の一般式(Ｉ)で表される化合物又はその塩を含む。なお、式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ８は水素原子又はヒドロキシル基を有する置換基であり、Ｒ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つがヒドロキシル基を有する置換基である。
前記化合物としては、下式(1)〜(3)のいずれかで表される化合物であることが好ましい。
また、前記化合物としては、下式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物であることが好ましい。
また、本発明にかかるタンパク質切断剤は、タンパク質に添加し、光照射することにより、タンパク質を切断することができるタンパク質切断剤であって、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する。なお、式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ８は水素原子又はヒドロキシル基を有する置換基であり、Ｒ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つがヒドロキシル基を有する置換基である。前記化合物としては、Ｒ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが、前記タンパク質と相互作用する基であることが好ましい。本発明においては、前記タンパク質に、ペプチド、糖タンパク質、脂質タンパク質などが含まれる。なお、前記化合物としては、上述の式(1)〜(3)のいずれかで表される化合物であることが好ましい。また、前記化合物としては、上述の式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物であることが好ましい。また、前記光照射する光の波長としては、紫外線又は可視光であることが好ましい。
さらに、本発明にかかる光線力学的治療剤は、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する。なお、式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ８は水素原子又はヒドロキシル基を有する置換基であり、Ｒ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つがヒドロキシル基を有する置換基である。前記化合物としては、Ｒ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが、タンパク質と相互作用する基であることが好ましい。本発明においては、前記タンパク質に、ペプチド、糖タンパク質、脂質タンパク質などが含まれる。なお、前記化合物としては、上述の式(1)〜(3)のいずれかに示される化合物であることが好ましい。また、前記化合物としては、上述の式(1)、(3)、（4）のいずれかに示される化合物であることが好ましい。
また、本発明にかかるタンパク質切断方法は、タンパク質に上述の一般式(Ｉ)で表される化合物又はその塩を添加し、光照射する工程を含む。なお、式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ８は水素原子又はヒドロキシル基を有する置換基であり、Ｒ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つがヒドロキシル基を有する置換基である。前記化合物としては、Ｒ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つは、前記タンパク質と相互作用する基であることが好ましい。本発明においては、前記タンパク質に、ペプチド、糖タンパク質、脂質タンパク質などが含まれる。なお、前記化合物としては、上述の式(1)〜(3)のいずれかで表される化合物であることが好ましい。また、前記化合物としては、上述の式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物であることが好ましい。また、前記光照射する光の波長としては、紫外線又は可視光であることが好ましい。
本発明にかかる光線力学的療法は、ヒト又はヒト以外の脊椎動物に上述の一般式(Ｉ)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する薬剤を投与する工程と、光照射する工程とを含む。なお、式(Ｉ)中、Ｒ１〜Ｒ８は水素原子又はヒドロキシル基を有する置換基であり、Ｒ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つがヒドロキシル基を有する置換基である。前記化合物としては、Ｒ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが前記タンパク質と相互作用する基であることが好ましい。本発明においては、前記タンパク質に、ペプチド、糖タンパク質、脂質タンパク質などが含まれる。なお、前記化合物としては、上述の式(1)〜(3)または上述の式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物であることが好ましい。また、前記光照射する光の波長としては、紫外線又は可視光であることが好ましい。
また、本発明にかかる糖分子切断剤は、糖分子に添加し、光照射することにより、前記糖分子を切断することができる。ここで、前記糖分子切断剤は、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする。なお、式（Ｉ）中Ｒ１〜Ｒ８は水素原子又はヒドロキシル基を有する置換基である。前記化合物としては、上述の式(1)〜(3)のいずれかで表される化合物であることが好ましい。また、前記化合物としては、上述の式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物であることが好ましい。
