ES2637137T3

ES2637137T3 - Polimorfo b de n-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-n-metil-acetamida

Info

Publication number: ES2637137T3
Application number: ES07821164.6T
Authority: ES
Inventors: Luis Anglada; Albert Palomer; Antonio Guglietta
Original assignee: Ferrer Internacional SA
Current assignee: Ferrer Internacional SA
Priority date: 2006-10-11
Filing date: 2007-10-10
Publication date: 2017-10-11
Anticipated expiration: 2027-10-10
Also published as: AR063231A1; SI2081935T1; NO342008B1; KR20090077796A; US20110224234A1; JP5171831B2; PT2081935T; BRPI0717833A2; CL2007002928A1; RU2009117716A; US8273753B2; TW200827360A; NO20091625L; AU2007306319A1; EP2081935B1; RU2413729C2; KR101418624B1; CN101622257B; UY30637A1; EP1918290A1

Abstract

Polimorfo B de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene picos específicos a 2θ >= 7,1°(±0.1°) y 21,4°(±0,1°) medidos en un difractómetro de rayos X; radiación Cu Kα; potencia del tubo 35 kV/45 mA, tamaño del salto 0,017° (2θ), tiempo del salto 105 ± 5 s por salto; y un intervalo de barrido de 2° - 50° (2θ).

Description

DESCRIPCION

Polimorfo b de n-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-n-metil-acetamida

5 La presente invencion se refiere a un nuevo polimorfo de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, a metodos para su preparacion, a su uso como un agente terapeuticamente activo, y a composiciones farmaceuticas que comprenden el nuevo polimorfo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

10

N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida es un potente ligando de los receptores del acido Y-aminobutfrico A (GABAa) util en el tratamiento o prevencion de la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueno e insomnio, para inducir sedacion-hipnosis, anestesia y relajacion muscular, y para modular el tiempo necesario para inducir el sueno y su duracion, tal como se describe en los documentos PCT/EP2006/063243 15 y US 60/692866.

A lo largo de toda la presente solicitud, el termino "compuesto (I)" se refiere a N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)- pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida.

20 El compuesto (I) esta estructuralmente relacionado con N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}- N-metil-acetamida, tambien conocido como indiplon. El compuesto y su uso como agente sedante o hipnotico se describe en el documento US 6399621. A diferencia del compuesto (I), este compuesto esta unicamente monosustituido en el anillo de fenilo.

25 La unica forma cristalina del compuesto (I) se describe hasta la fecha por las memorias descriptivas anteriores y muestra un punto de fusion de 165-167 °C. En la presente investigacion, esta forma mostro una DSC con un marcado punto de fusion entre 166,2 °C y 167,4 °C. La ligera diferencia con el punto de fusion anteriormente descrito es aceptable y esta dentro del intervalo de error experimental. Esta forma se codifica aquf como Polimorfo A.

30 Para una sustancia farmacologica es importante que este en una forma en la que se pueda procesar y manipular de forma conveniente. Esto es importante, no solo desde el punto de vista de obtener un proceso de fabricacion comercialmente viable, sino tambien desde el punto de vista de la posterior fabricacion de formulaciones farmaceuticas que comprenden el principio activo. La sustancia farmacologica y las composiciones que la contienen, deben ser capaces de ser eficazmente almacenadas durante perfodos apreciables de tiempo, sin presentar ningun 35 cambio significativo en las caracterfsticas ffsico-qufmicas del principio activo. Ademas, tambien es importante poder disponer de un farmaco en una forma que sea lo mas pura posible. El experto apreciara que, si un farmaco puede obtenerse facilmente en una forma cristalina estable, los problemas anteriores podrfan resolverse. Por tanto, en la fabricacion de composiciones de farmacos comercialmente viables y farmaceuticamente aceptables es deseable, siempre que sea posible, proporcionar el farmaco en una forma sustancialmente cristalina y estable. Por lo tanto, 40 existe una necesidad de una forma cristalina del compuesto (I) que se pueda manipular y procesar de forma conveniente.

RESUMEN DE LA INVENCION

45 Los inventores han encontrado una nueva forma cristalina del compuesto (I). Esta nueva forma se denomina Polimorfo B.

El Polimorfo B del compuesto (I) muestra un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene los picos mas intensos a 20 = 7,1°(± 0,1°) y 21,4° (±0,1°); un espectro Raman por transformada de Fourier (Espectro FT-Raman) 50 con senales caracterfsticas a 3107 cm-1, 1605 cm-1, 1593 cm-1, 1538 cm-1, 1336 cm-1, y 102 cm-1; y una Calorimetrfa Diferencial de Barrido (DSC) con un punto de fusion a aproximadamente 158 °C.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

55 La invencion se describe en relacion con los dibujos adjuntos en los que:

La Figura 1 es la curva de difraccion de polvo de rayos X del Polimorfo A. La intensidad, en ordenadas, se expresa en cps.

La Figura 2 es la curva de difraccion de polvo de rayos X del Polimorfo B. La intensidad, en ordenadas, se expresa en cps.

60 La Figura 3 es el espectro FT-Raman del Polimorfo A.

La Figura 4 es el espectro FT-Raman del Polimorfo B.

La Figura 5 es la curva de DSC del Polimorfo A.

La Figura 6 es la curva de DSC del Polimorfo B.

5 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

El primer aspecto de la presente invencion consiste en el nuevo Polimorfo B del compuesto (I).

