JP3061863B2 - 大環状ラクトン化合物及びその製法 - Google Patents
大環状ラクトン化合物及びその製法Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規な大環状ラクトン化合物、特に、FERM
BP−3832の寄託番号で寄託された、アクチノプラーネ
スActinoplanes種として命名された微生物の発酵により
産生される新規な大環状ラクトン化合物に関する。ま
た、本発明は、免疫抑制薬、抗真菌薬、抗腫瘍薬等とし
て有用である大環状ラクトン化合物の製法、これを含む
医薬組成物に関する。
BP−3832の寄託番号で寄託された、アクチノプラーネ
スActinoplanes種として命名された微生物の発酵により
産生される新規な大環状ラクトン化合物に関する。ま
た、本発明は、免疫抑制薬、抗真菌薬、抗腫瘍薬等とし
て有用である大環状ラクトン化合物の製法、これを含む
医薬組成物に関する。
背景技術 1983年、合衆国食品医薬品庁は、ヒト患者における抗
拒絶反応薬としてのシクロスポリンの使用を許可した。
シクロスポリンの使用は、臓器移植手術の分野に革命を
起こした。この薬物は、生体の免疫系が、移植片の異種
蛋白質を拒絶する天然の防御薬のその巨大な兵器工場を
動員するのを妨げることにより作用する。シクロスポリ
ンは、移植拒絶反応との闘争に効果的ではあるが、多く
の場合非常に重篤になるかもしれない腎不全、肝損傷お
よび潰瘍を引き起こす不利益に悩まされる。よって、よ
り少ない副作用を示すより安全な薬物が調査されてき
た。
拒絶反応薬としてのシクロスポリンの使用を許可した。
シクロスポリンの使用は、臓器移植手術の分野に革命を
起こした。この薬物は、生体の免疫系が、移植片の異種
蛋白質を拒絶する天然の防御薬のその巨大な兵器工場を
動員するのを妨げることにより作用する。シクロスポリ
ンは、移植拒絶反応との闘争に効果的ではあるが、多く
の場合非常に重篤になるかもしれない腎不全、肝損傷お
よび潰瘍を引き起こす不利益に悩まされる。よって、よ
り少ない副作用を示すより安全な薬物が調査されてき
た。
あるマクロライド化合物、ラパマイシン及びその類似
体が、免疫抑制活性等を有することが報告された（ヨー
ロッパ特許出願0184162;米国特許第3929992および39937
49）。ヨーロッパ特許0589703Aは、移植拒絶反応、自己
免疫疾患等の治療または予防に有用な21−ノルラパマイ
シンを開示する。また、免疫抑制活性を有するあるラパ
マイシン類似体も、特開平５−292948に開示されてい
る。
体が、免疫抑制活性等を有することが報告された（ヨー
ロッパ特許出願0184162;米国特許第3929992および39937
49）。ヨーロッパ特許0589703Aは、移植拒絶反応、自己
免疫疾患等の治療または予防に有用な21−ノルラパマイ
シンを開示する。また、免疫抑制活性を有するあるラパ
マイシン類似体も、特開平５−292948に開示されてい
る。
本発明の目的は、卓越した免疫抑制、抗真菌薬または
抗腫瘍活性を有する新規な大環状ラクトン化合物および
これを含む医薬組成物を提供することである。
抗腫瘍活性を有する新規な大環状ラクトン化合物および
これを含む医薬組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、新規な大環状ラクトン類の製
法、それらを含む医薬組成物及びそれらの使用法を提供
することである。
法、それらを含む医薬組成物及びそれらの使用法を提供
することである。
発明の簡単な開示 よって、本発明は、以下の化学式を有するCJ−12,798
として同定される大環状ラクトン化合物を提供する： 更に、本発明は、下記に述べる特徴を有するCJ−13,5
02;CJ−13,503およびCJ−13,504と命名した大環状ラク
トン化合物を提供する。
として同定される大環状ラクトン化合物を提供する： 更に、本発明は、下記に述べる特徴を有するCJ−13,5
02;CJ−13,503およびCJ−13,504と命名した大環状ラク
トン化合物を提供する。
更に、本発明は、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒドロキシプロ
リンまたはＬ−ニペコチン酸の存在下、Actinoplanes種
FERM BP−3832の同定特徴を有する微生物又はその突然
変異体もしくは組換え型を培養して成る、大環状ラクト
ン化合物CJ−12,798、CJ−13,502、CJ−13,503およびCJ
−13,504を製造する方法を提供する。
リンまたはＬ−ニペコチン酸の存在下、Actinoplanes種
FERM BP−3832の同定特徴を有する微生物又はその突然
変異体もしくは組換え型を培養して成る、大環状ラクト
ン化合物CJ−12,798、CJ−13,502、CJ−13,503およびCJ
−13,504を製造する方法を提供する。
また、本発明は、CJ−12,798、CJ−13,502、CJ−13,5
