PL198504B1

PL198504B1 - Postać 1, postać 2, postać 3, postać 4 i postać 5 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu i środek farmaceutycznyu

Info

Publication number: PL198504B1
Application number: PL345221A
Authority: PL
Inventors: Lilian A. Radesca; Michael B. Maurin; Shelley R. Rabel; James R. Moore
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2008-06-30
Also published as: SG111980A1; AU758114B2; TWI235152B; SG111981A1; ZA200006173B; PL345221A1; HUP0103819A2; MY126450A; IL139793A; NO20006255D0; SG134977A1; WO1999064405A1; IL139793A0; AR077407A2; NZ507713A; EE05547B1; EP1086087A1; EE200000743A; JP2002517487A; AR018670A1

Abstract

1. Posta c 1 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklo- propyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H- -3,1-benzoksazyn-2-onu. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są postać 1, postać 2, postać 3, postać 4 i postać 5 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu (efawirenzu) i środek farmaceutyczny.

Odwrotna transkrypcja jest wspólną cechą replikacji retrowirusów. Replikacja wirusa wymaga wirusowo kodowanej odwrotnej transkryptazy dla wytworzenia kopii wirusowych sekwencji DNA na drodze odwrotnej transkrypcji genomu wirusowego RNA. Tak więc odwrotna transkryptaza jest odpowiednim klinicznie celem chemioterapii zakażeń retrowirusowych, gdyż zahamowanie wirusowo kodowanej odwrotnej transkryptazy wirusa spowodowałoby przerwanie jego replikacji.

Efawirenz jest skutecznym związkiem w zwalczaniu wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), który jest retrowirusem powodującym postępujące wyniszczenie ludzkiego układu odpornościowego, prowadzące do AIDS. Wykazano skuteczność zwalczania HIV przez hamowanie jego odwrotnej transkryptazy, zarówno w przypadku inhibitorów opartych na nukleozydach, takich jak azydotymidyna, jak również inhibitorów nie będących nukleozydami. Stwierdzono, że użytecznymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV, nie będącymi nukleozydami, są benzoksazynony, takie jak efawirenz. Efawirenz znany jest pod nazwą chemiczną (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, o wzorze (I):

Efawirenz jest nie tylko bardzo silnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, lecz jest również skuteczny przeciw oporności odwrotnej transkryptazy HIV. Ze względu na znaczenie (S)-6-chloro-4cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu jako inhibitora odwrotnej transkryptazy potrzebne są odmiany krystaliczne, zapewniające chemiczne i fizyczne korzyści w zakresie wytwarzania, oczyszczania i formułowania.

Leczenie lub profilaktykę powyższych zaburzeń prowadzi się przez podawanie terapeutycznie skutecznej ilości efawirenzu człowiekowi lub zwierzęciu potrzebującemu takiego leczenia lub profilaktyki. Leczenie za pomocą efawirenzu można prowadzić stosując go jako pojedynczy związek, jako składnik środka farmaceutycznego lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, immunomodulatorami, antybiotykami i szczepionkami. Związek można podawać dojelitowo lub pozajelitowo w stałych lub ciekłych postaciach dawkowanych.

Dotychczas nie znano trwałych krystalicznych odmian polimorficznych efawirenzu. Zatem potrzebne były trwałe krystaliczne postacie tego leku oraz pewne i powtarzalne sposoby ich wytwarzania.

Wynalazek dotyczy postaci 1 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Korzystnie związek ten, charakteryzuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 6,0 ± 0,2, 6,3 ± 0,2,

10,3 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2 i 24,8 ± 0,2.

Korzystnie związek ten charakteryzuje się termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym wystę puje pik w temperaturze okoł o 138-140°C.

Wynalazek dotyczy również postaci 2 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Korzystnie związek ten charakteryzuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 6,8 ± 0,2, 9,2 ± 0,2,

12,3 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,1 + 0,2 i 28,0 ± 0,2.

Wynalazek dotyczy ponadto postaci 3 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

PL 198 504 B1

Korzystnie związek ten charakteryzuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 7,1 ± 0,2,

7.3 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 13,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 27,9 ± 0,2 i 33,5 ± 0,2.

Korzystnie związek ten charakteryzuje się termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym występuje pik w temperaturze około 108-110°C.

Wynalazek dotyczy także postaci 4 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Korzystnie związek ten charakteryzuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 3,6 ± 0,2, 6,3 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 20,6 ± 0,2 i 24,3 ± 0,2.

Korzystnie związek ten charakteryzujący się termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym występuje pik w temperaturze około 95-100°C.

Wynalazek dotyczy również postaci 5 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Korzystnie związek ten charakteryzuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 10,2 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 11,6 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 27,4 ± 0,2, 28,2 ± 0,2 i 31,6 ± 0,2.

Korzystnie związek ten charakteryzuje się termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym wystę puje pik w temperaturze okoł o 108-110°C.

Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej w terapeutycznie skutecznej ilości.

Korzystny jest środek farmaceutyczny w postaci dawkowanej, stanowiącej kapsułkę lub sprasowaną tabletkę, zawierający około 1-1000 mg postaci 1, 2, 3, 4 lub 5 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Nowe odmiany krystaliczne efawirenzu, oznaczane jako postać 1, postać 2, postać 3, postać 4 i postać 5, zostały scharakteryzowane analitycznie i rozróżnione metodami różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) i proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej.

Produkty krystaliczne według wynalazku można formułować w zwykłe stałe farmaceutyczne postacie dawkowane lub stosować do wytwarzania postaci ciekłych, przez połączenie skutecznej terapeutycznie ilości krystalicznego leku z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Produkty krystaliczne można podawać w środkach farmaceutycznych, w połączeniu z innymi środkami przeciwwirusowymi, immunomodulatorami, antybiotykami lub szczepionkami.

Sposób hamowania odwrotnej transkryptazy polega na podawaniu krystalicznego efawirenzu w ilości wystarczającej do spowodowania kontaktu odwrotnej transkryptazy ze skutecznie hamującą ilością czynnej substancji leczniczej, a konkretnie sposoby leczenia zakażeń retrowirusowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności i zaburzeń obejmujących replikację wirusową polegają na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości środka farmaceutycznego, zawierającego nowe odmiany krystaliczne efawirenzu według wynalazku.

Sposób leczenia zakażeń HIV polega na podawaniu gospodarzowi, potrzebującemu takiego leczenia, terapeutycznie skutecznego połączenia postaci 1, 2, 3, 4 lub 5 efawirenzu i jednego lub większej liczby związków, wybranych z grupy złożonej z inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV i inhibitorów proteazy HIV.

Wynalazek ilustrują poniżej opisane rysunki.

Figura 1 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski krystalicznej postaci 1 (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Figura 2 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski krystalicznej postaci 2 (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Figura 3 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski krystalicznej postaci 3 (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Figura 4 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski krystalicznej postaci 4 (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Figura 5 przedstawia termogram kalorymetrii różnicowej krystalicznej postaci 1 (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

PL 198 504 B1

Figura 6 przedstawia termogram kalorymetrii różnicowej krystalicznej postaci 2 (S)-6-chloro-4cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Figura 7 przedstawia termogram kalorymetrii różnicowej krystalicznej postaci 3 (S)-6-chloro-4cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Figura 8 przedstawia termogram kalorymetrii różnicowej krystalicznej postaci 4 (S)-6-chloro-4cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Figura 9 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski krystalicznej postaci 5 (S)-6-chloro4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Figura 10 przedstawia termogram kalorymetrii różnicowej krystalicznej postaci 5 (S)-6-chloro-4cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

Postać 1 krystalicznego efawirenzu występuje szczególnie jako postać zasadniczo czysta. Korzystnie postać 1 krystalicznego efawirenzu charakteryzuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 6,0 ± 0,2,

6,3 ± 0,2, 10,3 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2 i 24,8 ± 0,2, szczególnie zasadniczo zgodnym z tym przedstawionym na fig. 1.

Postać 1 krystalicznego efawirenzu charakteryzuje się ponadto korzystnie termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym występuje pik w temperaturze około 138-140°C, szczególnie zasadniczo zgodnym z termogramem przedstawionym na fig. 5.

Zgodnie z wynalazkiem środek farmaceutyczny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość postaci 1 krystalicznego efawirenzu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Postać dawkowaną tego środka farmaceutycznego może stanowić kapsułka lub sprasowana tabletka, w której terapeutycznie skuteczna ilość postaci 1 krystalicznego efawirenzu wynosi 1-1000 mg, a szczególnie 50-200 mg.

Zawarty w kapsułce lub sprasowanej tabletce środek farmaceutyczny może zawierać więcej niż około 10% wag. środka rozsadzającego, w stosunku do łącznej masy suchej postaci dawkowanej.

Środek farmaceutyczny może mieć postać ciekłą. Taka ciekła postać może zawierać 0,1-15% wag. postaci 1 krystalicznego efawirenzu i ciekły nośnik zawierający 50-99% wag. estrów polioli z kwasami tłuszczowymi o średniej długości łańcucha, a szczególnie środek może być zawarty w miękkiej kapsułce żelatynowej, gdzie estry polioli z kwasami tłuszczowymi o średniej długości łańcucha stanowią zasadniczo triglicerydy kwasów tłuszczowych C8-C10.

Taka ciekła postać zawierająca 0,1-15% wag. postaci 1 krystalicznego efawirenzu i ciekły nośnik zawierający 50-99% wag. estrów polioli z kwasami tłuszczowymi o średniej długości łańcucha, może zawierać środek słodzący w ilości 0,1-50% wag.

Alternatywnie środek farmaceutyczny w postaci ciekłej zawiera 0,1-10% wag. postaci 1 krystalicznego efawirenzu i 50-99% oleju roślinnego jako ciekły nośnik, a szczególnie środek może być zawarty w miękkiej kapsułce żelatynowej, przy czym olejem roślinnym jest olej sojowy lub olej arachidowy.

Taki środek farmaceutyczny w postaci ciekłej, zawierający 0,1-10% wag. postaci 1 krystalicznego efawirenzu i 50-99% wag. oleju roślinnego jako ciekły nośnik, może zawierać środek słodzący w iloś ci 0,1-50% wag.

Farmaceutyczna postać dawkowana stanowiąca kapsułkę lub sprasowaną tabletkę zawiera:

[a] terapeutycznie skuteczną ilość postaci 1 krystalicznego efawirenzu;

[b] środek powierzchniowo czynny;

[c] środek rozsadzający;

[d] środek wiążący; oraz

[e] środek poślizgowy.

Taka terapeutycznie skuteczna ilość może wynosić 50-200 mg postaci 1 krystalicznego efawirenzu, środkiem powierzchniowo czynnym może być laurylosiarczan sodu, środkiem rozsadzającym może być sól sodowa glikolanu skrobi, środkiem wiążącym może być laktoza, a środkiem poślizgowym może być stearynian magnezu.

Sposób hamowania replikacji wirusa przez wirusowe kodowaną odwrotną transkryptazę, polega na dostarczaniu postaci 1 krystalicznego efawirenzu w ilości wystarczającej do spowodowania zetknięcia się odwrotnej transkryptazy HIV ze skuteczną ilością czynnej substancji leczniczej, szczególnie zaś związek podaje się człowiekowi lub zwierzęciu dla hamowania odwrotnej transkryptazy HIV in vivo.

