CN100484939C - 多晶型的N-(2,3-二甲基-5,6,7,8-四氢呋喃并[2,3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺 - Google Patents

多晶型的N-(2,3-二甲基-5,6,7,8-四氢呋喃并[2,3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型的多晶型A和B的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺：这些化合物及其药用组合物可用于激活与记忆丧失紊乱有关的发生故障的胆碱能神经元。

Description

多晶型的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺
技术领域
本发明涉及新型的多晶型的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺以及用其激活发生故障的胆碱能神经元。
背景技术
已知许多化合物能治疗存在于某些生物紊乱中的记忆紊乱。例如，阿耳茨海默氏病或老年痴呆中的记忆丧失与胆碱能神经元的故障有关。涉及减轻这种记忆丧失的治疗包括尝试使用抗乙酰胆碱酯酶增加脑内的乙酰胆碱含量(参见，例如，日本专利文献61-148154、63-141980、63-225358、63-238063、63-239271、63-284175、63-297367、64-73和1-132566，欧洲专利申请EP-A-268871，以及国际(PCT)公布的申请WO 88/02256)。
美国专利5,397,785公开了一类能够激活发生故障的胆碱能神经元的4-酰基氨基吡啶衍生物。据说在该’785专利中公开的化合物及其酸加成盐通过与具有抗乙酰胆碱酯酶活性的已知常规化合物不同的机理改善记忆紊乱。然而，在其中公开的所有化合物中，该’785专利没有关于任意这些化合物的多晶型的讨论。
物质以一种以上的晶形结构结晶的能力被称之为多晶型现象，并且一种特定的晶型称作多晶型物。同一化合物的不同多晶型物的物理性能，例如保存期限和在水中的溶解度，可以具有相当大差异。物理性能中某些差异可能导致功效不同。
由于这些差异，有必要了解使用的是哪种特定的多晶型物或多晶型物的混合物。
令人遗憾的是，各种多晶型的单药物的检测不是总能容易地识别。而且，—旦一种特定多晶型物被识别并且其特性为所需，那么研究人员必需发现如何制备始终纯的该多晶型物。纯态多晶型物的制备方法不同寻常并且可能需要进行深入的研究试验。
因此，从能够精确地表征物理性能和针对某些病状例如与记忆丧失有关的发生故障的胆碱能神经元有生物功效的角度，需要一种纯或基本上纯的多晶型化合物。更进一步，也需要能够生产不仅一种纯多晶型物，而且能够生产两种多晶型化合物的方法。本发明提供了这些多晶型化合物以及与之相关的方法。
发明概述
本发明涉及两种新型的纯或基本上纯的结晶型的式(I)的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺：
Figure C02807185D00051
(本文后面称之为A型结晶和B型结晶)。
A型结晶有以下一种或多种特征：(a)由差示扫描热量测定曲线获得的熔点(外推开始(extrapolated onset))低于220℃，特别是由差示扫描热量测定曲线获得的熔点(外推开始)为约217.6℃，(b)在X-射线衍射角2θ为9.8°(±0.2°)下有一峰，(c)在X-射线衍射角2θ为7.3°(±0.2°)时没有峰，(d)在水中的溶解度低于0.5mg/mL，特别是在水中的溶解度约为0.35mg/mL，以及(e)贮藏时比B型结晶的稳定性大。
B型结晶有以下一种或多种特征：(a)由差示扫描热量测定曲线获得的熔点(外推开始)高于220℃，特别是由差示扫描热量测定曲线获得的熔点(外推开始)为约222.6℃，(b)在X-射线衍射角2θ为7.3°(±0.2°)下有一峰，(c)在X-射线衍射角2θ为9.8°(±0.2°)时没有峰，(d)在水中的溶解度高于0.5mg/mL，特别是在水中的溶解度为约0.73mg/mL，以及(e)贮藏时比A型结晶的稳定性差。
本发明还涉及一种包含该A型结晶或B型结晶的药物块。而且，本发明提供了一种药用组合物，它包含一药学上可接受的载体和该A型结晶或B型结晶。
这些化合物及其药用组合物可用于激活哺乳动物特别是人类与记忆丧失紊乱有关的发生故障的胆碱能神经元。为此，本发明提供了这些化合物和药用组合物的用途。
本发明还提供了使用生理上相容的溶剂制备纯或基本上纯的A型结晶和B型结晶的方法，其再现性好。
附图简述
图1显示了A型结晶(图1-a)和B型结晶(图1-b)的粉末X-射线衍射曲线。
