CN112294785B - 蒽醌类化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用及药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种蒽醌类化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用及药物组合物，所述蒽醌类化合物的结构式为：
Figure DDA0002777492400000011
发明人首次从刺果毛茛中提取出的化合物muracatanes B(式(I)化合物)具有α‑葡萄糖苷酶抑制作用，其中IC50为164.46±83.04μM，比标准阿卡波糖具有更强的抑制作用，在制备治疗糖尿病药物，尤其是II型糖尿病治疗药物中具有较大的应用前景。

Description

蒽醌类化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用及药物组合物
技术领域
本发明属于蒽醌类化合物药物应用技术领域，具体涉及一种蒽醌类化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用及药物组合物。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
糖尿病是目前世界上引起死亡的主要疾病之一。全世界糖尿病发病率迅速上升，根据国际糖尿病联合会的评估，到2030年，糖尿病患者的人数将达到5.52亿人，这对于全球健康来说是一个负担。该组织同时也估算，因糖尿病每年死亡近380万人，这表明对于目前的糖尿病治疗方案，其对于血糖的控制效果较差。人体体内正常的血糖指数的维持涉及到不同的酶，α-葡萄糖苷酶因其在糖尿病治疗中的重要作用而受到广泛研究。研究发现，在小肠绒毛的边缘，可以将复杂的碳水化合物水解或降解成简单的单体，从而增加了体内葡萄糖的浓度。葡萄糖苷酶的抑制剂有能力减缓碳水化合物在体内的消化和吸收，因此，即使糖尿病病人得不到胰岛素的供应，同样可以避免葡萄糖水平的突然升高。α-葡萄糖苷酶抑制剂因有能力控制II型糖尿病，特别是控制餐后高血糖的发生，从而引起了研究人员的兴趣。但是目前α-葡萄糖苷酶抑制剂对α-葡萄糖苷酶的抑制效果不太理想，进而对II型糖尿病的治疗效果不理想。
发明内容
针对上述现有技术中存在的技术问题，本发明的目的是提供一种蒽醌类化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用及药物组合物。
为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种蒽醌类化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用，所述蒽醌类化合物的结构式，如式(I)所示：
Figure GDA0003545363680000021
第二方面，本发明提供一种治疗糖尿病的药物组合物，其中的活性物质为蒽醌类化合物，其结构式如式(I)所示：
Figure GDA0003545363680000022
第三方面，本发明提供一种治疗糖尿病的药物制剂，由所述药物组合物制备而成。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果为：
经过试验发现，发明人首次从刺果毛茛中提取出的化合物muracatanes B(式(I)化合物)具有α-葡萄糖苷酶抑制作用，其中IC50为164.46±83.04μM，比标准阿卡波糖具有更强的抑制作用，在制备治疗糖尿病药物，尤其是II型糖尿病治疗药物中具有较大的应用前景。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为本发明实施例中化合物muracatanes A和muracatanes B的COSY和HMBC相关谱，其中，(a)为化合物muracatanes A，(b)为化合物muracatanes B；
图2为本发明实施例中化合物muracatanes B与α-葡萄糖苷酶的对接和结合模式；
图3中(A)为：加兰他敏衍生物的对接位姿与乙酰胆碱酯酶中共结晶的配体之间的比较(PDB代码：4EY6)；(B)比较α-D-葡萄糖的对接位姿和α-葡萄糖苷酶内的共结晶配体(PDB代码：3A4A)；
图4为本发明实施例中制备的化合物muracatanes A的1H NMR谱图(400MHz,CDCl3)；
图5为本发明实施例中制备的化合物muracatanes A的13C NMR谱图(400MHz,CDCl3)；