Sposób leczenia zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności polega na podawaniu gospodarzowi potrzebującemu takiego leczenia skutecznej terapeutycznie ilości postaci 1 krystalicznego efawirenzu, w szczególności w ilości 1-1000 mg w jednej dawce, a zwłaszcza w ilości 50-200 mg

PL 198 504 B1 w jednej dawce. Postać 1 krystalicznego efawirenzu wytwarza się przez krystalizację efawirenzu z rozpuszczalnika wę glowodorowego, ogólnie sposobem obejmującym:

1) rekrystalizację efawirenzu z odpowiedniego rozpuszczalnika;

2) wyodrębnianie kryształów; oraz

3) suszenie tych kryształów w odpowiedniej temperaturze, z wytworzeniem postaci 1 krystalicznego efawirenzu w zasadniczo czystej postaci.

Korzystnie odpowiednim rozpuszczalnikiem jest heptan lub mieszanina tetrahydrofuranu i heptanu, kryształy oddziela się przez odsączenie, odpowiednia temperatura wynosi 70-95°C, a „zasadniczo czysty” oznacza czystość powyżej 90%.

Alternatywnie, postać 1 krystalicznego efawirenzu wytwarza się przez ogrzewanie postaci 2, postaci 3, postaci 4 lub postaci 5 efawirenzu, bądź ich mieszaniny, albo przez mieszanie zawiesiny postaci 2 efawirenzu, postaci 3 efawirenzu lub ich mieszaniny w rozpuszczalniku węglowodorowym.

Postać 2 krystalicznego efawirenzu występuje szczególnie jako postać zasadniczo czysta. Korzystnie postać 2 krystalicznego efawirenzu charakteryzuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 6,8 ± 0,2, 9,2 ± 0,2,

12,3 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,1 ± 0,2 i 28,0 ± 0,2, szczególnie zasadniczo zgodnym z tym przedstawionym na fig. 2.

Postać 2 krystalicznego efawirenzu charakteryzuje się ponadto korzystnie termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym występuje pik w temperaturze około 116-119°C, szczególnie zasadniczo zgodnym z termogramem przedstawionym na fig. 6.

Zgodnie z wynalazkiem środek farmaceutyczny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość postaci 2 krystalicznego efawirenzu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Postać dawkowaną tego preparatu farmaceutycznego może stanowić kapsułka lub prasowana tabletka, w której terapeutycznie skuteczna ilość postaci 2 krystalicznego efawirenzu wynosi 1-1000 mg.

Środek farmaceutyczny może mieć postać ciekłą, w której terapeutycznie skuteczna ilość postaci 2 krystalicznego efawirenzu wynosi 0,1-15%.

Sposób hamowania replikacji wirusa przez wirusowo kodowaną odwrotną transkryptazę, polega na dostarczaniu postaci 2 krystalicznego efawirenzu w ilości wystarczającej do spowodowania zetknięcia się odwrotnej transkryptazy HIV ze skuteczną ilością czynnej substancji leczniczej.

Sposób leczenia zaburzeń wirusowych, takich jak zaburzenia powodowane przez wirusa ludzkiego niedoboru odporności i innych wskazań, polega na podawaniu gospodarzowi potrzebującemu takiego leczenia lub zapobiegania, terapeutycznie skutecznej ilości postaci 2 krystalicznego efawirenzu, w szczególności w ilości 1-1000 mg w jednej dawce.

Postać 2 efawirenzu wytwarza się przez szybką krystalizację z nasyconego alkanowego roztworu efawirenzu, przy czym w szczególności szybka krystalizacja obejmuje:

1) rozpuszczenie efawirenzu w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze odpowiedniej dla otrzymania roztworu nasyconego;

2) sączenie tego nasyconego roztworu; oraz

3) szybkie ochłodzenie tego nasyconego roztworu, z wytworzeniem postaci 2 krystalicznego efawirenzu.

Korzystnie odpowiednim rozpuszczalnikiem jest heptan, odpowiednia temperatura wynosi około 70-80°C, a szybkie chłodzenie tego nasyconego roztworu polega na zetknięciu go z zimną powierzchnią.

Postać 3 krystalicznego efawirenzu występuje szczególnie jako postać zasadniczo czysta. Korzystnie postać 3 krystalicznego efawirenzu charakteryzuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 7,1 ± 0,2, 7,3 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 13,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 27,9 + 0,2 i 33,5 ± 0,2, szczególnie zasadniczo zgodnym z tym przedstawionym na fig. 3.

Postać 3 krystalicznego efawirenzu charakteryzuje się ponadto korzystnie termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym występuje pik w temperaturze około 108-110°C, szczególnie zasadniczo zgodnym z termogramem przedstawionym na fig. 7.

Zgodnie z wynalazkiem środek farmaceutyczny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość postaci 3 krystalicznego efawirenzu i farmaceutycznie dopuszczalny noś nik.

Postać dawkowaną tego preparatu farmaceutycznego może stanowić kapsułka lub prasowana tabletka, w której terapeutycznie skuteczna ilość postaci 3 krystalicznego efawirenzu wynosi 1-1000 mg.

Środek farmaceutyczny może mieć postać ciekłą, w której terapeutycznie skuteczna ilość postaci 3 krystalicznego efawirenzu wynosi 0,1-15%.

PL 198 504 B1

Sposób hamowania replikacji wirusa przez wirusowo kodowaną odwrotną transkryptazę, polega na podawaniu postaci 3 krystalicznego efawirenzu w ilości wystarczającej do spowodowania zetknięcia się odwrotnej transkryptazy HIV ze skuteczną ilością czynnej substancji leczniczej.

Sposób leczenia zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności, polega na podawaniu gospodarzowi potrzebującemu takiego leczenia terapeutycznie skutecznej ilości postaci 3 krystalicznego efawirenzu, w szczególności w ilości 1-1000 mg w jednej dawce.

Postać 3 krystalicznego efawirenzu wytwarza się przez mieszanie zawiesiny postaci 1 efawirenzu, postaci 2 efawirenzu lub ich mieszaniny, w rozpuszczalniku węglowodorowym i wyodrębnienie kryształów, gdzie korzystnie jako węglowodór stosuje się heptan, a kryształy oddziela się przez odsączenie.

Postać 4 krystalicznego efawirenzu występuje szczególnie jako postać zasadniczo czysta. Korzystnie postać 4 krystalicznego efawirenzu charakteryzuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 3,6 ± 0,2,

6,3 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 20,6 ± 0,2 i 24,3 ± 0,2, szczególnie zasadniczo zgodnym z tym przedstawionym na fig. 4.

Postać 4 krystalicznego efawirenzu charakteryzuje się ponadto korzystnie termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, wykazującym pik przy około 95-100°C, szczególnie zasadniczo zgodnym z termogramem przedstawionym na fig. 8.

Zgodnie z wynalazkiem środek farmaceutyczny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość postaci 4 krystalicznego efawirenzu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Postać dawkowaną tego środka farmaceutycznego może stanowić kapsułka lub sprasowana tabletka, w której terapeutycznie skuteczna ilość postaci 4 krystalicznego efawirenzu wynosi 1-1000 mg.

Środek farmaceutyczny może mieć postać ciekłą, w której terapeutycznie skuteczna ilość postaci 4 krystalicznego efawirenzu wynosi 0,1-15%.

Sposób hamowania replikacji wirusa przez wirusowo kodowaną odwrotną transkryptazę, polega na dostarczaniu postaci 4 krystalicznego efawirenzu w ilości wystarczającej do spowodowania zetknięcia się odwrotnej transkryptazy HIV ze skuteczną ilością czynnej substancji leczniczej.

Sposób leczenia zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności, polega na podawaniu gospodarzowi potrzebującemu takiego leczenia lub zapobiegania skutecznej terapeutycznie ilości postaci 4 krystalicznego efawirenzu, w szczególności w ilości 1-1000 mg w jednej dawce.

Postać 4 krystalicznego efawirenzu wytwarza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników, ogólnie sposobem obejmującym:

1) dodawanie odpowiedniego rozpuszczalnika do roztworu efawirenzu dla wytworzenia roztworu końcowego;

2) oddestylowywanie tego roztworu do uzyskania składu rozpuszczalników przy którym efawirenz krystalizuje jako kryształy postaci 4; oraz

3) wyodrębnienie kryształów.

Korzystnie odpowiedni rozpuszczalnik stanowi heptan, roztwór zawiera tetrahydrofuran i efawirenz, układ rozpuszczalników stanowi roztwór około 1-10% tetrahydrofuranu w heptanie, a oddzielenie polega na odsączeniu.

Postać 5 krystalicznego efawirenzu występuje szczególnie jako postać zasadniczo czysta. Korzystnie postać 5 krystalicznego efawirenzu charakteryzuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 10,2 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 11,6 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 27,4 ± 0,2, 28,2 ± 0,2 i 31,6 ± 0,2, szczególnie zasadniczo zgodnym z tym przedstawionym na fig. 9.

Postać 5 krystalicznego efawirenzu charakteryzuje się ponadto korzystnie termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym występuje pik w temperaturze około 108-110°C, szczególnie zasadniczo zgodnym z termogramem przedstawionym na fig. 10.

Zgodnie z wynalazkiem środek farmaceutyczny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość postaci 5 krystalicznego efawirenzu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Postać dawkowaną tego środka farmaceutycznego może stanowić kapsułka lub sprasowana tabletka, w której terapeutycznie skuteczna ilość postaci 5 krystalicznego efawirenzu wynosi 1-1000 mg.

Środek farmaceutyczny może mieć postać ciekłą, w której terapeutycznie skuteczna ilość postaci 5 krystalicznego efawirenzu wynosi 0,1-15%.

PL 198 504 B1

Sposób hamowania replikacji wirusa przez wirusowo kodowaną odwrotną transkryptazę, polega na dostarczaniu postaci 5 krystalicznego efawirenzu w ilości wystarczającej do spowodowania zetknięcia się odwrotnej transkryptazy HIV ze skuteczną ilością czynnej substancji leczniczej.

Sposób leczenia zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności, polega na podawaniu gospodarzowi potrzebującemu takiego leczenia lub zapobiegania skutecznej terapeutycznie ilości postaci 5 krystalicznego efawirenzu, w szczególności w ilości 1-1000 mg w jednej dawce.

Postać 5 krystalicznego efawirenzu wytwarza się przez rekrystalizację z mieszaniny rozpuszczalników.

Sposób leczenia zakażenia HIV ponadto polega na podawaniu, w połączeniu, gospodarzowi potrzebującemu takiego leczenia skutecznej terapeutycznie ilości:

a) postaci 1, 2, 3, 4 lub 5 krystalicznego efawirenzu; oraz

b) co najmniej jednego związku wybranego z grupy obejmującej inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV i inhibitory proteazy HIV.