03およびCJ−13,504から選ばれる化合物ならびに薬学的
に許容される担体を含んで成る、移植拒絶反応、自己免
疫疾患、真菌疾患または腫瘍の治療または予防に用いる
医薬組成物を提供する。
03およびCJ−13,504から選ばれる化合物ならびに薬学的
に許容される担体を含んで成る、移植拒絶反応、自己免
疫疾患、真菌疾患または腫瘍の治療または予防に用いる
医薬組成物を提供する。
図面の簡単な説明 図１は、化合物CJ−12,798の1H NMRスペクトルであ
る。
る。
図２は、化合物CJ−12,798のLSI質量スペクトルであ
る。
る。
図３は、化合物CJ−13,502のESI質量スペクトルであ
る。
る。
図４は、化合物CJ−13,503のESI質量スペクトルであ
る。
る。
図５は、化合物CJ−13,504のESI質量スペクトルであ
る。
る。
図６は、化合物CJ−12,798のUVスペクトルである。
図７は、化合物CJ−13,502のUVスペクトルである。
図８は、化合物CJ−13,503のUVスペクトルである。
図９は、化合物CJ−13,504のUVスペクトルである。
発明の詳細な説明 本発明に用いる微生物は、1992年４月13日、ブダペス
ト条約下で工業技術院微生物工業技術研究所（日本、30
5、茨城県筑波市東１丁目１−３在）に Actinoplanes種FERM BP−3832の寄託番号で寄託されたA
ctinoplanes種の菌株である。この菌株の分類学上の性
質を含めた詳細は、特開平５−304946に記載されてい
る。本発明において、大環状ラクトン化合物CJ−12,79
8、CJ−13,502、CJ−13,503およびCJ−13,504を生産す
る能力を有するFERM BP−3832の突然変異体または組換
え型も用いることができる。突然変異体または組換え型
は、周知の方法により、自然変異、紫外線照射またはＮ
−メチル−Ｎ−ニトロ−ニトロソグアニジンもしくはメ
タンスルホン酸エチルのような変異原物質を用いた処理
による人為突然変異、または細胞融合、遺伝子操作等の
ような細胞工学手法により得ることができる。
ト条約下で工業技術院微生物工業技術研究所（日本、30
5、茨城県筑波市東１丁目１−３在）に Actinoplanes種FERM BP−3832の寄託番号で寄託されたA
ctinoplanes種の菌株である。この菌株の分類学上の性
質を含めた詳細は、特開平５−304946に記載されてい
る。本発明において、大環状ラクトン化合物CJ−12,79
8、CJ−13,502、CJ−13,503およびCJ−13,504を生産す
る能力を有するFERM BP−3832の突然変異体または組換
え型も用いることができる。突然変異体または組換え型
は、周知の方法により、自然変異、紫外線照射またはＮ
−メチル−Ｎ−ニトロ−ニトロソグアニジンもしくはメ
タンスルホン酸エチルのような変異原物質を用いた処理
による人為突然変異、または細胞融合、遺伝子操作等の
ような細胞工学手法により得ることができる。
本発明によれば、本発明の大環状ラクトン化合物は、
Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒドロキシプロリンまたはＬ−ニペ
コチン酸を発酵用ブロスに加えることを除いては、発酵
により生物活性化合物を生産するのに通常用いるものと
同様の条件（例えば、特開平５−292948に記載のよう
な）下、FERM BP−3832又はその突然変異体もしくは組
換え型の好気的発酵により生産することができる。
Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒドロキシプロリンまたはＬ−ニペ
コチン酸を発酵用ブロスに加えることを除いては、発酵
により生物活性化合物を生産するのに通常用いるものと
同様の条件（例えば、特開平５−292948に記載のよう
な）下、FERM BP−3832又はその突然変異体もしくは組
換え型の好気的発酵により生産することができる。
Actinoplanes種FERM BP−3832、又はその突然変異体
もしくは組換え型の培養は、発酵条件により変えること
ができるが、通常、攪拌しながら20から40℃の温度で１
から10日間深部好気的条件下で行う。この大環状ラクト
ン化合物を生産するFERM BP−3832の培養は、好ましく
は、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒドロキシプロリンまたはＬ−
ニペコチン酸の存在下、水性栄養培地中で、25から35℃
の温度で１から３日間行う。Ｌ−プロリン等を、発酵用
ブロスに0.1から1.0％（重量／容量）、好ましくは0.4
から0.6％（重量／容量）の濃度で加える。培地のpH
は、4.0から9.0、好ましくは6.0から7.5の範囲で調整す
ることができる。発酵に有用な栄養培地は、糖類、デン
プン類およびグリセロールのような同化可能な炭素源；
カゼイン、カゼインの酵素消化物、ダイズミール、綿実
ミール、落花生ミール、コムギグルテン、ダイズ粉、肉
エキスおよび魚肉ミールのような有機窒素源；無機塩、