El Polimorfo B del compuesto (I) presenta un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene los picos mas 10 intensos a 20 = 7,1°(±0.1°) y 2l,4°(±0,1°) medidos en un difractometro de rayos X; radiacion Cu Ka; potencia del tubo 35 kV/45 mA, tamano del salto 0,017° (20), tiempo del salto 105 ± 5 s por salto; y un intervalo de barrido de 2 ° - 50 ° (20). Dicho polimorfo se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene picos espedficos a 20 = 7,1°(±0,1°), 11,8°(±0,1°), 12,3°(±0,1°), 12,6°(±0,1°), 13,7°(±0,1°), 14,7°(±0,1°), 15,5°(±0,1°), 19,0°(±0,1°), 20,8°(±0,1°), 21,4°(±0,1°), 22,0°(±0,1°), 22,3°(±0,1°), 22,6°(±0,1°), 23,4°(±0,1°), 23,9°(±0,1°),

15 25,6°(±0,1°), 26,3°(±0,1°), 27,1°(±0,1°), 27,8°(±0,1°), 31,8°(±0,1°) y 36,5°(±0,1°). El Polimorfo B del compuesto (I) tambien presenta un espectro FT-Raman con senales caracterfsticas a 3107 cm-1 1605 cm-1, 1593 cm-1, 1538 cm-1, 1336 cm-1, y 102 cm-1, medidas en un espectrometro con un detector Ge, y una calorimetrfa diferencial de barrido con un pico de fusion a aproximadamente 158 °C en un crisol de oro y una tasa de calentamiento de 2 °C x min-1 o 10 °C x min-1.

20

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

25 El Polimorfo B del compuesto (I) presenta un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene los picos mas intensos a 20 = 7,1°(±0.1°) y 21,4°(±0,1°); dicho polimorfo se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene picos espedficos a 20 = 7,1°(±0,1°), 11,8°(±0,1°), 12,3°(±0,1°), 12,6°(±0,1°), 13,7°(±0,1°), 14,7°(±0,1°), 15,5°(±0,1°), 19,0°(±0,1°), 20,8°(±0,1°), 21,4°(±0,1°), 22,0°(±0,1°), 22,3°(±0,1°), 22,6°(±0,1°),

23,4°(±0,1°), 23,9°(±0,1°), 25,6°(±0,1°), 26,3°(±0,1°), 27,1°(±0,1°), 27,8°(±0,1°), 31,8°(±0,1°) y 36,5°(±0,1°). El 30 Polimorfo B del compuesto (I) tambien presenta un espectro FT-Raman con senales caracterfsticas a 3107 cm-1 1605 cm-1, 1593 cm-1, 1538 cm-1, 1336 cm-1, y 102 cm-1; y una calorimetrfa diferencial de barrido con un pico de fusion a aproximadamente 158 °C.

El segundo aspecto de la presente invencion es proporcionar un proceso para la preparacion del Polimorfo B del

35 compuesto (I) suspendiendo el Polimorfo A del compuesto (I) a temperatura ambiente (t.a., 20-25 °C) en un

disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes alifaticos C1-C6, cetonas alifaticas C1-C6, esteres de alquilo C1-C4 de acidos alifaticos C1-C4, eteres cfclicos saturados C4-C5, nitrilos alifaticos C1-C6, hidrocarburos

aromaticos y agua, y mezclas seleccionadas del grupo que consiste en un alcohol alifatico C1-C6 y un acido

organico alifatico C1-C6, agua y un alcohol alifatico C1-C6, y agua y un eter cfclico saturado C4-C5; y recuperar los 40 cristales resultantes.

Preferiblemente, el disolvente se selecciona del grupo consistente en metanol, etanol, 1-metoxi-2-propanol, metil etil cetona, acetato de etilo, dioxano, acetonitrilo, tolueno, agua, una mezcla de etanol y acido acetico, una mezcla de agua y etanol, y una mezcla de agua y tetrahidrofurano. La relacion en volumen de etanol con respecto a acido

45 acetico varfa preferiblemente de 90:10 a 98:2, respectivamente cuando se emplea una mezcla de etanol y acido

acetico. Mas preferiblemente, la relacion es 95:5. Como alternativa, la relacion en volumen de agua con respecto a etanol varfa preferiblemente de 5:95 a 95:5, respectivamente cuando se emplea una mezcla de agua y etanol. Mas preferiblemente, el intervalo varfa de 10:90 a 90:10. Si se usa la mezcla de agua y tetrahidrofurano, la relacion en volumen de agua con respecto a tetrahidrofurano varfa entonces de 85:15 a 95:5, respectivamente. Mas 50 preferiblemente, la relacion es 90:10. Los cristales obtenidos se pueden recuperar por procedimientos comunes, por ejemplo, por filtracion convencional, por filtracion a presion reducida o por filtracion centrffuga, seguida de lavado, si fuera necesario, y secado, para obtener el Polimorfo B del compuesto (I) de la presente invencion.

En el segundo aspecto de la presente invencion, se proporciona una variacion del proceso anterior, en el que se 55 suspende una mezcla de Polimorfo A del compuesto (I) y Polimorfo B del compuesto (I) en un disolvente aromatico a una temperatura entre 80 °C y la temperatura de ebullicion, seguido de la recuperacion de los cristales resultantes. La mezcla de Polimorfo A y Polimorfo B esta en el intervalo de peso de 25:75 a 75:25, preferiblemente 50:50. El disolvente aromatico seleccionado es tolueno y la temperatura varfa preferiblemente de 95 °C a 105 °C.

60 Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un proceso para la preparacion de Polimorfo B del compuesto

(I) disolviendo Polimorfo A del compuesto (I) en un disolvente adecuado; filtrar; y dejar evaporar completamente el disolvente. Los disolventes adecuados son acetona y tetrahidrofurano.

Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un proceso para la preparacion del Polimorfo B del 5 compuesto (I) disolviendo Polimorfo A del compuesto (I) en una mezcla de agua y tetrahidrofurano a temperatura ambiente; y recuperar el precipitado cristalino resultante. La relacion en volumen de agua con respecto a tetrahidrofurano varfa preferiblemente de 5:95 a 15:85, respectivamente. Mas preferiblemente, la relacion es 10:90. El precipitado cristalino resultante se puede recoger como antes.

10 Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un proceso para la preparacion de Polimorfo B del compuesto (I) disolviendo Polimorfo A del compuesto (I) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en sulfoxidos alifaticos Ci-Ca, aminas aromaticas, acidos organicos alifaticos C1-C6 y mezclas de un hidrocarburo alifatico halogenado C1-C2 y un alcohol alifatico C1-C6; filtrar la solucion; anadir la solucion a un antidisolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes alifaticos C1-C6 y esteres de alquilo C1-C4 de acidos alifaticos C1-C4; y 15 recuperar los cristales resultantes.