图2显示了A型结晶和B型结晶的红外线(IR)吸收光谱图谱。
图3显示了A型结晶和B型结晶的差示扫描热量测定(DSC)曲线。
图4显示了A型结晶和B型结晶的溶解性图谱。
本发明的最佳实施方式
本发明获得两种特别纯或基本上纯晶型的化合物N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺：A型结晶和B型结晶。由下面的化学式(I)表示的化合物N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺：
是一种美国专利5,397,785(’785专利)中公开的已知化合物。其制备及其物理性能的详细情况可以在’785专利的实施例25中找到。然而，该实施例仅提供了从氯仿-乙酸乙酯混合物中再结晶粗结晶得到的粉末的熔点。’785专利没有提供有关哪种制备方法、哪种形式的结晶或者该化合物是否具有多晶型的信息。而且，当它作为药物施用于人体时，在制备期间使用了不太优选的卤化溶剂如氯仿。
已出人意料地发现，由’785专利方法制得的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺获得几种晶型的混合物，其比例随制备条件而变化。因此，以’785专利的方法为基础实质上不可能分辨出各种多晶型的存在。
A型结晶有以下一种或多种特征：(a)由差示扫描热量测定曲线获得的熔点(外推开始)低于220℃，希望是约213-220℃，优选是约215-220℃，更优选是约216-218℃，最优选是约218℃，特别是约217.6℃，(b)在X-射线衍射谱中在衍射角2θ为8.7°、9.8°、11.4°、13.3°、15.5°、16.8°和/或17.6°(±0.2°，各自)下的至少一个峰，优选在X-射线衍射谱中在衍射角2θ为9.8°(±0.2°)下的至少一个峰，(c)在X-射线衍射角2θ为7.3°、9.3°、11.9°和/或14.8°(±0.2°，各自)下没有峰(考虑基线噪声和仪器内的偏差)，(d)在水中的溶解度(在25℃)低于0.5mg/mL，希望是约0.1-0.5mg/mL，优选是约0.2-0.45mg/mL，更优选是约0.3-0.4mg/mL，特别是约0.35mg/mL，以及(e)在室温(即约25℃)和贮藏期间(即长时间)的稳定性比B型结晶的好。
B型结晶有以下一种或多种特征：(a)由差示扫描热量测定曲线获得的熔点(外推开始)高于220℃，希望是约220-225℃，优选是约221-224℃，更优选是约222-223℃，最优选是约223℃，特别是约222.6℃，(b)在X-射线衍射谱中在衍射角2θ为7.3°、9.3°、11.9°、13.5°、14.8°、15.9°、17.5°和/或18.6°(±0.2°，各自)下的至少一个峰，优选在X-射线衍射谱中在衍射角2θ为7.3°(±0.2°)下的至少一个峰，(c)在X-射线衍射角2θ为8.7°、9.8°和/或16.8°(±0.2°，各自)下没有峰(考虑基线噪声和仪器内的偏差)，(d)在水中的溶解度(在25℃)高于0.5mg/mL，希望是约0.5-1mg/mL，优选是约0.6-0.9mg/mL，更优选是约0.7-0.8mg/mL，特别是约0.73mg/mL，以及(e)在室温(即约25℃)和贮藏期间(即长时间)下的稳定性比A型结晶的差。
因此，本发明提供了一种稳定、纯或基本上纯的A或B晶型，特别是该化合物的药物块，从而保证标准化质量和不变的功效。换句话说，本发明提供了该化合物的药物块的纯的A或B晶型，它可以用生理上相容的溶剂如乙醇、水或其混合物制备，并且其再现性好。不需要使用氯仿制备多晶型物A和B。因此，A型结晶和B型结晶作为药物块或药物的活性组分比美国专利5,397,785的实施例25中公开的已知化合物更有用，这是由于在制备过程中可以避免不太优选的卤化溶剂如氯仿。
术语“基本上纯”是指A型结晶或B型结晶含有低于10wt.％的另一多晶型物，优选含有低于5wt.％的另一多晶型物。理想地，前述的百分比是指除了此处所述的A晶型和B晶型之外可能存在多晶型的任何其它多晶型物。
这里所说的新型晶型的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺可以通过以下方法制备。A型结晶和B型结晶可以通过适当过饱和度的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺溶液获得。A型结晶可以由过饱和度小于约20的这种溶液制得。B型结晶可以由过饱和度大于约20的这种溶液制得。过饱和度可以由实施例5中所述的方法计算。
