ES2218776T3 - Derivados del acido picolinico utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por il-1 y tnf. - Google Patents

Derivados del acido picolinico utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por il-1 y tnf.

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ES2218776T3 ES98308860T ES98308860T ES2218776T3 ES 2218776 T3 ES2218776 T3 ES 2218776T3 ES 98308860 T ES98308860 T ES 98308860T ES 98308860 T ES98308860 T ES 98308860T ES 2218776 T3 ES2218776 T3 ES 2218776T3
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Abstract

EN LA PRESENTE INVENCION SE PRESENTAN NUEVOS COMPUESTOS DE ACIDO PICOLINICO 5 - SUSTITUIDOS DE FORMULA (I) O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS: EN LA QUE R 1 Y R 2 SON, INDEPENDIENTEMENTE, H, ACILO C 2 - C 6 O BENZOILO HALO - SUSTITUIDO; Y R 3 ES C(O)O - ALQUILO C SUB,1 - C 6 , C(O)OH, CN, CONH 2 , CONHCH 3 , CON (CH 3 2 , 1 - METILTETRAZOL O 2 METILTETRAZOL, CON LA CONDICION DE QUE SI R 2 ES ACETILO Y R 3 ES METOXICARBONILO, R 1 NO SEA H; Y DE QUE SI R 3 ES CN, CONH S UB,2 , CONHCH 3 , CON(CH 3 ) 2 , 1 - METILTETRAZOL O 2 - METILTETRAZOL, R 1 Y R 2 SEAN H. LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE EL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCION Y QUE ES UTIL EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES EN LAS QUE INTERVIENE LA IL 1 O EL TNF O SIMILARES. LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (I).

Description

Derivados del ácido picolínico útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-1 y TNF.
Campo técnico
Esta invención se refiere a compuestos nuevos del ácido picolínico 5-sustituido, y particularmente a nuevos compuestos del ácido picolínico 5 sustituidos producidos por fermentación de un hongo Marasmiellus sp., que se ha depositado como FERM BP-5735. Esta invención también se refiere a procedimientos para producir los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos, y una composición farmacéutica que los comprende, que es útil en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-1 y TNF.
Técnica anterior
La interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son sustancias biológicas producidas por una variedad de células, tales como monocitos o macrófagos. IL-1 y TNF han demostrado mediar varias actividades biológicas que se piensa que son importantes en la inmunoregulación y otras enfermedades fisiológicas tales como la inflama-
ción.
Hay muchas enfermedades en que la producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Éstas incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otras enfermedades inflamatorias agudas o crónicas tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad inflamatoria del intestino; tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubéola y sinovitis aguda. Evidencias recientes ligan también la actividad de IL-1 con la diabetes (T. Mandrup-Poulsen y cols., Allergy, 1985, 40, 424). El único bloqueante de IL-1 disponible actualmente es el antagonista del receptor natural de IL-1 (IL-1RA), que se metaboliza fácilmente en el torrente sanguíneo con una vida media muy corta (E. V. Granowitz y cols., Cytokine, 1992, 4, 353). Así, la investigación activa se ha dirigido a desarrollar agentes estables de acción prolongada que puedan tomarse por administración oral o por inyecciones parenterales en lugar de infusión intravenosa, que es la requerida para IL-1RA. Se conocen bien varios compuestos como antagonistas del receptor de IL-1, inhibidores de la biosíntesis de IL-1 e inhibidores de la enzima de conversión de IL-1 (C. C. George y cols., Exp. Opin. Ther. Paten, 1996, 6(1), 41).
La producción excesiva o no regulada de TNF se ha implicado también en la mediación o exacerbación de una serie de enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras enfermedades artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria de adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión de reperfusión, síndrome de inmunodefiencia adquirida (SIDA), complejo relacionado con el SIDA (ARC), formación de queloide, formación de tejido cicatrizal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o fiebre. Aunque se ha obtenido un progreso significativo en el desarrollo de moduladores de TNF potentes mediante el uso de proteínas modificadas por recombinación incluyendo anticuerpos monoclonales y receptores solubles, el desarrollo de inhibidores de la biosíntesis y antagonistas del receptor ha tenido menos éxito. Recientemente se ha reivindicado un número de moduladores de TNF de molécula pequeña. La mayoría de ellos, que inhiben específicamente la producción de TNF actúan aumentando la adenosina monofosfato cíclico intracelular (cAMP) que finalmente bloquea la expresión del gen TNF (Y. KATAKAMI et al., Immunology, 1988, 64, 719). Los más importantes de estos compuestos son los inhibidores de la fosfodiesterasa IV (PDE IV) relacionados con pentoxifilina y el rolipram que están investigando una serie de compañías farmacéuticas (A. BADGER y cols., Circul. Shock, 1994, 44, 188). La capacidad de la talidomida para bloquear la producción de TNF contribuye a sus propiedades terapéuticas en seres humanos (E. P. SAMPAIO y cols., J. Exp. Med, 1991, 73, 699). Estudios recientes sugieren que puede ser necesario TNF asociado a células para los mecanismos de defensa del hospedador normal. Este hallazgo ha aumentado el interés concerniente a la identificación de una única enzima metaloproteinasa que sea responsable de la actividad proteolítica del TNF. Han aparecido inhibidores de la enzima relacionada con la metaloproteinasa de matriz (K. M. MOHLER y cols, Nature, 1994, 370, 218).