Preferiblemente, el disolvente se selecciona del grupo consistente en dimetilsulfoxido, piridina, acido acetico y una mezcla de diclorometano y 2-propanol. La relacion en volumen de diclorometano con respecto a 2-propanol varfa preferiblemente de 0,5:10 a 2:10, respectivamente cuando se emplea una mezcla de diclorometano y 2-propanol. 20 Mas preferiblemente, la relacion es 1:10. El antidisolvente se selecciona del grupo consistente en etanol, 2-propanol y acetato de etilo.

Para garantizar una produccion controlada de Polimorfo B, es claramente aconsejable un proceso con iniciador. Este podrfa ser un equilibrio en suspension con iniciador, precipitacion o cristalizacion en una solucion caliente. Por 25 consiguiente, el Polimorfo B del compuesto (I) se puede obtener convenientemente anadiendo cristales iniciadores de dicho polimorfo a una solucion de compuesto (I) en un disolvente adecuado para inducir la cristalizacion y recuperar los cristales resultantes, usando procedimientos conocidos en la qufmica.

Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar el Polimorfo B del compuesto (I) para su uso como 30 medicamento.Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que comprende el Polimorfo B del compuesto (I) mezclado con uno o mas vehfculos, excipientes, diluyentes o coadyuvantes farmaceuticamente aceptables.Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que comprende el Polimorfo B del compuesto (I) para su uso en el tratamiento o prevencion de la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueno e insomnio, para inducir sedacion-hipnosis, anestesia y relajacion muscular, y para 35 modular el tiempo necesario para inducir el sueno y su duracion.

La invencion tambien se refiere al Polimorfo B del compuesto (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o profilaxis de un mamffero, incluyendo un ser humano, que padece o es susceptible de padecer ansiedad, epilepsia, trastornos del sueno e insomnio, para inducir sedacion-hipnosis, anestesia y relajacion muscular y para modular el 40 tiempo necesario para inducir el sueno y su duracion, comprendiendo dicho procedimiento la administracion a dicho paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz del Polimorfo B del compuesto de formula (I), junto con diluyentes o vehfculos farmaceuticamente aceptables.

Las composiciones farmaceuticas incluyen las adecuadas para administracion oral, rectal y parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular e intravenosa), aunque la via mas adecuada dependera de la naturaleza y gravedad del 45 trastorno que se este tratando. La via mas preferida de la presente invencion es la via oral. Las composiciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la tecnica farmaceutica.

El principio activo se puede combinar con un vehfculo farmaceutico de acuerdo con tecnicas de formulacion 50 farmaceutica convencionales. El vehfculo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de la preparacion deseada para la administracion, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo inyecciones o infusiones intravenosas). En la preparacion de composiciones para una forma de dosificacion oral se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales. Los medios farmaceuticos habituales incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, saporfferos, conservantes, colorantes y similares en el caso de preparaciones 55 lfquidas (tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones y elixires); aerosoles; o vehfculos tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares, en el caso de preparaciones solidas orales (tales como, por ejemplo, polvos, capsulas y comprimidos) siendo las preparaciones solidas orales preferidas sobre las preparaciones lfquidas orales.

60 Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y capsulas representan la forma de dosis unitaria oral mas

ventajosa, en cuyo caso se emplean vehfculos farmaceuticos solidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir por tecnicas convencionales acuosas o no acuosas.

Un intervalo de dosis adecuado para uso varfa de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100,00 mg de 5 dosis diaria total, administrada como una administracion de una vez al dfa o en dosis divididas si se requiere.

Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar el uso del Polimorfo B del compuesto (I) en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevencion de la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueno e insomnio, para inducir sedacion-hipnosis, anestesia y relajacion muscular, y para modular el tiempo necesario para 10 inducir el sueno y su duracion.

Se ha determinado que la accion sedante-hipnotica predictiva del Polimorfo B del compuesto (I) como se muestra mas adelante se ha comparado con el efecto producido por indiplon (compuesto de la tecnica anterior mas cercano descrito en el documento US 6399621).

15

El efecto de administracion oral tanto de indiplon como del compuesto de la presente invencion sobre la actividad motora espontanea en ratones es un modelo aceptado para evaluar la induccion de sedacion, un experimento considerado predictivo de la eficacia de la hipnosis. En este experimento, se calculo la ED50 - la dosis que induce sedacion en el 50 % de los animales. El compuesto de la tecnica anterior (indiplon) descrito en el documento US 20 6399621mostro una ED50 = 0,2 mg/Kg, mientras que el compuesto de la presente invencion mostro una ED50 = 0,13 mg/Kg, un 35% mas potente.

Esta mayor eficacia sedante/hipnotica se confirmo por experimentos electroencefalograficos (EEG), cuando se evaluo el registro del ciclo sueno-vigilia en ratones. Sirviendose del experimento anterior como base, se eligieron 25 dosis y se ensayaron ambos compuestos en dosis farmacologicas de igual potencia farmacologica (la ED50, 3 veces mayor y 6 veces mayor para ambos casos). El compuesto de la presente invencion demostro una mejora estadfsticamente significativa sobre los tres parametros evaluados (tiempo de vigilia, sueno de onda lenta y sueno paradojico), como se representa en los graficos de la figura 7, mientras que el compuesto de la tecnica anterior, indiplon, fue eficaz solo en un parametro (sueno de onda lenta).

30

En la figura 7, los resultados se expresan como el tiempo medio (minutos ± ETM) consumido en cada estado de comportamiento durante un perfodo de registro de 6 horas en los mismos animales (n = 9). La dosis mayor del compuesto de la presente invencion (GF-015535-00) dio lugar a un aumento en el sueno de onda lenta (SOL, de hasta 140 min) y del sueno paradojico (SP) y a una disminucion en la vigilia (V), mientras que el compuesto de la 35 tecnica anterior (indiplon) solo aumento el SOL durante un perfodo de tiempo mas corto que el compuesto de la presente invencion (menos de 140 min), indicando claramente una eficacia mejorada sobre el sueno del compuesto de la presente invencion.