塩化ナトリウムおよび炭酸カルシウムのような成長物質
源；ならびに鉄、マグネシウム、銅、亜鉛、コバルトお
よびマンガンのような微量元素を含む。発酵中に過剰な
泡立ちに遭遇したならば、ポリプロピレングリコール類
またはシリコーン類のような消泡剤を、発酵培地に加え
ることができる。
もしくは組換え型の培養は、発酵条件により変えること
ができるが、通常、攪拌しながら20から40℃の温度で１
から10日間深部好気的条件下で行う。この大環状ラクト
ン化合物を生産するFERM BP−3832の培養は、好ましく
は、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒドロキシプロリンまたはＬ−
ニペコチン酸の存在下、水性栄養培地中で、25から35℃
の温度で１から３日間行う。Ｌ−プロリン等を、発酵用
ブロスに0.1から1.0％（重量／容量）、好ましくは0.4
から0.6％（重量／容量）の濃度で加える。培地のpH
は、4.0から9.0、好ましくは6.0から7.5の範囲で調整す
ることができる。発酵に有用な栄養培地は、糖類、デン
プン類およびグリセロールのような同化可能な炭素源；
カゼイン、カゼインの酵素消化物、ダイズミール、綿実
ミール、落花生ミール、コムギグルテン、ダイズ粉、肉
エキスおよび魚肉ミールのような有機窒素源；無機塩、
塩化ナトリウムおよび炭酸カルシウムのような成長物質
源；ならびに鉄、マグネシウム、銅、亜鉛、コバルトお
よびマンガンのような微量元素を含む。発酵中に過剰な
泡立ちに遭遇したならば、ポリプロピレングリコール類
またはシリコーン類のような消泡剤を、発酵培地に加え
ることができる。
深部生育用発酵槽内の培地の通気は、１分当たり１倍
地容量当たり３から200％滅菌空気容量、好ましくは50
から150％で維持する。攪拌の速度は、用いる攪拌機の
型に依存する。振蕩フラスコは、通常、150から250rpm
で運転するが、一方、発酵槽は、300から2,000rpmで運
転する。無菌条件は、当然、微生物の移植およびその生
育の間中維持する必要がある。
地容量当たり３から200％滅菌空気容量、好ましくは50
から150％で維持する。攪拌の速度は、用いる攪拌機の
型に依存する。振蕩フラスコは、通常、150から250rpm
で運転するが、一方、発酵槽は、300から2,000rpmで運
転する。無菌条件は、当然、微生物の移植およびその生
育の間中維持する必要がある。
このように生産した大環状ラクトン化合物は、抽出お
よび種々のクロマトグラフィー技法のような標準技法に
より単離することができる。
よび種々のクロマトグラフィー技法のような標準技法に
より単離することができる。
４種の大環状ラクトン化合物CJ−12,798、CJ−13,50
2、CJ−13,503およびCJ−13,504を、発酵ブロスから単
離し、図１から９に示したような種々の分光技法および
HPLC分析により調査した。
2、CJ−13,503およびCJ−13,504を、発酵ブロスから単
離し、図１から９に示したような種々の分光技法および
HPLC分析により調査した。
CJ−12,798は、以下の立体構造を有すると考えられ
る。
る。
更に、化合物CJ−12,798は、図２に示した特徴的LSI
質量スペクトルm/z908［Ｍ＋Na］＋；メタノール中で26
7、277および288nmにUVmaxを有する図６に示したUVスペ
クトル；ならびにPegasil（Senshuの商標）ODSカラム
（4.6x150mm）を用い42℃で0.7ml/分の流速で30分間メ
タノール−水（7:3から10:0）で溶出するHPLC上で12.9
分の保持時間を有する。
質量スペクトルm/z908［Ｍ＋Na］＋；メタノール中で26
7、277および288nmにUVmaxを有する図６に示したUVスペ
クトル；ならびにPegasil（Senshuの商標）ODSカラム
（4.6x150mm）を用い42℃で0.7ml/分の流速で30分間メ
タノール−水（7:3から10:0）で溶出するHPLC上で12.9
分の保持時間を有する。
化合物CJ−13,502は、図３に示した特徴的ESI質量ス
ペクトルm/z908［Ｍ＋Na］＋；メタノール中で267、277
および288nmにUVmaxを有する図７に示したUVスペクト
ル；ならびにPegasil（Senshuの商標）ODSカラム（4.6x
150mm）を用い42℃で0.7ml/分の流速で30分間メタノー
ル−水（7:3から10:0）で溶出するHPLC上で12.8分の保
持時間を有する。
ペクトルm/z908［Ｍ＋Na］＋；メタノール中で267、277
および288nmにUVmaxを有する図７に示したUVスペクト
ル；ならびにPegasil（Senshuの商標）ODSカラム（4.6x
150mm）を用い42℃で0.7ml/分の流速で30分間メタノー
ル−水（7:3から10:0）で溶出するHPLC上で12.8分の保
持時間を有する。
化合物CJ−13,503は、図４に示した特徴的ESI質量ス
ペクトル、即ちESI質量スペクトルにおいてm/z896［Ｍ
