JP3078806B2 - 抗真菌ラクトン化合物 - Google Patents

抗真菌ラクトン化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、テルペノイドラク
トン化合物、特にコジナエア・タルボチイ（Ｃｏｄｉｎ
ａｅａ ｔａｌｂｏｔｉｉ）（ＦＥＲＭ ＢＰ−６３２
１として受託されている）の発酵によって産生されるテ
ルペノイド化合物を含む、抗真菌剤に関する。また、本
発明は、前記テルペノイドラクトン化合物の製造方法、
並びに動物（ヒトを含む）における真菌感染の治療に有
用であって、前記テルペノイドラクトン化合物を含む医
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】式
（Ｉ）で表されるテルペノイドラクトン化合物は、グリ
コシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）合成の有
効な阻害剤として報告されている（Ｃ．Ｓｕｔｔｅｒｌ
ｉｎら，Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９
７，１６，６３７４）。前記テルペノイドラクトン化合
物は、酵母及び哺乳動物細胞中でＧＰＩ合成をブロック
するが、原生動物中ではブロックしない。このことは、
ＧＰＩ生合成のしくみが種特異的であることを示唆して
いる。しかしながら、前記化合物を抗真菌剤として記載
する刊行物は存在しない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化２】 で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのでき
るそれらの塩を含む、抗真菌剤を提供する。また、本発
明は、式（Ｉ）で表される化合物を産生することのでき
る、コジナエア・タルボチイ（Ｃｏｄｉｎａｅａ ｔａ
ｌｂｏｔｉｉ；ＦＥＲＭ ＢＰ−６３２１）の培養物
（培養株）も提供する。式（Ｉ）で表される化合物は、
抗真菌活性を示すが、哺乳動物細胞に対する細胞毒性は
低い。従って、本発明は、薬剤学的に許容することので
きる担体と、抗真菌有効量の式（Ｉ）で表される化合物
とを含む、真菌感染治療用の医薬組成物も提供する。
【０００４】また、本発明は、ＦＥＲＭ ＢＰ−６３２
１培養物又はそれらの突然変異形態若しくは組換え形態
を好気的に発酵し、そしてその発酵培地からの分離によ
って式（Ｉ）で表される化合物を回収することを含む、
前記化合物の製造方法も提供する。更に、本発明は、抗
真菌治療が必要な患者に抗真菌量の式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投
与することを含む、前記患者の抗真菌治療方法に用いる
ことができる。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明で使用する微生物は、コジ
ナエア・タルボチイ（Ｃｏｄｉｎａｅａ ｔａｌｂｏｔ
ｉｉ）の菌株であり、アメリカンタイプカルチャーコレ
クションから入手した。これは、ブダペスト条約に基づ
いて、１９９８年４月８日に、受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ
−６３２１として、通商産業省工業技術院生命工学工業
技術研究所（あて名：郵便番号３０５日本国茨城県つく
ば市東１丁目１−３）に寄託した。この菌株の分類学的
特徴が、Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．によって報告されてお
り（Ｔｒａｎｓ．Ｍｙｃｏｌ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，１
６，１４９−１８２，１９７５）、この菌株がヒホミケ
ス類（ｈｙｐｈｏｍｙｃｅｔｅ）コジナエア・タルボチ
イ（Ｃｏｄｉｎａｅａ ｔａｌｂｏｔｉｉ）であること
が記載されている。この真菌は、単純な分生子柄の頂点
又はまれに側面に、粘性胞子頭を形成する。分生子柄：
淡褐色，３〜５分岐，支持菌糸（ｓｕｓｔａｉｎｉｎｇ
ｈｙｐｈａｅ）から直立，しばしば、基部よりも中間
部のほうが幅広い，長さ６８．１〜３８９．２μｍ，最
大幅２．９〜４．７μｍ，分枝しない，コラレッテ（ｃ