Środek farmaceutyczny może zawierać terapeutycznie skuteczną ilość postaci 1, postaci 2, postaci 3, postaci 4, postaci 5 lub ich mieszaniny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Efawirenz znany jest pod nazwą chemiczną (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-on, określoną wzorem (I):

Syntezę (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn2-onu można przeprowadzić z użyciem dostępnej w handlu 4-chloroaniliny. Po reakcji z chlorkiem piwaloilu w obecności wodorotlenku, z wytworzeniem odpowiedniego amidu, podziałanie alkilolitem i trifluorooctanem etylu, a nast ę pnie zakwaszenie kwasem mineralnym, prowadzi do soli trifluoroketonu (schemat 1).

Schemat 1

Wolną zasadę następnie poddaje się reakcji z alkoholem benzylowym w obecności kwasu, z wytworzeniem benzyloaminy, którą alkiluje się cyklopropyloetynylolitem w obecności reagenta indukującego chiralność, z wytworzeniem chiralnego alkoholu (schemat 2).

Schemat 2

PL 198 504 B1

Karbinol ten utlenia się do benzyloiminy, która ulega wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji. Grupę benzylową usuwa się, a wolną aminę cyklizuje się, otrzymując substancję czynną o wzorze (I) (schemat 3).

Schemat 3

Sposoby wytwarzania efawirenzu drogą syntezy ujawniono ponadto w US 6673372 (scedowanym zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/032980), włączonym do niniejszego zgłoszenia jako źródło literaturowe.

Zidentyfikowano pięć postaci, określanych jako postać 1, postać 2, postać 3, postać 4 i postać 5. Każdą postać daje się odróżnić od pozostałych postaci na podstawie proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej (XRD) i różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC). W opisanych warunkach każdą odmianę można wyodrębnić w zasadniczo czystej postaci. Ponadto opisanymi sposobami odmiany te można przeprowadzać jedną w drugą.

Najtrwalszą termodynamicznie postacią jest postać 1. Jej temperatura topnienia wynosi 138-140°C, czyli jest ona wyższa od temperatury topnienia każdej z czterech pozostałych postaci. Ze względu na swą wyższą trwałość jest ona powszechnie stosowana do sporządzania preparatów leku. Wszystkie pozostałe postacie można przeprowadzić w postać 1 przez suszenie w temperaturze około 60-110°C. Korzystnie tę przemianę i suszenie prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem w suszarce w temperaturze około 70-110°C, a zwłaszcza około 75-85°C. Postać 5 przeprowadza się w postać 1 przez ogrzewanie do temperatury 95°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Postać 2 i postać 3 można również przeprowadzić w postać 1, przez ogrzewanie zawiesiny w węglowodorze w temperaturze około 65-75°C. Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem węglowodorowym do przeprowadzenia tej przemiany jest heptan. Jednakże w tych warunkach nie można przeprowadzić postaci 4 w postać 1, gdyż w temperaturze około 70°C jest ona rozpuszczalna. Postać 1 może bezpośrednio wykrystalizować z heptanu, zaszczepiając nasycony roztwór w temperaturze 60-75°C i utrzymując tę temperaturę aż do rozpoczęcia krystalizacji postaci 1.

Postać 2 można otrzymać drogą szybkiej krystalizacji. Szybką krystalizację osiąga się przez przesączenie nasyconego roztworu efawirenzu w heptanie w temperaturze około 70-80°C przy czym do krystalizacji dochodzi zwłaszcza gdy roztwór ten styka się z chłodniejszą powierzchnią. Temperatura topnienia postaci 2, określana metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej wynosi około 116-119°C, a odmiana ta cechuje się wyjątkową trwałością. Igły krystaliczne są na ogół większe niż w przypadku pozostałych postaci. Postać 2 nie przyjmują wielu zanieczyszczeń występujących w procesie otrzymywania efawirenzu. Dlatego też postać 2 jest ważną substancją do przemysłowego wytwarzania efawirenzu, gdy chodzi o oczyszczanie drugich rzutów i odzyskiwanie partii leku, niezgodnych z wymaganiami. Poza tym większe kryształy zapewniają liczne korzyści operacyjne, takie jak skrócenie czasu filtracji i suszenia i poprawiają płynność zawiesin. Postać 2 można przeprowadzić w postać 1

PL 198 504 B1 przez ogrzewanie w suszarce do temperatury około 95-100°C przez 15 godzin. Alternatywnie postać 1 można wytworzyć z postaci 2 przez zawieszenie postaci 2 w heptanie w temperaturze około 70°C na około 2 godziny. Korzystne stężenie tej zawiesiny wynosi około 12 ml rozpuszczalnika na 1 g postaci 2 efawirenzu. Postać 2 można również przeprowadzić w postać 3 przez zawieszenie w heptanie w temperaturze pokojowej na okoł o 8-24 godziny. Posta ć 2 moż na przeprowadzić w postać 4 przez zawieszenie postaci 2 w heptanie do osiągnięcia stężenia około 10 ml rozpuszczalnika na 1 g efawirenzu oraz dodanie tetrahydrofuranu do osiągnięcia stężenia około 4-6 ml THF w około 100 ml roztworu heptan/THF.

Postać 3 można otrzymać przez mieszanie zawiesiny postaci 1 lub postaci 2 w węglowodorze, w temperaturze okoł o 25°C. Najkorzystniejszym wę glowodorem jest heptan. Na ogół postać 2 przechodzi szybciej w postać 3 niż postać 1. Przemiana ta zajmuje około 8-24 godziny. Przeprowadzenie postaci 1 w postać 3 trwa nie krócej niż 48 godzin. Temperatura topnienia postaci 3, określana metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej, wynosi około 108-110°C i jest to najtrwalsza postać w zawiesinach efawirenzu w temperaturze pokojowej. Postać 3 moż na przeprowadzić w postać 1 przez suszenie w temperaturze około 85-90°C przez około 12-24 godziny. Przeprowadzenie postaci 3 w postać 1 można również osiągnąć ogrzewając zawiesinę w heptanie o stężeniu około 10-14 ml rozpuszczalnika na 1 gram postaci 3 efawirenzu do około 65-75°C przez około 2 godziny.

Temperatura topnienia postaci 4, oznaczana metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej, wynosi około 95-100°C. Postać 4 cechuje się najbardziej dogodną strukturą po wysuszeniu, co jest korzystne przy manipulowaniu materiałem krystalicznym. Oprócz tego, kształt kryształów postaci 4 jest korzystny, dzięki czemu może być ona szczególnie odpowiednia do formułowania. Kryształy można otrzymać z zawiesiny postaci 1 lub postaci 2 w węglowodorze w wyniku dodania cyklicznego eteru, takiego jak tetrahydrofuran (THF) w ilości około 4-6% (obj./obj.) THF w stosunku do rozpuszczalnika węglowodorowego. Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem węglowodorowym jest heptan. Możliwa jest bezpośrednia krystalizacja z około 5% roztworu THF w heptanie. Rozpuszczalność efawirenzu w mieszaninach THF/heptan jest na ogół duża, tak ż e dla maksymalizacji wydajności korzystnie jest postępować zgodnie z określonymi procedurami. Korzystnie po wykrystalizowaniu postaci 4, stężenie THF zmniejsza się do wartości poniżej 1%, co osiąga się przez zamianę rozpuszczalnika na heptan. Postać 4 otrzymuje się przez krystalizację z nasyconego roztworu w metylocykloheksanie. Na ogół rekrystalizacja z czystego heptanu powoduje powstanie postaci 4, 1 i 2 lub ich mieszanin. Ponieważ postać 4 jest tą postacią, która najczęściej powstaje podczas krystalizacji efawirenzu z mieszanin węglowodór/THF, jest to również postać, którą wyodrębnia się jako wilgotny placek filtracyjny w przemysłowej produkcji tego leku. Postać 4 można przeprowadzić w postać 1 susząc kryształy w temperaturze okoł o 80-100°C przez 12-24 godziny, korzystnie w suszarce próż niowej. W przypadku wytwarzania postaci 1 z postaci 4 w dużej skali, korzystnie jest ogrzewać wilgotny placek filtracyjny postaci 4 do temperatury 30-50°C dla usunięcia większej części rozpuszczalnika, po czym można podnieść temperaturę do 80-100°C dla dokończenia przemiany.

Temperatura topnienia postaci 5, oznaczana metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej, wynosi około 108-110°C. Stwierdzono, że w temperaturze poniżej 40°C postać 5 jest postacią krystaliczną najtrwalszą termodynamicznie. Postać 5 jest wysoce skrystalizowana i cechuje się dodatkową właściwością eliminowania zanieczyszczeń, co zapewnia korzyści operacyjne. Kryształy te można otrzymać przez rekrystalizację z rozcieńczonego roztworu THF/heptan. Kryształy te można otrzymać z roztworów, z których wyodrę bniono już postać 1 lub posta ć 4.

Możliwe wzajemne przejścia pomiędzy postaciami kryształów według wynalazku są dokładniej przedstawione na schemacie 4.

PL 198 504 B1

Schemat 4 zawiesina w heptanie, temperatura pokojowa, 12 godzin

Postać 3 -—— Postać 2

plus 5% THF powolna ogrzewanie rozcieńczony krystalizacja _w > 90°c roztwór * Postać 5 -► Postać 1

Definicje

W niniejszym zgłoszeniu stosowano nastę pujące skróty: „THF” oznacza tetrahydrofuran, stosowany tu skrót „GC” oznacza chromatografię gazową, „DMSO” oznacza dimetylosulfotlenek, „TMEDA” oznacza N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminę.

W niniejszym zgł oszeniu okreś lenie „węglowodór” dotyczy rozpuszczalników alkanowych. Przykłady obejmują, lecz nie wyłącznie, takie rozpuszczalniki jak pentan, heksan, heptan, oktan, nonan, dekan itp. Korzystnymi mieszaninami rozpuszczalników według wynalazku są mieszaniny zawierające tetrahydrofuran i węglowodory.

W niniejszym zgłoszeniu określenie „zawiesina” oznacza nasycony roztwór efawirenzu i dodatkową ilość efawirenzu, aby uzyskać heterogeniczny roztwór efawirenzu i rozpuszczalnika.

Niniejszy wynalazek dotyczy postaci 1 efawirenzu, postaci 2 efawirenzu, postaci 3 efawirenzu, postaci 4 efawirenzu i postaci 5 efawirenzu w postaci zasadniczo czystej. W niniejszym zgłoszeniu określenie „zasadniczo czysty” oznacza związek o czystości większej niż 90%, w tym 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 i 100%.

Na skutek rozpuszczenia efawirenz traci swą strukturę krystaliczną, a w rezultacie określa się go jako roztwór efawirenzu. Jednakże do wytwarzania ciekłych preparatów, w których ten lek jest rozpuszczony lub zawieszony, można stosować wszystkie postacie według wynalazku. Ponadto krystaliczny efawirenz może wchodzić w skład stałych preparatów.

Dla wytworzenia środków farmaceutycznych według wynalazku, terapeutycznie skuteczną ilość krystalicznego efawirenzu łączy się z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość, która podana osobno lub wraz z innym środkiem terapeutycznym, skutecznie zapobiega, tłumi lub łagodzi chorobę lub stan bądź postęp choroby lub stanu. Korzystnie połączenia związków opisywanych w niniejszym zgłoszeniu stanowią połączenia synergiczne. Synergizm, według opisu podanego np. przez Chou i Talalaya, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984), występuje wtePL 198 504 B1 dy, gdy skutek (w tym przypadku hamowanie replikacji HIV), podawania związków w połączeniu jest większy niż addytywny skutek osobnego podawania tych związków jako pojedynczych środków. Na ogół efekt synergiczny najwyraźniej widoczny jest przy stężeniach tych związków, niższych niż stężenia optymalne. Synergizm może przejawiać się w mniejszej cytotoksyczności, zwiększonej aktywności przeciwwirusowej lub w pewnych innych korzystnych skutkach połączenia w porównaniu w pojedynczymi składnikami.