Inhibidores de interleucina 1, 6 y 8 y TNF se describieron en PTC solicitud US94/07969 que se publicó el 26 de Enero de 1995. Los inhibidores de TNF se describieron también en PTC solicitud US94/04950 que se publicó el 24 de Noviembre de 1994. Se sabe que los compuestos de ácido picolínico sustituidos se producen por los hongos. Éstos incluyen ácido fenopicolínico (ácido 5-(4-hidroxibencil)picolínico) (T. Nakamura y cols., J. Antibiotics, 27:477-,
1975), ácido fusárico (ácido 5-butilpicpolínico)(H. Hidaka y cols., J. Antibiotics, 22:228-, 1969), y ácido fusarinólico (K. Steiner y cols., Helv. Chim, Acta, 54:845-, 1971).
El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos que tengan actividad excelente para la inhibición de la biosíntesis de TNF y/o IL-1 y una composición farmacéutica que los contengan. Otro objetivo es proporcionar procedimientos para producir los nuevos compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos.
Breve descripción de la invención
Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevos compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I):
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en la que R^{1} y R^{2} son independientemente H, acilo C_{2}-C_{6} o benzoílo halosustituido; y R^{3} es -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, C(O)OH, CN, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, 1-metiltetrazol o 2-metiltetrazol, siempre que cuando R^{2} es acetilo y R^{3} es metoxicarbonilo, R^{1} no es H; y que cuando R^{3} es CN, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, 1-metiltetrazol o 2-metiltetrazol, R^{1} y R^{2} son H.
Los compuestos preferidos de esta invención son los de fórmula (I) mostrada anteriormente, en la que R^{3} es -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6} o C(O)OH, siempre que cuando R^{2} es acetilo y R^{3} es metoxicarbonilo, R^{1} no es H.
La presente invención proporciona también un cultivo de Marasmiellus sp. FERM BP-5735, que es capaz de producir los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos, especialmente los de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son H y R^{3} es metoxicarbonilo (5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridincarboxilato de metilo), o R^{1} es acetilo, R^{2} es H y R^{3} es metoxicarbonilo (5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo).
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para producir los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I), que comprende el cultivo de un microorganismo que tiene características que lo identifican como Marasmiellus sp, FERM BP-5735, o una forma mutante o recombinante del mismo.
La presente invención proporciona también un procedimiento que comprende etapas adicionales de aislamiento de los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos del caldo de fermentación y modificación química de los compuestos aislados.
También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-1 y/o TNF, que comprende los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es metoxicarbonil (5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo); R^{1} es acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es metoxicarbonilo (5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo); R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es C(O)OH (ácido 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico); o R^{1} y R^{2} son acetilo; y R^{3} es metoxicarbonilo (5-(1,2 diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo); o sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad efectiva en dichos tratamientos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-1 y/o TNF, que comprende la administración a dichos sujetos de una cantidad antiinflamatoria del compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es metoxicarbonil (metil 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo); R^{1} es acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es metoxicarbonilo (5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo); R^{1} y R^{2} son H; R^{3} es C(O)OH (ácido 5-(1,2- dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico); o R^{1} y R^{2} son acetilo; y R^{3} es metoxicarbonilo (5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
El microorganismo utilizado en esta invención es una cepa de Marasmiellus sp. que se identificó y se obtuvo en la Universidad de Tennessee. Se depositó por Pfizer Pharmaceuticals Inc, de Mitsui Building, 1-1, Nishi-Shinjuku 2-chome, Shinjuku-ku, Tokyo 163, Japón, bajo el número de acceso FERM BP-5735 en el National Institute of Bioscience and Human-Technology, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial (localizado en 1-3 Higashi 1-chome, Tsukuba, Ibaraki 305, Japón) bajo el Tratado de Budapest el 29 de Octubre de 1996. Las propiedades taxonómicas del género Marasmiellus se han dado a conocer por Singer, R. (en The Agaricales in modern taxonomy, 320-328, 1986).
En esta invención, también se puede utilizar un mutante o forma recombinante de FERM BP-5735 que tenga la capacidad de producir los nuevos compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I). El mutante o forma recombinante puede obtenerse por mutación espontánea, mutación artificial con radiación ultravioleta, o tratamiento con mutágenos tales como N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina o metanosulfonato de etilo, o un procedimiento de tecnología celular tal como una fusión de protoplasto, manipulación genética o similares, de acuerdo con procedimientos bien conocidos.
De acuerdo con la presente invención, los nuevos compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) pueden producirse por fermentación aeróbica de FERM BP-5735, o una forma mutante o recombinante del mismo, en condiciones similares a las empleadas generalmente para producir compuestos bioactivos por fermentación.