ｏｌａｒｅｔｔｅ）付きの頂点（ａｐｉｃａｌ）及び側
面（ｌａｔｅｒａｌ）開口部を有する；側面小梗の開口
部（ｐｈｉａｌｉｄａｌ ｏｐｅｎｉｎｇ）幅＝約２μ
ｍ，深さ＝１．２μｍ。菌糸：淡黄色。分生子：透明，
円柱状，一方向にわずかに曲折，１細胞，９．５〜１
３．４×２．９〜３．４μｍ。
【０００６】本発明では、式（Ｉ）で表されるテルペノ
イドラクトン化合物を産生する能力を有する、コジナエ
ア・タルボチイ（ＦＥＲＭ ＢＰ−６３２１）株の突然
変異形態又は組換え形態も使用することができる。前記
突然変異形態又は組換え形態は、自然突然変異、紫外線
照射若しくは突然変異誘発物質（例えば、Ｎ−メチル−
Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン又はメタンスル
ホネート）による人工突然変異、又は細胞技術方法（例
えば、細胞融合）、又は遺伝子操作などによって、周知
の方法で得ることができる。
【０００７】本発明では、発酵によって生物活性物質を
製造するのに一般的に用いられている条件と同様の条件
下で、コジナエア・タルボチイ（ＦＥＲＭ ＢＰ−６３
２１）株又はそれらの突然変異形態若しくは組換え形態
を好気的に発酵させることによって、式（Ｉ）で表され
るテルペノイドラクトン化合物を製造することができ
る。
【０００８】ＦＥＲＭ ＢＰ−６３２１株又はそれらの
突然変異形態若しくは組換え形態は、通常、不溶性材料
及び水性栄養培地を含む固体培地上で発酵させる。前記
不溶性材料の量は、１０〜５０％（ｗ／ｖ）の範囲内で
あることができる。発酵に有用な適当な不溶性材料とし
ては、砂、砕石、木片、及び破砕穀類全体（例えば、小
麦ぬか、オートミール、粗挽きトウモロコシ、及びキビ
など）を挙げることができる。本発明においては、ＦＥ
ＲＭ ＢＰ−６３２１株の培養を、好ましくは、前記不
溶性材料及び水性栄養培地を使用して、２０〜３５℃の
温度で、３〜２０日間、好ましくは１４〜２１日間で実
施して、前記の抗真菌テルペノイドラクトン化合物を製
造する。前記培地のｐＨは、４．０〜９．０、好ましく
は５．０〜７．５の範囲内に調節することができる。
【０００９】発酵に有用な栄養培地としては、同化可能
な炭素の供給源（例えば、糖、デンプン、及びグリセロ
ール）；及び有機窒素の供給源［例えば、カゼイン、カ
ゼインの酵素消化物、大豆挽き割り粉、綿実挽き割り
粉、落花生挽き割り粉、小麦グルテン、大豆粉（フラワ
ー）、肉抽出物、及びフィッシュミール］を挙げること
ができる。生長物質の供給源（例えば、無機塩、塩化ナ
トリウム、及び炭酸カルシウム）；及び微量元素（例え
ば、鉄、マグネシウム、銅、亜鉛、コバルト、及びマン
ガン）も利用することができ、有利な結果をもたらす。
発酵の間に、過剰の泡が発生する場合には、消泡剤（例
えば、ポリプロピレングリコール又はケイ素）を発酵培
地に加えることができる。
【００１０】液内生長用の発酵器内での培地の通気は、
１分間あたりの滅菌空気容量／培地容量を、３〜２００
％、好ましくは５０〜１５０％に維持する。撹拌速度
は、使用する撹拌機のタイプに依存する。発酵器は、通
常３００〜２，０００ｒｐｍで運転するが、振とうフラ
スコは、通常１５０〜２５０ｒｐｍで運転する。当然で
あるが、生物体の移植の間及びその生長の間を通じて、
菌汚染のない（ａｓｅｐｔｉｃ）状態維持しなければな
らない。こうして産生されたテルペノイドラクトン化合
物は、標準的技術（例えば、抽出及び多様なクロマトグ
ラフィー技術）によって単離することができる。本発明
の方法によって製造されたテルペノイドラクトン化合物
の生成物を、以下に記載の標準的イン・ビトロプロトコ
ルによって測定することができる。
【００１１】《最小阻害濃度法（Ｍ．Ｉ．Ｃ．）による
抗真菌活性の測定》式（Ｉ）で表される化合物の抗真菌
活性のイン・ビトロにおける評価は、最小阻害濃度（適
当な培地中において、特定の微生物の生長が起こらない
供試化合物の濃度）を決定することによって実施するこ
とができる。カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ
ａｌｂｉｃａｎｓ）の冷凍保存細胞を、室温で解凍す
る。カンジダ・アルビカンス細胞の懸濁液（５μｌ）を
１２５ｍｌフラスコ中のソーブラウンド（Ｓａｕｂｒａ
ｕｎｄ）デキストロースブロス（ＳＡＢ）（Ｄｉｆｃ