Związki według wynalazku są użyteczne w hamowaniu odwrotnej transkryptazy HIV, leczeniu zakażeń wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV) i w leczeniu następczych stanów patologicznych, takich jak zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). Leczenie AIDS lub leczenie zakażeń HIV definiuje się jako obejmujące, lecz nie wyłącznie, leczenie wielu stanów zakażenia HIV: AIDS, ARC (zespół objawów związanych z AIDS), zarówno objawowych jak i bezobjawowych, jak też rzeczywisty lub potencjalny kontakt z HIV na skutek transfuzji krwi, wymiany płynów ustrojowych, ukąszeń, przypadkowych ukłuć igłą lub kontaktu z krwią w trakcie operacji i zapobieganie tym stanom.

W tych celach zwią zki według wynalazku moż na podawać doustnie, pozajelitowe (w tym przez iniekcje podskórne, iniekcyjne lub infuzyjne techniki dożylne, domięśniowe lub domostkowe), przez inhalacje, doodbytniczo, w jednostkach dawkowanych preparatów zawierających zwykłe, nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie środki pomocnicze i nośniki, stosując wszystkie postaci dawkowane dobrze znane fachowcom w dziedzinie farmacji.

Opisane tu postacie krystaliczne efawirenzu można formułować w środki farmaceutyczne i stosować je w sposób przedstawiony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5519021, włączonym do niniejszego zgłoszenia jako źródło literaturowe. Sposoby te obejmują wprowadzanie odmian według wynalazku do połączeń z jednym lub większą liczbą środków użytecznych w leczeniu AIDS, takich jak inne inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV, inhibitory proteazy HIV, środki przeciwwirusowe, immunomodulatory, antybiotykowe środki przeciwinfekcyjne lub szczepionki.

Stosowane tu określenie „inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV” oznacza zarówno nukleozydowe, jak i nie nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (RT) HIV. Przykładami nukleozydowych inhibitorów RT są, lecz nie wyłącznie, AZT, ddC, ddl, d4T i 3TC. Przykładami nienukleozydowych inhibitorów RT są, lecz nie wyłącznie, delawirdyna (Pharmacia and Upjohn U90152S), newirapina (Boehringer Ingelheim) Ro 18893 (Roche), trowirdyna (Lilly), MKC-442 (Triangle), HBY 097 (Hoechst), ACT (Korean Research Institute), UC-781 (Rega Institute), UC-782 (Rega Institute), RD4-2025 (Tosoh Co., Ltd.) i MEN 10979 (Menarini Farmaceutici).

Stosowane tu określenie „inhibitor proteazy HIV” oznacza związki hamujące proteazę HIV. Przykładami są, lecz nie wyłącznie, sakwinawir (Roche, Ro31-8959), ritonawir (Abbott, ABT-538), indinawir (Merck, MK-639), amprenawir (Vertex/Glaxo Wellcome), nelfinawir (Agouron, AG-1343), palinawir (Boehringer Ingelheim), BMS-23223 (Bristol-Myers Squibb), GS3333 (Gilead Sciences), KNI413 (Japan Energy), KNI-272 (Japan Energy), LG-71350 (LG Chemical), CGP-61755 (Ciba-Geigy), PD 173606 (Parke Davis), PD 177298 (Parke Davis), PD 178390 (Parke Davis), PD 178392 (Parke Davis), U-140690 (Pharmacia and Upjohn) oraz ABT-378. Dodatkowymi przykładami są inhibitory cyklicznej proteazy ujawnione w publikacjach WO 93/07128, WO 94/19329, WO 94/22840 i w zgłoszeniu PCT nr US96/03426.

Krystaliczne postacie efawirenzu według wynalazku można podawać w doustnych postaciach dawkowanych, takich jak tabletki, kapsułki (do których należą postacie o przedłużonym lub przebiegającym w czasie uwalnianiu, albo pigułki, proszki, granulki, eliksiry, nalewki, zawiesiny, syropy i emulsje. Na ogół dogodne do podawania stałe postacie dawkowane (środki farmaceutyczne) mogą zawierać 1-1000 mg krystalicznego efawirenzu w jednostce dawkowanej.

Do podawania doustnego w postaci stałej, np. w postaci tabletki lub kapsułki, krystaliczny efawirenz można łączyć z nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza, skrobia, sacharoza, glukoza, metyloceluloza, stearynian magnezu, fosforan diwapniowy, siarczan wapnia, mannitol, sorbitol itp.

Korzystnie oprócz składnika czynnego stałe postaci dawkowane zawierają liczne dodatkowe składniki, w niniejszym zgłoszeniu określane jako „zaróbki”. Do tych zaróbek należą, między innymi, rozcieńczalniki, środki wiążące, środki smarujące, środki poślizgowe i środki rozsadzające. Można włączyć do nich środki barwiące. Stosowane tu określenie „rozcieńczalniki” oznacza środki, które nadają masę preparatowi, tak aby tabletka miała rozsądną wielkość do prasowania. Przykładami rozcieńczalników są laktoza i celuloza. Stosowane tu określenie „środki wiążące” oznacza środki stosowane w celu nadania sproszkowanemu materiałowi spójności, co sprawi, że tabletka nie rozpadnie się

PL 198 504 B1 po sprasowaniu, jak również w celu poprawienia sypkości proszku. Przykładami typowych środków wiążących są laktoza, skrobia i różne cukry. Stosowane tu określenie „środki smarujące” spełniają kilka funkcji, w tym zapobiegają one przyklejaniu się tabletek do części tabletkarki i polepszają płynięcie granulatu przed tabletkowaniem lub kapsułkowaniem. W większości przypadków środki smarujące są substancjami hydrofobowymi. Nadmierne stosowanie środków smarujących może spowodować otrzymanie preparatu o zmniejszonej skłonności do rozpadu i/lub spowolnionym rozpuszczaniu się substancji leczniczej. Stosowane tu określenie „środki poślizgowe” są substancjami polepszającymi charakterystykę płynięcia granulatu. Przykładami środków poślizgowych są talk i krzemionka koloidalna. Stosowane tu określenie „środki rozsadzające” są substancjami lub mieszaninami substancji, dodawanymi do preparatu w celu ułatwienia pękania lub rozpadu stałej postaci dawkowanej po jej podaniu. Do substancji stosowanych jako środki rozsadzające należą skrobie, glinki, celulozy, alginiany, żywice i usieciowane polimery. W stałych postaciach dawkowanych, środki rozsadzające należące do grupy środków określanych jako „środki superrozsadzające” na ogół stosuje się w małych ilościach, zazwyczaj 1-10% wag., w stosunku do łącznej masy tej postaci dawkowanej. Przykładami usieciowanej celulozy, usieciowanego polimeru i usieciowanej skrobi są odpowiednio kroskarmeloza, krospowidon i sól sodowa glikolanu skrobi. Sól sodowa glikolanu skrobi zwiększa swą objętość siedem do dwunastu razy w czasie krótszym niż 30 sekund, powodując skutecznie rozpad zawierającego go granulatu.

Korzystnie środek rozsadzający stosowany według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej modyfikowane skrobie, sól sodową kroskarmelozy, sól wapniową karboksymetylocelulozy i krospowidon. Szczególnie korzystnym w niniejszym wynalazku środkiem rozsadzającym jest modyfikowana skrobia, np. sól sodowa glikolanu skrobi.

Do korzystnych nośników należą kapsułki lub sprasowane tabletki, zawierające opisane w niniejszym zgłoszeniu stałe farmaceutyczne postacie dawkowane. Na ogół korzystne postaci kapsułek lub sprasowanych tabletek zawierają terapeutycznie skuteczną ilość efawirenzu i jeden lub większą liczbę środków rozsadzających w ilości większej niż około 10% wag. w stosunku do łącznej masy zawartości kapsułki lub łącznej masy tabletki.

Korzystne preparaty w postaci kapsułek mogą zawierać efawirenz w ilości 5-1000 mg w jednej kapsułce. Korzystne preparaty w postaci sprasowanych tabletek zawierają efawirenz w ilości 5-800 mg w jednej tabletce. Szczególnie korzystne preparaty zawierają 50-200 mg efawirenzu w jednej kapsuł ce lub sprasowanej tabletce. Korzystnie, farmaceutyczna postać dawkowana, będąca kapsułką lub sprasowaną tabletką zawiera terapeutycznie skuteczną ilość postaci 1, 2, 3 lub 4 efawirenzu; środek powierzchniowo czynny; środek rozsadzający; środek wiążący; środek poślizgowy; oraz ewentualnie dodatkowe farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, takie jak rozcieńczalniki, środki poślizgowe itp.; przy czym środek rozsadzający jest wybrany spośród zmodyfikowanych skrobi, soli sodowej kroskarmelozy, soli wapniowej karboksymetylocelulozy i krospowidonu.

Na ogół ciekłe środki farmaceutyczne do podawania doustnego zawierają środki hamujące odwrotną transkryptazę HIV w ilościach 0,1-15% wag. Korzystniej zawartość składnika stanowiącego substancję leczniczą wynosi 1-10% wag. całego preparatu.

Do doustnego podawania w postaci ciekłej krystaliczny efawirenz można łączyć z jakimkolwiek doustnym, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem, takim jak etanol, gliceryna, woda itp. Zasadniczo, w korzystnym ciekłym preparacie, ciekły nośnik składa się z estrów polioli i kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha. Określenie estry polioli i kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha obejmuje estry i mieszane estry gliceryny, glikolu propylenowego lub innych polioli o otwartych łańcuchach, takich jak glikol polietylenowy, poddawanych reakcji z kwasami tłuszczowymi o ś redniej długości łańcucha, przy czym łańcuch kwasu zawiera 6-12 atomów węgla. Szczególnie korzystnymi są dostępne w handlu triglicerydy lub diglicerydy C8-C10-kwasów tłuszczowych, pochodzące z frakcjonowania oleju kokosowego. Dostępne w handlu produkty odpowiadające tej definicji są sprzedawane pod nazwami handlowymi „Miglyol” i „Captex 300”, które typowo zawierają około 68% triglicerdu kwasu tłuszczowego C8 (oktanowego) i około 28% triglicerydu kwasu tłuszczowego C10 (dekanowego) oraz mniejsze ilości triglicerydów kwasów tłuszczowych C6 i C14.

O ile wchodzi w skład preparatu, ester kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha spełnia rolę rozpuszczalnika substancji czynnej przy formułowaniu środków według wynalazku, a jego zawartość w preparacie wynosi 50-99% wag., korzystnie 70-99% wag.

PL 198 504 B1

Korzystnie ciekłe preparaty zawierające estry polioli zawierają środek słodzący, przydatny do łagodzenia oleistego smaku estru kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha, a tym samym znacznie przyczyniającego się do czynienia tych preparatów smaczniejszymi.