例如，A型结晶可以由N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺溶液制得：(a)慢慢再结晶(精确时间范围取决于反应规模，从几小时到几天)和/或(b)通过慢慢搅拌该悬浮液将B型结晶转化成A型结晶(精确时间范围取决于反应规模，从几小时到几天)。例如，B型结晶可以由N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺溶液制备：将粗结晶溶于溶剂中，加热，然后冷却至室温以下(即低于25℃)。
N-(2，3二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的A型结晶和B型结晶的制备方法可以使用就人体而言安全的溶剂(例如，药用、药理和/或生理上可接受的)，例如水和/或根据″ICH Guideline forResidual Solvents Q3C″每天允许的接触量(″PDE″)在10mg/day以上的溶剂，优选水和/或″ICH Guideline for Residual Solvents Q3C″中的3类溶剂如乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、二乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇和乙酸丙酯。
本发明还提供了一种含有药用可接受的(例如生理可接受或药理可接受的)载体和A型结晶或B型结晶的药用组合物。类似地，本发明提供了一种包含A型结晶或B型结晶的治疗药(例如抗痴呆药)或药物，特别是治疗本文所述的疾病、紊乱或症状。
本发明的A型结晶和B型结晶能够激活发生故障的胆碱能神经元。因此本发明的晶型(及其药用组合物)可在激活患病的哺乳动物特别是人体内发生故障的胆碱能神经元的方法中使用。通过用本发明的化合物或组合物激活哺乳动物(例如人)内的胆碱能神经元，哺乳动物的疾病得到有效的治疗或预防。涉及发生故障的胆碱能神经元的疾病的实例包括老年痴呆；阿耳茨海默氏病、亨廷顿病、Pick病、唐氏综合症或帕金生症引起的痴呆；迟发性运动障碍；重症肌无力；青光眼或催眠性迷睡。
当将本发明的A型结晶或B型结晶用作药物时，其给药路径没有特别的限制，即可以利用任何适宜的给药路径。因此，它可以经口或者非肠道给药。本发明的药物可以在保持前述晶型的同时给到患者。然而，优选以含有该活性成分和药用可接受的(例如药理相容的)添加剂的药用组合物给药。药用可接受的载体为公知。载体的选择部分取决于特定组成和用于给药组合物的特定方法。因此，本发明的药用组合物可以有各种适宜的制剂。尽管对于特定的组合物可以使用一种以上的路径给药，但某一特定路径可以提供比另一路径更直接且更有效的反应。
可以使用药用可接受的添加剂，例如载体、崩解剂、崩解助剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、颜料、稀释剂、基料、溶解剂、溶解助剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、推进剂和胶粘剂。
适用于口服的制剂的实例包括片剂、胶囊、粉剂、细粒、颗粒、溶液和糖浆。适用于非肠道给药的制剂的实例包括注射剂、滴剂、软膏、霜、经皮吸收剂、滴眼药、滴耳药、吸入剂和栓剂。这些制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封的容器中，例如小玻璃管和小玻璃瓶，并且可以冷冻干燥(冻干)状态贮藏，在注射时仅需要加入无菌液体载体如水就可以立即使用。然而，药用组合物的制剂形式并不限于本文引证的这些。
可以将添加剂载体加入到适用于口服的制剂中。适宜的添加剂载体包括葡萄糖、乳糖、D-甘露醇、淀粉和结晶纤维素；崩解剂或崩解助剂如羧甲基纤维素、淀粉和羧甲基纤维素钙盐；粘合剂如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)和明胶；润滑剂如硬脂酸镁和滑石；包衣剂如羟丙基甲基纤维素、蔗糖、聚乙二醇和氧化钛；和基料如凡士林、液体石蜡、聚乙二醇、明胶、高岭土、甘油、净化水和硬脂。适用于注射或滴眼的制剂的典型添加剂包括能够构成含水或溶解即可用于注射的溶解剂或溶解助剂，例如注射用蒸发水、生理盐水溶液和丙二醇；等渗剂如葡萄糖、氯化钠、D-甘露醇和甘油；pH调节剂如无机酸、有机酸、无机盐和有机盐。
本发明的药物的剂量应根据疾病、治疗目的(例如预防或治疗)、和患者的状况如年龄、体重和症状适当增加或减少。然而，一般说来，成年患者口服时的每天剂量为每天约0.05-500mg。一般说来，前述剂量可以一次、每天几次、或者每隔几天给药。
