JPH11222480A - ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法 - Google Patents

５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法

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JPH11222480A
JPH11222480A JP10335062A JP33506298A JPH11222480A JP H11222480 A JPH11222480 A JP H11222480A JP 10335062 A JP10335062 A JP 10335062A JP 33506298 A JP33506298 A JP 33506298A JP H11222480 A JPH11222480 A JP H11222480A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法
を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 ［Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、Ｃ2−Ｃ6−アシル又はハロゲン置
換ベンゾイル、Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、
ＣＯＮ（ＣＨ3）2、１−メチルテトラゾール、２−メチ
ルテトラゾール；但し、Ｒ2がアセチルであり、且つＲ3
がメトキシカルボニルである場合には、Ｒ1はＨではな
く、そしてＲ3がＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、Ｃ
ＯＮ（ＣＨ3）2、１−メチルテトラゾール又は２−メチ
ルテトラゾールである場合には、Ｒ1及びＲ2はＨであ
る］で表される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な５−置換ピ
コリン酸化合物、とりわけ、ＦＥＲＭ ＢＰ−５７３５
として寄託されている真菌類マラスミエルス（Ｍａｒａ
ｓｍｉｅｌｌｕｓ）種の発酵によって産生される新規な
５−置換ピコリン酸化合物に関する。本発明は、５−置
換ピコリン酸化合物の製造方法、及びＩＬ−１及びＴＮ
Ｆに媒介される病気の治療に有効であり、本発明の化合
物を含む医薬組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術】インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は種々の細胞、例えば、単球又
はマクロファージによって産生される生物学的物質であ
る。ＩＬ−１及びＴＮＦは、免疫調節及び他の生理学的
状態、例えば、炎症において重要であると考えられる種
々の生物学的活性を媒介することが示されている。
【０００３】過剰又は非調節のＩＬ−１産生が病気を悪
化させ、及び／又は病気を引き起こすことに関係がある
とされる多くの病気の状態がある。これらの例には、リ
ウマチ様関節炎、変形性関節症、内毒血症及び／又はト
キシックショック症候群、他の急性又は慢性の炎症性の
病気の状態、例えば、内毒素によって誘発される炎症性
の反応、又は炎症性の腸の病気；結核症、アテローム硬
化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候
群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、及び急性の滑膜
炎が含まれる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病に関係
していることも示された（Ｔ．Ｍａｎｄｒｕｐ−Ｐｏｕ
ｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ，１９８５，
４０，４２４）。現在、唯一利用することのできるＩＬ
−１遮断薬は、血流中で非常に短い半減期で容易に代謝
される天然ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（ＩＬ−
１ＲＡ）である（Ｅ．Ｖ．Ｇｒａｎｏｗｉｔｚ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，１９９２，４，３５３）。
従って、ＩＬ−１ＲＡについて必要とされ、静脈注入に
よるよりも、経口投与又は非経口注射によって取り込む
ことができ、安定で長時間作用する薬を開発する活発な
研究が行われてきている。ＩＬ−１レセプターアンタゴ
ニスト、ＩＬ−１生合成阻害剤、及びＩＬ−１変換酵素
阻害剤として多数の化合物が知られている（Ｃ．Ｃ．Ｇ
ｅｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅ
ｒ．Ｐａｔｅｎ，１９９６，６（１），４１）。
【０００４】過剰又は非調節のＴＮＦ産生も、リウマチ
様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関
節炎及び他の関節炎の症状；セプシス、敗血症性ショッ
ク、内毒素性ショック、グラム陰性セプシス、トキシッ
クショック症候群、成人性呼吸困難症候群、大脳マラリ
ア、慢性の肺性炎症性疾患、珪肺症、肺性サルコイドシ
ス、骨吸収疾患、再潅流損傷、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連コンプレックス（ＡＲ
Ｃ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍
性大腸炎、又は胸焼けを含む多くの病気を媒介し又は悪
化させることに関係があるとされている。強力なＴＮＦ
調整剤の開発における有意な進展は、モノクローナル抗
体及び可溶性レセプターをはじめとする組換誘導タンパ
ク質を使用することにより達成されたが、生合成阻害剤
及びレセプターアンタゴニストの開発はそれほど成功し
てはいない。最近、多くの低分子ＴＮＦ調整剤が特許で
請求されている。ＴＮＦ産生を特異的に阻害するこれら
調節剤の大部分は、ＴＮＦ遺伝子発現を最終的に遮断す
る細胞内サイクリックアデノシンーリン酸（ｃＡＭＰ）
を増加することにより阻害を行っている（Ｙ．ＫＡＴＡ
ＫＡＭＩ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９
８８，６４，７１９）。これらの化合物の最も重要なも
のは、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）及びペントキシ
フィリン関連ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥＩＶ）
阻害剤であり、これらは多数の製薬会社により研究が続
けられている（Ａ．ＢＡＤＧＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉ
ｒｃｕｌ．Ｓｈｏｃｋ，１９９４，４４，１８８）。Ｔ
ＮＦ産生を遮断するサリドマイドの能力は、ヒトにおい
てはその治療特性によっている（Ｅ．Ｐ．ＳＡＭＰＡＩ
Ｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１９９１，７
３，６９９）。最近の研究では、細胞関連ＴＮＦが正常
な宿主防御機構に必要であろうと示唆されている。この
発見は、ＴＮＦタンパク質分解処理の役割を担う独特の
金属結合タンパク質分解酵素の同定に関する刺激を増加
した。マトリックス金属結合タンパク質分解酵素関連酵
素の阻害剤が現れた（Ｋ．Ｍ．ＭＯＨＬＥＲ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３７０，２１８）。
【０００５】インターロイキン１、６及び８及びＴＮＦ
の阻害剤は、１９９５年１月２６日に公開された国際特
許出願ＵＳ９４／０７９６９号に記載されている。ＴＮ
Ｆの阻害剤も１９９４年１１月２４日に公開された国際
特許出願ＵＳ９４／０４９５０号に記載されている。置
換ピコリン酸化合物は真菌類により産生されることが知
られている。これらの化合物としては、フェノピコリン
酸［５−（４−ヒドロキシベンジル）ピコリン酸］
（Ｔ．Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ，２７：４７７−，１９７５）、フザリ
ン酸（５−ブチルピコリン酸）（Ｈ．Ｈｉｄａｋａ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２２：２２
８−，１９６９）、及びフザリノール酸（ｆｕｓａｒｉ
ｎｏｌｉｃａｃｉｄ）（Ｋ．Ｓｔｅｉｎｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５４：８４５
−，１９７１）を挙げることができる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＴＮ
Ｆ及び／又はＩＬ−１生合成阻害に優れた活性を有す
る、新規な５−置換ピコリン酸化合物、及びその化合物
を含む医薬組成物を提供することにある。別の目的は、
新規な５−置換ピコリン酸化合物の製造方法を提供する
ことにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、式
（Ｉ）：
【化２】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、炭素数２
〜６個のアシル基又はハロゲン原子で置換されたベンゾ
イル基であり；Ｒ3はアルキル部分の炭素数が１〜６で