Środek słodzący można wybrać spośród cukrów takich jak sacharoza, mannitol, sorbitol, ksylitol, laktoza itp. lub zamienników cukru, takich jak cyklaminian, sacharyna, aspartam itp. W przypadku użycia zamienników cukru jako środków słodzących, użyte w preparatach według wynalazku ilości są znacząco mniejsze niż przy zastosowaniu cukru. Uwzględniając to, można użyć w preparacie środka słodzącego w ilości 0,1-50% wag., a korzystniej 0,5-30% wag.

Najkorzystniejszymi środkami słodzącymi są cukry, a zwłaszcza sacharoza. Stwierdzono, że wielkość cząstek sproszkowanej sacharozy ma znaczący wpływ na wygląd końcowego preparatu i jego smak. Korzystna wielkość czą stek uż ywanej sacharozy wynosi od 200 do poniż ej 325 mesh wg znormalizowanej skali sit Stanów Zjednoczonych Ameryki.

W innym korzystnym ciekłym preparacie farmaceutycznym efawirenz łączy się z ciekłym nośnikiem, będącym olejem roślinnym wybranym z grupy obejmującej oliwę, olej arachidowy, olej sojowy, olej kukurydziany, olej szafranowy, olej słonecznikowy, niskoerukowy olej rzepakowy i olej z orzecha włoskiego. Te oleje roślinne są dostępne w handlu z licznych źródeł, znanych fachowcom.

Dodawany olej roślinny służy jako rozpuszczalnik składnika czynnego przy sporządzaniu preparatów środków według wynalazku, a jego zawartość w preparacie wynosi 50-99% wag., korzystniej 70-99% wag.

Korzystnie zawierające olej roślinny środki farmaceutyczne zawierają również czynnik słodzący, przydatny do łagodzenia oleistego smaku oleju roślinnego, a tym samym znacznie przyczyniającego się do czynienia tych preparatów smaczniejszymi.

Preparaty ciekłe mogą zawierać również inne składniki rutynowo stosowane w formułowaniu środków farmaceutycznych. Przykładem takiego składnika jest lecytyna. Zastosowanie jej w środkach według wynalazku jako emulgatora, w ilości 0,05-1% wag., korzystniej 0,1-0,5% wag., może ewentualnie poprawiać przyswajanie czynnej substancji leczniczej. Innymi przykładami składników, które można stosować są środki konserwujące o działaniu przeciwbakteryjnym, takie jak kwas benzoesowy lub parabeny; środki suspendujące, takie jak krzemionka koloidalna; przeciwutleniacze; miejscowo działające doustne środki znieczulające; dodatki smakowe; oraz środki barwiące.

Dobieranie tych ewentualnych składników i ich zawartości w środkach według wynalazku mieści się w zakresie wiedzy fachowców, a stanie się jeszcze lepiej zrozumiałe dzięki zamieszczonym poniżej przykładom.

Krystaliczny efawirenz można również sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami jako kierującymi nośnikami leku. Do takich polimerów można zaliczyć kopolimer poliwinylopirolidonpiran, polihydroksypropylometakrylamid-fenol, polihydroksyetylo-aspartamidofenol lub poli(tlenek etylenu)-polilizyna podstawiony resztami palmitoilowymi. Ponadto, krystaliczny efawirenz można sprzęgać z klasą polimerów ulegających degradacji biologicznej, przydatnych do osiągania kontrolowanego uwalniania leku, jak na przykład polikwas mlekowy, polikwas glikolowy, kopolimery kwasu mlekowego i kwasu glikolowego, poli (ε-kaprolakton), poli(kwas hydroksymasłowy), poliortoestry, poliacetale, poli(dihydropirany), policyjanoakrylany i usieciowane lub amfipatyczne kopolimery blokowe hydrożeli.

Żelatynowe kapsułki krystalicznego efawirenzu zawierają efawirenz i opisane ciekłe lub stałe kompozycje. Kapsułki żelatynowe mogą zawierać również sproszkowane nośniki, takie jak laktoza, skrobia, pochodne celulozy, stearynian magnezu, kwas stearynowy itp. Podobne rozcieńczalniki mogą być również stosowane w wytwarzaniu sprasowanych tabletek. Zarówno tabletki jak i kapsułki można wytwarzać jako produkty o przedłużonym uwalnianiu, umożliwiające ciągłe uwalnianie leku przez okres kilku godzin. Tabletki można powlekać cukrem lub błoną w celu zamaskowania jakiegokolwiek nieprzyjemnego smaku i zabezpieczenia tabletki przed wpływami atmosferycznymi lub powłoczką jelitową w celu uzyskania selektywnego rozpadu w układzie żołądkowe-jelitowym.

Na ogół odpowiednimi nośnikami dla sporządzania roztworów do podawania pozajelitowego są woda, odpowiednie oleje, roztwór soli fizjologicznej, wodne roztwory dekstrozy (glukozy) i podobne roztwory cukrów oraz glikole, takie jak glikol propylenowy lub glikole polietylenowe. Roztwory do podawania pozajelitowego wytwarza się rozpuszczając krystaliczny efawirenz w nośniku i, w miarę potrzeby, dodając substancje buforujące. Odpowiednimi stabilizatorami są przeciwutleniacze, takie jak wodorosiarczyn sodu, siarczyn sodu lub kwas askorbinowy, stosowane osobno lub w połączeniu. Można również stosować kwas cytrynowy i jego sole a także sól sodową EDTA. Roztwory do podawania pozajelitowego mogą również zawierać środki konserwujące, takie jak chlorek benzalkoniowy, metylo- lub propyloparaben i chlorobutanol.

PL 198 504 B1

Dogodne nośniki farmaceutyczne są opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., standardowym tekście źródłowym w tej dziedzinie. Użyteczne farmaceutyczne postaci dawkowane do podawania związków według wynalazku można przedstawić następująco:

Kapsułki

Wiele pojedynczych kapsułek można wytworzyć przez napełnienie każdej ze standardowych dwuczęściowych kapsułek z twardej żelatyny 100 mg sproszkowanego składnika czynnego, 150 mg laktozy, 50 mg celulozy i 6 mg stearynianu magnezu.

Miękkie kapsułki żelatynowe

W celu wytworzenia mię kkich kapsuł ek ż elatynowych, zawierają cych 100 mg skł adnika czynnego, mieszaninę składnika czynnego w oleju jadalnym, takim jak olej sojowy, olej z nasion bawełny lub oliwa, można wstrzykiwać do żelatyny za pomocą pompy wyporowej. Następnie kapsułki należy przemyć i wysuszyć.

Tabletki

Z zastosowaniem tradycyjnych procedur moż na wytworzyć wiele tabletek tak, aby jednostka dawkowana zawierała 100 mg składnika czynnego, 0,2 mg koloidalnej krzemionki, 5 mg stearynianu magnezu, 275 mg celulozy mikrokrystalicznej, 11 mg skrobi i 98,8 mg laktozy. W celu poprawienia smaku lub opóźnienia wchłaniania można nakładać odpowiednie powłoki.

Zawiesina

Można wytworzyć wodną zawiesinę do podawania doustnego, tak aby każde 5 ml zawierało 25 mg rozdrobnionego składnika czynnego, 200 mg soli sodowej karboksymetylocelulozy, 5 mg benzoesanu sodu, 1,0 g roztworu sorbitolu U.S.P. i 0,025 mg waniliny.

Postacie do iniekcji

Preparat do pozajelitowego podawania drogą iniekcji można wytworzyć przez zmieszanie 1,5% wag. składnika czynnego z 10% roztworem (obj./obj.) glikolu propylenowego w wodzie. Roztwór ten sterylizuje się powszechnie stosowanymi technikami.

Aerozol do nosa

Sporządza się roztwór wodny, tak aby każdy 1 mililitr zawierał 10 mg składnika czynnego, 1,8 mg metyloparabenu, 0,2 mg propyloparabenu i 10 mg metylocelulozy. Roztworem tym napełnia się fiolki o pojemności 1 ml.

Preparat do inhalacji

Sporządza się jednorodną mieszaninę składnika czynnego w polysorbate 80, tak aby końcowe stężenie składnika czynnego wynosiło 10 mg w 1 pojemniku, a końcowe stężenie polysorbate 80 w tym pojemniku wynosiło 1% wag. Tą mieszaniną napełnia się każdy pojemnik, na pojemnikach mocuje się zawory i pod ciśnieniem dodaje się wymaganą ilość dichlorotetrafluoroetanu.

Połączenia składników (a) i (b)

Postać 1, postać 2, postać 3, postać 4, postać 5 składnika będącego środkiem terapeutycznym (a) według wynalazku mogą być niezależnie w dowolnej postaci dawkowanej, takiej jak postaci opisane powyżej, a można je również podawać w różnych połączeniach, jak opisano powyżej. W poniższym opisie, składnik (b) stanowi jeden lub większą liczbę opisanych powyżej środków. Zatem jeżeli składniki (a) i (b) należy uważać za jednakowe lub niezależne, to wszystkie środki zawarte w składniku (b) można również uważać za jednakowe lub niezależne.

Składniki (a) i (b) według wynalazku można formułować razem, w pojedynczej jednostce dawkowanej (to jest, łączyć w jednej kapsułce, tabletce, proszku lub w postaci cieczy itp.) jako produkty skojarzone. Gdy składniki (a) i (b) nie są formułowane razem w jednej jednostce dawkowanej, to składnik (a) można podawać w tym samym czasie, co składnik (b) lub można je podawać w dowolnej kolejności; tak np. składnik (a) według wynalazku można podawać najpierw, a następnie podawać składnik (b), bądź też można je podawać w odwrotnej kolejności. Jeżeli składnik (b) zawiera więcej niż jeden środek, np. jeden inhibitor RT i jeden inhibitor proteazy, to środki te można podawać razem lub w dowolnej kolejnoś ci. W przypadku podawania osobno, korzystnie, podawanie skł adników (a) i (b) dokonuje się w odstępie krótszym niż około 1 godzina. Korzystnie, składniki (a) i (b) podaje się drogą doustną. Stosowane tu określenia środek doustny, inhibitor doustny, związek doustny itp., oznaczają związki, które można podawać doustnie. Aczkolwiek korzystnie jest, aby oba składniki, składnik (a) i składnik (b) były podawane tą samą droga (czyli np. aby oba były podawane doustnie), lub w tej samej postaci dawkowanej, w miarę potrzeby można podawać je różnymi drogami (czyli np. jeden składnik preparatu łączonego może być podawany doustnie, a drugi składnik może być podawany dożylnie) lub w różnych postaciach dawkowanych.

PL 198 504 B1

Jak zauważy fachowiec biegły w dziedzinie medycyny, dawkowanie w terapii skojarzonej według wynalazku może być zmienne w zależności od różnych czynników, takich jak farmakodynamiczna charakterystyka określonego środka oraz jego sposób i drogę podawania, wiek, stan zdrowia i masa ciała pacjenta, charakter i wymiar objawów, rodzaj równocześnie prowadzonego leczenia, częstotliwość zabiegów i pożądany skutek, jak opisano powyżej.