FERM BP-5735, o una forma mutante o recombinante del mismo, se fermenta habitualmente en condiciones aeróbicas sumergidas con agitación a una temperatura de 20 a 40ºC durante 1 a 20 días, que pueden variarse de acuerdo con las condiciones de fermentación. El cultivo de FERM BP-5735 para producir dichos compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) preferentemente tiene lugar en un medio nutriente acuoso a una temperatura de 25 a 35ºC durante 10 a 15 días. El pH del medio se puede ajustar en el intervalo de 4,0 a 9,0, preferiblemente de 5,5 a 7,0.
El medio nutriente útil para la fermentación incluye una fuente de carbono asimilable tal como azúcares, almidones y glicerol; una fuente de nitrógeno orgánico tal como caseína, digerido enzimático de caseína, harina de soja, harina de semilla de algodón, harina de cacahuete, gluten de trigo, harina de soja, extracto de carne y harina de pescado; una fuente de sustancias de crecimiento tales como sales minerales, cloruro sódico y carbonato cálcico; y oligoelementos tales como hierro, magnesio, cobre, zinc, cobalto y mangane so. Si durante la fermentación se produce demasiada espuma, se pueden añadir sustancias antiespumantes tales como polipropilenglicoles o siliconas al medio de fermentación.
La aireación del medio en los fermentadores para el crecimiento sumergido se mantiene en 10 a 200%, preferiblemente en 50 a 150% volúmenes de aire estéril por volumen del medio por minuto. La velocidad de la agitación depende del tipo de agitador empleado. Un matraz de agitación normalmente funciona de 150 a 250 rpm mientras que un fermentador normalmente funciona de 300 a 2.000 rpm. Las condiciones asépticas deben, por supuesto, mantenerse durante la transferencia del organismo y a lo largo de su crecimiento.
Los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos así producidos pueden aislarse mediante técnicas convencionales tales como extracción y diferentes técnicas cromatográficas.
Los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de esta invención, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es metoxicarbonil (5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo); y un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es acetilo, R^{2} es H, y R^{3} es metoxicarbonilo (5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo) se aislaron en una forma sustancialmente pura de la mezcla de fermentación. Como compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de esta invención, se sintetizaron ácido 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico, 5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo, 5-(1,2-di-p-bromobenzoiloxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo, 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxamida, 5-(1,2-dihidroxipropil)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida, 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxinitrilo, 5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina y 5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-1,2,3,4,-tetrazol-5-il)piridina a partir de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo por modificación química. Estos compuestos se identificaron mediante diferentes técnicas espectroscópicas tales como espectrometría UV, espectometría de masas y RMN, y los resultados se mostrarán en la sección de ejemplos de trabajo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son un grupo acilo se pueden preparar por acilación de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo, y los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es alcoxicarbonilo se pueden preparar por alquilación de desmetil 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo utilizando agentes adecuados de acilación y alquilación bajo condiciones adecuadas conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos preferidos de esta invención incluyen los de fórmula (I), en la que
R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es metoxicarbonilo (metil 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo);
R^{1} es acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es metoxicarbonilo (5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo);
R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es C(O)OH (ácido 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico);
R^{1} y R^{2} son acetilo; y R^{3} es metoxicarbonilo (5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo); y
R^{1} y R^{2} son p-bromobenzoílo; y R^{3} es metoxicarbonilo (5-(1,2-di-p-bromobenzoiloxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo).
Los compuestos preferidos de esta invención incluyen también los de fórmula (I), en la que
R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es CN (5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridincarbonitrilo);
R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es CONH_{2} (5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacaboxamida);
R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es CONHCH_{3} (5-(1,2-dihidroxipropil)-N-metil-2-piridinacarboxamida);
R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es CON(CH_{3})_{2} (5-(1,2-dihidroxipropil)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida);
R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es 1-metiltetrazol (5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina); y
R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es 2-metiltetrazol (5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina).
Compuestos más preferidos incluyen un compuesto de fórmula (I), en la que R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es metoxicarbonil (5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo);
R^{1} es acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es metoxicarbonilo (5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo;
R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es C(O)OH (ácido 5-(1,2-dihidroxipropil)-2- piridinacarboxílico); y
R^{1} y R^{2} son acetilo; y R^{3} es metoxicarbonil (metil 5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato).
Compuestos adicionales preferidos de esta invención incluyen también los de fórmula (I) en la que
R^{1} y R^{2} son H, R^{3} es CONH_{2} (5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxamida)
R^{1} y R^{2} son H, R^{3} es CON(CH_{3})_{2} (5-(1,2-dihidroxipropil)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida)
R^{1} y R^{2} son H, R^{3} es CN (5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarbonitrilo)
R^{1} y R^{2} son H, R^{3} es 1-metiltetrazol (5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina) y
R^{1} y R^{2} son H, R^{3} es 2-metiltetrazol (5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina).
Las actividades inhibitorias de la biosíntesis de IL-1 y TNF de los compuestos del ácido picolínico 5-sustituidos, 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo, 5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo, ácido 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico, 5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo, 5-(1,2-di-p-bromobenzoiloxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo, 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxamida, 5-(1,2-dihidroxipropil)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida, 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarbonitrilo, 5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina y 5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-1,2,3,4,-tetrazol-5-il)piridina mencionados anteriormente, se midieron con el protocolo convencional in vitro descrito a continuación. Se encontró que esos compuestos tienen actividad inhibitoria de la biosíntesis de IL-1 y TNF.