本文所述的本发明在要求优先权的日本专利申请号121681/2001和日本专利申请号121682/2001中也有描述。本发明还可以通过引用以下文献来理解：Chaki等，Bioorganic & Medical Chemistry Letters，5(14)，1489-1494(1995)；Chaki等，Bioorganic & Medical Chemistry Letters，5(14)，1495-1500(1995)；Bessho等，Arznein.Forsh./Drug Res.，46(I)，369-373(1996)；Murai等，J.Neuron.Transm.[GenSect]，98，1-13(1994)；以及Akaike等，Jpn.J.Pharmacol.，76，219-222(1998)。
实施例
以下实施例进一步描述本发明，但是当然不应解释为对其范围的任何限制。
’785专利的实施例15：2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3-甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-4-基)乙酰胺的合成
室温下在15ml含有1.26g氢化钠(60％含量)的N-乙基吡咯烷酮悬浮液中加入3.28g 4-氨基-3-甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉。将该混合物加热至50℃并搅拌40分钟。之后，在50℃下30分钟内向该混合物中滴加4.72g的2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯。在50℃下搅拌20分钟之后，将混合物冷却至15℃并倒入130ml含有13.5g氯化铵的水溶液。用100ml氯仿萃取该溶液之后，将萃取液用无水硫酸钠干燥，接着蒸发至干。最终产物加入乙酸乙酯，粉碎并过滤。粗结晶由氯仿-乙酸乙酯再结晶得到4.31g熔点为244℃-246℃的标题化合物。
’785专利的实施例25
以与实施例15相同的方式合成N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺。熔点(℃)：213-215
对比实施例1：重复美国专利5,397,785的实施例25
本实施例描述重复美国专利5,397,785的实施例25制备N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺。
以与美国专利5,397,785相同的方式通过由氯仿-乙酸乙酯混合物再结晶粗结晶物料制备N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺。通过Yanagimoto微熔点设备(Micro Melting PointApparatus)测定最终物质的熔点。具体地说，将最终物质放置在该设备的玻璃板之间，将其放置在设备的加热板上，然后加热测定最终物质熔融时的温度。测定熔点是213-215℃。但是，以相同方式重复制备，并不能再现最终物质的X-射线衍射图谱。
实施例1：A型结晶物料的制备
本实施例描述A型结晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的制备。
通过加热到70℃将500mg通过美国专利5,397,785的实施例25中公开的方法制备的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺溶解在4ml乙醇和5ml水的混合溶剂中。向该溶液中加入6ml水，并将最终混合物于室温下搅拌2小时。将最终结晶过滤，用水洗涤，然后干燥，得到440mg的A型结晶。通过对比实施例1中所述的相同方法测定其熔点，测定为216-218℃。
实施例2：B型结晶物料的制备
本实施例描述B型结晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的制备。
将8.8kg通过美国专利5,397,785的实施例25中公开的方法制备的化合物粗结晶加热溶解在55.7kg乙醇中。通过热过滤除去飘浮尘土，然后向滤液中加入87L水，减压下蒸发混合物除去27L溶剂之后，加入104L水，并将该溶液静置过夜。过滤出最终结晶，用水洗涤，然后干燥，得到7.5kg B型结晶。通过对比实施例1中所述的相同方法测定其熔点，测定为221-224℃。
实施例3：A型单晶的制备
本实施例描述A型结晶单晶的制备。向11mg在实施例1中获得的A型结晶中加入乙腈，并在室温下将该混合物静置几周，获得透明且无色的单晶(0.3mm×0.05mm×0.02mm)。通过X-射线双轴衍射仪(SMART 1000，MoK α 50kV，40mA)测定最终单晶的强度，然后按照直接方法通过进行以最小二乘方的全矩阵法为基础的高精度结构分析表征其结构。
结晶数据：
化学式：C19H23N3O3
晶格常数：a 20.92(3)
Figure C02807185D00111
b 4.805(6)