ｏ）２０ｍｌ中に接種し、そしてシェーカーインキュベ
ーター中で、２００ｒｐｍ、３０℃で１８時間インキュ
ベートする。前記細胞１ｍｌを２５０ｍｌフラスコ中の
ＳＡＢ３０ｍｌ中に接種し、そしてシェーカーインキュ
ベーター中で、２００ｒｐｍ、３０℃で、生長が対数相
に達するまで３〜４時間インキュベートする。６５０ｎ
ｍにおける細胞培養物の光学密度（ＯＤ）が、ベックマ
ン（Ｂｅｃｋｍａｎ）分光光度計（ＤＵ−６４０Ｂ）中
で０．００２５となるように、前記細胞培養物を希釈す
る。希釈した前記のカンジダ・アルビカンス細胞７５μ
ｌを、試験サンプル２５μｌを含むアッセイマイクロプ
レートの各ウェルに移す。このプレートを、加湿インキ
ュベーター中で、３０℃で１６〜２０時間インキュベー
トする。７秒間予備混合し、マイクロプレート読み取り
装置（ＢｉｏＲａｄモデル３５５０−ＵＶ）上で６５０
ｎｍで、前記プレートを読み取る。以下の式によって、
抗真菌活性を計算する。
【数１】
【００１２】《クリスタルバイオレット染色による細胞
毒性の決定》イン・ビトロにおける式（Ｉ）で表される
化合物の細胞毒性に関する評価を、培養細胞の生長阻害
を観察することによって実施することができる。ウシ胎
児血清１０％（ｖ／ｖ）、ペニシリン１００単位／ｍ
ｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、及びＬ−グ
ルタミン（２ｍＭ）を補充したイーグルの最小必須培地
（Ｎｉｓｓｕｉ）中で、加湿ＣＯ2（５％）インキュベ
ーター中で、３７℃で、ＨｅＬａ細胞を培養する。Ｈｅ
ｐＧ２細胞を、ウシ胎児血清１０％（ｖ／ｖ）、ゲンタ
マイシン４０μｇ／ｍｌ、及びＬ−グルタミン（２ｍ
Ｍ）を補充したダルベッコの変形イーグル培地（Ｇｉｂ
ｃｏ ＢＲＬ）中で培養する。完全に脱離させるため
に、集密的細胞をダルベッコのリン酸塩緩衝塩水（ＰＢ
Ｓ）で１回濯ぎ、そして０．０５％（ｗ／ｖ）トリプシ
ン−０．５３ｍＭ・ＥＤＴＡを用いて３７℃で５分間放
置して脱離させる。この細胞懸濁液を、４℃、４５０×
ｇで５分間遠心分離する。規則的な継代用として、各細
胞ペレットを前記培地中に懸濁し、そして新規のフラス
コに分ける。アッセイ用に、前記細胞ペレットを前記培
地に懸濁して、５．６×１０4細胞／ｍｌとする。メタ
ノール又は１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中で式（Ｉ）で表
される化合物の希釈シリーズをつくり、そしてサンプル
２０μｌを９６ウェル組織培養プレート中に分けて入れ
る。各ウェルに細胞懸濁液（１８０μｌ，１×１０4細
胞）を加え、そして７２時間インキュベートする。クリ
スタルバイオレットをメタノール中に溶解して０．４％
（ｗ／ｖ）溶液とし、そして紙フィルターを通してろ過
する。７２時間後に、デカンテーションにより培養培地
を除去し、そして細胞をＰＢＳで１回洗浄する。各ウェ
ルにクリスタルバイオレット溶液５０μｌを加え、そし
てプレートを室温で３０分間放置する。デカンテーショ
ンによってクリスタルバイオレット溶液を除去し、そし
てそのプレートを水道水で１０回洗浄する。室温で１時
間乾燥した後に、５０％（ｖ／ｖ）メタノール５０μｌ
を分けて入れ、そしてクリスタルバイオレットが完全に
溶解するまで（１０分間以上）プレートを回転させる。
マイクロプレート読み取り装置（Ｂｉｏ−Ｒａｄモデル
３５５０）上で４９０ｎｍでプレートを読み取る。細胞
毒性は、以下の式により計算する。
【数２】
【００１３】《投与》本発明の抗真菌剤は、式（Ｉ）で
表されるテルペノイドラクトン化合物を含んでおり、真
菌感染などの治療に有用である。前記の抗真菌性テルペ
ノイドラクトン化合物は、単独で又は薬剤学的に許容す
ることのできる担体と組み合わせて、単回又は複数回で
投与することができる。適当な薬剤学的に許容すること
のできる担体としては、不活性な固体希釈剤又は充填
剤、滅菌水溶液、及び多様な有機溶媒を挙げることがで
きる。そして、前記テルペノイドラクトン化合物と薬剤
学的に許容することのできる担体とを一緒にすることに
よって形成した医薬組成物は、例えば錠剤、粉剤、ロゼ
ンジ、シロップ、及び注射溶液などの多様な投与形態
で、容易に投与される。これらの医薬組成物は、所望に
より、付加的成分、例えば香味料、結合剤、及び賦形剤