なお、前記糖分子は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、またはマルトヘプタオースであることが好ましい。また、前記糖分子が、前記化合物を包接することにより相互作用しうることがより好ましい。従って、前記糖分子が、β-シクロデキストリン、またはγ-シクロデキストリンであることがより好ましい。また、前記光照射する光の波長としては、紫外線または可視光であることが好ましい。
また、本発明にかかる光線力学的治療剤は、糖分子に添加し、光照射することにより、前記糖分子を切断することができる。ここで、前記光線力学的治療剤は、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する。なお、式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ８は水素原子又はヒドロキシル基を有する置換基である。前記化合物としては、上述の式(1)〜(3)のいずれかで表される化合物であることが好ましい。また、前記化合物としては、上述の式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物であることが好ましい。
なお、前記糖分子は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、またはマルトヘプタオースであることが好ましい。また、前記糖分子が、前記化合物を包接することにより相互作用しうることがより好ましい。従って、前記糖分子が、β-シクロデキストリン、またはγ-シクロデキストリンであることがより好ましい。また、前記光照射する光の波長としては、紫外線または可視光であることが好ましい。
また、本発明にかかる糖分子切断方法は、糖分子を光照射によって切断する方法である。この前記糖分子切断方法において、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩を、前記糖分子に添加することを特徴としてもよい。なお、式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ８は水素原子又はヒドロキシル基を有する置換基である。前記化合物としては、上述の式(1)〜(3)のいずれかで表される化合物であることが好ましい。また、前記化合物としては、上述の式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物であることが好ましい。
なお、前記糖分子は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、またはマルトヘプタオースであることが好ましい。さらに、前記糖分子が、前記化合物を包接することにより相互作用しうることがより好ましい。従って、前記糖分子が、β-シクロデキストリンまたはγ-シクロデキストリンであることがより好ましい。また、前記光照射する光の波長としては、紫外線または可視光であることが好ましい。
本発明に係る光線力学的療法は、ヒト又はヒト以外の脊椎動物に上述の一般式(Ｉ)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する薬剤を投与する工程と、光照射する工程とを含む。なお、式(Ｉ)中、Ｒ１〜Ｒ８は水素原子又はヒドロキシル基を有する置換基である。前記化合物としては、上述の式(1)〜(3)のいずれかで表される化合物であることが好ましい。また、前記化合物としては、上述の式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物であることが好ましい。なお、前記糖分子は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、またはマルトヘプタオースであることが好ましい。さらに、前記糖分子が、前記化合物を包接することにより相互作用しうることがより好ましい。従って、前記糖分子が、β-シクロデキストリンまたはγ-シクロデキストリンであることがより好ましい。また、前記光照射する光の波長としては、紫外線または可視光であることが好ましい。
また、本発明にかかる化合物は、上述の式(2)又は式(3)で表される構造式を有する。なお、本発明にかかる化合物は塩を含む形態であっても構わない。
さらに、本発明にかかる化合物は、上述の式(3)又は式(4)で表される構造式を有する。なお、本発明にかかる化合物は塩を含む形態であっても構わない。
本発明にかかる式(2)で表される化合物の製造方法は、トリエチレングリコールと2-(ハロメチル)アントラキノンとを反応させる工程を含む。また、本発明にかかる式(3)で表される化合物の製造方法は、1-ハロ-2,3,4,6-テトラ-O-アセチルグルコースと2-ヒドロキシメチルアントラキノンとを反応させる工程を含む。
なお、本発明において「光増感剤」とは、照射された光を吸収して励起し、この励起エネルギーによって活性酸素を生成する作用を有する薬剤を意味する。
また、本発明において「光線力学的治療剤」とは、紫外光、可視光、赤外光などの光に反応する物質を体内に取り入れ、光を照射することによって標的箇所を治療する光線力学的療法に用いられる前記物質を含む薬剤をいう。
また、本発明において、「分子切断」、「分子の切断」、「(何かの分子の）分解」は、加水分解によって分子を切断する事象、又は水素を引き抜くことによってラジカルを生成する事象のいずれであってもよい。
――関連文献とのクロスリファレンス――
なお、本出願は、２００５年３月１０日出願の日本国出願番号特願２００５−６８００８及び日本国出願番号特願２００５−６８００９の優先権の利益を主張し、これを引用することにより本明細書に含める。