Figure C02807185D00112
c 33.94(4)
Figure C02807185D00113
体积：3413(7)
Figure C02807185D00114
空间群：Pna21
Z：8
Dx：1.403g/cm3
以该结晶结构为基础，模拟该粉末图谱证实最终单晶是A型结晶。
实施例4：B型单晶的制备
本实施例描述B型结晶单晶的制备。向1.5mg在实施例1中获得的A型结晶中加入100μL乙醇和20μL丙醇的混合溶剂。在冰箱中将该混合物静置1天，获得透明且无色的单晶(0.2mm×0.08mm×0.02mm)。通过X-射线双轴衍射仪(SMART 1000，MoK α 50kV，40mA)测定最终单晶的强度，然后按照直接方法通过进行以最小二乘方的全矩阵法为基础的高精度结构分析表征其结构。
结晶数据：
化学式：C19H23N3O3
晶格常数：a 4.751(5)
Figure C02807185D00121
b 23.87(3)
Figure C02807185D00122
c 15.52(2)
Figure C02807185D00123
体积：1757(3)
Figure C02807185D00124
空间群：P 21/c
Z：4
Dx：1.291g/cm3
以该结晶结构为基础，模拟该粉末图谱证实最终单晶是B型结晶。
实施例5：A型结晶过饱和度的测定
将0.5g通过美国专利5,397,785的实施例25中公开的方法制备的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺粗结晶回流加热溶解到5mL甲醇中，向其中加入3.3mL水，然后在室温下静置过夜(21.5小时)。将形成的结晶过滤出，并在减压、40℃下将任何剩余的液体蒸发2小时，得到0.17g A型结晶。
如下计算A型结晶的过饱和度：
过饱和度(计算)等于N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解浓度除以结晶条件下N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解度。
N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解浓度等于N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺重量除以结晶溶剂的总体积。
结晶体积下的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解度是指在大致室温下N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺在结晶时所用的溶剂中的溶解度。
因此，A型结晶的过饱和度计算如下：
N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解浓度＝500mg/(5mL+3.3mL)＝60.24mg/mL
结晶条件下的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解度(N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺在用作结晶溶剂的60％甲醇中于大致室温下的溶解度)＝28.05mg/mL
过饱和度(计算)＝60.24mglrnL/28.05mg/mL＝2.1
实施例6：B型结晶过饱和度的测定
将0.5g通过美国专利5,397,785的实施例25中公开的方法制备的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺粗结晶回流加热溶解到5mL甲醇中，向其中加入45mL水，然后在室温下静置2.5小时。将形成的结晶过滤出，并在减压、40℃下将任何剩余的液体蒸发2小时，得到0.4g B型结晶。
以与实施例5中所述的相同方式计算B型结晶的过饱和度。
N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解浓度＝500mg/(5mL+45mL)＝10mg/mL
N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺在结晶条件下的溶解度(N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺在用作结晶溶剂的10％甲醇中于大致室温下的溶解度)＝0.41mg/mL
过饱和度(计算)＝10mg/mL/0.41mg/mL＝24.4
实施例7：B型结晶向A型结晶的转化