Bioensayo de TNF
Sangre completa humana heparinizada diluida cuatro veces con medio RPMI se incubó con 10 \mug/ml de Lipopolisacárido (LPS) en la presencia de diferentes concentraciones de muestras a 37ºC en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2} durante 4 h. El título de TNF en el sobrenadante se determinó con células L929 que se destruyeron cuantitativamente con TNF. Las células L929 (2,5 x 10^{4} células) en 90 \mul de medio E-MEM con 1% de suero bovino fetal y 0,5 \mug/ml de actinomicina D se colocaron en pocillos de microplacas de 96 pocillos (fondo plano). Se añadieron 10 \mul de los sobrenadantes a cada pocillo y se incubaron a 37ºC en una atmósfera humidificada conteniendo 5% de CO_{2}. Después de 18 h, se aclararon las placas con suero salino estéril 0,9% y se tiñeron durante 10 min con violeta cristal 0,4% en MeOH. Se lavaron las placas con agua destilada y se secaron al aire. Se añadieron 50 \mul de metanol a cada pocillo para eluir el violeta cristal, y se leyeron las placas con un lector de microplacas (modelo 3550, BIO-RAD) a 595 nm: La actividad inhibitoria de producción de TNF se calculó con la fórmula:
Inhibición (%) = \left\{1- \frac{[Muestra \ A_{595} - Blanco \ A_{595}]}{[Control \ A_{595} - Blanco \ A_{595}]}\right\} x 100
Bioensayo de IL-1
Se analizó el título de IL-1 en los sobrenadantes preparados por el mismo procedimiento que el bioensayo de TNF por el sistema ELISA específico comercializado. Se leyeron las placas con un lector de microplacas (modelo 3550, BIO-RAD) a 490 nm. La actividad inhibitoria de producción de IL-1 se calculó mediante la fórmula:
Inhibición (%) = \left\{1- \frac{[Muestra \ A_{490} - Blanco \ A_{490}]}{[Control \ A_{490} - Blanco \ A_{490}]}\right\} x 100
Las sales farmacéuticamente aceptables de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metil, 5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo, ácido 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico, metil 5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato y metil 5-(1,2-di-p-bromobenzoiloxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo se preparan de una manera convencional tratando una solución o suspensión del compuesto con aproximadamente un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Se emplean técnicas convencionales de concentración y recristalización en el aislamiento de las sales.
Administración
Los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable son útiles en el tratamiento de la inflamación o similares. Los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable se pueden administrar solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis múltiples o únicas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidos inertes, solución acuosa estéril y diferentes disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas por la combinación de compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) y los vehículos farmacéuticamente aceptables se administran fácilmente en varias formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, tabletas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, ligantes, excipientes y similares. Así, para los propósitos de administración oral, los comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico pueden emplearse junto con diferentes desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes ligantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son con frecuencia útiles para el prensado. Pueden emplearse también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y sólida llenas. Para esto, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de leche y polientilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, los ingredientes activos esenciales de las mismas pueden combinarse con diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes, tintes o materia colorante y, si se desea, agentes emulsionantes o suspensores, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerol y sus
combinaciones.
Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones de los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable en aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso o en solución acuosa estéril. Dichas soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido debe hacerse primero isotónico con suficiente suero salino o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, el medio acuoso estéril empleado puede obtenerse fácilmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable pueden administrarse por vía tópica cuando se traten afecciones de la piel y puede hacerse con cremas, gelatinas, geles, pastas y ungüentos, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
En general, los compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable están presentes en las formas de dosificación anteriores en niveles de concentración que oscilan de 5 a 70% en peso, preferiblemente 10 a 50% en peso.
En general, una dosis diaria terapéuticamente eficaz para el compuesto activo oscilará de 0,01 a 100 mg/kg, generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg. Como se sabe, la dosis eficaz para el compuesto activo depende de la vía prevista de administración y de otros factores tales como la edad y peso del paciente, como saben los médicos. La dosis depende también de la enfermedad a tratar.
Ejemplos
La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe entender que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los datos de espectro y físico-químicos se obtuvieron con los instrumentos siguientes: IR, Shimadzu IR-470; UV, JASCO Ubest-30; rotación óptica, JASCO DIP-370 con una célula de 5 cm; RMN, JEOL JNM-GX270 equipado con un ordenador principal LSI-11/73, sonda sintonizable 
\hbox{TH-5}
y programa informático versión 1,6; EI-MS, Hitachi M-80 con un módulo de admisión de aire directo; y FAB-MS, JEOL JMS-700. La forma de los picos se denomina como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m (multiplete) y ancho (ancho). El espectro FAB-MS se midió utilizando una matriz de glicerol. Ejemplo uno Fermentación de Marasmiellus sp. (FERM BP-5735)
Se recogieron células de Marasmiellus sp. FERM BP-5735 de una placa petri de 10 a 21 días de antigüedad crecidas en un medio agar de malta (extracto de malta 2,5% y agar 1,5%) y se suspendieron en 2 ml de agua estéril. Se utilizó esta suspensión para inocular 2 matraces de 500 ml con 100 ml de Medio-1 (glucosa 2%, extracto de malta 2%, extracto de levadura 0,18%, maltosa 0,24% y agar 0,1%). Se agitaron los matraces a 26ºC durante 7 días en un agitador rotatorio con un recorrido de 7 cm a 220 rpm, para obtener un cultivo de siembra. Se utilizó el cultivo de siembra para inocular 40 matraces de 500 ml con 100 ml de Medio-2 (caldo de dextrosa de patata 2,4%). Se agitaron estos matraces a 26ºC durante 14 días en un agitador rotatorio con un recorrido de 7 cm a 250
rpm.