W oparciu o niniejsze ujawnienie, fachowiec biegł y w dziedzinie medycyny z ł atwoś cią ustali odpowiednie dawkowanie składników (a) i (b) według wynalazku. Jako ogólną wskazówkę można podać, że typowa dawka dzienna może wynosić około 100 miligramów do około 1,5 grama każdego ze składników. Jeżeli składnik (b) oznacza więcej niż jeden związek, to zazwyczaj dzienna dawka każdego czynnika składnika (b) może wynosić 100 miligramów do 1,5 grama. Jako ogólną wskazówkę można podać, że gdy związki składnika (a) i składnika (b) podaje się w połączeniu, to dawkowaną ilość każdego składnika można zmniejszyć o około 70-80% w stosunku do zwykłej dawki tego składnika, podawanego osobno jako pojedynczy czynnik w leczeniu zakażenia HIV, z uwagi na synergistyczne działanie połączenia.

Produktom skojarzonym według wynalazku można nadawać postacie preparatów tak, aby mimo iż składniki czynne są połączone w pojedynczą postać dawkowaną, fizyczny kontakt między tymi składnikami był minimalny. Tak np. w celu zmniejszenia tego kontaktu, gdy produkt podawany jest doustnie, jeden składnik czynny można pokryć powłoczką jelitową. Dzięki powleczeniu taką powłoczką jelitową jednego ze składników czynnych można nie tylko zminimalizować kontakt pomiędzy połączonymi składnikami czynnymi, lecz również można kontrolować uwalnianie jednego z tych składników w układzie żołądkowojelitowym, tak aby jeden z tych składników nie był uwalniany w żołądku, lecz raczej w jelitach. Inne rozwiązanie według wynalazku, w przypadku gdy pożądane jest podawanie doustne, stanowi produkt skojarzony, w którym jeden ze składników czynnych jest powleczony materiałem o przedłużonym uwalnianiu, co pozwala na jego przedłużone uwalnianie w układzie żołądkowojelitowym, a także pozwala na zminimalizowanie kontaktu fizycznego pomiędzy połączonymi składnikami czynnymi. Ponadto składnik o przedłużonym uwalnianiu może być również pokryty warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, tak aby uwalnianie tego składnika następowało jedynie w jelitach. Jeszcze inne rozwiązanie polega na formułowaniu produktu złożonego, w którym jeden składnik jest pokryty polimerem nadającym uwalnianie przedłużone i/lub w jelitach, a drugi składnik jest również powleczony polimerem, takim jak gatunek hydroksypropylometylocelulozy o małej lepkości lub innymi odpowiednimi materiałami, znanym fachowcom, dla dalszego oddzielenia składników czynnych. Powłoka polimerowa służy do utworzenia dodatkowej bariery przeciw oddziaływaniom z innym składnikiem. W każdym preparacie, w którym kontaktowi pomiędzy składnikami (a) i (b) zapobiega się dzięki powłoce lub innemu materiałowi, można również zapobiegać kontaktowi pomiędzy poszczególnymi środkami składnika (b).

Postacie dawkowane produktów skojarzonych według wynalazku, w których jeden składnik czynny jest pokryty powłoczką jelitową, mogą stanowić tabletki, w których składnik czynny pokryty powłoczką jelitową i drugi składnik czynny miesza się ze sobą, a następnie sprasowuje w tabletkę, albo tak, że składnik czynny pokryty powłoczką jelitową jest sprasowany w jednej warstwie tabletki, a drugi składnik czynny jest sprasowany w dodatkowej warstwie. Ewentualnie w celu dalszego rozdzielenia tych dwóch warstw, można wprowadzać jedną lub większą liczbę warstw placebo, tak, aby warstwa placebo znajdowała się pomiędzy warstwami składników czynnych. Ponadto, postacie dawkowane według wynalazku mogą stanowić kapsułki, w których jeden składnik czynny jest sprasowany w tabletkę lub ma postać wielu mikrotabletek, cząstek, granulek lub mikrodrażetek, które następnie pokrywa się powłoczką jelitową. Te mikrotabletki, cząstki, granulki lub mikrodrażetki, pokryte powłoczką jelitową, umieszcza się następnie w kapsułce lub prasuje w kapsułkę wraz z granulatem drugiego składnika czynnego.

Te, jak również inne sposoby minimalizowania kontaktu pomiędzy składnikami produktu skojarzonego według wynalazku, podawane w pojedynczej postaci dawkowanej lub podawane w osobnych postaciach lecz w tym samym czasie lub jednocześnie w ten sam sposób, staną się oczywiste dla fachowca po zapoznaniu się z niniejszym ujawnieniem.

Zestawy farmaceutyczne, przydatne w leczeniu zakażeń HIV, zawierające terapeutycznie skuteczną ilość środka farmaceutycznego zawierającego związek, będący składnikiem (a) i jeden lub większą liczbę związków stanowiących składnik (b), w jednym lub większej liczbie sterylnych pojemników, są również objęte zakresem wynalazku. Sterylizację tego pojemnika można przeprowadzić przy zastosowaniu tradycyjnych technik sterylizacji, dobrze znanych fachowcom. Składnik (a) i składnik (b)

PL 198 504 B1 mogą znajdować się w tym samym sterylnym pojemniku lub w różnych sterylnych pojemnikach. W razie potrzeby te sterylne pojemniki materiałów mogą zawierać odrębne pojemniki albo jeden lub większą liczbę pojemników wieloprzedziałowych. Składnik (a) i składnik (b) mogą być rozdzielone lub połączone fizycznie w jedną postać lub jednostkę dawkowaną, jak opisano powyżej. Jak wiadomo fachowcom, zestawy takie mogą ponadto zawierać, w razie potrzeby, jeden lub większą liczbę różnych składników tradycyjnych zestawów farmaceutycznych, takich jak np. jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, dodatkowe fiolki do mieszania tych składników itp. W skład zestawu mogą również wchodzić instrukcje, mające postać wkładek lub etykiet, które wskazują ilości składników, jakie należy podawać, wskazówki dotyczące podawania i/lub wskazówki dotyczące mieszania składników.

Oczywiście, w świetle powyższych informacji możliwe są liczne modyfikacje i zmiany wynalazku. Należy zatem zdawać sobie sprawę, że wynalazek można zrealizować w sposób inny niż ściśle opisany w niniejszym zgłoszeniu, lecz w ramach załączonych zastrzeżeń patentowych.

Metody analityczne

Proszkowa dyfraktometria rentgenowska

Dane proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej dla efawirenzu otrzymano z użyciem automatycznego dyfraktometru proszkowego Philips Model 3720. Próbki badano seriami przy użyciu wielopozycyjnego aparatu do automatycznej zmiany próbek Model PW 1775. Dyfraktometr wyposażony był w zmienną szczelinę (szczelina kompensująca kąt Θ), licznik scyntylacyjny i monochromator grafitowy. Zastosowano promieniowanie CuKa (40 kV, 30 mA). Dane zbierano w temperaturze pokojowej w zakresie 2Θ od 2 do 60°; wielkość skoku wynosiła 0,02 stopnia; czas zliczania wynosił 0,5 s na 1 skok. Próbki przygotowywano na szklanych uchwytach próbek w postaci cienkiej warstwy sproszkowanego materiału bez rozpuszczalnika.

Różnicowa kalorymetria skaningowa

Właściwości termiczne efawirenzu badano metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej, używając aparatu TA Instruments DSC 910 z analizatorem TA Instruments Analyzer 2100. Próbki do analizy umieszczano na uszczelnionych aluminiowych szalkach, a jako próbka odniesienia służyła pusta szalka aluminiowa. Szybkość ogrzewania w zakresie temperatur 25-200°C wynosiła 5 lub 10°C/min. Kalibrację instrumentu przeprowadzono używając indu jako wzorca.

Przykłady

Poniższe przykłady opisują wytwarzanie (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu

P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie N-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-propanamidu

W mieszaninie eteru t-butylowo-metylowego (180 kg), 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (61,6 kg, 463 mole) i wody (24,2 kg) rozpuszczono 4-chloroanilinę ( 52,7 kg, 413 moli), a następnie roztwór ochłodzono do 15°C. W ciągu 1 godziny do otrzymanej zawiesiny dodano chlorku trimetyloacetylu (52,2 kg, 448 moli), utrzymując temperaturę poniżej 40°C. Po mieszaniu w temperaturze 30°C przez 30 minut zawiesinę ochłodzono do temperatury -10°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Produkt odsączono, przemyto roztworem wody i metanolu (90:10, 175 kg), a następnie wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 85 kg (97% wydajności) tytułowego związku w postaci krystalicznej substancji stałej: t.t. 152-153°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,7, 136,6, 129,1, 128,9, 121,4, 39,6, 27,6.

P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie hydratu chlorowodorku 4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny

Do roztworu TMEDA (20,2 kg, 174 mole) w bezwodnym eterze t-butylowo-metylowym (271,5 kg) dodano N-(4-chorofenylo)-2,2-dimetylopropanamidu (36,7 kg, 173 mole) i ochłodzono do 20°C. Do zimnej zawiesiny dodano 2,7N roztwór n-butylolitu w heksanie (101,9 kg, 393 mole), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Po sezonowaniu przez 2 godziny w temperaturze 0-5°C, roztwór ochłodzono do temperatury poniżej -15°C, a następnie szybko dodano trifluorooctanu etylu (34,5 kg, 243 mole). Po 30 minutach reakcję przerwano 3N kwasem solnym (196 litrów, 589 moli), utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Po usunięciu fazy wodnej, roztwór organiczny zatężono przez oddestylowanie około 200 litrów rozpuszczalnika. Dodano kwasu octowego (352 kg) oddestylowując jednocześnie 325 kg rozpuszczalnika pod ciśnieniem zmniejszonym do 100 mmHg. Po ochłodzeniu roztworu do 30°C, dodano 12N HCl (43,4 kg, 434 mole) i mieszaninę ogrzano do temperatury 65-70°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 4 godziny. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 5°C i produkt odsączono, przemyto octanem etylu (50,5 kg) i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 42,1 kg (87%) tytułowego związPL 198 504 B1 ku w postaci białej krystalicznej substancji stałej: t.t. 159-162°C (z rozkł.); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:

7,65-7,5 (złożone, 2H), 7,1 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,0 (br s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ: -69,5.

P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie N-((4'-metoksy)benzylo)-4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny

Do zawiesiny hydratu chlorowodorku 4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny (40,0 kg, 144 mole) w toluenie (140 kg) i wody (50 litrów) dodano 30% roztworu NaOH (18 kg), do otrzymania pH = 7,0. Po usunięciu fazy wodnej dodano alkoholu 4-metoksybenzylowego (20 kg, 144 mole) i TsOH (1,0 kg, 5,3 mola). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i oddestylowano azeotrop woda/toluen (30 litrów). Następnie, roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i przemyto nasyconym roztworem soli (80 kg). Roztwór organiczny zatężono pod próżnią do objętości 35-40 litrów, a następnie rozcieńczono THF (52 kg). Udział wagowy tytułowego związku w mieszaninie toluen-THF, oznaczony metodą HPLC, wynosił 43%. Wydajność obliczona na podstawie udziałów wagowych w analizie metodą HPLC wynosiła 47,7 kg (96%). Analityczną próbkę otrzymano przez usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią i rekrystalizację z heptanu: t.t. 82-84°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9,04 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2, 9 Hz), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 180,5, 159,2, 151,9, 137,4, 130,8, 128,9, 128,4, 119,9, 117,0, 114,5, 114,4, 111,3, 55,3, 46,6.