Finalmente, se llevo a cabo un tercer experimento para evaluar los efectos adversos. El modelo fue el paradigma de 40 evitacion activa de dos vfas, que representa un ensayo conductual util para evaluar procesos de aprendizaje y memoria en ratones. En este caso, se obtuvo el fndice de riesgo de amnesia. Puesto que se describio que los farmacos benzodiazepfnicos producen amnesia, este fndice permite determinar el margen entre las dosis eficaces preclfnicas que inducen sedacion comparadas con la dosis minima eficaz que induce un deterioro estadfsticamente significativo de la memoria en ratones (MED de amnesia/ED50 de sedacion). Por tanto, se calculo el fndice de riesgo 45 de amnesia para ambos compuestos. Los resultados obtenidos se incluyen en la tabla 1

Tabla 1: indice de riesgo de amnesia (MED de amnesia/ED50 de sedacion) en ratones despues de la administracion

Compuesto: MED de amnesia ED50 de sedacion fndice de riesgo de amnesia

Indiplon: 10 mg/kg 0,20 mg/kg margen de 50 veces

Compuesto (I): 10 mg/kg 0,13 mg/kg margen de 75 veces

50 Como resultado, el compuesto de la presente invencion demostro un margen 25 veces superior entre la induccion de sedacion y amnesia que el compuesto de la tecnica anterior indiplon.

Para concluir, el compuesto de la presente invencion presenta una eficacia inesperadamente superior y un margen de seguridad sorprendentemente mejorado comparado con el compuesto de la tecnica anterior indiplon.

El polimorfo de la presente invencion se prepara de acuerdo con los siguientes ejemplos que son ilustrativos.

Ejemplo preparativo 1

El material de partida Polimorfo A se preparo de acuerdo con los Ejemplos 2 de las memorias descriptivas PCT/EP2006/063243 y US 60/692866.

Ejemplo preparativo 2: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en metanol

Se suspendio el Polimorfo A (151,8 mg) en metanol (2 ml) y se agito a t.a. durante 3 dfas. El solido se retiro por filtracion por centrifugacion (filtro de 0,22 pm) y se seco al vacfo a t.a. durante 15 min. Se obtuvo el Polimorfo B (95 10 mg).

Ejemplo preparativo 3: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en acetonitrilo

Se suspendio el Polimorfo A (151,8 mg) en acetonitrilo (2 ml) y se removio a t.a. durante 3 dfas. El solido se retiro 15 por filtracion por centrifugacion (filtro de 0,22 pm) y se seco al vacfo a t.a. durante 15 min. Se obtuvo el Polimorfo B (90 mg).

Ejemplo preparativo 4: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en etanol

20 Se suspendio el Polimorfo A (153,3 mg) en etanol (2 ml) y se removio a t.a. durante 3 dfas. El solido se retiro por filtracion por centrifugacion (filtro de 0,22 pm) y se seco al vacfo a t.a. durante 15 min. Se obtuvo el Polimorfo B (110 mg).

Ejemplo preparativo 5: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en 1-metoxi-2-propanol

25

Se suspendio el Polimorfo A (152,4 mg) en 1-metoxi-2-propanol (2 ml) y se removio a t.a. durante 3 dfas. El solido se

retiro por filtracion por centrifugacion (filtro de 0,22 pm) y se seco al vacfo a t.a. durante 15 min. Se obtuvo el

Polimorfo B (90 mg).

30 Ejemplo preparativo 6: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en metil etil cetona

Se suspendio el Polimorfo A (150,6 mg) en metil etil cetona (2 ml) y se removio a t.a. durante 3 dfas. El solido se

Polimorfo B (100 mg).

35

Ejemplo preparativo 7: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en acetato de etilo

Se suspendio el Polimorfo A (150,0 mg) en acetato de etilo (2 ml) y se removio a t.a. durante 3 dfas. El solido se retiro por filtracion por centrifugacion (filtro de 0,22 pm) y se seco al vacfo a t.a. durante 15 min. Se obtuvo el 40 Polimorfo B (105 mg).

Ejemplo preparativo 8: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en tolueno

Se suspendio el Polimorfo A (150,0 mg) en tolueno (2 ml) y se removio a t.a. durante 3 dfas. El solido se retiro por 45 filtracion por centrifugacion (filtro de 0,22 pm) y se seco al vacfo a t.a. durante 15 min. Se obtuvo el Polimorfo B (90 mg).

Ejemplo preparativo 9: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en 95:5 de etanol/acido acetico

50 Se removio el Polimorfo A (156,0 mg) con 95:5 de etanol/acido acetico (2 ml) durante 8 dfas a t.a. La muestra se elimino por filtracion y se seco al vacfo durante 10 min. Se obtuvo el Polimorfo B (100 mg).

Ejemplo preparativo 10: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en acetona

55 Se disolvio el Polimorfo A (157,9 mg) en acetona (8 ml). La solucion se filtro y se dejo evaporar a t.a. Se formaron cristales amarillos correspondientes al Polimorfo B tras completar la evaporacion del disolvente despues de varios dfas.

Ejemplo preparativo 11: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en tetrahidrofurano

Se disolvio el Polimorfo A (157,8 mg) en tetrahidrofurano (5 ml). La solucion se filtro y se dejo evaporar a t.a. Se formaron cristales amarillos correspondientes al Polimorfo B tras completar la evaporacion del disolvente despues de varios dfas.

5 Ejemplo preparativo 12: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en 10:90 de agua/etanol

Se suspendio el Polimorfo A (148 mg) en H2O (0,2 ml) y etanol (1,8 ml) y se removio a t.a. durante 3 dfas. El solido se elimino por filtracion y se seco al vacfo durante 10 min. Se obtuvo el Polimorfo B (110 mg).