＋Na］＋；メタノール中で267、277および288nmにUVmax
を有する図８に示したUVスペクトル；ならびにPegasil
（Senshuの商標）ODSカラム（4.6x150mm）を用い42℃で
0.7ml/分の流速で30分間メタノール−水（7:3から10:
0）で溶出するHPLC上で10.9分の保持時間を有する。
ペクトル、即ちESI質量スペクトルにおいてm/z896［Ｍ
＋Na］＋；メタノール中で267、277および288nmにUVmax
を有する図８に示したUVスペクトル；ならびにPegasil
（Senshuの商標）ODSカラム（4.6x150mm）を用い42℃で
0.7ml/分の流速で30分間メタノール−水（7:3から10:
0）で溶出するHPLC上で10.9分の保持時間を有する。
化合物CJ−13,504は、図５に示した特徴的ESI質量ス
ペクトルm/z910［Ｍ＋Na］＋；メタノール中で267、277
および288nmにUVmaxを有する図９に示したUVスペクト
ル；ならびにPegasil（Senshuの商標）ODSカラム（4.6x
150mm）を用い42℃で0.7ml/分の流速で30分間メタノー
ル−水（7:3から10:0）で溶出するHPLC上で11.9分の保
持時間を有する。
ペクトルm/z910［Ｍ＋Na］＋；メタノール中で267、277
および288nmにUVmaxを有する図９に示したUVスペクト
ル；ならびにPegasil（Senshuの商標）ODSカラム（4.6x
150mm）を用い42℃で0.7ml/分の流速で30分間メタノー
ル−水（7:3から10:0）で溶出するHPLC上で11.9分の保
持時間を有する。
一般式（Ｉ）の大環状ラクトン化合物および本発明の
方法により生産した他の化合物の免疫抑制特性を、ヒト
リンパ球混合培養反応（MLR）阻害活性を測定すること
により示した。本発明の大環状ラクトン化合物のヒトML
R活性の測定を、文献（D.P.Dubey等,Manual of Clinica
l Laboratory Immunology,第３版,847−858ページ,1986
年）に述べられた標準手法により行った。標準手法（T.
Mosmann,J.,J.Immunol.Methods,65:55−63,1983）によ
り細胞毒性を測定した。
方法により生産した他の化合物の免疫抑制特性を、ヒト
リンパ球混合培養反応（MLR）阻害活性を測定すること
により示した。本発明の大環状ラクトン化合物のヒトML
R活性の測定を、文献（D.P.Dubey等,Manual of Clinica
l Laboratory Immunology,第３版,847−858ページ,1986
年）に述べられた標準手法により行った。標準手法（T.
Mosmann,J.,J.Immunol.Methods,65:55−63,1983）によ
り細胞毒性を測定した。
化合物CJ−12,798、CJ−13,502、CJ−13,503およびCJ
13,504は、それらの細胞毒活性に比し100倍以上強力なM
LR阻害活性（IC50値）を示した。これらの新規な大環状
ラクトンの１つである化合物CJ−12,798は、最も高い免
疫抑制活性を示した。
13,504は、それらの細胞毒活性に比し100倍以上強力なM
LR阻害活性（IC50値）を示した。これらの新規な大環状
ラクトンの１つである化合物CJ−12,798は、最も高い免
疫抑制活性を示した。
本発明の化合物の抗真菌活性を、ペーパーディスク
（8mm,Advantec社）法（寒天プレート培地：抗生物質培
地11（Difco社）；試験微生物：カンディダ・アルビカ
ンス（Candida albicans）により測定した。大環状ラク
トン化合物CJ−12,798、CJ−13,502、CJ−13,503および
CJ−13,504は、良好な抗真菌活性を示し、CJ−12,798
は、最も高い活性を示した。
（8mm,Advantec社）法（寒天プレート培地：抗生物質培
地11（Difco社）；試験微生物：カンディダ・アルビカ
ンス（Candida albicans）により測定した。大環状ラク
トン化合物CJ−12,798、CJ−13,502、CJ−13,503および
CJ−13,504は、良好な抗真菌活性を示し、CJ−12,798
は、最も高い活性を示した。
哺乳類患者、特にヒト患者における免疫抑制薬、抗真
菌薬または抗腫瘍薬としての用途には、本発明の大環状
ラクトン化合物は、標準医薬慣習により単独でまたは医
薬組成物中で不活性担体と共にのいずれかで投与するこ
とができる。大環状ラクトン化合物は、非経口または経
口投与により供することができる。有効成分は、錠剤、
ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤お
よび使用に好適な他の形態のために、例えば、通常の非
毒性の薬学的に許容される担体と混合することができ
る。用いることのできる担体は、水、ブドウ糖、乳糖、
アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペー
スト、三珪酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、
ケラチン、コロイド珪酸、バレイショデンプン、尿素お
よび、製剤を製造する用途に適した他の担体である。更
に、必要ならば、補助剤、安定剤および着色剤ならびに
香料を用いることができる。通常、本発明の大環状ラク
トン化合物は、このような剤形中に５から70重量％、好
ましくは10から50重量％の範囲の濃度水準で存在するこ
とができる。
菌薬または抗腫瘍薬としての用途には、本発明の大環状
ラクトン化合物は、標準医薬慣習により単独でまたは医
薬組成物中で不活性担体と共にのいずれかで投与するこ
とができる。大環状ラクトン化合物は、非経口または経
口投与により供することができる。有効成分は、錠剤、
ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤お
よび使用に好適な他の形態のために、例えば、通常の非
毒性の薬学的に許容される担体と混合することができ
る。用いることのできる担体は、水、ブドウ糖、乳糖、
アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペー
スト、三珪酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、
ケラチン、コロイド珪酸、バレイショデンプン、尿素お
よび、製剤を製造する用途に適した他の担体である。更
に、必要ならば、補助剤、安定剤および着色剤ならびに
香料を用いることができる。通常、本発明の大環状ラク
トン化合物は、このような剤形中に５から70重量％、好
ましくは10から50重量％の範囲の濃度水準で存在するこ
とができる。
本発明の大環状ラクトン化合物は、0.01から20mg/kg
の範囲の投与量で免疫抑制薬、抗真菌薬または抗腫瘍薬
として哺乳類患者に用いることができる。特定のケース
に用いる投与量は、治療する疾患状況または症状、投与
する個々の化合物の効力、特定の患者の応答および投与
経路のような多数の因子によって変わる。しかしなが
ら、一般式（Ｉ）の大環状ラクトン化合物を、移植拒絶
反応を治療または予防するためにヒト患者に用いる場
合、通常の経口または非経口投与量は、１日につき１か
ら４回で、0.5から250mg/kgおよび好ましくは５から250
mg/kgである。
の範囲の投与量で免疫抑制薬、抗真菌薬または抗腫瘍薬
として哺乳類患者に用いることができる。特定のケース
に用いる投与量は、治療する疾患状況または症状、投与
する個々の化合物の効力、特定の患者の応答および投与
経路のような多数の因子によって変わる。しかしなが
ら、一般式（Ｉ）の大環状ラクトン化合物を、移植拒絶
反応を治療または予防するためにヒト患者に用いる場
合、通常の経口または非経口投与量は、１日につき１か
ら４回で、0.5から250mg/kgおよび好ましくは５から250
mg/kgである。
実施例 以下の実施例により本発明を具体的に説明する。しか
しながら、本発明がこれらの実施例の特定の細部に制限
されるものではないことは当然のことである。UVスペク
トルを、JASCO Ubest−30 UV/VIS分光光度計によりメタ
ノール中で記録した。特に断らない限り、NMRスペクト
ルは、Bruker NMR分光計（AM−500）によりCDCI3中で測
定し、ピークの位置は、7.25ppmでCDCl3ピークの内部標
準に基づく百万分率（ppm）で表す。ピークの形状は、
以下の通りに示す:s、一重;d、二重;t、三重;q、四重;
m、多重;br、幅広。LSI（液体二次イオン）およびESI
（エレクトロスプレーイオン）質量スペクトルは、ジチ
オトレイトール：ジチオエリトレイトール（3:1）のNal
−マトリックスを用いKratos質量分析計（モデル1S）お
よび酢酸アンモニウムマトリックスを用いSciex質量分
析計（モデルAPI III）により測定した。
しながら、本発明がこれらの実施例の特定の細部に制限
されるものではないことは当然のことである。UVスペク
トルを、JASCO Ubest−30 UV/VIS分光光度計によりメタ
ノール中で記録した。特に断らない限り、NMRスペクト
ルは、Bruker NMR分光計（AM−500）によりCDCI3中で測
定し、ピークの位置は、7.25ppmでCDCl3ピークの内部標
準に基づく百万分率（ppm）で表す。ピークの形状は、
以下の通りに示す:s、一重;d、二重;t、三重;q、四重;
m、多重;br、幅広。LSI（液体二次イオン）およびESI
（エレクトロスプレーイオン）質量スペクトルは、ジチ
オトレイトール：ジチオエリトレイトール（3:1）のNal
−マトリックスを用いKratos質量分析計（モデル1S）お
よび酢酸アンモニウムマトリックスを用いSciex質量分
析計（モデルAPI III）により測定した。
実施例１ 500mlのフラスコ中の100mlの培地−１（ブドウ糖２
％、ポリペプトン0.5％、ビーフエキス0.3％、コムギグ