などを含むことができる。従って、経口投与用として、
種々の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、及びリン酸カルシウムを含んだ錠剤を、種々の崩
壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸、及び或る種のコ
ンプレックスシリケート）、並びに結合剤（例えば、ポ
リビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラ
ビアゴム）と共に用いることができる。更に、潤滑剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、及びタルクが、錠剤化の目的にしばしば有用であ
る。また、同様のタイプの固体組成物を、軟質及び硬質
充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる。これに対する好ましい材料としては、ラクトース
（又は乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコールを挙
げることができる。経口投与用に水性懸濁液又はエリキ
シルが望ましい場合には、それらの中の本質的活性成分
と、種々の甘味料又は香味料、着色剤又は染料、並びに
所望により乳化剤又は懸濁剤と、希釈剤（例えば、水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び
それらの組合せ）とを組み合わせることができる。
【００１４】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、水性プロピレングリコール、又は滅菌水溶液中の
テルペノイド化合物の溶液を用いることができる。前記
の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化した方がよく、
そして液体希釈剤は、十分な塩水又はグルコースによっ
て最初に等張にする。これら特定の水溶液は、静脈投
与、筋肉内投与、皮下投与、及び腹腔内投与の目的に特
に適している。この関係において、使用する全ての滅菌
水性培地は、当業者に公知の標準的技術によって容易に
入手することができる。更に、皮膚の状態を治療する場
合には、前記の抗真菌性テルペノイドラクトン化合物を
局所的に投与することもできる。そしてこれは、標準的
製剤慣行に従って、クリーム、ゼリー、ジェル、ペース
ト、及び軟膏によって行うことができる。
【００１５】一般的に、前記の抗真菌テルペノイドラク
トン化合物は、濃度レベルが５〜７０重量％、好ましく
は１０〜５０重量％の範囲で、前記の投与形態中に存在
させる。一般的に、前記活性化合物に対する一日当たり
の治療有効投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、一
般的には約１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲になるであろう。
一般的に知られていることであるが、活性化合物に対す
る前記の有効投与量は、選択した投与経路、並びに医師
に一般的に知られている他の要因、例えば患者の年齢及
び体重に依存する。また、投与量は、治療する疾患にも
依存する。
【００１６】
【実施例】以下の実施例によって本発明を説明するが、
本発明は、これらの実施例における特定の細部事項に限
定されるものではないものと理解されたい。スペクトル
データは、以下の装置によって得られた：ＮＭＲ，ＪＥ
ＯＬ Ｌａｍｂｄａ２７０及びＦＡＢ−ＭＳ，ＪＥＯＬ
ＪＭＳ−７００。特に断らない限り、全てのＮＭＲス
ペクトルは、ＣＤ3ＯＤ中で測定し、そしてピークの位
置は、1Ｈ−ＮＭＲに関して３．３ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ
ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）、また、13Ｃ−ＮＭＲに関
して４９．８ｐｐｍにおけるＣＤ3ＯＤピークを参照し
てｐｐｍで表す。ピークの形状は、以下のように示す：
ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ
＝多重線；及びｂｒ＝幅広（ｂｒｏａｄ）。全てのＦＡ