图6为本发明实施例中制备的化合物muracatanes A的DEPT谱图(400MHz,CDCl3)；
图7为本发明实施例中制备的化合物muracatanes A的COSY谱图(400MHz,CDCl3)；
图8为本发明实施例中制备的化合物muracatanes A的HSQC谱图(400MHz,CDCl3)；
图9为本发明实施例中制备的化合物muracatanes A的HMBC谱图(400MHz,CDCl3)；
图10为本发明实施例中制备的化合物muracatanes A的HRESIMS谱图；
图11为本发明实施例中制备的化合物muracatanes B的1H NMR谱图(400MHz,CDCl3)；
图12为本发明实施例中制备的化合物muracatanes B的13C NMR谱图(400MHz,CDCl3)；
图13为本发明实施例中制备的化合物muracatanes B的COSY谱图(400MHz,CDCl3)；
图14为本发明实施例中制备的化合物muracatanes B的HSQC谱图(400MHz,CDCl3)；
图15为本发明实施例中制备的化合物muracatanes B的HMBC谱图(400MHz,CDCl3)；
图16为本发明实施例中制备的化合物muracatanes B的HRESIMS谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
第一方面，本发明提供了一种蒽醌类化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用，所述蒽醌类化合物的结构式，如式(I)所示：
Figure GDA0003545363680000051
在一些实施例中，所述糖尿病为II型糖尿病。
在一些实施例中，在治疗糖尿病药物中，所述蒽醌类化合物为α-葡萄糖苷酶抑制剂。
第二方面，本发明提供一种治疗糖尿病的药物组合物，其中的活性物质为蒽醌类化合物，其结构式如式(I)所示：
Figure GDA0003545363680000052
在一些实施例中，所述药物组合物由所述查尔酮化合物及药学上必须的辅料组成。
在一些实施例中，所述药物组合物包括所述蒽醌类化合物、其他具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的成分和/或辅助α-葡萄糖苷酶抑制活性成分及药学上所必须的辅料。
进一步的，所述具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的成分为黄酮类或原花青素类。
进一步的，所述辅助α-葡萄糖苷酶抑制活性成分为花生壳中黄酮类成分木犀草素、圣草酚和5,7-二羟基色原酮中一种或者组合物，以及花生红衣中原花青素类成分。
第三方面，本发明提供一种治疗糖尿病的药物制剂，由所述药物组合物制备而成。
在一些实施例中，所述药物制剂为口服制剂、透皮制剂或注射剂。
实施例
实验设备
Nicolet-510P型红外光谱仪(美国)，vmax以cm-1为单位；核磁共振仪为Bruker AMX-400型，TMS为内标，化学位移以δ表示，耦合常数以J表示。
提取和分离方法
3.4kg刺果毛茛粉碎，10L乙醇室温浸提，过滤滤液，减压浓缩，得到6.5g总提取物。将总提取物采用硅胶柱色谱分离，采用氯仿-甲醇体系梯度洗脱(100:5～100:20，v/v)，此次用依次用(100:5，v/v)、(100:10，v/v)、(100:15，v/v)和(100:20，v/v)洗脱，得到8个组分(F1-8)，组分F5(155mg)经氯仿-甲醇体系梯度洗脱(100:10，v/v)和(100:15，v/v)，得到化合物muracatane A 10.4mg)、化合物muracatane B(5.6mg)和化合物β-glucopyranoside(11.9mg)。
相关溶液的制备
50mM Tris-HCl缓冲液的制备：将606mg的三羟甲基氨基甲烷溶解于100mL纯水中，并且将溶液的pH用盐酸调至8.0±0.1，然后将调至好的溶液保存在冰箱里。
所有溶液放置于微量离心管中并保存于冰箱中。
muracatane A和muracatane C起先溶解于二甲基亚砜中。
氢溴酸加兰他敏作为标品溶解于纯水中。
酶溶液通过纯水进行稀释，残留的DMSO未检测到抑制作用(<0.5％)，浓度为100μM。
α-葡萄糖苷酶抑制率测定
100mM磷酸缓冲液的制备：将2.65g无水磷酸氢钠，4.7g磷酸二钠和0.1g硝酸钠溶液溶解于NaN3缓冲液中，并调pH至7.5。每个孔中加入10μL的2mg/mL二甲基亚砜样品溶液，90μL的100mM磷酸缓冲液和80μL的α-葡萄糖苷酶溶液。微板摇动2min，在28℃孵育10min。然后，在每孔中加入20μL底物(10mMp-NPG)开始反应，酶活力通过测定每35min内405nm下的吸光度获得，每次测30s，抑制率通过如下公式计算：