本発明の一実施例において、100Wの光照射することにより化合物(1)〜(3)、(6)がBSAを切断する結果を示す図である。なお、トリシン-SDS-PAGEの結果を示す図中の左側の数値は分子量を示し、１〜８の各カラムは以下のサンプルを流した結果をそれぞれ意味する。1：マーカー、2：BSAのみ（ＵＶ照射せず）、3：BSAのみ（ＵＶ照射あり）、4：150μM 各化合物とともにインキュベートしたBSA（ＵＶ照射せず）、5： 150μM 各化合物とともにインキュベートしたBSA（ＵＶ照射あり）、6: 50μM 各化合物とともにインキュベートしたBSA（ＵＶ照射あり）、7: 15μM 各化合物とともにインキュベートしたBSA（ＵＶ照射あり）、8: 5μM 各化合物とともにインキュベートしたBSA（ＵＶ照射あり） 本発明の一実施例において、100Wの光照射することにより化合物(3)がBSAを切断することをMALDI-TOF MS分析で調べた結果を示す図である。 本発明の一実施例において、100Wの光照射することにより化合物(1)〜(3)、(6)がリゾチームを切断する結果を示す図である。なお、トリシン-SDS-PAGEの結果を示す図中の左側の数値は分子量を意味し、１〜８の各カラムは以下のサンプルを流した結果をそれぞれ意味する。1：マーカー、2：リゾチームのみ（ＵＶ照射せず）、3：リゾチームのみ（ＵＶ照射あり）、4：150μM 各化合物とともにインキュベートしたリゾチーム（ＵＶ照射せず）、5： 150μM 各化合物とともにインキュベートしたリゾチーム（ＵＶ照射あり）、6: 50μM 各化合物とともにインキュベートしたリゾチーム（ＵＶ照射あり）、7: 15μM 各化合物とともにインキュベートしたリゾチーム（ＵＶ照射あり）、8: 5μM 各化合物とともにインキュベートしたリゾチーム（ＵＶ照射あり） 本発明の一実施例において、光の強さ及び照射時間を変化させた場合の化合物(3)におけるBSA切断活性の変化を調べた結果を示す図である。なお、トリシン-SDS-PAGEの結果を示す図中の左側の数値は分子量を意味し、１〜８の各カラムは以下のサンプルを流した結果をそれぞれ意味する。1：マーカー、2：BSAのみ（ＵＶ照射せず）、3：BSAのみ（ＵＶ照射あり）、4：150μM 各化合物とともにインキュベートしたBSA（ＵＶ照射せず）、5： 150μM 各化合物とともにインキュベートしたBSA（ＵＶ照射あり）、6: 50μM 各化合物とともにインキュベートしたBSA（ＵＶ照射あり）、7: 15μM 各化合物とともにインキュベートしたBSA（ＵＶ照射あり）、8: 5μM 各化合物とともにインキュベートしたBSA（ＵＶ照射あり） 本発明の一実施例で用いた化合物(1)〜(3)と各糖分子の相互作用を示す模式図である。 本発明の一実施例において、100Wの光照射下における、化合物(1)〜(3)による糖分子α-シクロデキストリン及びマルトヘプタオースの切断率を示すグラフである。 本発明の一実施例において、100Wの光照射下における、化合物(1)〜(3)による糖分子β-シクロデキストリン及びγ-シクロデキストリンの切断率を示すグラフである。 本発明の一実施例において、化合物(1)による糖分子β-シクロデキストリンの切断をHPLC及びMALDI-TOF Msで解析したグラフである。 本発明の一実施例において、15Wの光照射下における、化合物(1)〜(3)による糖分子β-シクロデキストリン及びγ-シクロデキストリンの切断率を示すグラフである。
以下、上記知見に基づき完成した本発明の実施の形態を、実施例を挙げながら詳細に説明する。実施の形態及び実施例に特に説明がない場合には、J. Sambrook, E. F. Fritsch & T. Maniatis (Ed.), Molecular cloning, a laboratory manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2001); F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. Kingston, D. D. Moore, J.G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Ed.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Ltd.などの標準的なプロトコール集に記載の方法、あるいはそれを修飾したり、改変した方法を用いる。また、市販の試薬キットや測定装置を用いている場合には、特に説明が無い場合、それらに添付のプロトコールを用いる。
なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
＝＝本発明に係る化合物の薬理作用＝＝
上述の式(2)で表される化合物（以下、化合物(2)と称する。）及び式(3)で表される化合物（以下、化合物(3)と称する。）は、置換基の親水性が高く、また、光照射することによりBSA（ウシ血清アルブミン）やリゾチームなどのタンパク質を切断する作用を有することが明らかになった。さらに、置換基の親水性が低い、式(1)で表される化合物（以下、化合物(1)と称する。）においても、光照射することによりBSAやリゾチームなどのタンパク質を切断することができることが明らかになった。これらの化合物に対し、置換基が存在せず、光感受性を有するアントラキノンは、光照射することによりBSAやリゾチームなどのタンパク質を切断する活性が低いことが明らかになった。
以上のことから、化合物(1)〜(3)は、アントラキノンに比べ、タンパク質を切断する活性が高いことが明らかになった。これは、化合物(1)〜(3)が、アントラキノンが有していない置換基、すなわち、ヒドロキシル基を有する置換基を有しているため、アントラキノンに比べ、親水性が高くなり、タンパク質との接触効率が高まったためであると考えられる。従って、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物において、式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つを親水性基（例えば、ヒドロキシル基を有する置換基）にすることにより、タンパク質の切断活性を向上させることが可能である。さらに、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物において、式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つを、特定のタンパク質（ペプチド、糖タンパク質、脂質タンパク質等も含む。）との相互作用が強い基にすることによって、特定のタンパク質を特異的に切断することができる。
このように、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物（式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが親水性基）は、光照射することによりタンパク質を切断する活性を有するので、当該化合物は、光照射することによりタンパク質を切断することができるタンパク質切断剤（以下、単にタンパク質切断剤と称する。）として有用である。
また、本発明は、糖分子を光照射によって切断する糖分子切断方法に関する。これまで、光を照射することで糖分子を切断することのできる方法、及びそれに用いる化合物は一切知られていなかった。本発明者らは、光感受性を有するアントラキノン（以下、化合物（6）と称する。）及び上述の式(1)〜(3)で表される化合物（以下、化合物(1)〜(3)と称する。）が、光照射することにより糖分子を切断する作用を有することを明らかにした。これらの化合物は、糖分子の切断力がほぼ同じであるが、糖分子によって切断力が異なり、包接することで化合物と相互作用する糖分子に対する切断力が強いことが明らかになった。このことから、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ８は水素原子又はヒドロキシル基を有する置換基である。）は、糖分子を光照射によって切断することができ、糖分子との相互作用が強いほど、その糖分子に対する切断活性が強いことがわかる。従って、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ８は水素原子又はヒドロキシル基を有する置換基である。）は、光照射することにより糖分子を切断することができる糖分子切断剤（以下、単に糖分子切断剤と称する。）として有用である。実施例では、アントラキノン及び化合物(1)〜(3)が弱く相互作用する糖として、α-シクロデキストリン及びマルトヘプタオースを用い、包接することにより強く相互作用する糖としてβ-シクロデキストリン及びγ-シクロデキストリンを用いた（図５）。
置換基に関しては、糖分子との親和性、水溶液との親和性などを考慮に入れると、式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが親水性であることが好ましく、例えば、化合物(1)〜(4)のように、置換基に水酸基が含まれていればよい。
また、タンパク質切断剤又は糖分子切断剤を細胞に投与し、光照射することにより、その細胞のタンパク質又は糖分子は破壊され、細胞を殺すことができる。従って、一般式(Ｉ)で表される化合物（式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが親水性基）は、癌、感染症の原因となる細胞（例えば、大腸菌、緑膿菌）又はウイルスを破壊することができ、上記疾患に対する光線力学的治療剤や該疾患の光線力学的療法に有用である。また、一般式(Ｉ)で表される化合物（式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが親水性基）は、糖分子に起因する疾患（例えば、糖の過剰摂取による生活習慣病、肥満、糖尿病等）に対する光線力学的治療剤や該疾患の光線力学的療法に有用である。
ところで、化合物（３）に関しては、抗酸化物質であるヨウ化カリウム、エタノール又はヒスチジンを用いた実験（実施例7参照）より、上述のタンパク質の切断又は糖分子の切断には、光励起された化合物(3)により生じた活性酵素（例えば、過酸化水素水、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキサイド、一重項酸素など）が関与することが明らかになった。従って、一般式(Ｉ)で表される化合物（式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが親水性基）も光照射により活性酸素を生じさせることができると考えられる。このことから、一般式(Ｉ)で表される化合物（式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが親水性基）は、光増感剤として有用であると考えられる。また、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物（式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが親水性基）を、タンパク質又は糖分子の切断剤として用いる場合には、その切断剤には実質的に活性酸素を抑制する物質（例えば、ヨウ化カリウム、エタノール、ヒスチジンビタミンＣ、カテキン、ポリフェノール等の抗酸化物質）が含まれていないことが望ましい。また、タンパク質又は糖分子の切断の際に照射する光としては、一般式(Ｉ)で表される化合物（式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが親水性基）が活性酸素を生成することができるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、γ線、Ｘ線、紫外線、可視光線、赤外線、レーザー（例えば、フェムト秒超短光パルスレーザー、エキシマレーザー、ＹＡＧレーザー等）などの波長帯の光を用いることができるが、光線力学的療法に用いる場合には、直接細胞に影響を及ぼさない紫外線または可視光線を用いることが好ましい。実施例では、365ｎｍの波長の光を用いた。
＝＝本発明に係る化合物の製造方法＝＝
上述の一般式(Ｉ)で表される化合物（式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが親水性基）は、市販のものを用いてもよいが、例えば、ヒドロキシアントラキノン、2,7-ジヒドロキシアントラキノン、1,2,4-トリヒドロキシアントラキノン、1,4-ジヒドロキシアントラキノン、1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロキシ9,10-アントラキノン、2-ヒドロキシメチルアントラキノン、1,3-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-9,10-アントラキノン、1,4,5-トリヒドロキシ-2-メチルアントラキノン、1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-アントラキノン、9,10-アントラキノン-2-カルボン酸、アントラキノン-1-スルホン酸塩、1,4-ビス((2-アミノエチル)アミノ)-5,8-ジヒドロキシ-9,10-アントラキノン、1,3,6-トリヒドロキシ-2-メチル-9,10-アントラキノン-3-O-(6’-アセチルグルコシド)、1,3,6-トリヒドロキシ-8-(3-メチルブチル)アントラキノン、3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル-1,8-ジヒドロキシ-9,10-アントラキノン、3-ビス((2-クロロエチル)アミノ)メチル-1,8-ジヒドロキシ-9,10-アントラキノン、アントラキノン バイオレット、グルタリル-2-(ヒドロキシメチル)アントラキノン、2-(ハロメチル)アントラキノンなどの公知の物質を出発物質として用い、常法（例えば、脱ハロゲン化反応、ハロゲン化反応、若しくは加水分解反応、又はそれらの組み合わせなど）によりヒドロキシル基を有する物質（例えば、第１級アルコール、糖、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子、アルキルカルボン酸、アルケニルカルボン酸など）と反応させて製造することとしてもよい。なお、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物の製造方法の例として、上述の化合物(2)及び化合物(3)の製造方法を以下に説明する。
上述の化合物(2)は、以下のように製造することができる。無水DMF（ジメチルホルムアミド）に溶解したトリエチレングリコールにNaHを加えて撹拌し、その後、無水DMFに溶解した2-(ハロメチル)アントラキノンを加えて撹拌する。次に、飽和NH4Cl水を加えた後、Et2Oで希釈し、飽和食塩水で洗浄する。有機層を芒硝で脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物を、シリカゲルなどを用いたクロマトグラフィーにて精製することにより得ることができる。なお、化合物（4）は、前述のトリエチレングリコールを、モノエチレングリコール、ジエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコールに変えることによって製造することができる。
また、上述の化合物(3)は、以下のように製造することができる。MeNO2に溶解した1-ハロ-2,3,4,6-テトラ-O-アセチルグルコースに、CaSO4、CaCO3、2-ヒドロキシメチルアントラキノンを加えて撹拌し、さらにAgClO4を加えて撹拌する。次に、セライトろ過などにより分離し、減圧濃縮して得られる濃縮物をシリカゲルなどを用いたクロマトグラフィーにて精製する。次に、この精製物を第１級アルコールなどの溶媒に溶解した後、NaOMeを加えて撹拌する。その後、陽イオン交換樹脂で処理してろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られる粗生成物を、シリカゲルなどを用いたクロマトグラフィーにて精製することにより得ることができる。
なお、上述の一般式(Ｉ)で表される化合物（式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが親水性基）の塩、すなわち、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩など）、その他の金属塩（アルミニウム塩など）、無機塩（塩酸塩、アンモニウム塩、アミン類など）、有機塩（グルコサミン塩など）等の公知の塩を含む前記化合物は、当業者には明らかであり、常法に従って製造することができる。
＝＝本発明に係る化合物を用いた光線力学的治療剤＝＝
上述の一般式(Ｉ)で表される化合物（式中のＲ１〜Ｒ８のうち少なくとも１つが親水性基）又はその塩を有効成分として含有する薬剤は、光線力学的治療剤として、ヒトやヒト以外（例えば、マウス、ラット、ブタ、ウシ、ウマ、ニワトリ等）の脊椎動物に投与してもよいし、試薬として実験用に用いてもよい。本発明に係る光線力学的治療剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの製剤にして、経口投与してもよいし、注射剤、坐剤などの製剤にして、腹腔内や静脈内への注射により非経口投与してもよい。本発明に係る光線力学的治療剤の製剤化は、従来使用されている製剤添加物（例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、溶剤、安定剤など）を用いて、常法で行うことができる。
以下、本発明を実施例及び図を用いてより具体的に説明する。なお、実施例において、核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）はJNM-AL300（日本電子株式会社製）を用いて測定した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはシリカゲル60N（関東化学株式会社製）を用いた。なお、各反応は特に記載のない限り、アルゴン中で反応を行った。
［実施例１］アントラキノン−トリエチレングリコールハイブリッド（化合物(2)）の合成
2-ヒドロキシメチルアントラキノン(化合物(1)；502 mg；Aldrich社製) を、無水CH2Cl2(20 ml)に溶解し、CBr4(1.047 g)とPPh3 (664 mg)を加え、室温で15時間攪拌した。TLCにて反応終了を確認後、反応系に飽和重曹水を加えた後、CHCl3で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を芒硝で脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル50g，CHCl3：アセトン＝30：1)にて精製し、2-ブロモメチルアントラキノン(530 mg, 84%)を得た。
次に、トリエチレングリコール(2.5 ml；関東化学株式会社製)を無水DMF (2.0 ml) に溶解後、氷冷下でNaH (80.0 mg) を加えて30分間撹拌した。その後、反応系を-80℃に冷却し、無水DMF (2 ml)に溶かした2-ブロモメチルアントラキノン(303 mg)を加えて5時間撹拌した。TLCにて反応終了を確認後、反応系に飽和NH4Cl水を加えた後、Et2Oで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を芒硝で脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (シリカゲル30g，トルエン：アセトン＝2：1) にて精製し、アントラキノン−トリエチレングリコールハイブリッド(化合物(2)；55.4 mg , 15%) を得た。
1H-NMR [300 MHz, CDCl3, δ(TMS), J (Hz)]:δ=3.62-3.68 (2H, m), 3.68-3.80 (10H, m), 4.75 (2H, s), 7.76-7.89 (3H, m), 8.27-8.40 (4H, m)
［実施例２］アントラキノン−グルコースハイブリッド（化合物(3)）の合成
1-ブロモ-2,3,4,6-テトラ-O-アセチルグルコース(703 mg；東京化成工業株式会社製)をMeNO2に溶解し、-16℃で、CaSO4(70.3 mg), CaCO3(175.7 mg), 2-ヒドロキシメチルアントラキノン(489 mg)を加えて30分間攪拌した。その後、AgClO4(351.4 mg)を加えて1時間攪拌後、室温に昇温してさらに2時間攪拌した。撹拌後、反応液をセライトろ過により分離し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル60g，ヘキサン：EtOAc＝1：1)にて精製し、アントラキノン−グルコースハイブリッドのAc-保護体(化合物(5)；537 mg, 55%)を得た。
次に、化合物(5)(301 mg)をMeOH (12 ml)に溶解した後、氷冷下でNaOMe（28%MeOH溶液）(4 ml)を加えて室温で4時間撹拌した。その後、陽イオン交換樹脂（アンバーライト）で系内を中性にした後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (シリカゲル30 g，CHCl3：MeOH＝3：1)にて精製し、アントラキノン−グルコースハイブリッド (化合物(3)；129 mg, 61%)を得た。
1H-NMR [ 300 MHz, DMSO d6, J(Hz) ]:δ=2.79 (1H, dd, J=2.0 and 6.2 Hz), 2.83 (1H, dd, J=1.6 and 6.2 Hz), 3.43 (1H, d, J=8.0 Hz), 3.68 (1H, dd, J=5.4 and 8.0 Hz), 3.92 and 4.15 (each 1H ABq, J=14.2 Hz), 4.08 (1H, d, J=5.0 Hz), 4.13 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.36 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.01-7.08 (3H, m), 7.28-7.38 (4H, m)
［実施例３］
まず、アントラキノン（化合物(6)）、2-ヒドロキシメチルアントラキノン(化合物(1))、実施例１により得られた化合物(2)、及び実施例２により得られた化合物(3)が、光照射することによりタンパク質を切断することができるかどうかを調べた。 最終濃度で5、15、50、又は150μMとなるように化合物(1)、（2）、（3）、(6)のいずれかを添加した15μM BSA溶液（20% アセトニトリルを含む50mM Tris-HCl；pH 7.0）をそれぞれ調製し、各サンプルから10cm離れた場所に設置したＵＶランプ（365nm, 100W）で照射しながら、25℃で2時間インキュベートした。その後、8% ポリアクリルアミドゲルを用いたトリシン-SDS-PAGEを行い、BSAの平均分子量の位置で得られたBSAのバンドの濃さをNIH Imageプログラムを用いて測定して切断されずに残ったBSAの量を定量することにより、切断されたBSAの割合を求めた。その結果を図１に示す。なお、単にBSA溶液をインキュベートしたもの（化合物無添加で、ＵＶ照射せず）、BSA溶液をＵＶランプで照射したもの（化合物添加）、及び最終濃度で150μMとなるように化合物(1)、（2）、（3）、(6)のいずれかを添加したBSA溶液をインキュベートしたもの（ＵＶ照射せず）をコントロールとして用いた。
図１に示すように、化合物(1)〜(3)は光照射下においてBSAを切断する活性を有することが明らかになった。これに対し、アントラキノン（化合物(6)）は光照射下においてBSAを切断する活性が化合物(1)〜(3)に比べて低いことがわかった。また、化合物(3)は、化合物(1)及び化合物(2)に比べてBSAの切断活性が高く、光照射下において濃度依存的に切断活性が上昇することがわかった。
また、化合物(3)のBSA切断活性をMALDI-TOF MSで確認した。ここでは、３種類のコントロールと、最終濃度で150μMとなるように化合物(3)を添加した15μM BSA溶液をＵＶランプで照射しながらインキュベートし、MALDI-TOF Msで解析した。図２に示したように、化合物(3)存在下での光照射により、BSAのピークが消失し、化合物(3)のBSA切断活性が確認された。
［実施例４］
