CN101622257A - N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型B - Google Patents

N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型B Download PDF

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Abstract

本发明涉及N－{2－氟－5－[3－(噻吩－2－羰基)－吡唑并[1，5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙酰胺的新多晶型，其制备方法，其作为药物的应用，其在制备药物中的应用以及包含该新多晶型的药物组合物。

Description

N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型B
本发明涉及N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的新多晶型，其制备方法，其作为治疗活性剂的应用以及包含该新多晶型的药物组合物。
发明背景
如PCT/EP2006/063243和US 60/692866中描述的，N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺是γ-氨基丁酸A(GABAA)受体的有效配体，可用于治疗或预防焦虑、癫痫、睡眠障碍和失眠，诱导镇静-催眠、麻醉和肌肉松弛，以及调节诱导睡眠所必需的时间及其持续期。
在本申请中术语“化合物(I)”是指N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺。
化合物(I)与N-{3-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺(又称英地普隆，indiplon)结构相关。US6399621中描述了英地普隆及共作为镇静或催眠剂的应用。与化合物(I)不同，英地普隆在苯环上仅被单取代。
迄今为止上述说明书报道了化合物(I)的唯一晶型，其熔点为165-167℃。在本研究中该晶型显示的DSC在166.2℃和167.4℃之间有尖锐熔融峰。与之前报道的熔点的轻微差异是可以接受的并且在实验误差的范围内。本申请中该晶型被称为多晶型A。
药物处于可以方便地处理和加工的形式是重要的。不管是从得到商业上可行的生产方法的角度来看，还是从含有活性化合物的药物制剂的后续生产的角度来看，这都是重要的。药物以及含有药物的组合物应当能够在可观的时间内有效储存，并在活性组分的理化特性上不表现出显著的变化。此外，提供尽可能纯的形式的药物也是重要的。本领域技术人员可以理解，如果药物能够以稳定的晶型轻易地获得，将会解决上述问题。因此，在商业上可行并且药学上可接受的药物组合物的制备中，在可能的情况下，需要提供基本上结晶和稳定形式的药物。因此，需要能够方便地处理和加工的化合物(I)的稳定的晶型。
发明概述
本发明人发现了化合物(I)的一种新的晶型。该新晶型被称为多晶型B。
化合物(I)的多晶型B显示的粉末X射线衍射图谱在2θ＝7.1°(±0.1°)和21.4°(±0.1°)处有最强峰；其傅立叶变换拉曼光谱(FT-拉曼光谱)在3107cm-1、1605cm-1、1593cm-1、1538cm-1、1336cm-1和102cm-1处有特征信号；其差示扫描量热图谱(DSC)在约158℃处有熔融峰。
与多晶型A一样，多晶型B是GABAA的有效配体，可用于治疗或预防焦虑、癫痫、睡眠障碍和失眠，用于诱导镇静-催眠、麻醉和肌肉松弛，以及用于调节诱导睡眠所必需的时间及其持续期。
与英地普隆不同，化合物(I)的多晶型B的苯环的对位被氟原子取代。如详述部分提供的数据支持，与现有技术化合物英地普隆相比，多晶型B显示出意想不到的更高的效力和惊人的改善的安全裕度，从而使本发明的化合物成为用于镇静/催眠反应的惊人改善的治疗性药物。
附图简述
结合附图描述本发明，其中：
图1是多晶型A的粉末X射线衍射曲线。纵坐标上的强度用cps来表示。
图2是多晶型B的粉末X射线衍射曲线。纵坐标上的强度用cps来表示。
图3是多晶型A的FT-拉曼光谱。
图4是多晶型B的FT-拉曼光谱。
图5是多晶型A的DSC曲线。
图6是多晶型B的DSC曲线。
图7显示了关于本发明的化合物与英地普隆(US 6399621)的下列参数的评价结果：觉醒、慢波睡眠和异相睡眠的时间。
发明详述
本发明的第一个方面在于化合物(I)的新多晶型B。
化合物(I)的多晶型B显示在2θ＝7.1°(±0.1°)和21.4°(±0.1°)处有最强峰的粉末X射线衍射图谱；所述多晶型的特征在于粉末X射线衍射图谱在如下位置有特征峰：2θ＝7.1°(±0.1°)、11.8°(±0.1°)、12.3°(±0.1°)、12.6°(±0.1°)、13.7°(±0.1°)、14.7°(±0.1°)、15.5°(±0.1°)、19.0°(±0.1°)、20.8°(±0.1°)、21.4°(±0.1°)、22.0°(±0.1°)、22.3°(±0.1°)、22.6°(±0.1°)、23.4°(±0.1°)、23.9°(±0.1°)、25.6°(±0.1°)、26.3°(±0.1°)、27.1°(±0.1°)、27.8°(±0.1°)、31.8°(±0.1°)和36.5°(±0.1°)。化合物(I)的多晶型B的FT-拉曼光谱在如下位置有特征信号：3107cm-1、1605cm-1、1593cm-1、1538cm-1、1336cm-1和102cm-1；差示扫描量热图谱在约158℃处有熔融峰。
本发明的第二个方面是提供一种制备化合物(I)的多晶型B的方法，通过在室温(r.t.，20-25℃)下，将化合物(I)的多晶型A悬浮于溶剂中，所述溶剂选自C1-C6脂肪醇、C1-C6脂肪酮、C1-C4脂肪酸的C1-C4烷基酯、C4-C5饱和环醚、C1-C6脂肪腈、芳香烃和水，以及选自C1-C6脂肪醇与C1-C6脂肪族有机酸、水与C1-C6脂肪醇、以及水与C4-C5饱和环醚的混合物；然后回收得到的晶体。
优选所述溶剂选自甲醇、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、甲乙酮、乙酸乙酯、二噁烷、乙腈、甲苯、水、乙醇和乙酸的混合物、水和乙醇的混合物以及水和四氢呋喃的混合物。当使用乙醇和乙酸的混合物时，乙醇与乙酸二者的体积比优选在90∶10至98∶2的范围内，更优选比例为95∶5。可选择地，当使用水和乙醇的混合物时，水与乙醇二者的体积比优选在5∶95至95∶5的范围内，更优选在10∶90至90∶10的范围内。如果使用水和四氢呋喃的混合物，则水与四氢呋喃二者的体积比在85∶15至95∶5的范围内，更优选比例为90∶10。得到的晶体可以采用常规的方法回收，例如，普通过滤、减压过滤或离心过滤，然后洗涤(如需要)，并干燥，得到本发明的化合物(I)的多晶型B。
本发明的第二个方面有前述的方法的变形，其中，在介于80℃和沸点之间的温度下，将化合物(I)的多晶型A和化合物(I)的多晶型B的混合物混悬于芳香族溶剂中，然后回收得到的晶体。多晶型A和多晶型B的混合物在25∶75至75∶25、优选50∶50的重量范围内。优选地，选择的芳香族溶剂是甲苯并且温度在95℃至105℃的范围内。
本发明的另一方面是提供制备化合物(I)的多晶型B的方法：将化合物(I)的多晶型A溶解于合适的溶剂中；过滤；以及使溶剂完全蒸发。合适的溶剂为丙酮和四氢呋喃。
本发明的另一方面是提供制备化合物(I)的多晶型B的方法：在室温下将化合物(I)的多晶型A溶解于水和四氢呋喃的混合物中；以及回收得到的晶状沉淀。水与四氢呋喃二者的体积比优选在5∶95至15∶85的范围内，更优选比例为10∶90。得到的晶状沉淀可按前述方法予以收集。
本发明的另一方面是提供制备化合物(I)的多晶型B的方法：将化合物(I)的多晶型A溶解于溶剂中，所述溶剂选自C1-C6脂肪族亚砜、芳香胺、C1-C6脂肪族有机酸以及C1-C2卤代脂肪烃与C1-C6脂肪醇的混合物；过滤溶液；将所述溶液加到反溶剂中，所述反溶剂选自C1-C6脂肪醇以及C1-C4脂肪酸的C1-C4烷基酯；以及回收得到的晶体。
优选地，所述溶剂选自二甲亚砜、吡啶、乙酸以及二氯甲烷和2-丙醇的混合物。当使用二氯甲烷和2-丙醇的混合物时，二氯甲烷与2-丙醇二者的体积比优选在0.5∶10至2∶10的范围内，更优选比例为1∶10。所述反溶剂选自乙醇、2-丙醇和乙酸乙酯。
为确保多晶型B的受控生成，加晶种法显然是可取的。这可以是加晶种悬浮平衡，从热溶液中沉淀或结晶。因此，可以这样方便地获得化合物(I)的多晶型B：向化合物(I)在合适溶剂的溶液中加入所述多晶型的晶种以诱导结晶，以及通过使用化学领域已知的方法回收得到的晶体。
本发明的另一方面是提供化合物(I)的多晶型B，用作药物。
本发明的另一方面是提供药物组合物，该药物组合物包含化合物(I)的多晶型B和与其相混合的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或佐剂。
本发明的另一方面是提供包含化合物(I)的多晶型B的药物组合物，用于治疗或预防焦虑、癫痫、睡眠障碍和失眠，诱导镇静-催眠、麻醉和肌肉松弛，以及调节诱导睡眠所必需的时间及其持续期。
本发明还涉及一种方法，该方法用于治疗和/或预防患有或易于患有焦虑、癫痫、睡眠障碍和失眠的包括人类在内的哺乳动物，用于诱导镇静-催眠、麻醉和肌肉松弛，以及用于调节诱导睡眠所必需的时间及其持续期。所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的化合物(I)多晶型B以及药学上可接受的稀释剂或载体。
药学组合物包括适合于口服、直肠和胃肠道外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的那些，虽然，最合适的给药途径将取决于所治疗疾病的性质和严重度。本发明最优选的途径是口服途径。所述组合物可方便地以单位剂型存在，并通过药剂学领域任何公知的方法制备。
可以按照常规的药物配合技术将活性化合物与药用载体组合。所述载体可以采用各种形式，取决于给药需要的制剂形式，例如口服或胃肠道外给药(包括静脉内注射或输注)。在制备用于口服剂型的组合物时，可使用任何常规的药物介质。常规药物介质包括，例如，在液体口服制剂(例如混悬剂、溶液剂、乳剂和酏剂)的情况下，水、二醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；气溶胶；或者在口服固体制剂(例如粉剂、胶囊剂和片剂)的情况下，载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。与口服液体制剂相比，口服固体制剂是优选的。
由于方便给药，片剂和胶囊剂是最有利的口服剂型单位形式。在这种情况下，使用固体药物载体。如果需要，可以采用标准的含水或不含水技术对片剂进行包衣。
合适的剂量范围是从每日总剂量约0.01mg到约100.00mg，作为每日一次给药或者如果需要分次给药。
本发明的另一方面是提供化合物(I)的多晶型B在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防焦虑、癫痫、睡眠-障碍和失眠，诱导镇静-催眠、麻醉和肌肉松弛，以及调节诱导睡眠所需要的时间及其持续期。
如下所示，已经测定了化合物(I)的多晶型B的预测镇静-催眠作用并与英地普隆(US6399621中描述的最接近的现有技术化合物)产生的效果进行了比较。
英地普隆和本发明化合物两者口服给药对小鼠自发运动性的作用是评价镇静诱导作用公认的模型，被认为是预测催眠功效的实验。在该实验中，计算了诱导ED50-诱导50％的动物产生镇静效果的剂量。US6399621中描述的现有技术化合物(英地普隆)的ED50＝0.2mg/Kg；而本发明所述化合物的ED50＝0.13mg/Kg，效力高35％。
在评价小鼠醒睡周期记录时，这种增加的镇静/催眠作用通过脑电描记法(EEG)实验证实。基于前述实验，选择剂量并在等效药理剂量(两种情况下ED50、3倍量和6倍量)下测试两种化合物。如图7所示，本发明的化合物对所有三个评价的参数(觉醒、慢波睡眠和异相睡眠的时间)均显示出了统计学上显著的改善，而现有技术化合物英地普隆仅对一个参数(慢波睡眠)有效。
在图7中，结果以相同动物(n＝9)在6小时的记录时间中每一行为状态所持续的平均时间(min±SEM)表示。本发明化合物的最大剂量(GF-015535-00)可引发慢波睡眠(SWS，高达140min)和异相睡眠(PS)的增加以及觉醒(W)的减少，而现有技术化合物(英地普隆)仅在比我们的化合物更短的时间内增加SWS(少于140min)。这清楚地表明本发明化合物对睡眠改善的效果。
最后，进行评价副作用的第三个实验。模型是双向主动逃避范式，其代表用于评估小鼠的学习和记忆过程的行为测试。在这种情况中，获得健忘症易感指数。由于有报道称苯二氮杂
Figure G2007800378418D00061
类药物会引发健忘症，该指数能够测定引发镇静的临床前有效量和引发小鼠统计学上有显著意义的记忆损伤的最小有效量之间的范围(健忘症的MED/镇静的ED50)。因此，计算两种化合物的健忘易感指数。得到的结果列于表1中。
表1：口服化合物后小鼠的健忘症易感指数(健忘症的MED/镇静的ED50)
 化合物   健忘症的MED   镇静的ED50   健忘症易感指数
 英地普隆   10mg/Kg   0.20mg/Kg   50倍范围
 化合物(I)   10mg/Kg   0.13mg/Kg   75倍范围
结果，本发明化合物显示比现有技术化合物英地普隆大25倍的镇静诱导和健忘之间的范围。
总之，与现有技术化合物英地普隆相比，本发明化合物清楚地显示出意想不到的更高的功效和惊人地改善的安全范围。
本发明的多晶型根据下列示例性实施例制备。
制备例1
起始原料多晶型A是参照PCT/EP2006/063243和US 60/692866说明书中实施例2制备的。
制备例2：在甲醇中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(151.8mg)混悬于甲醇(2mL)中并在室温下搅拌3天。采用离心分离法(0.22μm的滤膜)滤出固体，并在室温下真空干燥15分钟。得到多晶型B(95mg)。
制备例3：在乙腈中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(151.8mg)混悬于乙腈(2mL)中并在室温下搅拌3天。采用离心分离法(0.22μm的滤膜)滤出固体，并在室温下真空干燥15分钟。得到多晶型B(90mg)。
制备例4：在乙醇中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(153.3mg)混悬于乙醇(2mL)中并在室温下搅拌3天。采用离心分离法(0.22μm的滤膜)滤出固体，并在室温下真空干燥15分钟。得到多晶型B(110mg)。
制备例5：在1-甲氧基-2-丙醇中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(152.4mg)混悬于1-甲氧基-2-丙醇(2mL)中并在室温下搅拌3天。采用离心分离法(0.22μm的滤膜)滤出固体，并在室温下真空干燥15分钟。得到多晶型B(90mg)。
制备例6：在甲乙酮中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(150.6mg)混悬于甲乙酮(2mL)中并在室温下搅拌3天。采用离心分离法(0.22μm的滤膜)滤出固体，并在室温下真空干燥15分钟。得到多晶型B(100mg)。
制备例7：在乙酸乙酯中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(150.0mg)混悬于乙酸乙酯(2mL)中并在室温下搅拌3天。采用离心分离法(0.22μm的滤膜)滤出固体，并在室温下真空干燥15分钟。得到多晶型B(105mg)。
制备例8：在甲苯中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(150.0mg)混悬于甲苯(2mL)中并在室温下搅拌3天。采用离心分离法(0.22μm的滤膜)滤出固体，并在室温下真空干燥15分钟。得到多晶型B(90mg)。
制备例9：在95∶5的乙醇/乙酸中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(156.0mg)与95∶5的乙醇/乙酸(2mL)在室温下搅拌8天。滤出样品并真空干燥10分钟。得到多晶型B(100mg)。
制备例10：在丙酮中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(157.9mg)溶于丙酮(8mL)。过滤溶液并令其在室温下蒸发。几天后溶剂完全蒸发后得到对应于多晶型B的黄色晶体。
制备例11：在四氢呋喃中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(157.8mg)溶于四氢呋喃(5mL)。过滤溶液并令其在室温下蒸发。几天后溶剂完全蒸发后得到对应于多晶型B的黄色晶体。
制备例12：在10∶90的水/乙醇中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(148mg)混悬于H2O(0.2mL)和乙醇(1.8mL)中并在室温下搅拌3天。滤出固体并将其真空干燥10分钟。得到多晶型B(110mg)。
制备例13：在90∶10的水/乙醇中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(146mg)混悬于H2O(1.8mL)和乙醇(0.2mL)中并在室温下搅拌3天。滤出固体并将其真空干燥10分钟。得到多晶型B(160mg，湿品)。
制备例14：在10∶90的水/四氢呋喃中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(154mg)溶于H2O(0.2mL)和四氢呋喃(1.8mL)并在室温下搅拌3天。之后将有沉淀物形成，滤出该沉淀，并将其真空干燥10分钟。得到多晶型B(40mg)。
制备例15：在90∶10的水/四氢呋喃中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(151mg)混悬于H2O(1.8mL)和四氢呋喃(0.2mL)中并在室温下搅拌3天。滤出固体并将其真空干燥10分钟。得到多晶型B(165mg，湿品)。
制备例16：在二噁烷中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(151mg)混悬于二噁烷(1mL)。在室温下将悬浮液搅拌6天。然后滤出固体并将其真空干燥数分钟，鉴定为多晶型B。
制备例17：在甲苯中由多晶型A/多晶型B(50∶50)混合物制备多晶型B
将多晶型A(75.7mg)和多晶型B(75.3mg)的混合物混悬于甲苯(1mL)中并在99℃下搅拌1天。从热溶液取样，立刻鉴定为多晶型B。
制备例18：在1∶10的二甲亚砜/2-丙醇中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(180.0mg)溶于二甲亚砜(1.5mL)。将过滤后的溶液滴加入2-丙醇(15mL)中。完成溶液添加后数分钟开始有沉淀物形成。搅拌10分钟后，滤出固体，用2-丙醇洗涤并真空干燥15分钟，得到75mg多晶型B。
制备例19：在1∶10的吡啶/2-丙醇中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(182.8mg)溶于吡啶(1mL)。过滤溶液并将其滴加入2-丙醇(10mL)中。在溶液滴加接近结束时开始有沉淀物形成。将混悬液搅拌5分钟，滤出固体，用2-丙醇洗涤并真空干燥15分钟，得到90mg多晶型B。
制备例20：在1∶10的乙酸/2-丙醇中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(180.9mg)溶于乙酸(1mL)。过滤溶液并将其滴加入2-丙醇(10mL)中。在溶液滴加结束后1-2分钟开始有沉淀物形成。将混悬液搅拌5分钟，滤出固体，用2-丙醇洗涤并真空干燥15分钟，得到95mg多晶型B。
制备例21：在1∶10的乙酸/乙醇中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(155mg)溶于乙酸(1mL)。将过滤后的溶液滴加入乙醇(10mL)中。溶液滴加完成后5分钟开始结晶体。将混悬液搅拌1小时，滤出结晶并真空干燥，得到75mg多晶型B。
制备例22：在1∶10的乙酸/乙酸乙酯中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(158mg)溶于乙酸(1mL)。将过滤后的溶液滴加入乙酸乙酯(10mL)中。溶液滴加完成后2小时开始结晶。将混悬液搅拌2小时，滤出结晶并真空干燥，得到45mg多晶型B。
制备例23：在1∶10的二氯甲烷/2-丙醇中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(177.4mg)溶于二氯甲烷(1.5mL)。将溶液过滤并将其滴加入2-丙醇(15mL)中。溶液滴加结束后约3分钟开始有沉淀物形成，且随时间缓慢增加。将混悬液再搅拌30分钟，滤出固体并真空干燥15分钟，得到80mg多晶型B。
制备例24：在水中由多晶型A制备多晶型B
将多晶型A(149mg)混悬于水中并在室温下搅拌5天。所得晶体鉴定为多晶型B。
组合物例1：5mg片剂
Figure G2007800378418D00111
组合物例2：10mg胶囊剂
Figure G2007800378418D00121
组合物例3：口服滴剂
Figure G2007800378418D00122
组合物例4：2.5mg片剂
Figure G2007800378418D00131
组合物例5：5mg胶囊剂
组合物例6：口服滴剂
Figure G2007800378418D00141
多晶型的鉴定
使用下列方法鉴定化合物(I)的多晶型。
仪器与实验条件
粉末X-射线衍射：Bruker D8 Advance，Cu Kα辐射；管功率35kV/45mA；检测器VANTEC1；0.017°2θ步长，105±5s/步，2°-50°2θ扫描范围(打印范围可能不同)。使用硅单晶样品支架，样品直径12mm、厚0.1mm。
FT-拉曼光谱：Bruker RFS 100，Nd:YAG 1064nm激发，100mW激光功率，Ge-检测器，64次扫描，范围50-3500cm-1，2cm-1分辨率，铝样品支架。
差示扫描量热法：Perkin Elmer DSC7，金坩埚，2℃min-1或10℃min-1的加热速率，变化起始温度和终止温度。
单晶X-射线衍射：在Nonius Kappa CCD衍射仪上在173°K下使用
Figure G2007800378418D00142
的石墨-单色Mo Kα辐射来测定晶体。使用COLLECT程序组进行数据收集和集成。采用SIR92程序通过直接法解析化合物结构。使用CRYSTALS程序对所有的非氢原子进行F的最小二乘法修正。使用Sheldrick重量来完成上述修正。使用Windows的ORTEP III进行绘图。
多晶型A的特征
粉末X-射线衍射：X-射线衍射图特征在于在2θ＝5.7°处有极强峰。考虑到晶体的高度各向异性形状，必然预计到这种高强度是由于晶体的优先取向。X-射线衍射图谱如图1所示。
FT-拉曼光谱：特征拉曼信号是在3073cm-1的C-H区域的最强峰，在1616cm-1、1590cm-1、1544cm-1、1326cm-1处的峰，以及在117cm-1/79cm-1处的双峰。FT-拉曼光谱如图3所示。
差示扫描量热法：DSC显示在166.2℃和167.4℃之间有尖锐的熔融峰(随扫描速率的不同而略微变化)，ΔfusH＝85J/g。该物质甚至在仅为2℃/min的冷却速率下冷却时也不会重结晶，而是在61.3℃处出现玻璃态转变。DSC曲线如图5所示。
多晶型B的特征
粉末X-射线衍射：X-射线衍射图中最强峰位于2θ＝7.1°和21.4°处。X-射线衍射图谱如图2所示。
FT-拉曼光谱：在多晶型B的拉曼光谱中特征信号位于3107cm-1(C-H区域中的最强峰)、1605cm-1、1593cm-1、1538cm-1、1336cm-1和102cm-1。FT-拉曼光谱如图4所示。
差示扫描量热法：DSC测定显示在约158℃处有尖锐的熔融峰，熔化焓ΔfusH＝104J/g。DSC曲线如图6所示。
单晶结构：该化合物以中心对称空间群P-1的方式结晶。该结构显示在非对称单元中的两个分子，这两个分子不被空间群对称性相关联。通过围绕着‘a’轴旋转，可以近乎完美地将这两个分子叠合，但是晶胞不能被转换以获得更高的点阵对称。
该结构可以被解释为基于该化合物的二聚体。用于形成这些二聚体的驱动力最有可能是一方面苯基环和噻吩环与另一方面N-杂环之间的∏-∏相互作用。晶胞中两种不同类型的分子形成了在稠合N-杂环之间具有稍微不同的短距离的两种不同类型的二聚体(最短距离分别为
Figure G2007800378418D00151
和
Figure G2007800378418D00152
)。二聚体以具有鱼骨结构的多层的形式排列。在所述鱼骨结构中两类二聚体的带总是交替的，而且它们从一层轮换到下一层。晶体数据在表2中报道。
表2.多晶型B的晶体数据
Figure G2007800378418D00161

Claims (30)

1.N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型B，其特征在于其粉末X射线衍射图谱在2θ＝7.1°(±0.1°)和21.4°(±0.1°)处有特征峰。
2.权利要求1的多晶型，其特征在于其粉末X射线衍射图谱在2θ＝7.1°(±0.1°)、11.8°(±0.1°)、12.3°(±0.1°)、12.6°(±0.1°)、13.7°(±0.1°)、14.7°(±0.1°)、15.5°(±0.1°)、19.0°(±0.1°)、20.8°(±0.1°)、21.4°(±0.1°)、22.0°(±0.1°)、22.3°(±0.1°)、22.6°(±0.1°)、23.4°(±0.1°)、23.9°(±0.1°)、25.6°(±0.1°)、26.3°(±0.1°)、27.1°(±0.1°)、27.8°(±0.1°)、31.8°(±0.1°)和36.5°(±0.1°)处有特征峰。
3.N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型B，其特征在于其傅立叶变换拉曼光谱在3107cm-1、1605cm-1、1593cm-1、1538cm-1、1336cm-1和102cm-1处显示特征信号。
4.N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型B，特征在于其差示扫描量热图谱中在约158℃处显示熔融峰。
5.制备权利要求1-4中任意一项所述的多晶型的方法，该方法包括：
a)在室温下将N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型A混悬于溶剂中，所述溶剂选自C1-C6脂肪醇、C1-C6脂肪酮、C1-C4脂肪酸的C1-C4烷基酯、C4-C5饱和环醚、C1-C6脂肪腈、芳香烃和水、以及选自下组的混合物：C1-C6脂肪醇和C1-C6脂肪族有机酸、水和C1-C6脂肪醇以及水和C4-C5饱和环醚；和
b)回收得到的晶体。
6.权利要求5的方法，其中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、甲乙酮、乙酸乙酯、二噁烷、乙腈、甲苯、水、乙醇和乙酸的混合物、水和乙醇的混合物以及水和四氢呋喃的混合物。
7.权利要求6的方法，其中所述的乙醇和乙酸的混合物在二者比例为90∶10至98∶2(v/v)的范围内。
8.权利要求7的方法，其中所述的乙醇和乙酸的混合物中二者比例为95∶5(v/v)。
9.权利要求6的方法，其中所述的水和乙醇的混合物在二者比例为5∶95至95∶5(v/v)的范围内。
10.权利要求9的方法，其中所述的水和乙醇的混合物在二者比例为10∶90至90∶10(v/v)的范围内。
11.权利要求6的方法，其中所述的水和四氢呋喃的混合物在二者比例为85∶15至95∶5(v/v)的范围内。
12.权利要求11的方法，其中所述的水和四氢呋喃的混合物中二者比例为90∶10(v/v)。
13.制备权利要求1-4中任意一项所述的多晶型的方法，该方法包括：
a)在介于80℃和沸点之间的温度下将N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型A和N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型B的混合物混悬于芳香族溶剂中；和
b)回收得到的晶体。
14.权利要求13的方法，其中所述的多晶型A和多晶型B的混合物在二者比例为25∶75至75∶25(w/w)的范围内。
15.权利要求14的方法，其中所述的多晶型A和多晶型B的混合物中二者比例为50∶50(w/w)。
16.权利要求13的方法，其中所述的芳香族溶剂为甲苯。
17.权利要求13的方法，其中所述的温度在95℃至105℃的范围内。
18.制备权利要求1-4中任意一项所述的多晶型的方法，该方法包括：
a)将N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型A溶解于选自丙酮和四氢呋喃的溶剂中；
b)过滤；和
c)使溶剂完全蒸发。
19.制备权利要求1-4中任意一项所述的多晶型的方法，该方法包括：
a)在室温下将N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型A溶解于水和四氢呋喃的混合物中；和
b)回收得到的晶状沉淀。
20.权利要求19的方法，其中所述的水和四氢呋喃的混合物在二者比例为5∶95至15∶85(v/v)的范围内。
21.权利要求20的方法，其中所述的水和四氢呋喃的混合物中二者比例为10∶90(v/v)。
22.制备权利要求1-4中任意一项所述的多晶型的方法，该方法包括：
a)将N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶型A溶解于溶剂中，所述溶剂选自C1-C6脂肪族亚砜、芳香胺、C1-C6脂肪族有机酸以及C1-C2卤代脂肪烃和C1-C6脂肪醇的混合物；
b)过滤溶液；
c)将所述溶液加到反溶剂中，所述反溶剂选自C1-C6脂肪醇以及C1-C4脂肪酸的C1-C4烷基酯；
d)回收得到的晶体。
23.权利要求22的方法，其中所述的溶剂选自二甲亚砜、吡啶、乙酸以及二氯甲烷和2-丙醇的混合物。
24.权利要求23的方法，其中所述的二氯甲烷和2-丙醇的混合物在二者比例为0.5∶10至2∶10(v/v)的范围内。
25.权利要求24的方法，其中所述的二氯甲烷和2-丙醇的混合物中二者比例为1∶10(v/v)。
26.权利要求22的方法，其中所述的反溶剂选自乙醇、2-丙醇和乙酸乙酯。
27.权利要求1-4中任一项所述的多晶型，用作药物。
28.药物组合物，包含权利要求1-4中任一项所述的多晶型以及与其混合的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或佐剂。
29.包含权利要求1-4中任一项所述的多晶型的药物组合物，用于治疗或预防焦虑、癫痫、睡眠障碍和失眠，诱导镇静-催眠、麻醉和肌肉松弛，以及调节诱导睡眠所必需的时间及其持续期。
30.权利要求1-4中任一项所述的多晶型在制备用于治疗或预防焦虑、癫痫、睡眠障碍和失眠，诱导镇静-催眠、麻醉和肌肉松弛，以及调节诱导睡眠所必需的时间及其持续期的药物中的应用。
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