ある−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、ＣＮ
基、ＣＯＮＨ2基、ＣＯＮＨＣＨ3基、ＣＯＮ（ＣＨ3）2
基、１−メチルテトラゾール基又は２−メチルテトラゾ
ール基であるが、但し、Ｒ2がアセチル基であり、且つ
Ｒ3がメトキシカルボニル基である場合には、Ｒ1は水素
原子以外の基であり、そしてＲ3がＣＮ基、ＣＯＮＨ
2基、ＣＯＮＨＣＨ3基、ＣＯＮ（ＣＨ3）2基、１−メチ
ルテトラゾール基又は２−メチルテトラゾール基である
場合には、Ｒ1及びＲ2は水素原子である］で表される、
新規な５−置換ピコリン酸化合物、又は、薬剤学的に許
容することのできるその塩を提供する。。
【０００８】本発明の好ましい化合物は、Ｒ3がアルキ
ル部分の炭素数が１〜６である−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル
基又はＣ（Ｏ）ＯＨ基であるが、但し、Ｒ2がアセチル
基であり、且つＲ3がメトキシカルボニル基である場合
には、Ｒ1が水素原子以外の基である、前記式（Ｉ）で
表される化合物である。
【０００９】本発明は、５−置換ピコリン酸化合物、と
りわけ、Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、そしてＲ3がメ
トキシカルボニル基である前記式（Ｉ）で表される化合
物［すなわち、メチル ５−（１，２−ジヒドロキシプ
ロピル）−２−ピリジンカルボキシレート］又は、Ｒ1
がアセチル基であり、Ｒ2が水素原子であり、そしてＲ 3
がメトキシカルボニル基である前記式（Ｉ）で表される
化合物［すなわち、メチル ５−（１−アセトキシ−２
−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカルボキシレー
ト］を産生することができるマラスミエルス（Ｍａｒａ
ｓｍｉｅｌｌｕｓ）種ＦＥＲＭ ＢＰ−５７３５の培養
物も提供する。更に、本発明は、前記式（Ｉ）で表され
る５−置換ピコリン酸化合物の製造方法であって、マラ
スミエルス（Ｍａｒａｓｍｉｅｌｌｕｓ）種ＦＥＲＭ
ＢＰ−５７３５であるものと同定される特性を有する微
生物、又は、その変異体型若しくは組換え体型を培養す
ることを含む前記の製造方法を提供する。
【００１０】本発明は、更に、５−置換ピコリン酸化合
物を発酵ブロスから単離する工程及び単離した化合物を
化学的に変性する工程を更に含む方法を提供する。本発
明は、また、ＩＬ−１及び／又はＴＮＦに媒介される病
気の治療に用いる医薬組成物であって、Ｒ1及びＲ2が水
素原子であり、そしてＲ3がメトキシカルボニル基であ
る前記式（Ｉ）で表される５−置換ピコリン酸化合物
［メチル ５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２
−ピリジンカルボキシレート］、Ｒ1がアセチル基であ
り、Ｒ2が水素原子であり、そしてＲ3がメトキシカルボ
ニル基である前記式（Ｉ）で表される５−置換ピコリン
酸化合物［メチル ５−（１−アセトキシ−２−ヒドロ
キシプロピル）−２−ピリジンカルボキシレート］、Ｒ
1及びＲ2が水素原子であり、そしてＲ3がＣ（Ｏ）ＯＨ
基である前記式（Ｉ）で表される５−置換ピコリン酸化
合物［５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピ
リジンカルボン酸］、Ｒ1及びＲ2がアセチル基であり、
そしてＲ3メトキシカルボニル基である前記式（Ｉ）で
表される５−置換ピコリン酸化合物［メチル ５−
（１，２−ジアセトキシプロピル）−２−ピリジンカル
ボキシレート］、又は薬剤学的に許容することのできる
その塩を前記の治療に有効な量で、薬剤学的に許容する
ことのできる担体と共に含む前記医薬組成物を提供す
る。
【００１１】本発明は、更に、ＩＬ−１及び／又はＴＮ
Ｆに媒介される病気の治療方法であって、前記の病気の
患者に、Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、そしてＲ3がメ
トキシカルボニル基である前記式（Ｉ）で表される５−
置換ピコリン酸化合物［メチル ５−（１，２−ジヒド
ロキシプロピル）−２−ピリジンカルボキシレート］、
Ｒ1がアセチル基であり、Ｒ2が水素原子であり、そして
Ｒ3がメトキシカルボニル基である前記式（Ｉ）で表さ
れる５−置換ピコリン酸化合物［メチル ５−（１−ア
セトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカ
ルボキシレート］、Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、そし
てＲ3がＣ（Ｏ）ＯＨ基である前記式（Ｉ）で表される
５−置換ピコリン酸化合物［５−（１，２−ジヒドロキ
シプロピル）−２−ピリジンカルボン酸］、又は、Ｒ1
及びＲ2がアセチル基であり、そしてＲ3がメトキシカル
ボニル基である前記式（Ｉ）で表される５−置換ピコリ
ン酸化合物［メチル ５−（１，２−ジアセトキシプロ
ピル）−２−ピリジンカルボキシレート］を抗炎症性の
量で、薬剤学的に許容することのできる担体と共に投与
することを含む治療方法に使用することができる。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明に用いる微生物は、テネシ
ー大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｎｎｅｓｓ
ｅｅ）により同定され同所から入手したマラスミエルス
（Ｍａｒａｓｍｉｅｌｌｕｓ）種の菌株である。この菌
株は、１９９６年１０月２９日にブダペスト条約の下
で、受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−５７３５として工業技術
院生命工業技術研究所（所在地：〒３５０ 茨城県つく
ば市東１丁目１−３）に寄託されている。マラスミエル
ス属の分類上の性質はＳｉｎｇｅｒ，Ｒ．によって（Ｔ
ｈｅ Ａｇａｒｉｃａｌｅｓ ｉｎ ｍｏｄｅｒｎ ｔ
ａｘｏｎｏｍｙ，３２０−３２８，１９８６）に報告さ
れている。
【００１３】本発明において、新規な前記式（Ｉ）で表
される５−置換ピコリン酸化合物を産生する能力を有す
る菌株ＦＥＲＭ ＢＰ−５７３５の変異体型又は組換え
体型を用いることもできる。変異体型または組換え体型
は、周知の方法に従って、偶発突然変異、紫外線照射に
よる人工的変異、又は突然変異原、例えば、Ｎ−メチル
−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン若しくはエチ
ルメタンスルホネートを用いた処理、又は、細胞技術
法、例えば、プロトプラスト融合若しくは遺伝子操作等
によって得ることができる。
【００１４】本発明に従って、新規な前記式（Ｉ）で表
される５−置換ピコリン酸化合物は、発酵によって生物
活性化合物を製造するのに一般的に用いられる条件と同
様の条件下で、菌株ＦＥＲＭ ＢＰ−５７３５、又はそ
の変異体型若しくは組換え体型の好気的発酵により製造
することができる。菌株ＦＥＲＭ ＢＰ−５７３５、又
はその変異体型若しくは組換え体型は、通常、２０〜４
０°Ｃの温度で１〜２０日間、撹拌しながら、液内好気
的条件下で発酵させる。これらの条件は、発酵条件に応
じて変化させることができる。前記式（Ｉ）で表される
５−置換ピコリン酸化合物を産生する菌株ＦＥＲＭ Ｂ
Ｐ−５７３５の培養は、好ましくは、水性栄養培地中で
２５〜３５°Ｃの温度で１０〜１５日間行う。培地のｐ
Ｈは、４．０〜９．０、好ましくは、５．５〜７．０の
範囲に調整することができる。
【００１５】発酵に有用な栄養培地は、同化性の炭素の
供給源、例えば、糖、澱粉及びグリセロール；有機窒素
の供給源、例えば、カゼイン、カゼインの酵素消化物、
大豆ミール、綿実ミール、ピーナツミール、小麦グルテ
ン、大豆粉、肉エキス及びフィッシュミール；生育物質
の供給源、例えば、無機塩類、塩化ナトリウム及び炭酸
カルシウム；及び微量元素、例えば、鉄、マグネシウ
ム、銅、亜鉛、コバルト、及びマンガンを含んでいる。
過剰の泡立ちが発酵の間に起こった場合は、消泡剤、例
えば、ポリプロピレングリコール又はシリコーンを発酵
培地に添加することができる。
【００１６】液内生育のための発酵槽内培地のエアレー
ションは、１分間当たり培地の容積当たり１０〜２００
％、好ましくは５０〜１５０％容積の滅菌空気で維持す
る。撹拌速度は、使用する撹拌機のタイプに依存する。
振とうフラスコは通常１５０〜２５０ｒｐｍで運転する
が、発酵槽は通常３００〜２，０００ｒｐｍで運転す
る。もちろん、生物の移しかえの間及びその生育の全期
間を通じて、無菌条件を維持しなければならない。この
ようにして産出された５−置換ピコリン酸化合物は、標
準的な技法、例えば、抽出法及び種々のクロマトグラフ
法によって単離することができる。
【００１７】本発明の５−置換ピコリン酸化合物とし
て、Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がメトキシカル
ボニル基である前記式（Ｉ）で表される化合物［メチル
５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジ
ンカルボキシレート］；及びＲ1がアセチル基であり、
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がメトキシカルボニル基であ
る前記式（Ｉ）で表される化合物［メチル ５−（１−
アセトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジン
カルボキシレート］を、発酵混合物から実質的に純粋な
形で単離した。本発明の５−置換ピコリン酸化合物とし
て、化学的変性により、５−（１，２−ジヒドロキシプ
ロピル）−２−ピリジンカルボン酸、メチル ５−
（１，２−ジアセトキシプロピル）−２−ピリジンカル
ボキシレート、メチル ５−（１，２−ジ−ｐ−ブロモ
ベンゾイルオキシプロピル）−２−ピリジンカルボキシ
レート、５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−
ピリジンカルボキサミド、５−（１，２−ジヒドロキシ
プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキ
サミド、５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−
ピリジンカルボニトリル，５−（１，２−ジヒドロキシ
プロピル）−２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）ピリジン及び５−（１，２
−ジヒドロキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリジン
を、メチル ５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−
２−ピリジンカルボキシレートから合成した。これらの
化合物は種々の分光分析法、例えば、ＵＶ分光測定法、
ＮＭＲ及びマススペクトル分析により同定した。この結
果は、後述する実施例において示す。
【００１８】当業者に公知の適当な条件下で適当なアシ
ル化剤及びアルキル化剤を用いて、Ｒ1及びＲ2がアシル
基である前記式（Ｉ）で表される化合物は、メチル ５
−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカ
ルボキシレートのアシル化により製造することができ、
Ｒ3がアルコキシカルボニル基である前記式（Ｉ）で表
される化合物は、デメチルメチル ５−（１，２−ジヒ
ドロキシプロピル）−２−ピリジンカルボキシレートの
アルキル化により製造することができる。
【００１９】本発明の好ましい化合物としては、Ｒ1及
びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がメトキシカルボニル基で
ある前記式（Ｉ）で表される化合物［メチル ５−
（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカル
ボキシレート］；Ｒ1がアセチル基であり、Ｒ2が水素原
子であり、Ｒ3がメトキシカルボニル基である前記式
（Ｉ）で表される化合物［メチル ５−（１−アセトキ
シ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカルボキ
シレート］；Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がＣ
（Ｏ）ＯＨ基である前記式（Ｉ）で表される化合物［５
−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカ
ルボキン酸］；Ｒ1及びＲ2がアセチル基であり、Ｒ3が
メトキシカルボニル基である前記式（Ｉ）で表される化
合物［メチル ５−（１，２−ジアセトキシプロピル）
−２−ピリジンカルボキシレート］；及びＲ1及びＲ2が
ｐ−ブロモベンゾイル基であり、Ｒ3がメトキシカルボ
ニル基である前記式（Ｉ）で表される化合物［メチル
５−（１，２−ジ−ｐ−ブロモベンゾイルオキシプロピ
ル）−２−ピリジンカルボキシレート］を挙げることが
できる。
【００２０】本発明の好ましい化合物としては、Ｒ1及
びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がＣＮ基である前記式
（Ｉ）で表される化合物［５−（１，２−ジヒドロキシ
プロピル）−２−ピリジンカルボニトリル］；Ｒ1及び
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がＣＯＮＨ2基である前記式
（Ｉ）で表される化合物［５−（１，２−ジヒドロキシ
プロピル）−２−ピリジンカルボキサミド］；Ｒ1及び
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がＣＯＮＨＣＨ3基である前
記式（Ｉ）で表される化合物［５−（１，２−ジヒドロ
キシプロピル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサ
ミド］；Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がＣＯＮ
（ＣＨ3）2基である前記式（Ｉ）で表される化合物［５
−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−２−ピリジンカルボキサミド］；Ｒ1及びＲ2が水素
原子であり、Ｒ3が１−メチルテトラゾール基である前
記式（Ｉ）で表される化合物［５−（１，２−ジヒドロ
キシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）ピリジン］；及びＲ
1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3が２−メチルテトラゾ
ール基である前記式（Ｉ）で表される化合物［５−
（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−（２−メチル
−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピ
リジン］を挙げることもできる。
【００２１】本発明の更に好ましい化合物としては、Ｒ
1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がメトキシカルボニル
基である前記式（Ｉ）で表される化合物［メチル ５−
（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカル
ボキシレート］；Ｒ1がアセチル基であり、Ｒ2が水素原
子であり、Ｒ3がメトキシカルボニル基である前記式
（Ｉ）で表される化合物［メチル ５−（１−アセトキ
シ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカルボキ
シレート］；Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がＣ
（Ｏ）ＯＨ基である前記式（Ｉ）で表される化合物［５
−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカ
ルボン酸］；及びＲ1及びＲ2がアセチル基であり、Ｒ3
がメトキシカルボニル基である前記式（Ｉ）で表される
化合物［メチル ５−（１，２−ジアセトキシプロピ
ル）−２−ピリジンカルボキシレート］；を挙げること
ができる。
【００２２】本発明の更に好ましい化合物としては、Ｒ
1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がＣＯＮＨ2基である前
記式（Ｉ）で表される化合物［５−（１，２−ジヒドロ
キシプロピル）−２−ピリジンカルボキサミド］；Ｒ1
及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がＣＯＮ（ＣＨ3）2基で
ある前記式（Ｉ）で表される化合物［５−（１，２−ジ
ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジ
ンカルボキサミド］；Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ
3がＣＮ基である前記式（Ｉ）で表される化合物［５−
（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカル
ボニトリル］；Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3が１
−メチルテトラゾール基である前記式（Ｉ）で表される
化合物［５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−
（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル）ピリジン］；及びＲ1及びＲ2が水素原子であ
り、Ｒ3が２−メチルテトラゾール基である前記式
（Ｉ）で表される化合物［５−（１，２−ジヒドロキシ
プロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）ピリジン］を挙げることが
できる。
【００２３】前記の５−置換ピコリン酸化合物である、
メチル ５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−
ピリジンカルボキシレート、メチル ５−（１−アセト
キシ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカルボ
キシレート、５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−
２−ピリジンカルボン酸、メチル ５−（１，２−ジア
セトキシプロピル）−２−ピリジンカルボキシレート、
メチル ５−（１，２−ジ−ｐ−ブロモベンゾイルオキ
シプロピル）−２−ピリジンカルボキシレート、５−
（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカル
ボキサミド、５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミド、５−
（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカル
ボニトリル、５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−
２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾー
ル−５−イル）ピリジン及び５−（１，２−ジヒドロキ
シプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）ピリジンのＩＬ−１及び
ＴＮＦ生合成阻害活性は、下記の標準的な試験管内（ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ）実験法によって測定した。これらの化
合物はＩＬ−１及びＴＮＦ生合成阻害活性を有している
ことが見いだされた。
【００２４】
【ＴＮＦバイオアッセイ】ＲＰＭＩ培地で４倍希釈した
ヘパリン化ヒト全血を、種々の濃度のサンプルの存在下
に３７°Ｃで５％ＣＯ2を含有する湿潤雰囲気中で１０
μｇ／ｍｌのリポポリサッカライド（ＬＰＳ）と４時間
インキュベーションした。上澄液中のＴＮＦ力価を、Ｔ
ＮＦにより定量的に破壊されるＬ９２９細胞を用いて測
定した。１％のウシ胎児血清及び０．５μｇ／ｍｌのア
クチノマイシンＤを含有するＥＭＥＭ培地９０μｌ中の
Ｌ９２９細胞（２．５ｘ１０4個）を９６ウエルマイク
ロプレート（平底）のウエルに置いた。それぞれのウエ
ルに上澄液１０μｌを加え、５％ＣＯ2を含有する湿潤
雰囲気中で３７°Ｃでインキュベーションした。１８時
間後、このプレートを０．９％滅菌塩水ですすぎ、Ｍｅ
ＯＨ中の０．４％クリスタルバイオレットで１０分間染
色した。このプレートを蒸留水で洗い、空気で乾燥させ
た。それぞれのウエルにメタノール５０μｌを加えてク
リスタルバイオレットを溶離し、そしてプレートをマイ
クロプレートリーダー（３５５０型，ＢＩＯ−ＲＡＤ
社）で読んだ。ＴＮＦ産生阻害活性は次式により計算す
る：
【００２５】
【式１】
【００２６】
【ＩＬ−１バイオアッセイ】ＴＮＦバイオアッセイと同
じ方法によって調製した上澄液について、市販の特異的
ＥＬＩＳＡシステムによってＩＬ−１力価を分析した。
プレートを、マイクロプレートリーダー（３５５０型，
ＢＩＯ−ＲＡＤ社）により４９０ｎｍで読んだ。ＩＬ−
１産生阻害剤活性は次式により計算する：
【００２７】
【式２】
【００２８】メチル ５−（１，２−ジヒドロキシプロ
ピル）−２−ピリジンカルボキシレート、メチル ５−
（１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ピ
リジンカルボキシレート、５−（１，２−ジヒドロキシ
プロピル−２−ピリジンカルボン酸、メチル ５−
（１，２−ジアセトキシプロピル）−２−ピリジンカル
ボキシレート及びメチル ５−（１，２−ジ−ｐ−ブロ
モベンゾイルオキシプロピル）−２−ピリジンカルボキ
シレートの薬剤学的に許容することのできる塩は、常法
により、化合物の溶液又は懸濁液を、約１化学等量の薬
剤学的に許容することのできる酸で処理することにより
製造する。塩の単離には、常法の濃縮法及び再結晶法を
用いる。
【００２９】
【投与】前記式（Ｉ）で表される５−置換ピコリン酸化
合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩は、炎
症等の治療に有効である。前記式（Ｉ）で表される５−
置換ピコリン酸化合物及び薬剤学的に許容することので
きるその塩は、単独で、又は薬剤学的に許容することの
できる担体と組合せて、一回で、又は複数回で投与する
ことができる。適当な薬剤学的担体としては、不活性の
固形希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒
を挙げることができる。前記式（Ｉ）で表される５−置
換ピコリン酸化合物と薬剤学的に許容することのできる
担体とを組合せることにより形成する医薬組成物は、種
々の投与型、例えば、錠剤、散剤、ロゼンジ、シロッ
プ、又は注射溶液等によって容易に投与される。所望な
らば、これらの医薬組成物は、追加の成分、例えば、香
料、結合剤、又は賦形剤等を含んでいることができる。
このように、経口投与の目的に、種々の賦形剤、例え
ば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カ
ルシウムを含有する錠剤には、種々の崩壊剤、例えば、
澱粉、アルギン酸及び或る種のシリケート複合体（ｃｏ
ｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）を、結合剤、例え
ば、ポリピニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及び
アラビアゴムと一緒にして用いることができる。更に、
滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウム及びタルクは、しばしば、錠剤化の目的に
有用である。同様の型の固形組成物も、軟質及び硬質の
充填ゼラチンカプセル剤に、充填剤として用いることが
できる、この場合の好ましい材料としては、ラクトース
又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを挙げる
ことができる。経口投与用に水性の懸濁液又はエリキシ
ルが望ましい場合には、含有される本質的な活性成分
は、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は色素、及び所
望ならば、乳化剤又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそ
れらの組合せと一緒にして組合せることができる。
【００３０】非経口投与の目的には、前記式（Ｉ）で表
される５−置換ピコリン酸化合物及び薬剤学的に許容す
ることのできるその塩を、ゴマ油又はピーナッツ油、水
性プロピレングリコール、又は滅菌水溶液中の溶液とし
て用いることができる。こうした水溶液は、必要ならば
適当に緩衝化するのが好ましく、そして液体希釈剤は充
分な塩水又はグルコースで最初に等張するのが好まし
い。これらの特定の水溶液は、とりわけ、静脈内、筋肉
内、皮下及び腹腔内投与に適している。これに関して、
使用する滅菌水性媒体は、すべて、当業者に公知の標準
的方法により容易に利用することができる。更に、前記
式（Ｉ）で表される５−置換ピコリン酸化合物及び薬剤
学的に許容することのできるその塩は、皮膚の状態を治
療する場合に局所的に投与することができ、標準的な薬
剤学的慣行にしたがって、クリーム、ゼリー、ゲル、ペ
ースト及び軟膏により行うことができる。
【００３１】一般に、前記式（Ｉ）で表される５−置換
ピコリン酸化合物及び薬剤学的に許容することのできる
その塩は、上記の投与型において、５〜７０重量％、好
ましくは１０〜５０重量％の濃度レベルで存在する。一
般に、この活性化合物の一日当たりの治療有効量は、
０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、通常、約１〜５ｍｇ／ｋ
ｇの範囲である。この活性化合物の有効投与量が、一般
に医師に知られているように、意図した投与経路及び他
の要因、例えば、患者の年齢及び体重に依存すること
は、一般に知られているとおりである。投与量は治療す
べき病気にも依存している。
【００３２】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。スペクトル及び物理化学的データは次の機器類によ
り得た。ＩＲは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＩＲ−４７０によ
り；ＵＶはＪＡＳＣＯ Ｕｂｅｓｔ−３０により；旋光
度は、５ｃｍのセルを有するＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７
０により；ＮＭＲは、ＬＳＩ−１１／７３ホストコンピ
ューター、ＴＨ−５チューナブルプローブ及びバージョ
ン１．６ソフトウェアーを備えたＪＥＯＬ ＪＮＭ−Ｇ
Ｘ２７０により；ＥＩ−ＭＳは、ダイレクトインレット
モジュール付きのＨｉｔａｃｈｉ Ｍ−８０により；及
びＦＡＢ−ＭＳは、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−７００により測
定した。ピークの形状は、以下のように示す。ｓ＝一重
線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広
（ｂｒｏａｄ）。ＦＡＢ−ＭＳスペクトルは、グリセロ
ールマトリックスを用いて測定した。
【００３３】
【実施例１】《マラスミエルス種（ＦＥＲＭ ＢＰ−５
７３５）の発酵》モルト寒天培地（モルトエキス２．５
％及び寒天１．５％）で生育したマラスミエルス（Ｍａ
ｒａｓｍｉｅｌｌｕｓ）種ＦＥＲＭ ＢＰ−５７３５の
１０〜２１日齢のペトリ皿から細胞を収穫し、滅菌水２
ｍｌに懸濁させた。この懸濁液を用いて、培地（１）
（グルコース２％、モルトエキス２％、酵母エキス０．
１８％、マルトース０．２４％及び寒天０．１％）１０
０ｍｌを含む５００ｍｌ容フラスコ２個に接種した。こ
のフラスコを、回転振とう機を用いて、行路（ｔｈｒｏ
ｗ）７ｃｍ及び２２０ｒｐｍで２６°Ｃにおいて７日間
振とうし、シード培養液を得た。このシード培養液を用
いて、培地（２）（ポテトデキストロースブロス２．４