次に、BSAの代わりにリゾチームを用い、8％ ポリアクリルアミドゲルの代わりに12％ ポリアクリルアミドゲルを用いる他は実施例３に記載の方法と同様に、化合物(1)、（2）、（3）、(6)が光照射することによりリゾチームを切断することができるかどうかを調べた。その結果を図３に示す。
図３に示すように、化合物(1)〜(3)は光照射下においてリゾチームを切断する活性を有することが明らかになった。これに対し、アントラキノン（化合物(6)）は光照射下においてリゾチームを切断する活性が化合物(1)〜(3)に比べて低いことがわかった。また、化合物(2)及び(3)は、化合物(1)に比べてBSAの切断活性が高く、光照射下において濃度依存的に切断活性が上昇することがわかった。
［実施例５］
本実施例では、光の強さによりBSAの切断活性が変化するのかどうかを調べるため、100WのＵＶランプの代わりに細胞に有害な副作用を生じないことが知られている15WのＵＶランプを用い、2時間のインキュベーションを2、4、又は8時間で行う他は実施例３に記載の方法と同様にして、化合物(3)によるタンパク質の切断活性を測定した。その結果を図４に示す。
図４に示すように、化合物(3)は弱い光の照射下においてもBSAを切断することができることが明らかになった。また、光照射下において時間依存的にBSAの切断活性が向上することが明らかになった。
［実施例６］
次に、2-ヒドロキシメチルアントラキノン(化合物(1))、実施例１により得られた化合物(2)、及び実施例２により得られた化合物(3)が、光照射することにより糖分子を切断することができるかどうかを調べた。糖分子としては、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、またはマルトヘプタオースを用いた。
各最終濃度が、30、90、300μMである化合物(1)及び(2)のアセトニトリル溶液、30、90μMである化合物(3)のアセトニトリル溶液、及び30μMである化合物(3)の水溶液のいずれかを添加した30μM 糖分子溶液（20% アセトニトリル水溶液または水溶液）をそれぞれ調製し、各サンプルから10cm離れた場所に設置したＵＶランプ（365nm, 100W）で照射しながら、25℃で2時間インキュベートした。その後、ＨＰＬＣ (条件は、TSK-GEL AMIDE-80, 4.6 x 25.0 mm; MeCN:H2O=3:2; 流速 1.0 mL/min, 30 °C; 検出, IR)で各糖分子を分離し、ピーク面積を測定した。反応前のピーク面積を比較することにより、反応後のピーク面積の減少の割合を算出した（例えば、図８ａ参照）。結果を図６及び７に示す。なお、コントロールとして、化合物を添加しないでＵＶ照射したもの、化合物を添加してＵＶ照射しなかったものに対し、同様の実験を行ったが、ピーク面積の減少は全く検出されなかった（図示せず）。
α-シクロデキストリン及びマルトヘプタオースに対しては、何れの化合物の切断力もほぼ同等であったが、化合物の濃度が増加するにつれて、切断率も上昇した（図６）。β-シクロデキストリン及びγ-シクロデキストリンに対しても、何れの化合物の切断力もほぼ同等であったが、α-シクロデキストリン及びマルトヘプタオースよりはるかに切断効率が高かった（図７）。
これは、図５に示したように、各化合物は、アントラキノン骨格部分でβ-シクロデキストリン及びγ-シクロデキストリンに包接されることにより、これらの糖と相互作用し、各化合物の糖に対する反応効率が増加するからであると考えられる。従って、糖を分解するための化合物と、分解対象となる糖は、相互作用するのが好ましいことが示唆される。なお、化合物がアントラキノン骨格を有する場合、置換基は特に制限されない。
また、化合物(1)のβ-シクロデキストリン切断活性をMALDI-TOF MSで確認した。ここでは、最終濃度で300μMとなるように化合物(1)を添加した30μM β-シクロデキストリン溶液をＵＶランプで照射しながらインキュベートし、MALDI-TOF Msで解析した。図８に示したように、化合物(1)存在下での光照射により、β-シクロデキストリンのピークが消失し、化合物(1)のβ-シクロデキストリン切断活性が確認された。
次に、光の強さにより糖分子の切断活性が変化するのかどうかを調べるため、100WのＵＶランプの代わりに細胞に有害な副作用を生じないことが知られている15WのＵＶランプを用いて、化合物(3)による糖分子の切断活性を測定した。その結果を図９に示す。
結果として、化合物 (3)は、100Wの時より切断率は下がったが、弱い光の照射下においても糖分子を切断することができることが明らかになった。
［実施例７］
本実施例では、抗酸化物質であるヨウ化カリウム、エタノール又はヒスチジンを用いて、光照射による化合物(3)のタンパク質切断活性及び糖切断活性に与える影響を調べた。
最終濃度で150μMとなるように化合物(3)を添加した15μM BSA溶液（20% アセトニトリルを含む50mM Tris-HCl；pH 7.0）に、抗酸化物質であるヨウ化カリウム、エタノール又はヒスチジンを1.5〜1500mMとなるように加え、実施例5と同様に切断されたBSAの割合を求め、また、実施例６と同様に糖分子溶液を調製し、抗酸化物質を添加しない場合と比較し、タンパク質の切断及び糖分子の切断が抑制されるかどうかを確認した。
その結果を表１に示す。
表１に示されるように、抗酸化物質の存在によりタンパク質及び糖分子の切断が抑制されることが明らかになった。このことから、タンパク質及び糖分子の切断には、光励起された化合物(1)〜(3)により生じる活性酸素が関与することが示唆され、化合物(I)が光増感剤として有用であると考えられた。（但し、一重項酸素の発生を阻害しても、糖分子の切断が起きることから、糖分子の切断には一重項酸素は関与していないことが示唆された。）
本発明によって、新規光増感剤、光照射によるタンパク質切断方法及び糖分子切断方法、それらに用いられるタンパク質切断剤及び糖分子切断剤、並びに光線力学的治療剤を提供することが可能になった。

Claims (31)

  1. 下式(1)又は(4)で表される化合物又はその塩を含むことを特徴とする光増感剤。