P r z y k ł a d 3a. Synteza (1R,2S)-pirolidynylonorefedryny

Do mieszaniny n-butanolu (227 kg), wody (144 kg) i węglanu potasu (144 kg, 1043 mole), dodano (1R,2S)-norefedryny (68,6 kg, 454 mole). Mieszaninę ogrzano do temperatury 90°C i w ciągu 2 godzin dodano 1,4-dibromobutanu (113,4 kg, 525 moli). Tę mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, a następnie ochłodzono do 40°C. Dodano wody (181 kg) i w temperaturze 30°C rozdzielono fazy. Do fazy organicznej dodano 12N HCl (54,3 kg, 543 mole). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i pod ciśnieniem 200-300 mmHg odebrano 150 litrów destylatu. W temperaturze 70°C dodano toluenu (39,5 kg) i powstałą zawiesinę ochłodzono do temperatury 0-5°C w celu doprowadzenia do krystalizacji. Produkt zebrano, przemyto dwukrotnie toluenem (porcjami po 39 kg) i wysuszono przez przepuszczanie azotu, otrzymując 83,6 kg tytułowego związku w postaci chlorowodorku. Ten chlorowodorek dodano do toluenu (392 kg) i wody (42 kg), i zadano 30% roztworem NaOH (około 55 kg, 414 moli), do otrzymania pH powyżej 12. Po usunięciu dolnej fazy wodnej, roztwór organiczny zatężono częściowo przez oddestylowanie 140 litrów rozpuszczalnika i otrzymano 20% wag. roztwór tytułowego związku w toluenie. Obliczona wydajność wyniosła 50 kg (75%). Próbkę analityczną otrzymano zatężając roztwór toluenowy tytułowego związku pod próżnią, a następnie rekrystalizując z heptanu: t.t. 46-48°C.

P r z y k ł a d 3b. Wytwarzanie cyklopropyloacetylenu

Mieszaninę 5-chloro-1-pentynu (23,0 kg, 224 mole) i bezwodnego THF (150 kg) ochłodzono do temperatury -20°C. Do tej mieszaniny dodawano roztworu 30% wag. n-heksylolitu w heksanie (2,3 równoważnika; 158 kg) z taką szybkością, aby nie dopuścić do wzrostu temperatury powyżej 5°C (około 2 godziny). Przy dodawaniu drugiej połowy n-heksylolitu temperatura musi być utrzymywana powyżej -5°C, aby nie dopuścić do gromadzenia się związku litoorganicznego i wywołania niebezpiecznej reakcji egzotermicznej. Mieszaninę reakcyjną sezonowano w temperaturze od -5 do 0°C przez 2 godziny, dopóki analiza metodą GC nie wykazała co najmniej 99% przemiany. Następnie dodano toluenu (35-40 kg) i mieszaninę reakcyjną zatężano pod próżnią do zmniejszenia objętości do około 1/3 objętości wyjściowej. W trakcie zatężania mieszaninę ogrzewano (do około 40°C), aby utrzymać odpowiednią szybkość destylacji. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 15, a następnie -20°C i dodawano roztworu chlorku amonu (11-12 kg) w 50-60 litrach wody z taką szybkością, aby nie dopuścić do wzrostu temperatury powyżej 10°C. Po oddzieleniu warstwy wodnej (około 70 kg), mieszaninę reakcyjną przepuszczano przez kolumnę zawierającą 15 kg sit molekularnych 3A, do osiągnięcia zawartości wody około 300 ppm lub niższej, określonej metodą Karla Fishera. Następnie wysuszony roztwór organiczny przedestylowano pod ciśnieniem atmosferycznym przez kolumnę wypełnioną wełną stalową, zbierając cyklopropyloacetylen jako roztwór w THF/toluenie/heksanie. Obliczona wydajność wyniosła 14,0 kg.

P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie (S)-5-chloro-a-(cyklopropyloetynylo)-2-[(4-metoksyfenylo)metylo]amino]-a- (trifluorometylo)benzenometanolu

Do toluenowego roztworu (1R,2S)-pirolidynylonorefedryny (80 kg, zawierającego 60,7 mola (1R,2S)-pirolidynylonorefedryny) dodano trifenylometanu (100 g). Roztwór ten zatężono pod próżnią do około połowy wyjściowej objętości. Dodano bezwodnego THF (35 kg) i roztwór ochłodzono w płaszczu chłodzącym, którego temperaturę nastawiono na -50°C. Po osiągnięciu temperatury -20°C

PL 198 504 B1 dodano n-heksylolitu (roztwór 33% wag. w heksanach, 33,4 kg, 119,5 mola), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Do otrzymanego czerwonego roztworu dodano roztworu cyklopropyloacetylenu (roztwór 30% wag. w THF/heksanach/toluenie; zawierający około 4 kg, 65 moli cyklopropyloacetylenu), utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej -20°C. Otrzymany roztwór sezonowano w temperaturze od -45 do -50°C przez 1 godzinę. Do tego zimnego roztworu dodano roztworu N-((4'-metoksy)benzylo)-4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny (roztworu 43% wag. w THF/toluenie; zawierającego około 10 kg, 28,8 mola N-((4'-metoksy)benzylo)-4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny), utrzymując temperaturę poniżej -40°C. Po sezonowaniu mieszaniny przez 1 godzinę w temperaturze -43 ± 3°C reakcję przerwano wlewając mieszaninę reakcyjną do 140 kg 1N HCl, ochłodzonego uprzednio do 0°C. Warstwę organiczną oddzielono i wyekstrahowano dwukrotnie porcjami po 25 kg 1N HCl, dwukrotnie porcjami po 40 kg wody, a następnie zatężono pod próżnią do objętości około 29 litrów. Dodano toluenu (47 kg) i zatężono roztwór do objętości 28-30 litrów. Dodano heptanu (23 kg), mieszaninę ochłodzono i utrzymywano w temperaturze -5°C przez 4 godziny. Produkt odsączono, przemyto dwukrotnie porcjami po 10 kg heptanu i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 10 kg (85%) tytułowego związku w postaci białawej substancji stałej: t.t. 163-165°C; [α] ²D⁵ +8,15° (c = 1,006, MeOH); ¹H NMR (300

MHz, CDCl3) δ: 7,55 (brs, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,95 (br s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,76 (m, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 158,9, 145,5, 130,6, 130,3, 130,2, 128,6, 125,9, 122,0, 121,6, 119,5, 114,8, 114,1, 94,0, 75,2, 74,7, 70,6, 55,3, 48,0, 8,6, 8,5, -0,6; ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl3) δ: -80,19.

P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie (S)-6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4(trifluorometylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-3,1-benzoksazyny

Do roztworu heptanu (295,5 kg) i octanu etylu (32,5 kg) dodano p-chloranilu (57 kg, 232 mole) i (S)-5-chloro-a-(cyklopropyloetynylo)-2-[(4-metoksyfenylo)metylo]amino]-a-(trifluorometylo)benzenometanolu (89 kg, 217 moli). Tę mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5,5 godziny przy intensywnym mieszaniu, a następnie rozcieńczono octanem etylu (64,1 kg) i ochłodzono do temperatury 30°C. Tetrachloro-p-hydrochinon usunięto przez przesączenie i przemyto mieszaniną heptanu (104,7 kg) i octanu etylu (31 kg). Przesącz częściowo zatężono przez oddestylowanie 260 litrów rozpuszczalnika, a następnie rozcieńczono heptanem (177 kg) i ochłodzono do temperatury od -10 do -15°C. Otrzymaną zawiesinę przesączono i produkt przemyto heptanem (41 kg) i wysuszono na filtrze do zawartości heptanu poniżej 20% wag. (metodą oznaczenia straty przy suszeniu). Wydajność, obliczona metodą HPLC, wyniosła 71 kg (80%). Próbkę analityczną otrzymano przez rozcieranie próbki z 1N NaOH, a następnie rekrystalizację z mieszaniny heptan/octan etylu: t.t. 130-131,7°C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,52-1,47 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 160,3, 143,8, 129,6, 129,3, 128,9, 125,8, 123,1, 121,7, 118,1, 117,8, 113,8, 93,6, 80,9, 74,1, 70,3, 55,2, 8,5, 8,4, -1,07; ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ: -157,5.

P r z y k ł a d 6. (S)-5-Chloro -a-(cyklopropyloetynylo)-2-amino- a-(trifluorometylo)benzenometanol

Surową (S)-5-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-3,1-benzoksazynę (71 kg, w przeliczeniu na suchą masę) dodano do mieszaniny metanolu (301 kg), 30% roztworu NaOH (121 kg) i wody (61 litrów).

Mieszaninę ogrzano do 60°C i otrzymano klarowny roztwór, który następnie ochłodzono do 30°C. W ciągu 20 minut do tego metanolowego roztworu dodano roztworu borowodorku sodu (3,2 kg,

84,2 mola) w 0,2N NaOH (29 litrów), utrzymując temperaturę poniżej 35°C. Po 30 minutach nadmiar borowodorku zadano acetonem (5,8 kg), roztwór rozcieńczono wodą (175 litrów), a następnie zobojętniono kwasem octowym do pH 8-9. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury około 0°C, przesączono i produkt przemyto wodą, a następnie wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Surowy produkt ponownie przeprowadzono w zawiesinę w mieszaninie toluenu (133 kg) i heptanów (106 kg), początkowo w temperaturze 25°C, a następnie ochłodzono do temperatury poniżej -10°C. Produkt odsączono, przemyto heptanami (41 kg) i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 44,5 kg (88%) białawych/jasnożółtych kryształów. Próbkę analityczną otrzymano przez rekrystalizację z mieszaniny eter t-butylowo-metylowy/heptan: t.t. 141-143°C; [α] _D -28,3° (c = 0,106,

MeOH); ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,61 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 1,44-1,35 (m, 1H), 0,94-0,78 (m, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 146,7, 129,4, 129,0, 124,3, 118,4, 118,07, 118,05, 92,3, 72,6, 71,0, 8,2, 8,1, -1,1; ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl3) δ: -80,5.

PL 198 504 B1

P r z y k ł a d 7. Wytwarzanie (S)-6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu

W mieszaninie heptanów (32 kg) i THF (52 kg) rozpuszczono (S)-5-chloro- a-(cyklopropyloetynylo)-2-amino-a-(trifluorometylo)benzenometanol (15,7 kg, 54,3 mola) w temperaturze poniżej -10°C. Przez około 1 godzinę wprowadzano fosgen (około 8,0 kg, 80 moli) bezpośrednio pod powierzchnię, utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Otrzymaną zawiesinę ogrzano do 20-25°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Dodano metanolu (6,5 kg, 203 mole) i mieszano roztwór przez około 30 minut. Dodano heptanów (97 kg) i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano około 140 litrów rozpuszczalnika. Dodano heptanów (97 kg) i THF (22 kg), po czym przemyto roztwór 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (15 litrów), a następnie wodą (15 litrów). Roztwór ogrzano do temperatury 50°C i przesączono do czystego reaktora, a następnie dodano 40 kg heptanów z przemywania. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono heptanami (22 kg) i ochłodzono do temperatury poniżej -10°C. Produkt odsączono, przemyto heptanami (37 kg) i wysuszono pod próżnią w temperaturze 90-100°C, w wyniku czego otrzymano 16,0 kg (95%) substancji stałej o barwie biała25 wej do nieznacznie różowawej. HPLC: 99,8% powierzchni; t.t. 139-141°C; [α] D -94,1° (c = 0,300,

MeOH); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,05 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSOd6) δ: 146,23, 134,71, 132,04, 126,93, 126,57, 122,24, 116,83, 114,08, 95,63, 77,62, 65,85, 8,48, 8,44, -1,32; ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ: -81,1.