10 Ejemplo preparativo 13: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en 90:10 de agua/etanol

Se suspendio el Polimorfo A (146 mg) en H2O (1,8 ml) y etanol (0,2 ml) y se removio a t.a. durante 3 dfas. El solido se elimino por filtracion y se seco al vacfo durante 10 min. Se obtuvo el Polimorfo B (160 mg, humedo).

15 Ejemplo preparativo 14: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en 10:90 de agua/tetrahidrofurano

Se disolvio el Polimorfo A (154 mg) en H2O (0,2 ml) y tetrahidrofurano (1,8 ml) y se removio a t.a. durante 3 dfas. Se habfa formado un precipitado despues de dicho tiempo que se elimino por filtracion y se seco al vacfo durante 10 20 minutos. Se obtuvo el Polimorfo B (40 mg).

Ejemplo preparativo 15: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en 90:10 de agua/tetrahid rofu rano

25 Se suspendio el Polimorfo A (151 mg) en H2O (1,8 ml) y tetrahidrofurano (0,2 ml) y se removio a t.a. durante 3 dfas. El solido se elimino por filtracion y se seco al vacfo durante 10 min. Se obtuvo el Polimorfo B (165 mg, humedo).

Ejemplo preparativo 16: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en dioxano

30 Se suspendio el Polimorfo A (151 mg) en dioxano (1 ml). La suspension se removio a t.a. durante 6 dfas. Despues, el solido se elimino por filtracion y se seco al vacfo durante unos pocos minutos, habiendose identificado como el Polimorfo B.

Ejemplo preparativo 17: Preparacion del Polimorfo B a partir de una mezcla 50:50 del polimorfo A/polimorfo 35 B en tolueno

Se suspendio una mezcla de Polimorfo A (75,7 mg) y Polimorfo B (75,3 mg) en tolueno (1 ml) y se agito a 99 °C durante 1 dfa. Se tomo una muestra de la solucion caliente y se identifico inmediatamente como Polimorfo B.

40 Ejemplo preparativo 18: Preparacion del polimorfo B a partir de polimorfo A en 1:10 de dimetilsulfoxido/2- propanol

Se disolvio el Polimorfo A (180,0 mg) en dimetilsulfoxido (1,5 ml). La solucion filtrada se anadio gota a gota a 2- propanol (15 ml). La formacion de un precipitado se inicio varios minutos despues de completarse la adicion de la 45 solucion. Despues de removerse durante 10 min, el solido se elimino por filtracion, se lavo con 2-propanol y se seco al vacfo durante 15 min para dar 75 mg de Polimorfo B.

Ejemplo preparativo 19: Preparacion del polimorfo B a partir de polimorfo A en 1:10 de piridina/2-propanol

50 Se disolvio el Polimorfo A (182,8 mg) en piridina (1 ml). La solucion se filtro y se anadio gota a gota a 2-propanol (10 ml). La formacion de un precipitado se inicio hacia el final de la adicion de la solucion. La suspension se removio durante 5 min, el solido se elimino por filtracion, se lavo con 2-propanol y se seco al vacfo durante 15 min para dar 90 mg de Polimorfo B.

55 Ejemplo preparativo 20: Preparacion del polimorfo B a partir de polimorfo A en 1:10 de acido acetico/2- propanol

Se disolvio el Polimorfo A (180,9 mg) en acido acetico (1 ml). La solucion se filtro y se anadio gota a gota a 2- propanol (10 ml). La formacion de un precipitado se inicio 1-2 min despues del final de la adicion de la solucion. La 60 suspension se removio durante 5 min, el solido se elimino por filtracion, se lavo con 2-propanol y se seco al vacfo

durante 15 min para dar 95 mg de Polimorfo B.

Ejemplo preparativo 21: Preparacion del polimorfo B a partir de polimorfo A en 1:10 de acido acetico/etanol

5 Se disolvio el Polimorfo A (155 mg) en acido acetico (1 ml). La solucion filtrada se anadio gota a gota a etanol (10 ml). La cristalizacion comenzo 5 min despues de completar la adicion de la solucion. La suspension se removio durante 1 hora, los cristales se eliminaron por filtracion al vacfo para dar 75 mg de Polimorfo B.

Ejemplo preparativo 22: Preparacion del polimorfo B a partir de polimorfo A en 1:10 de acido acetico/acetato 10 de etilo

Se disolvio el Polimorfo A (158 mg) en acido acetico (1 ml). La solucion filtrada se anadio gota a gota a acetato de etilo (10 ml). La cristalizacion comenzo 2 horas despues de completar la adicion de la solucion. La suspension se removio durante 2 horas mas, los cristales se eliminaron por filtracion y se secaron al vacfo para dar 45 mg de 15 Polimorfo B.

Ejemplo preparativo 23: Preparacion del polimorfo B a partir de polimorfo A en 1:10 de diclorometano/2- propanol

20 Se disolvio el Polimorfo A (177,4 mg) en diclorometano (1,5 ml). La solucion se filtro y se anadio gota a gota a 2- propanol (15 ml). La formacion de un precipitado comenzo aprox. 3 minutos despues de finalizar la adicion de la solucion y aumento lentamente con el tiempo. La suspension se removio durante 30 min mas, el solido se elimino por filtracion y se seco al vacfo durante 15 min para dar 80 mg de Polimorfo B.

25 Ejemplo preparativo 24: Preparacion del Polimorfo B a partir del polimorfo A en agua

Se suspendio el Polimorfo A (149 mg) en agua y se agito a t.a. durante 5 dfas. identificaron como polimorfo B.