Ｂ−ＭＳスペクトルは、グリセロール−マトリクスを用
いて測定した。
【００１７】
【実施例１】《コジナエア・タルボチイＦＥＲＭ ＢＰ
−６３２１株の発酵》５００ｍｌフラスコ中の培地１
（ポテトデキストロースブロス２．４％，酵母抽出物
０．５％、及び寒天０．１％）１００ｍｌに、コジナエ
ア・タルボチイＦＥＲＭ ＢＰ−６３２１株の斜面培養
物からの栄養細胞懸濁液を植菌した。このフラスコを、
７ｃｍ行程のロータリーシェーカー（２１０ｒｐｍ）上
で２６℃で４日間振とうして、種菌培養物を得た。培地
２（グルコース１％，グリセロール６．６％，ＮＺアミ
ンタイプＡ０．５％，硫酸アンモニウム０．２％，脱脂
肪大豆挽き割り粉０．５％，トマトペースト０．５％，
及びクエン酸ナトリウム０．２％；ｐＨ７．０）１００
ｍｌ及びそばの実３０ｇを含有する５００ｍｌフラスコ
５個に、前記種菌培養物を植菌した。２６℃で１８日間
インキュベーションを実施した。
【００１８】《抽出及び単離》エタノール５００ｍｌを
加えてから、前記発酵ブロス（５００ｍｌ）をろ過し
た。そのろ液を濃縮して、水溶液（３００ｍｌ）とし
た。次に、これを、ｎ−ヘキサン（それぞれ３００ｍ
ｌ）で３回抽出した。その抽出物を乾燥させて、油状の
残さを得た。この油状残さ（４４０ｍｇ）をメタノール
（１ｍｌ）中に溶解し、ＹＭＣ−ｐａｃｋ ＯＤＳ Ａ
Ｍ−３４３カラム（２０×２５０ｍｍ，Ｙａｍａｍｕｒ
ａ）に入れ、そしてメタノール−水（８５：１５）で、
流速８ｍｌ／分で、３０分間溶離した。２２０ｎｍにお
けるＵＶ吸光度によって検出を実施した。活性を示す溶
出ピークを収集して、前記テルペノイドラクトン（４
０．７ｍｇ）を得た。発酵混合物から、式（Ｉ）で表さ
れるテルペノイドラクトン化合物を、実質的に純粋な状
態で単離した。
【００１９】《ＨＰＬＣ分析》ＹＭＣ−ｐａｃｋ ＯＤ
Ｓ ＡＭ−３１２カラム（６．０×１５０ｍｍ，Ｙａｍ
ａｍｕｒａ）を用い、そしてメタノール−水（８５：１
５）によって流速０．９ｍｌ／分で溶離して、前記テル
ペノイドラクトン化合物の分析的ＨＰＬＣを実施した。
テルペノイドラクトンの保持時間は、７．８分であっ
た。
【００２０】《特徴付け》前記テルペノイドラクトン化
合物のスペクトルデータは以下の通りであった。無色粉
末；分子式＝Ｃ34Ｈ54Ｏ7；ＬＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／
ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／
ｚ）：５７５．３８３９；1Ｈ−ＮＭＲ−ｄ：５．２８
（ｄｔ，Ｊ＝７．８及び３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２９
（ｄｑ，Ｊ＝１０．５及び６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１
８（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１１
（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１
Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．
３０〜２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０４〜１．８６
（ｍ，４Ｈ），１．８５〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．
６４（ｓ，３Ｈ），１．６３〜１．５２（ｍ，２Ｈ），
１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５〜１．
３（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．３０〜
１．０６（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９
７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，
３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ
−ＮＭＲδ：１７５．４４（ｓ），１７２．９０
（ｓ），１５２．３１（ｓ），１４３．９９（ｓ），１
１８．５１（ｄ），１１１．１８（ｔ），８１．００
（ｄ），７８．０１（ｄ），７７．５７（ｓ），７５．
７７（ｄ），７２．８９（ｓ），５４．８７（ｄ），５
２．１５（ｄ），５１．５３（ｄ），４９．２１
（ｔ），４８．５８（ｔ），４７．６３（ｔ），４７．
３３（ｔ），４７．１２（ｄ），４４．８３（ｄ），４
３．４７（ｓ），３５．５１（ｔ），３２．３３
（ｔ），３１．４８（ｄ），３１．００（ｄ），２７．
９１（ｑ），２６．５５（ｑ），２４．４５（ｑ），２
２．５４（ｔ），２２．３２（ｑ），２１．７１
（ｑ），２１．０２（ｑ），１９．８８（ｑ），１１．
７０（ｑ） 種々の分光技術（例えば、ＵＶ分光測光法、ＮＭＲ、及
び質量分析法）に基づいて、前記の式（Ｉ）で表される
テルペノイドラクトン化合物を、ＹＷ３５４８（これ
は、Ｓｕｔｔｅｒｌｉｎらによって、「Ｔｈｅ ＥＭＢ
Ｏ Ｊ．１９９７，１６，６３７４」に報告されてい
る）であるものと同定した。
【００２１】《抗真菌活性及び細胞毒性》カンジダ・ア
ルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）及び
アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）の生長における、前記式（Ｉ）
で表されるテルペノイドラクトン化合物の阻害活性を、
前述の最小阻害濃度法（Ｍ．Ｉ．Ｃ．）によって、前記
の条件下で決定した。カンジダ・アルビカンス及びアス
ペルギルス・フミガタスに対するＭＩＣ値は、どちらも
０．１９μｇ／ｍｌよりも小さかった。また、前記化合
物は、カンジダ・アルビカンス及びアスペルギルス・フ
ミガタスの生長を、それぞれ０．１９μｇ／ｍｌよりも
小さいＭＦＣ値及び２５μｇ／ｍｌより大きいＭＦＣ値
（２５μｇ／ｍｌで８４％致死）で阻害した。ＨｅｐＧ
２細胞及びＨｅＬａ細胞に対する前記化合物の細胞毒性
を、前記の方法に従って試験した。前記細胞のどちらの
タイプに対しても、５μｇ／ｍｌにおいて細胞毒性が観
察されなかった。
【００２２】 《表１》 抗真菌活性（μｇ／ｍｌ）供試真菌 ＭＩＣ カンジダ・アルビカンス ＜０．１９アスペルギルス・フミガタス ＜０．１９
【００２３】 《表２》 濃度（μｇ／ｍｌ） 細胞毒性（阻害％） ＨｅｐＧ２ ５ １６ＨｅＬａ ５ １５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:645） (56)参考文献 ＥＭＢＯ Ｊ．，Ｖｏｌ．16，Ｎｏ. 21，ｐ．6374−6383（1997) Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，Ｖ ｏｌ．81，Ｎｏ．11，ｐ．2031−2042 （1998) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/366 C07D 311/94 C12P 17/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできる
    それらの塩を含む、抗真菌剤。
  2. 【請求項２】 薬剤学的に許容することのできる担体
    と、抗真菌有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）で表され
    る化合物とを含む、真菌感染治療用の医薬組成物。
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Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＥＭＢＯ Ｊ．，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．２１，ｐ．６３７４−６３８３（１９９７）
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，Ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．１１，ｐ．２０３１−２０４２（１９９８）

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