Extracción y Aislamiento
Se filtró el caldo de fermentación (3 l) después de la adición de 2 l de etanol. Se concentró el filtrado a solución acuosa (1 l), que después se extrajo 3 veces cada vez con 1 l de n-butanol. Se evaporó el extracto para producir un residuo oleoso. El residuo oleoso (3,5 g) se aplicó a una columna Shephadex LH-20 (40 x 500 mm, marca registrada de Pharmacia) y se eluyó con metanol. Las fracciones activas se aplicaron a una columna AM-343 ODS YMC-pack (20 x 250 mm, marca registrada de Yamamura) y se eluyó con metanol-agua (15:85 a 70:30) durante 45 minutos a una velocidad de flujo de 10 ml/min. Se hizo la detección por absorbancia UV a 220 nm. Se recogieron los picos eluídos que mostraban actividad para producir los compuestos 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo de metilo (76,7 mg) y 5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato (10,2 mg).
Análisis HPLC
Se realizó HPLC analítica de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo y 5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo utilizando una columna AM-312 ODS YMC-pack (6,0 x 150 mm, marca comercial de Yamamura) y se eluyó con metanol-agua (20:80 a 70:30) durante 10 min y se continuó con MeOH durante 5 min a una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Los tiempos de retención (min) fueron 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo (7,7) y 5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo (10,9).
Caracterización
Las propiedades físico-químicas y datos espectrales de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo y 5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo fueron los siguientes:
5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo: polvo amorfo blanco; fórmula molecular C_{10}H_{13}NO_{4}; LRFAB-MS m/z 212 [M+M]^{+}; HRFAB-MS m/z 212,0940 (calculado para C_{10}H_{14}NO_{4}, 212,0923); [\alpha]_{D}^{24} + 20,0º (c 0,13, MeOH); UV l_{máx} (MeOH) nm (e) 230 (9.500), 270 (5.800); IR \gamma_{máx} (KBr) cm^{-1} 3325, 1736, 1437, 1309, 1257, 1122, 1089, 1028, 1001, 817, 709; RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,66 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,99 (1H, dd, J=8,1 y 1,9 Hz), 4,55 (1H, d, J=5,9 Hz), 3,96 (3 H, s), 3,86 (1H, dq, J=6,2 y 5,9 Hz), 1,17 (3 H, d, J=6,2 Hz); RMN de ^{13}C (CD_{3}OD) d 167,39 (s), 150,60 (d), 148,20 (s), 144,80 (s), 138,57 (d), 126,57 (d), 77,49 (d), 72,79 (d), 53,95 (q), 19,95 (q).
5-(1-acetoxi-2-hidroxipropil)-2-piridincarboxilato de metilo: polvo amorfo blanco; fórmula molecular C_{12}H_{15}NO_{5}; LRFAB-MS m/z 254 [M+H]^{+}; HRFAB-MS m/z 254,1051 (calculado para C_{12}H_{16}NO_{5}, 254,1028); [\alpha]_{D}^{24} + 27,1º (c 0,17, MeOH); UV l_{máx} (MeOH) nm (e) 230 (8,200), 270 (4.400); IR \gamma_{máx} (KBr) cm^{-1} 3465, 1732, 1435, 1370, 1309, 1239, 1120, 1058, 813, 785, 712; RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,67 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,01 (1H, dd, J=8,1 y 1,6 Hz), 5,03 (1H, dt, J=6,2 y 5,4 Hz), 4,82 (1H, d, J=5,4 Hz), 3,97 (3 H, s), 1,95 (3 H, s), 1,20 (3 H, d, J=6,2 Hz).
Ejemplo dos Preparación de ácido 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico
A una solución de metil 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo (5 mg) en agua (0,1 ml), se añadió hidróxido de litio 1N (50 \mul) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se neutralizó la mezcla de reacción con HCl 1N. Se aplicó la solución a una columna HP20 Diaion (marca registrada de Mitsubishikasei) y se eluyó con metanol-agua (1:1) para dar ácido 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxílico: polvo amorfo blanco; fórmula molecular C_{9}H_{11}NO_{4}; LRFAB-MS m/z 196 [M-H]^{-}; RMN de ^{1}H (D_{3}O) \delta 8,74 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,47 (1H, d, J=8,1Hz), 8,28 (1H, dd, J=8,1 y 2,2 Hz), 4,88 (1H, d, J=4,3 Hz), 4,12 (1H, dq, J=6,5 y 4,3 Hz), 1,21 (3 H, d; J=6,5 Hz).