Przykłady 8-16 dotyczą wytwarzania każdej postaci efawirenzu według wynalazku, jak również sposobów prowadzenia przemian tych postaci pomiędzy sobą (schemat 5). Poniższe przykłady ilustrują wynalazek i nie należy ich traktować jako ograniczających zakres wynalazku.

P r z y k ł a d 8. Bezpośrednia krystalizacja postaci 1

Efawirenz (800 g, 2,5 mola) rozpuszczono w THF (1,2 litra) i heptanie (6,8 litra). Roztwór wyklarowano przez przesączenie przez bibułę Whatman #1. Następnie usunięto THF przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym, przy czym objętość utrzymywano na stałym poziomie przez dodawanie

PL 198 504 B1 świeżego heptanu. Gdy zawartość THF spadła poniżej 1%, roztwór ochłodzono do 70°C i zaszczepiono. Następnie roztwór ochłodzono bardziej i w temperaturze 64°C rozpoczęła się krystalizacja. Próbka, badana techniką XRD wykazała, że kryształy są postacią 1. Zawiesinę ochłodzono do 30°C i przesączono. Wilgotny placek filtracyjny wysuszono w temperaturze 65°C w suszarce próżniowej w strumieniu azotu, do osiągnięcia strat przy suszeniu 0,36%, otrzymując 640 g produktu (wydajność 80%).

P r z y k ł a d 9. Krystalizacja postaci 2, przeprowadzanie w postać 1

Efawirenz (450 g, 1,4 mola) przeprowadzono w zawiesinę w heptanie (3,5 litra) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do osiągnięcia całkowitego rozpuszczenia. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury 73°C, w tej temperaturze przesączono go przez bibułę Whatman #1 i ochłodzono do temperatury 6°C. Rzadką zawiesinę przesączono, a wilgotny placek filtracyjny przemyto 300 ml heptanu. Ten wilgotny placek filtracyjny (389 g) suszono w próżniowej suszarce półkowej w temperaturze 100°C przez 15 godzin, otrzymując 388 g (wydajność 86%) postaci 1.

P r z y k ł a d 10. Krystalizacja postaci 4, przeprowadzanie w postać 1

Efawirenz (32 g, 0,1 mola) rozpuszczono w 390 ml heptanu i 20 ml THF w temperaturze 60°C. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury 45°C i zaszczepiono go 50 mg DMP 266. Po zajściu krystalizacji rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i zastąpiono go świeżym heptanem. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C i przesączono. Analiza XRD wykazała postać 4. Kryształy suszono w suszarce próż niowej w temperaturze 80°C przez 16 godzin, otrzymuj ą c 26 g postaci 1 (wydajność 82%).

P r z y k ł a d 11. Krystalizacja postaci 2, przeprowadzanie w posta ć 3, przeprowadzanie w postać 1

Efawirenz (105 g, 0,33 mola) przeprowadzono w zawiesinę w 1,2 litra heptanu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do osiągnięcia całkowitego rozpuszczenia. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury 75°C, przesączono przez bibułę Whatman #1 i ochłodzono. Rzadka zawiesina wykrystalizowała, a jej próbkę przesączono. Rentgenowska dyfrakcja proszkowa wykazała postać 2. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a otrzymaną gę stą zawiesinę rozcień czono 200 ml heptanu, przesą czono i wysuszono w temperaturze pokojowej, otrzymując 82,5 g (79%) produktu. Metodą rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej substancję stałą zidentyfikowano jako postać 3. Próbkę 5 g suszono w temperaturze 90°C przez 24 godziny, a otrzymany osad zidentyfikowano metodą rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej jako postać 1.

P r z y k ł a d 12. Przeprowadzanie postaci 1 w postać 3

Postać 1 efawirenzu (105 g, 0,33 mola) przeprowadzono w zawiesinę w 1,0 litrze heptanu w temperaturze pokojowej w ciągu siedmiu dni. Analiza próbki techniką XRD wykazała brak postaci 1. Otrzymane piki były takie same, jakie otrzymano wychodząc z postaci 2, aczkolwiek względne intensywności różniły się nieznacznie.

Przykład 13: Przeprowadzanie postaci 2 w postać 4

Postać 2 efawirenzu (50 g, 0,16 mola) przeprowadzono w zawiesinę w 580 ml heptanów. Dodano THF (7 ml, co dało 1% roztwór THF w heptanie), ogrzano do 40°C i po upływie 50 minut próbkę zawiesiny przesączono. Analiza techniką XRD (rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej) wykazała nadal obecność postaci 2. W czterech porcjach dodano THF (28 ml, łącznie 32 ml, co dało 5% roztwór THF w heptanie). Po dodaniu ostatniej porcji mieszaninę ochłodzono do 28°C, w wyniku czego powstała bardzo gęsta zawiesina. Techniką XRD stwierdzono obecność postaci 4.

P r z y k ł a d 14. Przeprowadzanie postaci 1 w postać 4

Postać 1 efawirenzu (10 g, 0,03 mola) przeprowadzono w zawiesinę w 90 ml heptanu. Zawiesinę ogrzano do 35°C. Dodano THF w porcjach po 2 ml. Po dodaniu łącznie 6 ml (otrzymując roztwór o stężeniu THF około 6%) zawiesina stała się bardzo gęsta. Analiza XRD wykazała obecność postaci 4.

P r z y k ł a d 15. Przeprowadzanie postaci 2 w postać 1 przez ogrzewanie zawiesiny do temperatury 70°C

Postać 2 efawirenzu (3 g, 0,01 mola) przeprowadzono w zawiesinę w heptanie (42 ml), ogrzano do 70°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono w celu otrzymania próbki do analizy techniką XRD, która wykazała obecność wyłącznie postaci 1.

PL 198 504 B1

P r z y k ł a d 16. Przeprowadzanie postaci 3 w postać 1 przez ogrzewanie zawiesiny do temperatury 70°C

Postać 1 efawirenzu (3 g, 0,01 mola) przeprowadzono w zawiesinę w heptanie (42 ml) w ciągu 48 godzin. Analiza techniką XRD wykazała obecność jedynie postaci 3. Następnie zawiesinę ogrzano do 70°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono w celu otrzymania próbki do analizy techniką XRD, która wykazała obecność wyłącznie postaci 1.

P r z y k ł a d 17. Bezpośrednia krystalizacja postaci 5

Postać 1 efawirenzu (około 70 g) przeprowadzono w zawiesinę w 1 litrze 1% (obj./obj.) roztworu THF w heptanie w temperaturze pokojowej. Nierozpuszczalny osad odsączono, a roztwór macierzysty zaszczepiono w temperaturze pokojowej kryształami postaci 5. Kryształy tworzyły się powoli, po czym odsączono je i otrzymano 0,92 g postaci 5. Osad zidentyfikowano jako postać 5 na podstawie rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej.

Alternatywnie wytworzono zawiesinę postaci 1 efawirenzu (około 70 g) w 1,5 l 1% (obj./obj.) roztworu THF w heptanie i ogrzano tę zawiesinę do temperatury 40°C. Ciepły roztwór (40°C) przesączono w celu usunięcia nierozpuszczonego osadu, a roztwór macierzysty zaszczepiono w temperaturze 40°C postacią 5. Postać 5 krystalizowała w miarę stygnięcia roztworu do temperatury pokojowej. Osad odsączono w temperaturze pokojowej (9,43 g).

Alternatywnie wytworzono zawiesinę postaci 1 efawirenzu (około 70 g) w 1 litrze ciepłego heptanu i dodano 10 ml THF, otrzymując roztwór 1% (obj./obj.) THF w heptanie. Następnie zawiesinę tę ogrzano w celu całkowitego rozpuszczenia w temperaturze 85°C. Po ostygnięciu roztworu, zaszczepiano go okresowo postacią 5, dopóki dodawane kryształy nie przestały rozpuszczać się (63°C), a następnie pozostawiono do ochłodzenia do 45°C i przesączono. Wyodrębniony osad był postacią 1. Roztwór pozostawiono na noc do ostygnięcia do temperatury pokojowej, a następnie zebrano kryształy postaci 5 przez odsączenie (15,41 g).

P r z y k ł a d 18. Przeprowadzanie postaci 5 w postać 1

Kryształy postaci 5 suszono w temperaturze 95°C przez 3 dni w suszarce próżniowej w strumieniu azotu i otrzymano postać 1, którą zidentyfikowano metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej.

Claims

1. Postać 1 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

2. Związek według zastrz. 1, charakteryzujący się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 6,0 ± 0,2, 6,3 ± 0,2,

10.3 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2 i 24,8 ± 0,2.

3. Związek według zastrz. 1 albo 2, charakteryzujący się termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym występuje pik w temperaturze około 138-140°C.

4. Postać 2 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

5. Związek według zastrz. 4, charakteryzujący się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 6,8 ± 0,2, 9,2 ± 0,2,

12.3 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,1 ± 0,2 i 28,0 ± 0,2.

6. Związek według zastrz. 4 albo 5, charakteryzujący się termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym występuje pik w temperaturze około 138-140°C.

7. Postać 3 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

8. Związek według zastrz. 7, charakteryzujący się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 7,1 ± 0,2, 7,3 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 13,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 27,9 ± 0,2 i 33,5 ± 0,2.

9. Związek według zastrz. 7 albo 8, charakteryzujący się termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym występuje pik w temperaturze około 108-110°C.

10. Postać 4 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

PL 198 504 B1

11. Związek według zastrz. 10, charakteryzujący się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 3,6 ± 0,2, 6,3 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 20,6 ± 0,2 i 24,3 ± 0,2.

12. Związek według zastrz. 10 albo 11, charakteryzujący się termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym występuje pik w temperaturze około 95-100°C.

13. Postać 5 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.

14. Związek według zastrz. 13, charakteryzujący się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim zawierającym cztery lub większą liczbę wartości 2θ wybranych z grupy obejmującej 10,2 ± 0,2,

11,4 ± 0,2, 11,6 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 27,4 ± 0,2, 28,2 ±0,2 i 31,6 ± 0,2.

15. Związek według zastrz. 13 albo 14, charakteryzujący się termogramem różnicowej kalorymetrii skaningowej, w którym występuje pik w temperaturze około 108-110°C.

16. Środek farmaceutyczny zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1, 4, 7, 10 albo 13 w terapeutycznie skutecznej ilości.

17. Środek farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że w postaci dawkowanej, stanowiącej kapsułkę lub sprasowaną tabletkę, zawiera 1-1000 mg postaci 1, 2, 3, 4 lub 5 krystalicznego (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu.