TWI391392B - Ｎ-｛２-氟-５〔３-（噻吩-２-羰基）-吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶-７-基〕-苯基｝-Ｎ-甲基-乙醯胺之多晶型Ｂ - Google Patents

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Description

N－{2－氟－5[3－(噻吩－2－羰基)－吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙醯胺之多晶型B
本發明關於一種N－{2－氟－5－[3－(塞吩－2－羰基)－吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙醯胺之新穎多晶型，其製備方法，其作為治療活性劑之用途及含有該新穎多晶型之醫藥組成物。
N－{2－氟－5－[3－(噻吩－2－羰基)－吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙醯胺為治療或預防焦慮症、癲癇症、睡眠病症及失眠症有用的γ－胺基丁酸A(GABAA )受體的有效能配體，用於誘發鎮靜－催眠、麻醉及肌肉鬆弛，並用於調節誘發睡眠的必要時間及其期間，如在PCT/EP2006/063243及US 60/692866中所述。
在整個申請案中，術語〝化合物(I)〞係指N－{2－氟－5－[3－(噻吩－2－羰基)－吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙醯胺。
化合物(I)在結構上與N－{3－[3－(噻吩－2－羰基)－吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙醯胺相關，也被稱為因狄普隆(indiplon)。該化合物及其作為鎮靜或催眠劑的用途被敘述在美國專利6399621中。不像化合物(I)，該化合物只在苯基環上經單取代。
化合物(I)的唯一結晶形式迄今被報告於上述說明書中且顯示165－167℃之熔點。在本發明的研究中，該形式顯示具有介於166.2℃與167.4℃之間陡峭的熔融峰之DSC。與先前報告之熔點的些微差異是可接受的且在實驗誤差範圍內。該形式在此被編碼為多晶型A。
重要的是藥物具有其中可方便處理及加工的形式。不僅從獲得商業上可行的製造方法為觀點，並也從後續製造含有活性化合物之醫藥組成物為觀點而言，這具有重要性。藥物及含有該藥物之組成物應該能夠有效地貯存相當長的時間期，而不會使活性組份的物化特徵出現顯著的改變。此外，也重要的是能夠提供儘可能純的形式之藥物。熟習所屬技術領域者應認知若可輕易獲得穩定的結晶形式之藥物時，則上述問題可被解決。因此，在製造商業上可行且醫藥上可接受之藥物組成物時，在任何可能的情況下，希望提供具有實質上結晶且穩定形式之藥物。因此，對可方便地處理且加工的穩定之結晶形式的化合物(I)有需求。
 發明摘述
本發明者發現一種新結晶形式之化合物(I)。該新穎形式被稱為多晶型B。
式(I)之多晶型B顯示在2 θ＝7.1°(±0.1°)及21.4°(±0.1°)處有最強峰的粉末X－射線繞射圖案；在3107公分－1 、1605公分－1 、1593公分－1 、1538公分－1 、2336公分－1 及102公分－1 處具有特徵訊號的傅立葉－轉換拉曼光譜(FT－拉曼光譜)；及在約158℃處具有熔融峰的微差掃描量熱法(DSC)。
像多晶型A，多晶型B為GABAA 的有效能配體，且有用於治療或預防焦慮症、癲癇症、睡眠病症及失眠症，用於誘發鎮靜－催眠、麻醉及肌肉鬆弛，並用於調節誘發睡眠的必要時間及其期間。
化合物(I)之多晶型B與在苯基環的對位置被氟原子取代之因狄普隆不同。與先前技藝之化合物因狄普隆相比，多晶型B表現出意想不到的更高效力及驚奇地改善之安全限度，如由詳細敘述中所提供之數據所支持，因此使得本發明的化合物成為用於鎮靜/催眠反應的驚奇地改善之治療藥物。
 發明詳述
本發現的第一個觀點在於化合物(I)之新穎多晶型B。
化合物(I)之多晶型B顯示在2 θ＝7.1°(±0.1°)及21.4°(±0.1°)處有最強峰的粉末X－射線繞射圖案；該多晶型係以在2 θ＝7.1°(±0.1°)、11.8°(±0.1°)、12.3°(±0.1°)、12.6°(±0.1°)、13.7°(±0.1°)、14.7°(±0.1°)、15.5°(±0.1°)、19.0°(±0.1°)、20.8°(±0.1°)、21.4°(±0.1°))、22.0°(±0.1°)、22.3°(±0.1°)、22.6°(±0.1°)、23.4°(±0.1°)、23.9°(±0.1°)、25.6°(±0.1°)、26.3°(±0.1°)、27.1°(±0.1°)、27.8°(±0.1°)、31.8°(±0.1°)及36.5°(±0.1°)處有特異性峰的粉末X－射線繞射圖案為特徵。化合物(I)之多晶型B也顯示在3107公分－1 、1605公分－1 、1593公分－1 、1538公分－1 、1336公分－1 及102公分-1 處具有特徵訊號的FT-拉曼光譜；及在約158℃處具有熔融峰的微差掃描量熱法。
本發明的第二個觀點係提供一種用於製備化合物(I)之多晶型B的方法，該方法係將化合物(I)之多晶型A在室溫下(室溫為20-25℃)懸浮在選自由C1 -C6 脂肪族醇、C1 -C6 脂肪族酮、C1 -C4 脂肪族酸之C1 -C4 烷基酯、C4 -C5 飽和環狀醚、C1 -C6 脂肪族腈、芳香族烴及水，以及選自由C1 -C6 脂肪族醇與C1 -C6 脂肪族有機酸、水與C1 -C6 脂肪族醇及水與C4 -C5 飽和環狀醚所組成群之混合物所組成群之溶劑中，並回收所得晶體。
較佳地，溶劑係選自由甲醇、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、甲基乙酮、乙酸乙酯、二(dioxane)、乙腈、甲苯、水、乙醇與乙酸之混合物、水與乙醇之混合物及水與四氫呋喃之混合物所組成的群組。當使用乙醇與乙酸之混合物時，則乙醇對乙酸之體積比較佳地分別從90：10至98：2為範圍。更佳地，該體積比為95：5。另一選擇地，當使用水與乙醇之混合物時，則水對乙醇之體積比較佳地分別從5：95至95：5為範圍。更佳地，該體積比係從10：90至90：10。若使用水與四氫呋喃之混合物，則水對四氫呋喃之體積比分別從85：15至95：5。更佳地，該體積比為90：10。所獲得的晶體可藉由常用步驟回收，例如藉由一般的過濾、在減壓下過濾或離心過濾，若必要時，接著清洗，並乾燥，獲得本發明的化合物(I)之多晶型B。
在本發明的第二個觀點中，有先前方法的變化法，其中將化合物(I)之多晶型A與化合物(I)之多晶型B之混合物在介於80℃至沸騰溫度之間的溫度下懸浮在芳香族溶劑中，接著回收所得晶體。多晶型A與多晶型B之混合物具有在25：75至75：25之重量範圍，較佳為50：50。所選擇的芳香族溶劑為甲苯及溫度較佳地從95℃至105℃為範圍。
本發明的另一觀點係提供一種用於製備化合物(I)之多晶型B的方法，其係藉由將化合物(I)之多晶型A溶解在適當的溶劑中，過濾，並允許溶劑完全蒸發。適合的溶劑為丙酮及四氫呋喃。
本發明的另一觀點係提供一種用於製備化合物(I)之多晶型B的方法，其係藉由將化合物(I)之多晶型A在室溫下溶解在水與四氫呋喃之混合物中及回收所得結晶狀沉澱物。水對四氫呋喃之體積比較佳地分別從5：95至15：85為範圍。更佳地，該體積比為10：90。所得結晶狀沉澱物可如上述方式收集。
本發明的另一觀點係提供一種用於製備化合物(I)之多晶型B的方法，其係藉由將化合物(I)之多晶型A溶解在選自由C1 －C6 脂肪族亞碸、芳香族胺、C1 －C6 脂肪族有機酸及C1 －C2 鹵化脂肪族烴與C1 －C6 脂肪族醇之混合物所組成群之溶劑中，將溶液過濾，將溶液加入選自由C1 －C6 脂肪族醇及C1 －C4 脂肪族酸之C1 －C4 烷基酯所組成群之抗溶劑中，並回收所得晶體。
較佳地，溶劑係選自由二甲基亞碸、吡啶、乙酸及二氯甲烷與2－丙醇之混合物所組成的群組。當使用二氯甲烷與2－丙醇之混合物時，則二氯甲烷對2－丙醇之體積比較佳地分別從0.5：10至2：10為範圍。更佳地，該體積比為1：10。抗溶劑係選自由乙醇、2－丙醇及乙酸乙酯所組成的群組。
為了確保多晶型B的受控制製造，故接種法無疑為可取的方法。這可為一種接種之懸浮液平衡、沉澱或自熱溶液結晶。因此化合物(I)之多晶型B可藉由使用在化學中已知的步驟而方便地獲得，該獲得係藉由將該多晶型的接種晶體加入在適合溶劑中的化合物(I)之溶液中，以誘發結晶，並回收所得晶體。
本發明的另一觀點係提供化合物(I)之多晶型B作為藥劑使用。
本發明的另一觀點係提供一種含有化合物(I)之多晶型B與一或多種醫藥上可接受之載體、賦形劑、稀釋劑或佐劑之摻合物的醫藥組成物。
本發明的另一觀點係提供一種含有化合物(I)之多晶型B之醫藥組成物，其係用於治療或預防焦慮症、癲癇症、睡眠病症及失眠症，用於誘發鎮靜－催眠、麻醉及肌肉鬆弛，並用於調節誘發睡眠的必要時間及其期間。
本發明也關於一種治療及/或預防承受或易受焦慮症、癲癇症、睡眠病症及失眠症影響之哺乳類，包括人類之方法，用於誘發鎮靜－催眠、麻醉及肌肉鬆弛，並用於調節誘發睡眠的必要時間及其期間，該方法包含將治療有效量之式(I)化合物之多晶型B與醫藥上可接受之稀釋劑或載體一起投予該病患。
醫藥組成物包括該等適合於口服、直腸及非經腸(包括皮下、肌肉內及靜脈內)投予者，雖然最適合的途徑將依據欲治療之症狀的本性及嚴重性而定。本發明最佳的途徑為口服途徑。組成物可方便地以單位劑型呈現，並可以製藥學技藝中熟知的任何方法製備。
活性化合物可與醫藥載體根據慣例的醫藥化合技術組合。載體可依據所欲投予之製劑形式，例如口服或非經腸(包括靜脈內注射或灌注)而採用各種廣泛的形式。在製備口服劑型之組成物時，可使用任何常見的醫藥介質。常見的醫藥介質包括例如在口服液體製劑(如例懸浮液、溶液、乳液及酏劑)之例子中的水、乙二醇、油、醇、調味劑、保存劑、著色劑及類似物；氣霧劑；在口服固體製劑(如例粉末、膠囊及藥錠)之例子中的載體，如澱粉、糖、微結晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、結合劑、崩散劑及類似物，以口服固體製劑更優於口服液體製劑。
因為彼等易於投予，所以藥錠及膠囊代表最有利的口服單位劑型，在該例子中，使用固體醫藥載體。若必要時，藥錠可以標準的水性或非水性技術包膜。
適合使用的劑量範圍係從約0.01毫克至約100.00毫克之總目劑量，其係以每天投予一次或若必要時分次投予而提供。
本發明的另一觀點係提供化合物(I)之多晶型B在製造用於治療或預防焦慮症、癲癇症、睡眠病症及失眠症之藥劑中的用途，用於誘發鎮靜－催眠、麻醉及肌肉鬆弛，並用於調節誘發睡眠的必要時間及其期間。
化合物(I)之多晶型B的預言性鎮靜－催眠作用係如下所示而決定，且與因狄普隆(在美國專利6399621中所述最接近的先前技藝化合物)所產生的效果相比。
因狄普隆及本發明的化合物二者在小鼠中的自主活動性的口服投予效果為評估鎮靜誘發作用的可接受模式，其被認為是預言鎮靜效力的實驗。在該實驗中，計算ED50，其為誘發50%之動物鎮靜的劑量。在美國專利6399621中所述之先前技藝化合物(因狄普隆)顯示ED50＝0.2毫克/公斤，反之，本發明的化合物顯示ED50＝0.13毫克/公斤，更多35%之效能。
當評估在小鼠中的睡眠甦醒週期的記錄時，該增加之鎮靜/催眠效力係由腦電波檢查(EEG)實驗來確定。以先前的實驗為基準，選擇劑量，並且兩種化合物係在等效能藥理劑量下測試(以ED50、3倍及6倍用於兩種例子)。本發明的化合物證明所有三種評估之參數(甦醒時間、慢波睡眠及逆理睡眠)在統計學上有顯著的改善，如在圖7中所描述，反之，先前技藝化合物因狄普隆僅於一種參數(慢波睡眠)中有效。
在圖7中，結果係以在相同的動物中(n＝9)於6小時的記錄期間的每一行為狀態所花費的平均時間(分鐘±SEM)表示。本發明化合物的最大劑量(GF－015535－00)引起慢波睡眠(SWS，至多140分鐘)與逆理睡眠(PS)增加且引起甦醒(W)降低，反之，先前技藝化合物(因狄普隆)只增加SWS，其比吾等化合物增加的時間期更短(小於140分鐘)，清楚地顯示本發明的化合物經改善之睡眠效力。
最後，進行評估反效果的第三種實驗。該模式為雙向主動迴避式範例，其代表有用於評估在小鼠中的學習及記憶過程的行為試驗。在該例子中，獲得健忘傾向指數。因為有報告似苯并二氮呯之藥物會誘發健忘症，該指數允許決定在誘發鎮靜的臨床前有效劑量之間的限度，其係與在小鼠中誘發在統計學上顯著的記憶損害之最小有效劑量相比(誘發健忘症之MED/誘發鎮靜之ED50)。因此，計算兩種化合物之健忘傾向指數。所獲得的結果包括在表1中。
結果，本發明的化合物證明在鎮靜誘發與健忘症之間的限度比先前技藝化合物因狄普隆大25倍。
總而言之，與先前技藝化合物因狄普隆相比，本發明的化合物清楚地表現出意想不到的更高效力及驚奇地改善之安全限度。
本發明的多晶型係根據用於說明的下列實施例所製備。
製備性實施例1 原料多晶型A係根據PCT/EP2006/063243之實施例2及美國專利60/692866說明書所製得。
製備性實施例2 ：在甲醇中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(151.8毫克)懸浮在甲醇(2毫升)中及在室溫下攪拌3天。將固體以離心(0.22微米過濾器)過濾及在室溫之真空下經15分鐘乾燥。獲得多晶型B(95毫克)。
製備性實施例3 ：在乙腈中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(151.8毫克)懸浮在乙腈(2毫升)中及在室溫下攪拌3天。將固體以離心(0.22微米過濾器)過濾及在室溫之真空下經15分鐘乾燥。獲得多晶型B(90毫克)。
製備性實施例4 ：在乙醇中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(153.3毫克)懸浮在乙醇(2毫升)中及在室溫下攪拌3天。將固體以離心(0.22微米過濾器)過濾及在室溫之真空下經15分鐘乾燥。獲得多晶型B(110毫克)。
製備性實施例5 ：在1－甲氧基－2－丙醇中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(152.4毫克)懸浮在1－甲氧基－2－丙醇(2毫升)中及在室溫下攪拌3天。將固體以離心(0.22微米過濾器)過濾及在室溫之真空下經15分鐘乾燥。獲得多晶型B(90毫克)。
製備性實施例6 ：在甲基乙酮中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(150.6毫克)懸浮在甲基乙酮(2毫升)中及在室溫下攪拌3天。將固體以離心(0.22微米過濾器)過濾及在室溫之真空下經15分鐘乾燥。獲得多晶型B(100毫克)。
製備性實施例7 ：在乙酸乙酯中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(150.0毫克)懸浮在乙酸乙酯(2毫升)中及在室溫下攪拌3天。將固體以離心(0.22微米過濾器)過濾及在室溫之真空下經15分鐘乾燥。獲得多晶型B(105毫克)。
製備性實施例8 ：在甲苯中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(150.0毫克)懸浮在甲苯(2毫升)中及在室溫下攪拌3天。將固體以離心(0.22微米過濾器)過濾及在室溫之真空下經15分鐘乾燥。獲得多晶型B(90毫克)。
製備性實施例9 ：在95：5之乙醇/乙酸中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(156.0毫克)與95：5之乙醇/乙酸(2毫升)在室溫下攪拌8天。將樣品過濾及在真空下經10分鐘乾燥。獲得多晶型B(100毫克)。
製備性實施例10 ：在丙酮中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(157.9毫克)溶解在丙酮(8毫升)中。將溶液過濾及允許在室溫下蒸發。在數天之後，在溶劑完全蒸發之後，形成對應於多晶型B之黃色晶體。
製備性實施例11 ：在四氫呋喃中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(157.8毫克)溶解在四氫呋喃(5毫升)中。將溶液過濾及允許在室溫下蒸發。在數天之後，在溶劑完全蒸發之後，形成對應於多晶型B之黃色晶體。
製備性實施例12 ：在10：90之水/乙醇中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(148毫克)懸浮在H2 O(0.2毫升)及乙醇(1.8毫升)中，並在室溫下攪拌3天。將固體過濾及在真空下經10分鐘乾燥。獲得多晶型B(110毫克)。
製備性實施例13 ：在90：10之水/乙醇中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(146毫克)懸浮在H2 O(1.8毫升)及乙醇(0.2毫升)中，並在室溫下攪拌3天。將固體過濾及在真空下經10分鐘乾燥。獲得多晶型B(160毫克，濕的)。
製備性實施例14 ：在10：90之水/四氫呋喃中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(154毫克)溶解在H2 O(0.2毫升)及四氫呋喃(1.8毫升)中，並在室溫下攪拌3天。在過濾及在真空下經10分鐘乾燥的該時期之後，形成沉澱物。獲得多晶型B(40毫克)。
製備性實施例15 ：在90：10之水/四氫呋喃中從多晶型A製備多晶型B
將多晶型A(151毫克)懸浮在H2 O(1.8毫升)及四氫呋喃(0.2毫升)中，並在室溫下攪拌3天。將固體過濾及在真空下經10分鐘乾燥。獲得多晶型B(165毫克，濕的)。
製備性實施例16 ：在二中從多晶型A製備多晶型B
將多晶型A(151毫克)懸浮在二(1毫升)中。將懸浮液在室溫下攪拌6天。接著將固體過濾及在真空下經數分鐘乾燥，其被鑑證為多晶型B。
製備性實施例17 ：在甲苯中從50：50之多晶型A/多晶型B之混合物製備多晶型B
將多晶型A(75.7毫克)與多晶型B(75.3毫克)之混合物懸浮在甲苯(1毫升)中及在99℃下攪動1天。將樣品自熱溶液取出及立即被鑑證為多晶型B。
製備性實施例18 ：在1：10之二甲基亞碸/2-丙醇中從多晶型A製備多晶型B
將多晶型A(180.0毫克)溶解在二甲基亞碸(1.5毫升)中。將過濾之溶液逐滴加入2-丙醇(15毫升)中。沉澱物的形成係在加完溶液之後數分鐘開始。在攪拌10分鐘之後，將固體過濾，以2-丙醇清洗及在真空下經15分鐘乾燥，得到75毫克多晶型B。
製備性實施例19 ：在1：10之吡啶/2-丙醇中從多晶型A製備多晶型B
將多晶型A(182.8毫克)溶解在吡啶(1毫升)中。將溶液過濾及逐滴加入2－丙醇(10毫升)中。沉澱物的形成係在溶液加入趨向結束時開始。將懸浮液攪拌5分鐘，將固體過濾，以2－丙醇清洗及在真空下經15分鐘乾燥，得到90毫克多晶型B。
製備性實施例20 ：在1：10之乙酸/2－丙醇中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(180.9毫克)溶解在乙酸(1毫升)中。將溶液過濾及逐滴加入2－丙醇(10毫升)中。沉澱物的形成係在溶液加入結束之後1－2分鐘開始。將懸浮液攪拌5分鐘，將固體過濾，以2－丙醇清洗及在真空下經15分鐘乾燥，得到95毫克多晶型B。
製備性實施例21 ：在1：10之乙酸/乙醇中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(155毫克)溶解在乙酸(1毫升)中。將過濾之溶液逐滴加入乙醇(10毫升)中。結晶係在加完溶液之後5分鐘開始。將懸浮液攪拌1小時，將晶體過濾及在真空下乾燥，得到75毫克多晶型B。
製備性實施例22 ：在1：10之乙酸/乙酸乙酯中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(158毫克)溶解在乙酸(1毫升)中。將過濾之溶液逐滴加入乙酸乙酯(10毫升)中。結晶係在加完溶液之後2小時開始。將懸浮液再攪拌2小時，將晶體過濾及在真空下乾燥，得到45毫克多晶型B。
製備性實施例23 ：在1：10之二氯甲烷/2－丙醇中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(177.4毫克)溶解在二氯甲烷(1.5毫升)中。將溶液過濾及逐滴加入2－丙醇(15毫升)中。沉澱物的形成係在溶液加入結束之後約3分鐘開始及隨時間緩慢增加。將懸浮液再攪拌30分鐘，將固體過濾及在真空下經15分鐘乾燥，得到80毫克多晶型B。