Los cristales resultantes se

30 Ejemplo de composition 1: Comprimidos de 5 mg

: Polimorfo B del compuesto (I) 5,0 mg

Dioxido de silicio coloidal: 0,6 mg

Croscarmelosa sodica: 12,0 mg

Talco: 4,0 mg

Estearato de magnesio: 1,5 mg

Polisorbato 80: 1,0 mg

Lactosa: 75,0 mg

Hidroxipropil metilcelulosa: 3,0 mg

Polietilenglicol 4000: 0,5 mg

Dioxido de titanio E171: 1,5 mg

Celulosa microcristalina q.s. hasta: 125,0 mg

Ejemplo de composicion 2: Capsulas de 10 mg

: Polimorfo B del compuesto (I) 10,0 mg

Dioxido de silicio coloidal: 0,6 mg

Crospovidona: 12,0 mg

Talco: 4,0 mg

Estearato de magnesio: 1,5 mg

Laurilsulfato sodico: 1,5 mg

Lactosa: 77,0 mg

Gelatina: 28,5 mg

Dioxido de titanio E171: 1,5 mg

Indigotina E132: 0,02 mg

Celulosa microcristalina q.s. hasta: 155,0 mg

Ejemplo de composicion 3: gotas orales

Polimorfo B del compuesto (I): 0,5 g

Propilenglicol: 10,0 g

Glicerina: 5,0 g

Sacarina sodica: 0,1 g

Polisorbato 80: 1,0 g

Aroma de limon: 0,2 g

Etanol: 25,0 ml

Agua purificada q.s. hasta: 100,0 ml

Ejemplo de composition 4: Comprimidos de 2,5 mg

Polimorfo B del compuesto (I): 2,5 mg

Dioxido de silicio coloidal: 0,6 mg

Croscarmelosa sodica: 12,0 mg

Talco: 4,0 mg

Estearato de magnesio: 1,5 mg

Polisorbato 80: 1,0 mg

Lactosa: 75,0 mg

Hidroxipropil metilcelulosa: 3,0 mg

Polietilenglicol 4000: 0,5 mg

Dioxido de titanio E171: 1,5 mg

Celulosa microcristalina q.s. hasta: 125,0 mg

5 Ejemplo de composicion 5: Capsulas de 5 mg

: Polimorfo B del compuesto (I) 5,0 mg

Dioxido de silicio coloidal: 0,6 mg

Crospovidona: 12,0 mg

Talco: 4,0 mg

Estearato de magnesio: 1,5 mg

Laurilsulfato sodico: 1,5 mg

Lactosa: 77,0 mg

Gelatina: 28,5 mg

Dioxido de titanio E171: 1,5 mg

Indigotina E132: 0,02 mg

Microcristalina q.s. hasta: 155,0 mg

Ejemplo de composicion 6: Gotas orales

: Polimorfo B del compuesto (I) 0,25 g

Propilenglicol: 10,0 g

Glicerina: 5,0 g

Sacarina sodica: 0,1 g

Polisorbato 80: 1,0 g

Aroma de limon: 0,2 g

Etanol: 25,0 ml

Purificada q.s. hasta: 100,0 ml

CARACTERIZACION DE POLIMORFOS

10

Los polimorfos del compuesto (I) se caracterizaron usando los siguientes procedimientos.

Condiciones instrumentales y experimentales

15 Difraccion de polvo de rayos X: Bruker D8 Advance. Radiacion Cu Ka; potencia del tubo 35 kV/45 mA; detector VANTEC1; tamano del salto 20 0,017°, 105 ± 5 s por salto, intervalo de barrido 2°-50° 20 (el intervalo impreso puede ser distinto). Se usaron portamuestras de monocristal de silicio, diametro de muestra 12 mm, profundidad 0,1 mm.

Espectroscopia FT-Raman: Bruker RFS100. Nd:YAG excitacion a 1064 nm, potencia del laser 100 mW, Detector Ge, 20 64 barridos, intervalo 50-3500 cm-1, resolucion 2 cm-1, portamuestras de aluminio.

Calorimetria diferencial de barrido: DSC 7 de Perkin Elmer. Crisoles de Oro, velocidades de calentamiento de 2 °C min-1 o 10 °C min-1, temperatures de inicio y final variables.

5 Difraccion de rayos X de monocristal: El cristal se midio en un difractometro Nonius Kappa CCD a 173 °K usando radiacion monocromatica Mo Ka con grafito con A = 0,71073 A. Se uso la suite COLLECT para la obtencion de datos y la integracion. La estructura se soluciono por metodos directos usando el programa SIR92. Se llevo a cabo un reajuste por minimos cuadrados frente a F en todos los atomos distintos de hidrogeno usando el programa CRYSTALS. Para completar el ajuste se usaron pesos de Sheldrick. Las graficas se produjeron usando ORTEP III 10 para Windows.

Caracteristicas del Polimorfo A

Difraccion de polvo de rayos X: El difractograma de rayos X se caracteriza por un pico extremadamente intenso a 20 15 = 5,7°. Considerando la forma altamente anisotropica de los cristales, cabe esperar que esta alta intensidad sea debida a una orientacion preferente de los cristales. El difractograma de rayos X se muestra en la Figura 1.

Espectroscopia FT-Raman: Las senales Raman caracteristicas son el pico mas intenso de la region C-H a 3073 cm- 1, picos a 1616 cm-1, 1590 cm-1, 1544 cm-1, 1326 cm-1, y un doble pico a 117 cm-1/79 cm-1. El espectro FT-Raman se 20 muestra en la figura 3.

Calorimetria diferencial de barrido: La DSC mostro un pico de fusion marcado entre 166,2 °C y 167,4 °C (ligeras variaciones dependiendo de la velocidad de barrido) con AfusH = 85 J/g. La sustancia no recristalizo tras el enfriamiento, ni siquiera a una velocidad de enfriamiento de unicamente 2 °C/min y mostro una transicion vitrea a 25 61,3 °C. La curva DSC se muestra en la figura 5.

Caracteristicas del Polimorfo B

Difraccion de polvo de rayos X: Los picos mas intensos en el difractograma de rayos X estan localizados a 20 = 30 7,1°y 21,4°. El difractograma de rayos X se muestra en la figura 2.

Espectroscopia FT-Raman: Las senales caracteristicas en el espectro Raman del Polimorfo B se encuentran a 3107 -1 -1 -1 -1 -1 -1 cm (pico mas intenso en la region C-H), 1605 cm , 1593 cm , 1538 cm , 1336 cm , y 102 cm . El espectro FT-

Raman se muestra en la figura 4.