ルテン0.5％、酵母エキス0.5％、血液ミール0.3％およ
びCaCO30.4％、PH7.0−7.2）に、 Actinoplanes種FERM BP−3832のスラント培養物から栄
養細胞懸濁液を接種した。フラスコを、ロータリーシェ
ーカー上で7cmの振り幅で220rpmで28℃で３日間振蕩し
て一次種培養物を得た。
％、ポリペプトン0.5％、ビーフエキス0.3％、コムギグ
ルテン0.5％、酵母エキス0.5％、血液ミール0.3％およ
びCaCO30.4％、PH7.0−7.2）に、 Actinoplanes種FERM BP−3832のスラント培養物から栄
養細胞懸濁液を接種した。フラスコを、ロータリーシェ
ーカー上で7cmの振り幅で220rpmで28℃で３日間振蕩し
て一次種培養物を得た。
培地−１（150ml）を入れた振蕩フラスコに7.5mlの一
次種培養物を接種した。フラスコをロータリーシェーカ
ー上で28℃で２日間振蕩して二次種培養物を得た。
次種培養物を接種した。フラスコをロータリーシェーカ
ー上で28℃で２日間振蕩して二次種培養物を得た。
二次種培養物を、３リットル（Ｌ）の滅菌培地（培地
−2:ブドウ糖２％、ポリペプトン0.5％、ビーフエキス
0.3％、酵母エキス0.5％およびCaCO30.4％、PH7.2−7.
4）を入れた6Lの発酵容器に接種するのに用いた。通気
を、１分当たり3Lで1,700rpmで２日間26℃で行い三次種
培養物を得た。
−2:ブドウ糖２％、ポリペプトン0.5％、ビーフエキス
0.3％、酵母エキス0.5％およびCaCO30.4％、PH7.2−7.
4）を入れた6Lの発酵容器に接種するのに用いた。通気
を、１分当たり3Lで1,700rpmで２日間26℃で行い三次種
培養物を得た。
6Lの発酵容器内の三次種培養物を、3,000rpmで10分間
遠心分離し、滅菌培地（培地−3:ブドウ糖2.5％、MES2.
5％、PH7.2−7.4）中で初めの容量に再懸濁した。通気
を、１分当たり3Lで1,700rpmで６時間26℃で行った。15
グラムのＬ−プロリン（最終濃度、0.5％）を発酵ブロ
スに加え、通気を、１分当たり3Lで1,700rpmで３日間26
℃で行った。
遠心分離し、滅菌培地（培地−3:ブドウ糖2.5％、MES2.
5％、PH7.2−7.4）中で初めの容量に再懸濁した。通気
を、１分当たり3Lで1,700rpmで６時間26℃で行った。15
グラムのＬ−プロリン（最終濃度、0.5％）を発酵ブロ
スに加え、通気を、１分当たり3Lで1,700rpmで３日間26
℃で行った。
2LのMeOHの添加後、発酵ブロス（3L）を濾過した。濾
液を、次いで、樹脂（Diaion PH20）（500ml）に供し、
大環状ラクトンを、2Lのアセトンで溶出した。アセトン
溶出液を水溶液（1L）に濃縮し、1Lの酢酸エチルで３回
抽出した。抽出液を無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて
油状残分（10.4g）を得た。油状残分（10g）をChemcoso
rb（Chemcoの商標）5ODS−UHカラム（20x250mm）に供
し、5ml/分の流速でメタノール−水（8:2）で溶出し
た。検出は、305nmでのUV吸収により行った。溶出した
ピークを集めてCJ−12,798（1.0mg）を得た。この化合
物を、Pegasil（Senshuの商標）ODSカラム（4.6x150m
m）を用い42℃で0.7ml/分の流速で30分間メタノール−
水（7:3から10:0）で溶出するHPLCにより検出した。化
合物CJ−12,798の保持時間は、12.9分（ラパマイシンの
15.2分と比較して）であった。検出は、UVにより280nm
で行った。
液を、次いで、樹脂（Diaion PH20）（500ml）に供し、
大環状ラクトンを、2Lのアセトンで溶出した。アセトン
溶出液を水溶液（1L）に濃縮し、1Lの酢酸エチルで３回
抽出した。抽出液を無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて
油状残分（10.4g）を得た。油状残分（10g）をChemcoso
rb（Chemcoの商標）5ODS−UHカラム（20x250mm）に供
し、5ml/分の流速でメタノール−水（8:2）で溶出し
た。検出は、305nmでのUV吸収により行った。溶出した
ピークを集めてCJ−12,798（1.0mg）を得た。この化合
物を、Pegasil（Senshuの商標）ODSカラム（4.6x150m
m）を用い42℃で0.7ml/分の流速で30分間メタノール−
水（7:3から10:0）で溶出するHPLCにより検出した。化
合物CJ−12,798の保持時間は、12.9分（ラパマイシンの
15.2分と比較して）であった。検出は、UVにより280nm
で行った。
更に、CJ−12,798の理化学的性状を以下の通りに決定
した。
した。
CJ−12,798 外観 白色粉末 UVλmax（MeOH） 267、277、288 分子量 908 分子式 C49H75NO13 LSIMS m/z 908.5［Ｍ＋Na］+ 1 H NMR（ppm） 3.14（3H,s,−OMe） 3.41（3H,s,−OMe） 実施例２ 供給したアミノ酸をＬ−プロリンからＬ−ヒドロキシ
プロリンに変え、培地−２を培地−2A（ブドウ糖３％、
コーンスターチ１％、Pharmamedia0.5％、Sungrowth0.5
％，コーンスティープリカー0.75％、CoCl2・6H2O0.000
1％およびCaCO30.4％、PH7.2−7.4）に置き換えたこと
を除いては実施例１のそれと同様の手法を繰り返した。
プロリンに変え、培地−２を培地−2A（ブドウ糖３％、
コーンスターチ１％、Pharmamedia0.5％、Sungrowth0.5
％，コーンスティープリカー0.75％、CoCl2・6H2O0.000
1％およびCaCO30.4％、PH7.2−7.4）に置き換えたこと
を除いては実施例１のそれと同様の手法を繰り返した。
結果として、溶出したピークを集めて化合物CJ−13,5
03（1.0mg）およびCJ−13,504（1.5mg）を得た。この化
合物を、Pegasil（Senshuの商標）ODSカラム（4.6x150m
m）を用い42℃で0.7ml/分の流速で30分間メタノール−
水（7:3から10:0）で溶出するHPLCにより検出した。化
合物CJ−13,503およびCJ−13,504の保持時間は、それぞ
れ、10.9および11.9分であった。検出は、UVにより280n
mで行った。
03（1.0mg）およびCJ−13,504（1.5mg）を得た。この化
合物を、Pegasil（Senshuの商標）ODSカラム（4.6x150m
m）を用い42℃で0.7ml/分の流速で30分間メタノール−
水（7:3から10:0）で溶出するHPLCにより検出した。化
合物CJ−13,503およびCJ−13,504の保持時間は、それぞ
れ、10.9および11.9分であった。検出は、UVにより280n
mで行った。
更に、CJ−13,503およびCJ−13,504の理化学的性状を
以下の通りに決定した。
以下の通りに決定した。
実施例３ 供給したアミノ酸をＬ−ヒドロキシプロリンからＬ−
ニペコチン酸に変えたことを除いては実施例２のそれと
同様の手法を繰り返した。
ニペコチン酸に変えたことを除いては実施例２のそれと
同様の手法を繰り返した。
結果として、溶出したピークを集めて化合物CJ−13,5
02（1.0mg）を得た。この化合物を、Pegasil（Senshuの
商標）ODSカラム（4.6x150mm）を用い42℃で0.7ml/分の
流速で30分間メタノール−水（7:3から10:0）で溶出す
るHPLCにより検出した。化合物CJ−13,502の保持時間
は、12.8分であった。検出は、UVにより280nmで行っ
た。
02（1.0mg）を得た。この化合物を、Pegasil（Senshuの
商標）ODSカラム（4.6x150mm）を用い42℃で0.7ml/分の
流速で30分間メタノール−水（7:3から10:0）で溶出す
るHPLCにより検出した。化合物CJ−13,502の保持時間
は、12.8分であった。検出は、UVにより280nmで行っ
た。
更に、CJ−13,502の理化学的性状を以下の通りに決定
した。
した。
CJ−13,502 外観 白色粉末 UVλmax（MeOH）（nm） 267、277、288 分子量 908 ESIMS m/z 908.5［Ｍ＋Na］＋
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｐ 1/06 Ｃ１２Ｐ 1/06 17/18 17/18 Ｃ //(Ｃ１２Ｐ 1/06 Ｃ１２Ｒ 1:045） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:045） (72)発明者 小嶋 康広 愛知県知多郡武豊町５号地 ファイザー 製薬株式会社 名古屋工場／研究所内 (72)発明者 小嶋 仲夫 愛知県知多郡武豊町５号地 ファイザー 製薬株式会社 名古屋工場／研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/18 A61K 31/00 - 48/00 A61P 1/00 - 43/00 C12P 1/00 - 41/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (6)
- 【請求項１】以下の化学式 を有する大環状ラクトン化合物。
- 【請求項２】Ｌ−ニペコチン酸の存在下、アクチノプラ
ーネス（Actinoplanes種）FERM BP−3832の同定特徴を
有する微生物又はその突然変異体もしくは組換え型を培
養し、次いで醗酵ブロスから単離して得られる、特徴的
ESI質量スペクトルm/z908［Ｍ＋Na］＋；メタノール中
で267、277および288nmにUVmaxを有する図７に示したUV
スペクトル；ならびにPegasil ODSカラム（4.6x150mm）
を用いて42℃で0.7ml/分の流速で30分間メタノール−水