製備性實施例24 ：在水中從多晶型A製備多晶型B將多晶型A(149毫克)懸浮在水中及在室溫下攪拌5天。所得晶體被鑑證為多晶型B。
組成物實施例1：5毫克藥錠
組成物實施例2：10毫克膠囊
組成物實施例3：口服滴劑
組成物實施例4：2.5毫克錠劑
組成物實施例5：5毫克膠囊
組成物實施例6：口服滴劑
多晶體之特徵
化合物(I)之多晶型係使用下列步驟特徵化。
儀器及實驗條件
粉末X－射線繞射：Bruker D8 Advance。Cu K α輻射；管功率35kV/45毫安培；偵測器VANTEC 1；0.017°之2 θ步階間距，每一步階105±5秒，2°－50°－50之2 θ掃描範圍(列印範圍可不同)。使用矽單晶體樣品固定器，樣品直徑12毫米，深度0.1毫米。
FT－拉曼光譜法：Bruker RFS100。Nd：YAG 1064奈米激發，100毫瓦雷射功率，Ge－偵測器，64掃描，範圍50－3500公分－1 ，2公分－1 解析度，鋁樣品固定器。
微差掃描量熱法：Perkin Elmer DSC 7。金坩堝，2℃/分鐘或10℃/分鐘之加熱速度，不同的開始及結束溫度。
單晶體X－射線繞射：晶體係在Nonius Kappa CCD繞射儀上於173°K下使用具有λ＝0.71073埃之石墨－單色光化Mo K α輻射來測量。COLLECT套組被用於數據收集及整合。結構係使用程式SIR92的直接法解析。相對F之最小平方法修正係在所有的非氫原子上使用程式CRYSTALS進行。使用Sheldrick度量衡完成修正。標繪圖係使用Windows的ORTEP III而繪出。
多晶型A的特徵
粉末X－射線繞射：X－射線繞射圖係以在2 θ＝5.7°處有極強峰為特徵。考慮晶體的高異向性形狀，必須被期待該高強度係由於晶體的優先定向。X－射線繞射圖顯示在圖1中。
FT－拉曼光譜法：特徵拉曼訊號係在3073公分－1 處之C－H區域的最強峰、在1616公分－1 處之峰、在1590公分－1 處之峰、在1544公分－1 處之峰、在1326公分－1 處之峰及在117公分－1 /79公分－1 處之雙峰。FT－拉曼光譜顯示在圖3中。
微差掃描量熱法：DSC顯示在介於166.2℃與167.4℃之間的陡峭熔融峰(些微差異係依據掃描速度而定)，具有△融合 H＝85焦耳/公克。該物質不會在冷卻時再結晶，甚至在只以2℃/分鐘之冷卻速度下，並展現在61.3℃之玻璃轉換代之。DSC曲線顯示在圖5中。
多晶型B的特徵
粉末X－射線繞射：在X－射線繞射圖中的最強峰位於2 θ＝7.1°及21.4°。X－射線繞射圖顯示在圖2中。
FT－拉曼光譜法：在多晶型B的拉曼光譜中的特徵訊號被發現在3107公分－1 (在C－H區域中的最強峰)、1605公分－1 、1593公分－1 、1538公分－1 、1336公分－1 及102公分－1 處。FT－拉曼光譜顯示在圖4中。
微差掃描量熱法：DSC測量顯示在約158℃之陡峭熔融峰，具有熔融焓△融合 H＝104焦耳/公克。DSC曲線顯示在圖6中。
單晶體結構：化合物係以中心對稱空間群P－1結晶。結構顯示兩種在不對稱單元中的分子，彼等不以空間群對稱性相關聯。這兩種分子可藉由圍繞‵a′軸旋轉而幾乎完全地重疊，但是單元晶胞不可能轉變，以獲得較高的晶格對稱性。
可將結構以化合物的二聚物為基準加以詮釋。用於形成該等二聚物的驅動力最有可能是在苯基環一方面與噻吩環及另一方面與N－雜環之間的π－π交互作用。在單元晶胞中的兩種不同類型的分子形成兩種不同類型的二聚物，彼等在縮合之N－雜環之間具有些微不同的短距離(最短的距離分別為3.348埃及3.308埃)。二聚物係以魚骨結構排列成層。兩種類型的二聚物頻帶總是交替在魚骨結構中，而且彼等從一層交替至下一層。晶體數據報告在表2中。
本發明係結合所附之圖形加以敘述，其中：圖1為多晶型A的粉末X－射線繞射曲線。在座標上的強度以cps表示。
圖2為多晶型B的粉末X－射線繞射曲線。在座標上的強度以cps表示。
圖3為多晶型A的FT－拉曼光譜。
圖4為多晶型B的FT－拉曼光譜。
圖5為多晶型A的DSC曲線。
圖6為多晶型B的DSC曲線。
圖7顯示下列參數的比較結果：甦醒時間、慢波睡眠、逆理睡眠，就本發明的化合物及因狄普隆(美國專利6399621)二者而言。

Claims (30)

  1. 一種N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺之多晶型B，其特徵為在2 θ=7.1°(±0.1°)及21.4°(±0.1°)處有特異性峰的粉末X-射線繞射圖案。
  2. 根據申請專利範圍第1項之多晶型B，其特徵為在2 θ=7.1°(±0.1°)、11.8°(±0.1°)、12.3°(±0.1°)、12.6°(±0.1°)、13.7°(±0.1°)、14.7°(±0.1°)、15.5°(±0.1°)、19.0°(±0.1°)、20.8°(±0.1°)、21.4°(±0.1°)、22.0°(±0.1°)、22.3°(±0.1°)、22.6°(±0.1°)、23.4°(±0.1°)、23.9°(±0.1°)、25.6°(±0.1°)、26.3°(±0.1°)、27.1°(±0.1°)、27.8°(±0.1°)、31.8°(±0.1°)及36.5°(±0.1°)處有特異性峰的粉末X-射線繞射圖案。
  3. 一種N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺之多晶型B，其特徵為在3107公分-1 、1605公分-1 、1593公分-1 、1538公分-1 、1336公分-1 及102公分-1 處顯示特徵訊號的FT-拉曼光譜。
  4. 一種N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺之多晶型B，其特徵為在約158℃處顯示熔融峰的微差掃描量熱法。
  5. 一種用於製備如申請專利範圍1至4項中任一項所申請之多晶型B的方法，該方法包含：a)將N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺之多晶型A在室溫下懸浮在選自 由C1 -C6 脂肪族醇、C1 -C6 脂肪族酮、C1 -C4 脂肪族酸之C1 -C4 烷基酯、C4 -C5 飽和環狀醚、C1 -C6 脂肪族腈、芳香族烴及水，以及選自由C1 -C6 脂肪族醇與C1 -C6 脂肪族有機酸、水與C1 -C6 脂肪族醇及水與C4 -C5 飽和環狀醚所組成的群之混合物所組成的群之溶劑中；及b)回收所得晶體。
  6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中該溶劑係選自由甲醇、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、甲基乙酮、乙酸乙酯、二(dioxane)、乙腈、甲苯、水、乙醇與乙酸之混合物、水與乙醇之混合物及水與四氫呋喃之混合物所組成的群組。
  7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該乙醇與乙酸之混合物分別係在90：10至98：2(v/v)之範圍內。
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該乙醇與乙酸之混合物分別為95：5(v/v)。
  9. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該水與乙醇之混合物分別係在5：95至95：5(v/v)之範圍內。
  10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該水與乙醇之混合物分別係在10：90至90：10(v/v)之範圍內。
  11. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該水與四氫呋喃之混合物分別係在85：15至95：5(v/v)之範圍內。
  12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該水與四氫呋喃之混合物分別為90：10(v/v)。