％）１００ｍｌを含む５００ｍｌ容フラスコ４０個に接
種した。これらのフラスコを、回転振とう機を用いて、
行路７ｃｍ及び２５０ｒｐｍで２６°Ｃにおいて１４日
間振とうした。
【００３４】《抽出及び単離》発酵ブロス（３リット
ル）にエタノール２リットルを添加してから濾過した。
この濾液を濃縮して水溶液（１リットル）とし、次いで
毎回ｎ−ブタノール１リットルを用いて３回抽出した。
この抽出液を蒸発させて油状残さを得た。この油状残さ
（３．５ｇ）をＳｈｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０カラム
（４０ｘ５００ｍｍ；商品名；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に
適用し、メタノールで溶離した。活性画分をＹＭＣ−パ
ックＯＤＳ ＡＭ−３４３カラム（２０ｘ２５０ｍｍ；
商品名；Ｙａｍａｍｕｒａ）に適用し、１０ｍｌ／ｍｉ
ｎの流速で４５分間にわたりメタノール／水（１５：８
５〜７０：３０）で溶離した。検出は２２０ｎｍのＵＶ
吸収によった。活性を示す溶離出ピークを集めて、メチ
ル ５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリ
ジンカルボキシレート（７６．７ｍｇ）及びメチル５−
（１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ピ
リジンカルボキシレート（１０．２ｍｇ）を得た。
【００３５】《ＨＰＬＣ分析》メチル ５−（１，２−
ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカルボキシレー
ト及びメチル ５−（１−アセトキシ−２−ヒドロキシ
プロピル）−２−ピリジンカルボキシレートの分析的Ｈ
ＰＬＣは、ＹＭＣ−パックＯＤＳ ＡＭ−３１２カラム
（６．０ｘ１５０ｍｍ；商品名；Ｙａｍａｍｕｒａ）を
用いて行い、メタノール／水（２０：８０〜７０：３
０）で１０分間、及び引き続いてＭｅＯＨで５分間、
０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速で溶離した。保持時間（ｍｉ
ｎ）は、メチル ５−（１，２−ジヒドロキシプロピ
ル）−２−ピリジンカルボキシレートが７．７分であ
り、メチル ５−（１−アセトキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル）−２−ピリジンカルボキシレートが１０．９分
であった。
【００３６】《特徴付け》メチル ５−（１，２−ジヒ
ドロキシプロピル）−２−ピリジンカルボキシレート及
びメチル ５−（１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロ
ピル）−２−ピリジンカルボキシレートの物理化学的性
質及びスペクトルのデータは以下のとおりであった。 メチル ５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−
ピリジンカルボキシレート： 白色非晶質粉末； 分子式＝Ｃ10Ｈ13ＮＯ4； ＬＲＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］+； ＨＲＦＡＢ−ＭＳ ｒｍ／ｚ ２１２．０９４０（Ｃ10
Ｈ14ＮＯ4に対する計算値＝２１２．０９２３）； ［α］D 24＋２０．０°（ｃ０．１３，ＭｅＯＨ）； ＵＶ １max（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ｅ）２３０（９，５０
０），２７０（５，８００）； ＩＲ γmax（ＫＢｒ）ｃｍ-1 ３３２５，１７３６，
１４３７，１３０９，１２５７，１１２２，１０８９，
１０２８，１００１，８１７，７０９；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び１．９Ｈ
ｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９
６（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．２及
び５．９Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）；13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ １６７．３９（ｓ），
１５０．６０（ｄ），１４８．２０（ｓ），１４４．８
０（ｓ），１３８．５７（ｄ），１２６．５７（ｄ），
７７．４９（ｄ），７２．７９（ｄ），５３．９５
（ｑ），１９．９５（ｑ）。
【００３７】メチル ５−（１−アセトキシ−２−ヒド
ロキシプロピル）−２−ピリジンカルボキシレート： 白色非晶質粉末； 分子式＝Ｃ12Ｈ15ＮＯ5； ＬＲＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］+； ＨＲＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５４．１０５１（Ｃ12Ｈ
16ＮＯ5に対する計算値＝２５４．１０２８）； ［α］D 24＋２７．１°（ｃ０．１７，ＭｅＯＨ）； ＵＶ １max（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ｅ）２３０（８，２０
０），２７０（４，４００）； ＩＲ γmax（ＫＢｒ）ｃｍ-1 ３４６５，１７３２，
１４３５，１３７０，１３０９，１２３９，１１２０，
１０５８，８１３，７８５，７１２；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び１．６Ｈ
ｚ），５．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．２及び５．４Ｈ
ｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９
７（３Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ），１．２０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【００３８】
【実施例２】《５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）
−２−ピリジンカルボン酸の調製》水（０．１ｍｌ）中
のメチル ５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２
−ピリジンカルボキシレート（５ｍｇ）の溶液に、１Ｎ
水酸化リチウム（５０μｌ）を室温にて加えた。室温に
て１時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ−ＨＣ１で中性
にした。この溶液をＤｉａｉｏｎ ＨＰ２０（商品名；
三菱化成）カラムに装入し、メタノール／水（１：１）
で溶出して５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２
−ピリジンカルボン酸を得た。 白色非晶質粉末； 分子式＝Ｃ9Ｈ11ＮＯ4； ＬＲＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ １９６［Ｍ−Ｈ］-；1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ3Ｏ）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び２．２Ｈｚ），
４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．１２（１
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．５及び４．３Ｈｚ），１．２１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【００３９】
【実施例３】《メチル ５−（１，２−ジアセトキシプ
ロピル）−２−ピリジンカルボキシレートの調製》ピリ
ジン（０．１ｍｌ）中のメチル ５−（１，２−ジヒド
ロキシプロピル）−２−ピリジンカルボキシレート（６
ｍｇ）の溶液に、無水酢酸（５０μｌ）を室温にて加え
た。室温にて１時間撹拌した後、その反応混合物をＮ2
ガス下で留去させた。残さをシリカゲル板（Ｋｉｅｓｓ
ｅｌｇｅｌ ＧＦ254，１０ｘ１０ｃｍ；商品名；Ｍｅ
ｒｃｋ）に乗せ、クロロホルム／メタノール（９５：
５）で展開してメチル ５−（１，２−ジアセトキシプ
ロピル）−２−ピリジンカルボキシレートを得た。 白色非晶質粉末； 分子式＝Ｃ14Ｈ17ＮＯ6； ＬＲＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９６［Ｍ＋Ｈ］+；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び２．２Ｈ
ｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），５．２
８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．５及び４．３Ｈｚ），３．９
７（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．９９（３
Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【００４０】
【実施例４】《メチル ５−（１，２−ジ−ｐ−ブロモ