35

Calorimetria diferencial de barrido: La medida del DSC mostro un pico de fusion marcado a aproximadamente 158 °C con una entalpfa de fusion A fusH = 104 J/g. La curva DSC se muestra en la figura 6.

Estructura monocristalina: El compuesto cristaliza en el grupo espacial con un centro simetrico P-1. La estructura 40 muestra dos moleculas en la unidad asimetrica que no estan relacionadas por simetrfa de grupo espacial. Estas dos moleculas pueden superponerse casi perfectamente por rotacion alrededor del eje "a", pero la celda unitaria no se puede transformar con el fin de ganar una mayor simetrfa de la red. La estructura se puede interpretar como basada en dfmeros del compuesto. Lo mas probable es que la fuerza impulsora para la formacion de estos dfmeros sea una interaccion n-n entre el anillo de fenilo y el anillo de tiofeno 45 por un lado y los N-heterociclos por otro lado. Los dos tipos diferentes de moleculas en la celda unitaria forman dos tipos diferentes de dfmeros con distancias cortas con pocas diferencias entre los N-heterociclos condensados (3,348 A y 3,308 A para la distancia mas corta, respectivamente). Los dfmeros estan dispuestos en capas con una estructura de espina de pescado. Las bandas de los dos tipos de dfmeros siempre se alternan en la estructura de espina de pescado, ademas de que alternan de una capa a la siguiente. Los datos del cristal se presentan en la 50 tabla 2.

Tabla 2. Datos del cristal para el Polimorfo B________________________________________________

Formula molecular: C20H15FN4O2S

Peso molecular: 394,43 g/mol

Moleculas por celda unitaria Z: 4

Densidad calculada: 1,478 g/cm3

Numeros de electrones por celda unitaria F(000): 816

Tamano del cristal: 0,14 x 0,18 x 0,24 mm3

Coeficiente de absorcion: 0,218 mm-1

Transmision mfn./max.: 0,96/0,97

Temperatura: 173 °K

Radiacion (longitud de onda): Mo Ka (a = 0,71073 A)

Sistema cristalino: triclfnico

Grupo espacial: P-1

a: 8,9236(2) A

b: 14,0292(3) A

c: 15,6218(3) A

a: 65,3449(14)°

p: 87,0440(14)°

Y: 86,0799(14)°

Volumen de la celda unitaria: 1772,69(7) A3

0 mm./max.: 1,435°/27,883°

Numero de reflexiones recogidas: 16548

Numero de reflexiones independientes: 8448 (r combinada = 0,034)

Numero de reflexiones observadas (I > 2,00a(I)): 5430

Numero de parametros refinados: 506

r (datos observados): 0,0455

rW (todos los datos): 0,0734

bondad del aiuste: 0,9980

densidad electronica residual: -0,37/0,39 e A-3

Claims

REIVINDICACIONES

1. Polimorfo B de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida caracterizado por un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene picos especfficos a 20 =

5 7,1°(±0.1°) y 21,4°(±0,1°) medidos en un difractometro de rayos X; radiacion Cu Ka; potencia del tubo 35 kV/45 mA, tamano del salto 0,017° (20), tiempo del salto 105 ± 5 s por salto; y un intervalo de barrido de 2° - 50° (20).
2. El polimorfo de la reivindicacion 1, caracterizado por un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene picos especfficos a 20 = 7,1°(±0,1 °), 11,8°(±0,1°), 12,3°(±0,1°), 12,6°(±0,1°), 13,7°(±0,1°), 14,7°(±0,1°),

10 15,5°(±0,1°), 19,0°(±0,1°), 20,8°(±0,1°), 21,4°(±0,1°), 22,0°(±0,1°), 22,3°(±0,1°), 22,6°(±0,1°), 23,4°(±0,1°),

23,9°(±0,1°), 25,6°(±0,1°), 26,3°(±0,1°), 27,1°(±0,1°), 27,8°(±0,1°), 31,8°(±0,1°) y 36,5°(±0,1°).
3. El polimorfo de la reivindicacion 1, adicionalmente caracterizado por un espectro FT-Raman que

11111 1

muestra senales caracterfsticas a 3107 cm , 1605 cm , 1593 cm , 1538 cm , 1336 cm , y 102 cm medidas en un 15 espectrofotometro con un detector Ge.
4. El polimorfo de la reivindicacion 1, adicionalmente caracterizado por una calorimetrfa diferencial de barrido que muestra un pico de fusion a aproximadamente 158 °C en un crisol de oro y una tasa de calentamiento de 2 °C min-1 o 10 °C min-1.

20
5. Un proceso para la preparacion del polimorfo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, cuyo proceso comprende:

a) suspender el Polimorfo A de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida a temperatura ambiente en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes alifaticos C1-

25 C6, cetonas alifaticas C1-C6, esteres de alquilo C1-C4 de acidos alifaticos C1-C4, eteres cfclicos saturados C4-C5, nitrilos alifaticos C1-C6, hidrocarburos aromaticos y agua, y mezclas seleccionadas del grupo que consiste en un alcohol alifatico C1-C6 y un acido organico alifatico C1-C6, agua y un alcohol alifatico C1-C6, y agua y un eter cfclico saturado C4-C5; y

b) recuperar los cristales resultantes,

30

donde el Polimorfo A esta caracterizado por un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene picos especfficos a 2(0) = 5,7°, 11,4°, 13,2°, 14,1°, 15,6°, 17,1°, 17,5°, 18,3°, 19,2°, 22,4°, 26,1°, 34,6°, y 40,7°, medidos en un difractometro de rayos X; radiacion Cu Ka; potencia del tubo 35 kV/45 mA, tamano del salto 0,017° (20), tiempo del salto 105 ± 5 s por salto; y un intervalo de barrido de 2° - 50° (20).

35
6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 5, donde el disolvente se selecciona del grupo consistente en metanol, etanol, 1-metoxi-2-propanol, metil etil cetona, acetato de etilo, dioxano, acetonitrilo, tolueno, agua, una mezcla de etanol y acido acetico, una mezcla de agua y etanol, y una mezcla de agua y tetrahidrofurano.

40 7. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, donde la mezcla de etanol y acido acetico esta en el

intervalo de 90:10 a 98:2 (v/v) respectivamente, preferiblemente es 95:5 (v/v) respectivamente.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, donde la mezcla de agua y etanol esta en el intervalo de 5:95 a 95:5 (v/v) respectivamente, preferiblemente en el intervalo de 10:90 a 90:10 (v/v) respectivamente.

45
9. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, donde la mezcla de agua y tetrahidrofurano esta en el intervalo de 85:15 a 95:5 (v/v) respectivamente, preferiblemente es 90:10 (v/v) respectivamente.
10. Un proceso para la preparacion del polimorfo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, cuyo 50 proceso comprende:

a) suspender una mezcla de Polimorfo A de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N- metil-acetamida y Polimorfo B de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida en un disolvente aromatico a una temperatura entre 80 °C y la temperatura de ebullicion; y 55 b) recuperar los cristales resultantes,

donde el Polimorfo A esta caracterizado por un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene picos especfficos a 2(0) = 5,7°, 11,4°, 13,2°, 14,1°, 15,6°, 17,1°, 17,5°, 18,3°, 19,2°, 22,4°, 26,1°, 34,6°, y 40,7°, medidos en un difractometro de rayos X; radiacion Cu Ka; potencia del tubo 35 kV/45 mA, tamano del salto 0,017° (20), 60 tiempo del salto 105 ± 5 s por salto; y un intervalo de barrido de 2° - 50° (20).
11. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, donde la mezcla del Polimorfo A y el Polimorfo B esta

en el intervalo de 25:75 a 75:25 (p/p) respectivamente, preferiblemente es 50:50 (p/p).

5 12. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, donde el disolvente aromatico es tolueno.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, donde la temperatura esta en el intervalo de 95 °C a

105 °C.

10 14. Un proceso para la preparacion del polimorfo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, cuyo

proceso comprende:

a) disolver el Polimorfo A de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetona y tetrahidrofurano;

15 b) filtrar; y

c) permitir la evaporacion completa del disolvente,

donde el Polimorfo A esta caracterizado por un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene picos espedficos a 2(0) = 5,7°, 11,4°, 13,2°, 14,1°, 15,6°, 17,1°, 17,5°, 18,3°, 19,2°, 22,4°, 26,1°, 34,6°, y 40,7°, medidos 20 en un difractometro de rayos X; radiacion Cu Ka; potencia del tubo 35 kV/45 mA, tamano del salto 0,017° (20), tiempo del salto 105 ± 5 s por salto; y un intervalo de barrido de 2° - 50° (20).
15. Un proceso para la preparacion del polimorfo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, cuyo

proceso comprende:

25

a) disolver el Polimorfo A de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida en una mezcla de agua y tetrahidrofurano a temperatura ambiente; y

b) recuperar el precipitado cristalino resultante,

30 donde el Polimorfo A esta caracterizado por un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene picos especfficos a 2(0) = 5,7°, 11,4°, 13,2°, 14,1°, 15,6°, 17,1°, 17,5°, 18,3°, 19,2°, 22,4°, 26,1°, 34,6°, y 40,7°, medidos en un difractometro de rayos X; radiacion Cu Ka; potencia del tubo 35 kV/45 mA, tamano del salto 0,017° (20), tiempo del salto 105 ± 5 s por salto; y un intervalo de barrido de 2° - 50° (20).

35 16. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 15, donde la mezcla de agua y tetrahidrofurano esta en el

intervalo de 5:95 a 15:85 (v/v) respectivamente, preferiblemente es 10:90 (v/v) respectivamente.
17. Un proceso para la preparacion del polimorfo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, cuyo proceso comprende:

40

a) disolver el Polimorfo A de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en sulfoxidos alifaticos C1-C6, aminas aromaticas, acidos organicos alifaticos C1-C6 y mezclas de un hidrocarburo alifatico halogenado C1-C2 y un alcohol alifatico C1-C6;

b) filtrar la solucion;

45 c) anadir la solucion a un antidisolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes alifaticos C1-C6 y esteres de alquilo C1-C4 de acidos alifaticos C1-C4; y

d) recuperar los cristales resultantes,

donde el Polimorfo A esta caracterizado por un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene picos 50 especfficos a 2(0) = 5,7°, 11,4°, 13,2°, 14,1°, 15,6°, 17,1°, 17,5°, 18,3°, 19,2°, 22,4°, 26,1°, 34,6°, y 40,7°, medidos en un difractometro de rayos X; radiacion Cu Ka; potencia del tubo 35 kV/45 mA, tamano del salto 0,017° (20), tiempo del salto 105 ± 5 s por salto; y un intervalo de barrido de 2° - 50° (20).
18. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 17, donde el disolvente se selecciona de entre el grupo 55 consistente en dimetilsulfoxido, piridina, acido acetico y una mezcla de diclorometano y 2-propanol.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 18, donde la mezcla de diclorometano y 2-propanol esta en el intervalo de 0,5:10 a 2:10 (v/v) respectivamente, preferiblemente es 1:10 (v/v) respectivamente.

60 20. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 17, donde el antidisolvente se selecciona de entre el grupo

consistente en etanol, 2-propanol y acetato de etilo.
21. Un polimorfo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como un medicamento.

5 22. Un material compuesto farmaceutico que comprende un polimorfo segun una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 4 en mezcla con uno o mas vehfculos, excipientes, diluyentes o coadyuvantes farmaceuticamente aceptables.
23. Un polimorfo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento o

10 prevencion de la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueno o insomnio, para inducir sedacion-hipnosis, anestesia o

relajacion muscular, o para modular el tiempo necesario para inducir el sueno y su duracion.