  13. 一種用於製備如申請專利範圍1至4項中任一項所 申請之多晶型B的方法，該方法包含：a)將N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺之多晶型A與N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺之多晶型B之混合物在介於80℃與沸騰溫度之間的溫度下懸浮在芳香族溶劑中；及b)回收所得晶體。
  14. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該多晶型A與多晶型B之混合物分別係在25：75至75：25(w/w)之範圍內。
  15. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中該多晶型A與多晶型B之混合物為50：50(w/w)。
  16. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該芳香族溶劑為甲苯。
  17. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該溫度係在95℃至105℃之範圍內。
  18. 一種用於製備如申請專利範圍1至4項中任一項之多晶型B的方法，該方法包含：a)將N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺之多晶型A溶解在選自由丙酮及四氫呋喃所組成的群之溶劑中；b)過濾；及c)允許溶劑完全蒸發。
  19. 一種用於製備如申請專利範圍1至4項中任一項之 多晶型B的方法，該方法包含：a)將N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺之多晶型A在室溫下溶解在水與四氫呋喃之混合物中；及b)回收所得結晶狀沉澱物。
  20. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中該水與四氫呋喃之混合物分別係在5：95至15：85(v/v)之範圍內。
  21. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中該水與四氫呋喃之混合物分別為10：90(v/v)。
  22. 一種用於製備如申請專利範圍1至4項中任一項之多晶型B的方法，該方法包含：a)將N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺之多晶型A溶解在選自由C1 -C6 脂肪族亞碸、芳香族胺、C1 -C6 脂肪族有機酸及C1 -C2 鹵化脂肪族烴與C1 -C6 脂肪族醇之混合物所組成的群之溶劑中；b)將溶液過濾；c)將溶液加入選自由C1 -C6 脂肪族醇及C1 -C4 脂肪族酸之C1 -C4 烷基酯所組成的群之抗溶劑中；及d)回收所得晶體。
  23. 根據申請專利範圍第22項之方法，其中該溶劑係選自由二甲基亞碸、吡啶、乙酸及二氯甲烷與2-丙醇之混合物所組成的群組。
  24. 根據申請專利範圍第23項之方法，其中該二氯甲烷與2-丙醇之混合物分別係在0.5：10至2：10(v/v)之範 圍內。
  25. 根據申請專利範圍第24項之方法，其中該二氯甲烷與2-丙醇之混合物分別為1：10(v/v)。
  26. 根據申請專利範圍第22項之方法，其中該抗溶劑係選自由乙醇、2-丙醇及乙酸乙酯所組成的群組。
  27. 一種如申請專利範圍1至4項中任一項之多晶型B，其係用作藥劑。
  28. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍1至4項中任一項之多晶型B與一或多種醫藥上可接受之載體、賦形劑、稀釋劑或佐劑之摻合物。
  29. 一種含有如申請專利範圍1至4項中任一項之多晶型B的醫藥組成物，其係用於治療或預防焦慮症、癲癇症、睡眠病症及失眠症，用於誘發鎮靜-催眠、麻醉及肌肉鬆弛，並用於調節誘發睡眠的必要時間及其期間。
  30. 一種如申請專利範圍1至4項中任一項之多晶型B的用途，其係製造用於治療或預防焦慮症、癲癇症、睡眠病症及失眠症、用於誘發鎮靜-催眠、麻醉及肌肉鬆弛、及用於調節誘發睡眠的必要時間及其期間之藥劑。
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