Ejemplo tres Preparación de metil 5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo
A una solución de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo (6 mg) en piridina (0,1 ml), se añadió a temperatura ambiente anhídrido acético (50 \mul). Después de agitar durante 1 hora, a temperatura ambiente, se evaporó la mezcla de reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se aplicó el residuo a una placa de gel de sílice (Kiesselgel GF_{254}, 10 x 10 cm, marca registrada de Merck) y se desarrolló con cloroformo-metanol (95:5) para dar 5-(1,2-diacetoxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo: polvo amorfo blanco;
fórmula molecular C_{14}H_{17}NO_{6}; LRFAB-MS m/z 296 [M+H]^{+}; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,68 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,1 y 2,2 Hz), 5,95 (1H, d, J=4,3 Hz), 5,28 (1H, dq, J=6,5 y 4,3 Hz), 3,97 (3 H, s), 2,12 (3 H, s), 1,99 (3 H, s), 1,18 (3 H, d, J=6,5 Hz).
Ejemplo cuatro Preparación de 5-(1,2-di-p-bromobenzoiloxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo
A una solución de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo (4,1 mg) y una cantidad catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina en piridina (1 ml), se añadió cloruro de p-bromobenzoílo (10 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar a 90ºC durante 3 días, se evaporó la mezcla de reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se aplicó el residuo a una placa de gel de sílice (Kiesselgel GF_{254}, 10 x 10 cm, marca registrada de Merck) y se desarrolló con cloroformo-metanol (95:5) para dar 1,03 mg de 5-(1,2-di-p-bromobenzoiloxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo: polvo amorfo blanco, fórmula molecular C_{24}H_{19}Br_{2}NO_{6}; LREI-MS m/z 577 [M]^{+}; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,88 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,16 (1H, d; J=8,4 Hz), 7,94 (1H, dd, J=8,4 y 2,2 Hz), 7,89 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,80 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,61 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,58 (2 H, d, J=8,4 Hz), 6,27 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,68 (1H, dq, J=6,6 y 4,4 Hz), 4,01 (3 H, s), 1,41 (3 H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo cinco Preparación de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacaboxamida
Se agitó una mezcla homogénea de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato de metilo (70,0 mg, 0,33 mmol) y una solución 2,0 M de amoniaco en metanol (Aldrich, 15 ml, 30,0 mmol) y se calentó en un baño a una temperatura entre 50 y 60ºC en un microreactor durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un sólido blanco (64,0 mg). Se purificó por TLC preparativa [Merck Kieselgel 60, Art 1,05744, espesor 0,5 mm, x2 desarrollo: CH_{2}CH_{2}-MeOH (8:1); elución: CH_{2}CH_{2}-MeOH (3:1), 240 ml]. El residuo sólido blanco recuperado se suspendió en THF, y se filtró la mezcla a través de un lecho corto de Celite. La pasta del filtro se lavó con THF. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío para dar 5-(1,2 -dihidroxipropil)-2-piridincarboxamida como un sólido blanco (70,7 mg, cuantitativo): RMN de ^{1}H (270 MHz) \delta (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}) 8,57 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,86 (ancho s, 1H), 6,71 (ancho s, 1H), 4,98 (d, J=4,3 Hz, 1H), 4,67 (dd, J=4,3, 4,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,00 \sim 3,87 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,2 Hz, 3H) ppm; MS m/z 197 (0,83%, M^{+}+1), 152 (100%).
Ejemplo seis Preparación de 5-(1,2-dihidroxipropil)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida
Se agitó una mezcla de metil 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxilato (52,0 mg, 0,25 mmol) y una solución 2,0 M de dimetilamina en metanol (Aldrich, 15,0 ml, 30,0 mmol) y se calentó en un baño a una temperatura de 100ºC en un microrreactor durante cuatro noches. Después de enfriar, se concentró la mezcla de reacción al vacío. El residuo (60,3 mg) se purificó por TLC preparativa [Merck Kieselgel 60, Art 1,05744, espesor 0,5 mm, x2 desarrollo: CH_{2}CH_{2}-MeOH (8:1); elución: CH_{2}CH_{2}-MeOH (3:1), 240 ml]. El residuo sólido blanco recuperado se suspendió en THF, y se filtró la mezcla a través de un lecho corto de Celite. La torta del filtro se lavó con THF. El filtrado y lavados combinados se concentraron al vacío para dar 5-(1,2-dihidroxipropil)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida como un sólido blanco (45,2 mg, 80,6%): RMN de ^{1}H (270 MHz) \delta (CDCl_{3}): 8,41 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,86 (d, J=3,7 Hz, 1H), 4,11 \sim 3,97 (m, 1H), 3,80 (ancho s, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,68 (ancho s, 1H), 1,15 (d, J=6,6 Hz, 3H) ppm; MS m/z: 225 (7,9%, ^{+}+1),224 (50,9%, M^{+}), 153 (100%).
Ejemplo siete Preparación de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarbonitrilo
A una solución de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxamida (29,5 mg, 0,142 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron 2-metoxipropeno (41 ml, 0,425 mmol) y ácido p-toluensufónico monohidratado (4,9 mg, 0,0283 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 70 min, se alcalinizó la mezcla con NaHCO_{3}. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (20 ml x 2), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente al vacío, se purificó el residuo oleoso por TLC preparativa [acetona/hexano (1/2, v/v)] para producir 16,4 mg (49%) de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacarboxamida como un sólido blanco: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,49 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,20 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,84 (1H, ancho s), 7,80 (1H, dd, J=1,8 y 8,1 Hz), 5,89 (1H, ancho s), 5,27 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,66 (1H, quintuplete, J=6,5 Hz), 1,66 y 1,49 (cada una 3 H, 2 s), 0,82 (3 H, d, J=6,5 Hz) ppm.
A una solución agitada de 5-(2,2,5-trimetil-1,3-doxolan-4-il)-2-piridinacarboxamida (16,4 mg, 0,0695 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadieron piridina (23 ml, 0,278 mmol) y anhídrido trifluoroacético (20 ml, 0,139 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (20 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (10 ml x 2), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y concentró al vacío para dar un jarabe pardo. Se purificó por TLC preparativa [acetona/hexano (1/4, v/v)] para producir 9,7 mg (64%) de 5-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-piridinacarbonitrilo como un sólido: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J=1,8 y 8,1 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,25 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,67 (1H, quintuplete, J=6,6 Hz), 1,64 y 1,48 (cada uno 3H, 2 s), 0,82 (3 H, d, J=6,6 Hz) ppm.
Se agitó una mezcla de (3) (9,7 mg, 0,0444 mmol) y ácido acético acuoso al 80% (2 ml) y se calentó a 60ºC durante 2,5 h. Se concentró la mezcla al vacío para dar un jarabe. Se purificó por TLC preparativa [metanol/diclorometano (1/10)] para dar 7,4 mg (94%) de 5-(1,2,dihidroxipropil)-2-piridinacarbonitrilo: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,68 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,91 (1H, dd, J=2,2 y 8,1 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,84 (1H, d, J=3,7 Hz), 4,11 (1H, dt, J=6,2, 6,2 y 10,3 Hz), 2,99 (1H, ancho s), 2,31 (1H, ancho s), 1,06 (3 H, d, J=6,2 Hz) ppm.
Ejemplo ocho Preparación de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina y 5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina
A una solución de 5-(1,2-dihidroxipropil)-2-piridinacaboxamida (161 mg, 0,771 mmol) en DMF (6 ml) se añadieron imidazol (1,05 g, 15,4 mmol) y t-butilclorodimetilsilano (1,16 g, 7,71 mmol) a temperatura ambiente. Después se agitó y calentó la mezcla a 70ºC durante 5,5 horas, se añadió agua (2 ml), y continuó la agitación bajo las mismas condiciones de calentamiento durante 2 h. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (100 ml x 4), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío para dar residuo cristalino. Se cromatografió sobre gel de sílice (20 g). La elución con acetato de etilo/hexano (1/4, v/v) produjo 326 mg (99%) de 5-[1,2-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsiloxi}propil]-2-piridinacarboxamida como un sólido blanco: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,50 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,86 (1H, ancho s), 7,81 (1H, dd, J=2,2 y 8,1 Hz),5,89 (1H, be s), 4,40 (1H, d, J=6,6 Hz), 3,74 (1H, quintuplete, J=6,1 Hz), 1,23 (3 H, d, J=6,2 Hz), 0,87 y 0,75 (cada uno 9 H, 2 s), 0,006, -0,11, -0,18, y -0,40 (cada uno 3 H, 4 s) ppm.
A una solución agitada de 5-[1,1-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-piridinacarboxamida (326 mg, 0,769 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadieron piridina (0,25 ml; 3,07 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,22 ml, 1,54 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 0,5 h a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (50 ml x 2), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío para dar un residuo oleoso. Este residuo se cromatografió en gel de sílice (30 g). La elución con acetato de etilo/hexano (1/15, v/v) produjo 264 mg de 5-[1,1-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-piridinacarbonitrilo como un sólido: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,65 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J=1,8 y 7,7 Hz), 7,65 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,39 (1H, d, J=6,6 Hz), 3,72 (1H, quintuplete, J=6,2 Hz), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,88 y 0,75 (cada uno 9 H, 2 s), 0,07, -0,08, -0,18, y -0,38 (cada uno 3 H, 4 s) ppm.
A una solución de 5-[1,1-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-piridinacarbonitrilo (191 mg, 0,468
mmol) en tolueno (4 ml) se añadieron NaN_{3} (122 mg, 1,87 mmol) y cloruro de tributilestaño (0,51 ml, 1,87 mmol) a temperatura ambiente. Continuó la agitación con calentamiento a reflujo durante 27 h. Después de diluir la mezcla con tolueno (2 ml), se añadieron NaOH 1 M (2,4 ml) y MeI (0,6 ml, 9,37 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml x 3), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío para dar un residuo oleoso. Este residuo se purificó por TLC preparativa [acetona/hexano (1/5, v/v)] para producir 149 mg (68%) de 5-[1,2-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,64 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,31 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,88 (1H, dd, J=1,8 y 8,4 Hz), 4,58 (3H, s), 4,42 (1H, d, J=7,0 Hz), 3,77 (1H, quintuplete, J=6,2 Hz), 1,26 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,90 (y 0,76 (cada uno 9 H, 2 s), 0,09, -0,07, -0,15 y -0,37 (cada uno 3 H, 4 s) ppm; y 63 mg (29%) de 5-[1,2-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,72 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,19 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,82 (1H, dd, J=2,2 y 8,1 Hz), 4,45 (3H, s), 4,41 (1H, d, J=6,6 Hz), 3,79 (1H, quint., J=6,2 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,88 y 0,75 (cada uno 9 H, 2 s), 0,07, -0,09, -0,17 y -0,36 (cada uno 3 H, 4 s) ppm.
A una solución de 5-[1,2-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina (149 mg, 0,320 mmol) en THF (4 ml) se añadieron ácido acético (73 ml, 1,28 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (TBAF) (1,3 ml, 1,28 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2,5 h, se concentró la mezcla al vacío para dar un jarabe espeso como residuo. Este residuo se purificó por TLC preparativa [acetona/hexano (1/1, v/v)] para dar 42 mg (56%) de 5-(1,2-di-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCL_{3}) \delta 8,68 (1 H, d, J=1,8 Hz), 8,19 (1 H, d, J=8,1 Hz), 7,93 (1H, dd, J=2,0 y 8,2 Hz), 4,85 (1H, d, J=3,7 Hz), 4,47 (3 H, s), 4,19-4,11 (1H, m), 3,99 (1H, ancho s), 3,27 (1H, ancho s), 1,09 (3H, d, J=6,2 Hz)ppm.
A una solución de 5-[1,2-di-{(1-(terc-butil)-1,1-dimetilsililoxi}propil]-2-(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridina (76,1 mg, 0,164 mmol) en THF (3 ml) se añadieron ácido acético (38 ml, 0,656 mmol) y TBAF 1 M (0,7 ml, 0,656 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró la mezcla al vacío para dar un jarabe espeso como residuo. Este residuo se purificó por TLC preparativa [acetona/hexano (1/1, v/v)] para dar 24 mg (63%) de 5-(1,2-di-hidroxipropil)-2(1-metil-1H- 1,2,3, 4-tetrazol-5-il)piridina: RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,69 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,89 (1H, dd, J=2,0 y 8,1 Hz), 4,85 (1H, d, J=3,7 Hz), 4,44 (3 H, s), 4,17-4,08 (1H, m), 3,83 (1H, ancho s), 3,13 (1H ancho s), 1,07 (3H, d, J=6,2 Hz) ppm.
La estructura química de los compuestos preparados en los ejemplos se resume en la tabla siguiente:
TABLA
2
3

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I):
4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente H, acilo C_{2}-C_{6} o benzoílo halo sustituido; y R^{3} es -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, C(O)OH, CN, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, 1-metiltetrazol o 2-metiltetrazol, siempre que cuando R^{2} es acetilo y R^{3} es metoxicarbonilo, R^{1} no es H; y que cuando R^{3} es CN, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, 1-metiltetrazol o 2-metiltetrazol, R^{1} y R^{2} son H.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el que R^{3} es -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6} o C(O)OH, siempre que cuando R^{2} es acetilo y R^{3} es metoxicarbonilo, R^{1} no es H.
3. Un compuesto según la Reivindicación 2, siendo dicho compuesto uno de los siguientes:
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es metoxicarbonilo,
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es metoxicarbonilo,
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es C(O)OH,
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son acetilo; y R^{3} es metoxicarbonilo; y
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son p-bromobenzoílo; y R^{3} es metoxicarbonilo.
4. Un compuesto según la Reivindicación 3, siendo dicho compuesto uno de los siguientes:
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es metoxicarbonilo,
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es metoxicarbonilo,
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es C(O)OH, y
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son acetilo; y R^{3} es metoxicarbonilo.
5. Un compuesto según la Reivindicación 3, en el que R^{1} y R^{2} son H, y R^{3} es metoxicarbonilo, o R^{1} es acetilo; R^{2} es H; y R^{3} es metoxicarbonilo.
6. Un compuesto según la Reivindicación 1 en el que R^{1} y R^{2} son H; y R^{3} es CN, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, 1-metiltetrazol o 2-metiltetrazol.
7. Un compuesto según la Reivindicación 6, en el que R^{3} es CN, CONH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, 1-metiltetrazol o 2-metiltetrazol.
8. Un cultivo de Marasmiellus sp. FERM BP-5735 que es capaz de producir un compuesto según la Reivindicación 5.
9. Un procedimiento para producir un compuesto según la Reivindicación 1, que comprende cultivar un microorganismo que tiene características que le identifican como Marasmiellus sp.FERM BP5735, o una forma mutante o recombinante del mismo.
10. Un procedimiento según la Reivindicación 9, que comprende adicionalmente las etapas posteriores de aislamiento de dichos compuestos de ácido picolínico 5 sustituidos del caldo de fermentación y la modificación química de los compuestos aislados.
11. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-1 y/o TNF y la inhibición de la producción de IL-1 y/o TNF, que comprende un compuesto según la Reivindicación 4, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva en dichos tratamientos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto según la Reivindicación 4, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-1 y/o TNF.
13. Un compuesto como se define en la reivindicación 4, para uso como un compuesto farmacéutico.
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