ベンゾイルオキシプロピル−２−ピリジンカルボキシレ
ートの調製》ピリジン（１ｍｌ）中のメチル ５−
（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカル
ボキシレート（４．１ｍｇ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（触媒量）の溶液に、ｐ−ブロモベンゾ
イルクロライド（１０ｍｇ）を室温にて加えた。９０°
Ｃにて３日間撹拌した後、反応混合物をＮ2ガス下で留
去させた。残さをシリカゲル板（Ｋｉｅｓｓｅｌｇｅｌ
ＧＦ254，１０ｘ１０ｃｍ；商品名；Ｍｅｒｃｋ）に
乗せ、クロロホルム／メタノール（９５：５）で展開し
てメチル ５−（１，２−ジ−ｐ−ブロモベンゾイルオ
キシプロピル）−２−ピリジンカルボキシレート１．０
３ｍｇを得た。 白色非晶質粉末； 分子式＝Ｃ24Ｈ19Ｂｒ2ＮＯ6； ＬＲＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７７［Ｍ］+；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．２Ｈ
ｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），
５．６８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．６及び４．４Ｈｚ），
４．０１（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）。
【００４１】
【実施例５】《５−（１，２−ジヒドロキシプロピル−
２−ピリジンカルボキサミドの調製》メチル ５−
（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカル
ボキシレート（７０．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とメ
タノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１５．０ｍｌ，３０．０ｍ
ｍｏｌ）中の２．０Ｍアンモニア溶液との均質混合物
を、マイクロ反応器内にて５０〜６０°Ｃの浴温度で一
晩撹拌及び加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下
で濃縮して白色固体（６４．０ｍｇ）を得た。この固体
を、分取ＴＬＣ［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６
０，Ａｒｔ １．０５７４４，厚さ＝０．５ｍｍ，ｘ
２；展開液＝ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（８：１）；溶出液
＝ＣＨ2Ｃｌ2−ＭＯＨ（３：１），２４０ｍｌ］で精製
した。回収した白色固体残さをＴＨＦ中に懸濁し、混合
物をセライトの短パッドに通じて濾過した。ろ過ケーキ
をＴＨＦで洗浄した。一緒にした濾液と洗浄液とを真空
中で濃縮し、５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−
２−ピリジンカルボキサミド（７０．７ｍｇ；定量的）
を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ
−ｄ6）８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．
１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，
Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９８
（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝
４．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，１Ｈ），
１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ ｍ／ｚ １９７（０．８３％，Ｍ+＋１），１５
２（１００％）。
【００４２】
【実施例６】《５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミドの調
製》メチル ５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−
２−ピリジンカルボキシレート（５２．０ｍｇ，０．２
５ｍｍｏｌ）とメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１５．０
ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍジメチルアミン
溶液との混合物を、マイクロ反応器にて１００°Ｃの浴
温度で、４日間撹拌し、加熱した。冷却した後、反応混
合物を真空下で濃縮した。残さ（６０．３ｍｇ）を分取
ＴＬＣ［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，Ａｒ
ｔ １．０５７４４，厚さ＝０．５ｍｍ，ｘ２；展開液
＝ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（８：１）；溶出液＝ＣＨ2Ｃ
ｌ2−ＭＯＨ（３：１），２４０ｍｌ］で精製した。回
収した白色固体残さをＴＨＦに懸濁させた。混合物をセ
ライトの短パッドに通して濾過した。濾過ケーキをＴＨ
Ｆで洗浄した。一緒にした濾液と洗浄液とを真空中で濃
縮し、５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミド（４５．２ｍ
ｇ，８０．６％）を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）：８．４
１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ
＝７．９１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，
１Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０４
（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．１５
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ ｍ／ｚ：２２５（７．９％，Ｍ+＋１），２２４
（５０．９％，Ｍ+），１５３（１００％）。
【００４３】
【実施例７】《５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）
−２−ピリジンカルボニトリルの調製》ＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中の５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−
ピリジンカルボキサミド（２９．５ｍｇ，０．１４２ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシプロペン（４１ｍｌ，
０．４２５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水
和物（４．９ｍｇ，０．０２８３ｍｍｏｌ）を室温で加
えた。室温にて７０分間撹拌した後、混合物をＮａＨＣ
Ｏ3で塩基性にした。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）
で希釈し、水（２０ｍｌｘ２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥した。溶媒を真空下で留去し、油状残さを分取Ｔ
ＬＣ［アセトン／ヘキサン（１／２，ｖ／ｖ）］で精製
して、５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピ
リジンカルボキサミド１６．４ｍｇ（４９％）を白色固
体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８及び８．１Ｈｚ），５．８
９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），１．６６及び１．４９（各々３Ｈ，２ｓ），０．
８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００４４】１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の５−
（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（１６．４ｍ
ｇ，０．０６９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ピリジ
ン（２３ｍｌ，０．２７８ｍｍｏｌ）及び、無水トリフ
ルオロ酢酸（２０ｍｌ，０．１３９ｍｍｏｌ）を室温で
加えた。室温にて１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ
ｘ２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮
して褐色シロップ状体を得た。このシロップ状体を分取
ＴＬＣ［アセトン／ヘキサン（１／４，ｖ／ｖ）］で精
製して、５−（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−２−ピリジンカルボニトリル