（7:3から10:0）で溶出するHPLC上で12.8分の保持時間
を有する大環状ラクトン化合物。 - 【請求項３】Ｌ−ヒドロキシプロリンの存在下、アクチ
ノプラーネス（Actinoplanes種）FERM BP−3832の同定
特徴を有する微生物又はその突然変異体もしくは組換え
型を培養し、次いで醗酵ブロスから単離して得られる、
図４に示した特徴的ESI質量スペクトルESI質量スペクト
ルにおいてm/z896［Ｍ＋Na］＋；メタノール中で267、2
77および288nmにUVmaxを有する図８に示したUVスペクト
ル；ならびにPegasil ODSカラム（4.6x150mm）を用い42
℃で0.7ml/分の流速で30分間メタノール−水（7:3から1
0:0）で溶出するHPLC上で10.9分の保持時間を有する大
環状ラクトン化合物。 - 【請求項４】Ｌ−ヒドロキシプロリンの存在下、アクチ
ノプラーネス（Actinoplanes種）FERM BP−3832の同定
特徴を有する微生物又はその突然変異体もしくは組換え
型を培養し、次いで醗酵ブロスから単離して得られる、
図５に示した特徴的ESI質量スペクトルm/z910［Ｍ＋N
a］＋；メタノール中で267、277および288nmにUVmaxを
有する図９に示したUVスペクトル；ならびにPegasil OD
Sカラム（4.6x150mm）を用い42℃で0.7ml/分の流速で30
分間メタノール−水（7:3から10:0）で溶出するHPLC上
で11.9分の保持時間を有する大環状ラクトン化合物。 - 【請求項５】大環状ラクトン化合物の製法であって、Ｌ
−プロリン、Ｌ−ヒドロキシプロリンまたはＬ−ニペコ
チン酸の存在下、アクチノプラーネス（Actinoplanes
種）FERM BP−3832の同定特徴を有する微生物又はその
突然変異体もしくは組換え型を培養し、更に発酵ブロス
から当該大環状ラクトン化合物を単離する次の工程を含
んで成る、大環状ラクトン化合物の製法。 - 【請求項６】移植拒絶反応、自己免疫疾患、真菌疾患ま
たは腫瘍の治療または予防に用いる医薬組成物であっ
て、請求項１、２、３または４に記載の化合物および薬
学的に許容される担体を含んで成る前記医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9401896 | 1994-11-10 | ||
| JP94/01896 | 1994-11-10 | ||
| PCT/IB1995/000870 WO1996015131A1 (en) | 1994-11-10 | 1995-10-13 | Macrocyclic lactone compounds and their production process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11507907A JPH11507907A (ja) | 1999-07-13 |
| JP3061863B2 true JP3061863B2 (ja) | 2000-07-10 |
Family
ID=1341416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8515869A Expired - Lifetime JP3061863B2 (ja) | 1994-11-10 | 1995-10-13 | 大環状ラクトン化合物及びその製法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6001998A (ja) |
| EP (1) | EP0854874B1 (ja) |
| JP (1) | JP3061863B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2204739C (ja) |
| DE (1) | DE69530616T2 (ja) |
| DK (1) | DK0854874T3 (ja) |
| ES (1) | ES2194054T3 (ja) |
| FI (1) | FI971995A0 (ja) |
| MX (1) | MX9703484A (ja) |
| PT (1) | PT854874E (ja) |
| WO (1) | WO1996015131A1 (ja) |
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| RU2777309C1 (ru) * | 2021-11-17 | 2022-08-02 | Акционерное общество "Обнинское научно-производственное предприятие "Технология" им. А.Г.Ромашина" | Устройство для дистанционного измерения импеданса |
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