    （式中、ｎは１〜４のいずれかの整数を表す。）
  2. 前記化合物が、下式(1)又は(2)で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の光増感剤。
  3. タンパク質に添加し、光照射することにより、タンパク質を切断することができるタンパク質切断剤であって、
    下式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物又はその塩を有効成分として含有するタンパク質切断剤。
    （式中、ｎは１〜４のいずれかの整数を表す。）
  4. 前記タンパク質が、糖タンパク質であることを特徴とする請求項３に記載のタンパク質切断剤。
  5. 前記化合物が、下式(1)〜(3)のいずれかで表される化合物であることを特徴とする請求項３又は４に記載のタンパク質切断剤。
  6. 前記光照射する光の波長が紫外線又は可視光であることを特徴とする請求項３〜５のいずれかに記載のタンパク質切断剤。
  7. タンパク質に添加し、光照射することにより、前記タンパク質を切断することができる光線力学的治療剤であって、
    下式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物又はその塩を有効成分として含有する光線力学的治療剤。
    （式中、ｎは１〜４のいずれかの整数を表す。）
  8. 前記タンパク質が、糖タンパク質であることを特徴とする請求項７に記載の光線力学的治療剤。
  9. 前記化合物が、下式(1)〜(3)のいずれかに示される化合物であることを特徴とする請求項７又は８に記載の光線力学的治療剤。
  10. タンパク質（ヒト個体中のタンパク質を除く）に下式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物又はその塩を添加し、光照射することを特徴とするタンパク質切断方法。
    （式中、ｎは１〜４のいずれかの整数を表す。）
  11. 前記タンパク質が、糖タンパク質であることを特徴とする請求項１０に記載のタンパク質切断方法。
  12. 前記化合物が、下式(1)〜(3)のいずれかで表される化合物であることを特徴とする請求項１０又は１１に記載のタンパク質切断方法。
  13. 前記光照射する光の波長が紫外線又は可視光であることを特徴とする請求項１０〜１２のいずれかに記載のタンパク質切断方法。
  14. 糖分子に添加し、光照射することにより、前記糖分子を切断することができる糖分子切断剤であって、
    下式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする糖分子切断剤。
    （式中、ｎは１〜４のいずれかの整数を表す。）
  15. 前記化合物が、下式(1)〜(3)のいずれかで表される化合物であることを特徴とする請求項１４に記載の糖分子切断剤。
  16. 前記糖分子が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、またはマルトヘプタオースであることを特徴とする請求項１４又は１５に記載の糖分子切断剤。
  17. 前記糖分子が、前記化合物を包接することにより相互作用しうることを特徴とする請求項１４〜１６のいずれかに記載の糖分子切断剤。
  18. 前記糖分子が、β-シクロデキストリン、またはγ-シクロデキストリンであることを特徴とする請求項１７に記載の糖分子切断剤。
  19. 前記光照射する光の波長が紫外線または可視光であることを特徴とする請求項１４〜１８のいずれかに記載の糖分子切断剤。
  20. 糖分子に添加し、光照射することにより、前記糖分子を切断することができる光線力学的治療剤であって、
    下式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする光線力学的治療剤。
    （式中、ｎは１〜４のいずれかの整数を表す。）
  21. 前記化合物が、下式(1)〜(3)のいずれかで表される化合物であることを特徴とする請求項２０に記載の光線力学的治療剤。
  22. 前記糖分子が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、またはマルトヘプタオースであることを特徴とする請求項２０又は２１に記載の光線力学的治療剤。
  23. 前記糖分子が、前記化合物を包接することにより相互作用しうることを特徴とする請求項２０〜２２のいずれかに記載の光線力学的治療剤。
  24. 前記糖分子が、β-シクロデキストリン、またはγ-シクロデキストリンであることを特徴とする請求項２３に記載の光線力学的治療剤。
  25. 前記光照射する光の波長が紫外線または可視光であることを特徴とする請求項２０〜２４のいずれかに記載の光線力学的治療剤。
  26. 糖分子（ヒト個体中の糖分子を除く）を光照射によって切断する糖分子切断方法であって、
    下式(1)、(3)、（4）のいずれかで表される化合物又はその塩を、前記糖分子に添加することを特徴とする糖分子切断方法。
    （式中、ｎは１〜４のいずれかの整数を表す。）
  27. 前記化合物が、下式(1)〜(3)のいずれかで表される化合物であることを特徴とする請求項２６に記載の糖分子切断方法。
  28. 前記糖分子が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、またはマルトヘプタオースであることを特徴とする請求項２６又は２７に記載の糖分子切断方法。
  29. 前記糖分子が、前記化合物を包接することにより相互作用しうることを特徴とする請求項２６〜２８のいずれかに記載の糖分子切断方法。
  30. 前記糖分子が、β-シクロデキストリンまたはγ-シクロデキストリンであることを特徴とする請求項２９に記載の糖分子切断方法。
  31. 前記光照射する光の波長が紫外線または可視光であることを特徴とする請求項２６〜３０のいずれかに記載の糖分子切断方法。
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