９．７ｍｇ（６４％）を固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．８及び８．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，＝７．０
Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｑｕｉｔ．Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），１．６４及び１．４８（各々３Ｈ，２ｓ），０．
８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００４５】５−（２，２，５−トリメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）−２−ピリジンカルボニトリ
ル（９．７ｍｇ，０．０４４４ｍｍｏｌ）と８０％水性
酢酸（２ｍｌ）との混合物を、６０°Ｃにて２．５時間
撹拌及び加熱した。混合物を真空下で濃縮してシロップ
状体を得た。このシロップ状体を分取ＴＬＣ［メタノー
ル／ジクロロメタン（１／１０）］で精製して、５−
（１，２−ジヒドロキシプロピル）−２−ピリジンカル
ボニトリル７．４ｍｇ（９４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２及び８．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
７Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．２，６．２
及び１０．３Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．
３１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００４６】
【実施例８】《５−（１，２−ジ−ヒドロキシプロピ
ル）−２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）ピリジン及び５−（１，２−ジ−
ヒドロキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリジンの調
製》ＤＭＦ（６ｍｌ）中の５−（１，２−ジヒドロキシ
プロピル）−２−ピリジンカルボキサミド（１６１ｍ
ｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール
（１．０５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルクロ
ロジメチルシラン（１．１６ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）を
室温にて加えた。混合物を７０°Ｃにて５．５時間撹拌
及び加熱した後で、水（２ｍｌ）を加え、同じ加熱条件
下で２時間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチル（２００
ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌｘ４）で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮して、結晶状残さを得
た。この残さをシリカゲル（２０ｇ）上でクロマトグラ
フィー処理した。酢酸エチル／ヘキサン（１／４，ｖ／
ｖ）で溶出して５−［１，２−ジ−｛（１−（ｔｅｒｔ
−ブチル）−１，１−ジメチルシリルオキシ｝プロピ
ル］−２−ピリジンカルボキサミド３２６ｍｇ（９９
％）を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２及び８．１Ｈｚ），５．８
９（１Ｈ，ｂｅｓ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．８
７及び０．７５（各々９Ｈ，２ｓ），０．０６，−０．
１１，−０．１８及び−０．４０（各々３Ｈ，４ｓ）ｐ
ｐｍ。
【００４７】１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の５−
［１，２−ジ−｛（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１
−ジメチルシリルオキシ｝プロピル］−２−ピリジンカ
ルボキサミド（３２６ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）の撹
拌した溶液に、ピリジン（０．２５ｍｌ，３．０７ｍｍ
ｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（０．２２ｍｌ，１．
５４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。室温にて０．５時間
撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌｘ２）で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮して油状残さを得た。
この残さをシリカゲル（３０ｇ）上でクロマトグラフィ
ー処理した。酢酸エチル／ヘキサン（１／１５，ｖ／
ｖ）で溶出して、５−［１，２−ジ−｛（１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリルオキシ｝プロピ
ル］−２−ピリジンカルボニトリル２６４ｍｇを固体と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．８及び７．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．２
Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．
８８及び０．７５（各々９Ｈ，２ｓ），０．０７，−
０．０８，−０．１８及び−０．３８（各々３Ｈ，４
ｓ）ｐｐｍ。
【００４８】トルエン（４ｍｌ）中の５−［１，２−ジ
−｛（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシ
リルオキシ｝プロピル］−２−ピリジンカルボニトリル
（１９１ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ
3（１２２ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）及びトリブチルス
ズクロライド（０．５１ｍｌ，１．８７ｍｍｏｌ）を室
温にて加えた。撹拌を還流加熱下で２７時間続けた。混
合物をトルエン（２ｍｌ）で希釈し、１Ｍ−ＮａＯＨ
（２．４ｍｌ）及びＭｅｌ（０．６ｍｌ，９．３７ｍｍ
ｏｌ）を室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、混合
物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ
ｘ３）で洗浄し、ＮＳ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮
して油状残さを得た。この残さを分取ＴＬＣ［アセトン
／ヘキサン（１／５，ｖ／ｖ）］で精製して、５−
［１，２−ジ−｛（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１
−ジメチルシリルオキシ｝プロピル］−２−（２−メチ
ル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）
ピリジン１４９ｍｇ（６８％）及び５−［１，２−ジ−
｛（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリ
ルオキシ｝プロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリジン６３ｍ
ｇ（２９％）を得た。
【００４９】５−［１，２−ジ−｛（１−（ｔｅｒｔ−
ブチル）−１，１−ジメチルシリルオキシ｝プロピル］
−２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）ピリジン：1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８
及び８．４Ｈｚ），４．５８（３Ｈ，ｓ），４．４２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），０．９０及び０．７６（各々９Ｈ，２
ｓ），０．０９，−０．０７ −０．１５及び−０．３
７（各々３Ｈ，４ｓ）ｐｐｍ。
【００５０】５−［１，２−ジ−｛（１−（ｔｅｒｔ−
ブチル）−１，１−ジメチルシリルオキシ｝プロピル］
−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）：1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２
及び８．１Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），０．８８及び０．７５（各々９Ｈ，２
ｓ），０．０７，−０．０９，−０．１７及び−０．３
６（各々３Ｈ，４ｓ）ｐｐｍ。
【００５１】ＴＨＦ（４ｍｌ）中の５−［１，２−ジ−
｛（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリ
ルオキシ｝プロピル］−２−（２−メチル−２Ｈ−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１４
９ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（７３ｍ
ｌ，１．２８ｍｍｏｌ）及び１Ｍテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド（ＴＢＡＦ）（１．３ｍｌ，１．２８
ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２．５時間撹拌した後、
混合物を真空中で濃縮してシロップ状残さを得た。この
残さを分取ＴＬＣ［アセトン／ヘキサン（１／１，ｖ／
ｖ）］で精製して、５−（１，２−ジ−ヒドロキシプロ
ピル）−２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）ピリジン４２ｍｇ（５６％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０
及び８．２Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ），４．４７（３Ｈ，ｓ），４．１９−４．１１（１
Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２７（１
Ｈ，ｂｒｓ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ｐｐｍ。
【００５２】ＴＨＦ（３ｍｌ）中の５−［１，２−ジ−
｛（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリ
ルオキシ｝プロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリジン（７
６．１ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３
８ｍｌ，０．６５６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ−ＴＢＡＦ
（０．７ｍｌ，０．６５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
室温で２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮してシ
ロップ状残さを得た。この残さを分取ＴＬＣ［アセトン
／ヘキサン（１／１，ｖ／ｖ）］で精製して、５−
（１，２−ジ−ヒドロキシプロピル）−２−（１−メチ
ル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）
ピリジン２４ｍｇ（６３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０
及び８．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．０８（１
Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１３（１
Ｈ，ｂｒｓ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ｐｐｍ。
【００５３】前記実施例で調製した化合物の化学構造を
以下の表にまとめる。
【００５４】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ 31/44 31/44 ６１３ ６１３ Ｃ０７Ｄ 213/79 Ｃ０７Ｄ 213/79 213/81 213/81 213/84 213/84 Ｚ 401/04 ２５７ 401/04 ２５７ (72)発明者 小嶋 仲夫 愛知県知多郡武豊町字５号地２ファイザー 製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 吉川 展司 愛知県知多郡武豊町字５号地２ファイザー 製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 市川 克臣 愛知県知多郡武豊町字５号地２ファイザー 製薬株式会社中央研究所内

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、炭素数２
    〜６のアシル基又はハロゲン原子で置換ベンゾイル基で
    あり、Ｒ3はアルキル部分の炭素数が１〜６である−Ｃ
    （Ｏ）Ｏ−アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、ＣＮ基、ＣＯ
    ＮＨ2基、ＣＯＮＨＣＨ3基、ＣＯＮ（ＣＨ3）2基、１−
    メチルテトラゾール基又は２−メチルテトラゾール基で
    あるが、但し、Ｒ2がアセチル基であり、且つＲ3がメト
    キシカルボニル基である場合には、Ｒ1は水素原子以外
    の基であり、そしてＲ3がＣＮ基、ＣＯＮＨ2基、ＣＯＮ
    ＨＣＨ3基、ＣＯＮ（ＣＨ3）2基、１−メチルテトラゾ
    ール基又は２−メチルテトラゾール基である場合には、
    Ｒ1及びＲ2は水素原子である］で表される化合物又は薬
    剤学的に許容することのできるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3がアルキル部分の炭素数が１〜６で
    ある−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基又はＣ（Ｏ）ＯＨ基であ
    るが、但し、Ｒ2がアセチル基であり、且つＲ3がメトキ
    シカルボニル基である場合には、Ｒ1は水素原子以外の
    基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がメ
    トキシカルボニル基である式（Ｉ）で表される化合物；
    Ｒ1がアセチル基であり、Ｒ2が水素原子であり、そして
    Ｒ3がメトキシカルボニル基である式（Ｉ）で表される
    化合物；Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がＣ（Ｏ）
    ＯＨ基である式（Ｉ）で表される化合物；Ｒ1及びＲ2が
    アセチル基であり、Ｒ3がメトキシカルボニル基である
    式（Ｉ）で表される化合物；及び、Ｒ1及びＲ2がｐ−ブ
    ロモベンゾイル基であり、Ｒ3がメトキシカルボニル基
    である式（Ｉ）で表される化合物のいずれか一つである
    請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がメ
    トキシカルボニル基である式（Ｉ）で表される化合物；
    Ｒ1がアセチル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が
    メトキシカルボニル基である式（Ｉ）で表される化合
    物；Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がＣ（Ｏ）ＯＨ
    基である式（Ｉ）で表される化合物；及び、Ｒ1及びＲ2
    がアセチル基であり、Ｒ3がメトキシカルボニル基であ
    る式（Ｉ）で表される化合物のいずれか一つである請求
    項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がメ
    トキシカルボニル基であるか、又は、Ｒ1がアセチル基
    であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がメトキシカルボニ
    ル基である請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3がＣ
    Ｎ基、ＣＯＮＨ2基、ＣＯＮＨＣＨ3基、ＣＯＮ（Ｃ
    Ｈ3）2基、１−メチルテトラゾール基又は２−メチルテ
    トラゾール基である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3がＣＯＮＨ2基、ＣＯＮ（ＣＨ3）
    2基、ＣＮ基、１−メチルテトラゾール基又は２−メチ
    ルテトラゾール基である請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項５に記載の化合物を産生すること
    ができるマラスミエルス種ＦＥＲＭ ＢＰ−５７３５の
    培養物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物を製造する方法
    であって、マラスミエルス種ＦＥＲＭ ＢＰ−５７３５
    であるものと同定される特性を有する微生物、又は、そ
    の変異体型若しくは組換え体型を培養することを含む、
    前記の製造方法。
  10. 【請求項１０】 引き続いて行う工程として、前記の５
    −置換ピコリン酸化合物を発酵ブロスから単離する工程
    及び単離した化合物を化学的に変性する工程を更に含む
    請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ＩＬ−１及び／又はＴＮＦに媒介され
    る病気の治療、及び、ＩＬ−ｌ及び／又はＴＮＦ産生の
    阻害に用いる医薬組成物であって、前記治療における有
    効量の、請求項４に記載の化合物又は薬剤学的に許容す
    ることのできるその塩、及び薬剤学的に許容することの
    できる担体を含む、前記医薬組成物。
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