Figure GDA0003545363680000071
其中，斜率(空白)包含缓冲液，酶和底物的孔中的酶活性，斜率(样品)包含缓冲液、酶、底物和样品孔中的酶活性。
细胞毒性测定
用硫酸胺B微培养比色法测定了化合物的细胞毒性。在第0天，在适当的细胞密度下，将细胞接种到96孔板中，实验期间防止细胞融合。24小时后，用6种不同浓度(1、3、7、12、20和30μM)处理细胞。终浓度不超过0.5％的DMSO/DMF对细胞无毒。96h处理后，将96孔板上清液丢弃，细胞中加入10％(TCA)并放于4℃中。固定24h后，在条形垫圈中洗涤细胞，用SRB溶液(100μL，0.4％乙酸)染色20min。干燥之后用1％乙酸洗涤4次除去多余的染料并放在干燥的空气中过夜。每孔加入缓冲碱液(200μL，10mM)，用96孔板阅读器在λ＝570nm处测量吸光度值。EC50值取三个平均值，每个实验一式三份，使用非线性四参数Hills-slope方程(GraphPad Prism5；变量top和bottom分别设置为100和0)从半对数剂量响应曲线计算得出。
分子对接
为了研究所提出的Muracatane B的可能抑制模式，用α-葡萄糖苷酶进行分子对接。目标蛋白小分子之间的分子对接是了解它们相互作用的重要工具。α-葡萄糖苷酶的晶体结构无法利用，因此通过同源性模拟得到。面包酵母中的α-葡萄糖苷酶的同源性建模是通过SWISS模型完成的，方法是按照以前的出版物中所述的方法，以蛋白质异麦芽糖酶(PDB3A4A)为模板。然后使用默认参数进行质子化，并通过AMBER：10EHT力场将能量最小化。
在ChemBioDraw Ultra14.0中绘制了命中的化合物结构。然后用MOE进行制备，计算质子化状态，通过施加MMFF94X力场分配部分电荷使得能量最小化。应用相同的方案制备共结晶的配体，以进行重新计算。为了验证分子操作环境(MOE)软件的可重复性，重新对接了相关配体。在对软件进行基准测试后，将选定的配体对接在结合袋中，并在伦敦dG上设置评分，同时使用GBVI/WSA dG评分功能进行完善。采用诱导拟合方案对产生的前30个姿态进行细化。为了研究这些相互作用，使用PLIF模块进行了后对接分析在MOE实施。
结构解析
Figure GDA0003545363680000081
化合物muracatanes A的结构式
Figure GDA0003545363680000082
化合物muracatanes B的结构式
Figure GDA0003545363680000083
其中，R＝β-D-Glc
化合物β-glucopyranoside的结构式
Muracatane A：黄色固体，IR(KBr)vmax：1605、1415、1010cm-1，HRESIMS：m/z413.1235[M+H]+：(calcd for C22H21O8 +，413.1231，M-1.0ppm)。1H-NMR谱图显示了在δ8.00(d，J＝8.0Hz，H-4)和7.60(d，J＝8.0Hz，H-3)处的两个1质子正交偶联的芳族信号以及在δ的两个甲氧基信号4.04(3H，s，5-OMe)和3.97(3H，s，1-OMe)。氢谱还显示了三个耦合的芳族1质子信号，分别位于δ7.90(dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.70(t，J＝8.0Hz)和7.30(dd，J＝8.0，2.0Hz)时分别分配给H-8，H-7和H-6。化合物2的13C NMR光谱显示16个sp2碳信号，其中蒽醌的双共轭羰基碳在δ159.8和158.7处有两个氧化的芳族碳信号，在δ182.7和182.1处有两个信号，在δ处有酯羰基169.0(具有双重强度)加在一起表明存在取代的二羟基蒽醌骨架。1H(400MHz,CDCl3)和13C NMR(100MHz,CDCl3)结果见表1。
Muracatane B：黄色固体，IR(KBr)vmax：3350、1610、1430、1000cm-1。HRESIMS：m/z257.0450[M+H]+(calcd for C14H9O5 +，257.0445，M-1.0ppm)。1H-NMR光谱在δ12.84(OH-4)和12.53(OH-1)处具有OH基的两个强螯合信号，在11.18(OH-7)处具有一个非螯合的OH。此外，氢谱显示在δ7.98(1H，d，J＝8.0Hz，H-5)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz，H-8)和7.20(1H)处的三个耦合的芳族质子信号，dd，J＝8.0，2.0Hz，H-6)，对应于1,2,4-三取代的苯部分，以及在δ7.28处的2-质子信号(2H，m，H-2，H-3)。此外，化合物3的13C-NMR光谱显示14个sp2碳信号，其中包括在δ163.6、156.5和156.4处的三个氧化碳信号。此外，13C-NMR谱图显示了两个共轭羰基碳在δ186.3和185.3处典型的两个低场信号，因此表明存在蒽醌骨架。两个蒽醌羰基的化学位移值高于185ppm，证实这两个酮基均氢键合到OH基上，这也由氢谱中存在两个低场移位的OH基团来证明光谱(δ12.84和12.53)。1H(400MHz,DMSO-d6)和13C NMR(100MHz,DMSO-d6)结果见表1。
表1为muracatane A和muracatane C的1H NMR(400MHz)和13C NMR(100MHz)数据
Figure GDA0003545363680000091
Figure GDA0003545363680000101
生物评估
此外，还对化合物muracatanes A和muracatanes B进行了酿酒酵母α-葡萄糖苷酶的检测。化合物muracatanes A对于α-葡萄糖苷酶的抑制效果不明显，抑制率为13.4％，而化合物muracatanes B比标准品阿卡波糖(1072.5±453.2μM)具有更强的抑制作用(IC50为164.46±83.04μM)(见表2)。另一方面，化合物muracatanes A和muracatanes B对FaDu、A2780、HT29、MCF7和SW1736没有细胞毒性(IC50：>30μM)。
表2 muracatanes A和muracatanes B对α-葡萄糖苷酶的抑制活性的结果
Figure GDA0003545363680000102
Figure GDA0003545363680000111
a10μM浓度时的抑制率(％)；
化合物1为：muracatanes A；化合物2为muracatanes B。
分子对接实验
对muracatanes B进行了MOE对接研究，并与阿卡波糖进行了比较，以其为模板，选择最低能量构象进行进一步分析。muracatanes B形成了His111、Asp408、Arg331和Arg439四个氢键(如图2所示)。His111和Asp214与蒽环C-7上的OH基团进行氢键键合，键距分别为
Figure GDA0003545363680000112
和
Figure GDA0003545363680000113
Asp408与配体的蒽环的C-4相连的OH基形成一个氢键，间距为
Figure GDA0003545363680000114
Arg439显示氢键在蒽环C-9处存在双键合氧原子，键距
Figure GDA0003545363680000116
此外，与标准化合物阿卡波糖相似，该化合物通过疏水相互作用与许多关键的结合位点残基稳定在结合袋中，这些残基包括Tyr71，Phe157，Phe158，Phe177和Phe300。
为了检查MOE的重现性，对同源配体进行了重新修饰，发现异麦芽酶和AChE的晶体位姿与对接位姿之间的RMSD值分别为0.75和
Figure GDA0003545363680000115
(图3中A和B)，说明了MOE可以预测和重现。
muracatanes B具有α-葡萄糖苷酶效应。对已知抑制剂的详细结合模式分析表明，它们可以通过同时建立多个氢键和疏水性相互作用，从而稳定在α-葡萄糖苷酶和AChE的活性位点。结果表明，分离的化合物与相应靶蛋白的活性位点残基能有效的结合，并且发现，该靶蛋白的活性位点残基与参考配体的活性位点残基相似。目前的研究表明了muracatanes B作为新型的高效药物，分别用于糖尿病的治疗，有待进一步的开发。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种蒽醌类化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用，所述蒽醌类化合物的结构式，如式(I)所示：
Figure FDA0003459805000000011
所述蒽醌类化合物为α-葡萄糖苷酶抑制剂，所述糖尿病为II型糖尿病。
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Title
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