通过将0.5g B型结晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺加入到10mL水中制备一悬浮液。将该悬浮液搅拌24小时，然后过滤出获得A型结晶。测定最终结晶的粉末X-射线衍射图谱，证实最终结晶是A型结晶。
实施例8：A型和B型结晶特性
本实施例描述A和B晶型的特性。
(1)粉末X-射线衍射分析(XRD)
在以下条件下测定A型结晶和B型结晶的粉末X-射线衍射图谱：
衍射仪：PHILIPS PW1700
靶标：Cu
单色：石墨
管体积：40kV
管电流：30mA
发散狭缝：1°
接收狭缝：0.2mm
扫描狭缝：1°
范围：3-40°2θ
A型结晶和B型结晶的粉末X-射线衍射图谱见图1。A型的图谱见图1-a，B型的图谱见图1-b。
A型结晶的最特征的峰是在衍射角2θ为9.8°(±0.2°)出现的峰。A型结晶的特别特征峰是在衍射角2θ为8.7°、9.8°和16.8°(±0.2°，各自)出现的峰。A型结晶的特征峰是在衍射角2θ为8.7°、9.8°、11.4°、13.3°、15.5°和16.8°(±0.2°，各自)出现的峰。主峰是在衍射角2θ为8.7°、9.8°、11.4°、13.3°、15.5°、16.8°和17.6°(±0.2°，各自)出现的峰。所有峰是在衍射角2θ为5.1°、8.7°、9.8°、11.4°、13.3°、15.5°、16.8°、17.6°和18.9°(±0.2°，各自)出现的峰。
B型结晶的最特征峰是在衍射角2θ为7.3°(±0.2°)出现的峰。B型结晶的特别特征峰是在衍射角2θ为7.3°、9.3°和11.9°(±0.2°，各自)出现的峰。B型结晶的特征峰是在衍射角2θ为7.3°、9.3°、11.9°和14.8°(±0.2°，各自)出现的峰。主峰是在衍射角2θ为7.3°、9.3°、11.9°、13.5°、14.8°、15.9°、17.5°和18.6°(±0.2°，各自)出现的峰。所有峰是在衍射角2θ为7.3°、9.3°、11.3°、11.9°、13.5°、14.8°、15.9°、17.5°、18.6°和19.4°(±0.2°，各自)出现的峰。
(2)红外线吸收光谱分析(IR)
使用KBr小球在以下条件下测定A型结晶和B型结晶的红外线吸收光谱图谱：
红外线分光计：Paragon 1000 FTIR(Perkin-Elmer)
灵敏度：2.0cm-1
范围：4000-400cm-1
A型结晶和B型结晶的红外线吸收光谱图谱见图2。
(3)差示扫描热量测定分析(DSC)
将A型结晶和B型结晶的每一样品(各自2mg)放置在差示扫描热量测定仪DSC6200R(Seiko Instruments)上，以20℃/min(40-250℃，N2 40ml/min)的加热速度进行测定。
A型结晶和B型结晶的差示扫描热量测定曲线见图3。A型结晶的熔点(外推开始)是490.7K(217.6℃)，熔融热是37.7kJ/mol。B型结晶的熔点(外推开始)是495.7K(约222.6℃)，熔融热是34.0kJ/mol。
实施例9：A型和B型结晶稳定性和溶解度特性
在室温(25℃)下制备A型结晶和B型结晶的饱和溶液。然后测定N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺在每一饱和溶液中的浓度，从而获得A型和B型结晶的在水中的溶解度。
将约20mg的A型结晶称重并放入带有螺旋帽的离析管中，然后加入10mL水，将管盖上。对该管施加5分钟的超声波以悬浮样品。然后在培养箱中将管摇荡3小时，同时将摇荡器设定在适宜温度以获得饱和溶液。使用Chromatodisk 25A(GLScience)将这些饱和溶液过滤。量出5mL滤液，并加入5mL内标溶液(称重16mg对羟基苯甲酸异丙酯，并加入50％甲醇获得100mL内标溶液)，然后加入50％甲醇以获得50mL样品溶液。称重20mg每一结晶，然后加入甲醇得到50mL溶液。量出5mL前述溶液，然后加入5mL内标溶液，接着加入50％甲醇，得到50mL标准溶液。在以下条件下将10μL每一样品溶液和标准溶液经受液相色谱(LC)，并进行以下计算得到每一结晶的饱和溶解度。
饱和溶解度(mg/mL)＝Qt/Qs x Ws x 1/50
Qt：在每一样品溶液中每一结晶的峰面积与内标的峰面积之比
Qs：在标准溶液中A型结晶的峰面积与内标的峰面积之比
Ws：每一结晶的标准样品的样品(mg)
LC的条件：
LC6A液相色谱系统(Shimazu)
检测器：紫外线光谱(272nm)
柱：L-柱(4.6 x 250mm)
柱温：40℃
洗脱液：甲醇/0.02M乙酸铵(60:40)的混合溶剂
流速：0.8mL/min
每一结晶的溶解度图谱见图4。A型结晶在25℃的溶解度是0.35mg/mL，B型结晶在25℃的溶解度是0.73mg/mL。A型在室温(25℃)下比B型结晶更稳定，而在25℃及相对宽的温度范围内B型结晶的溶解度高于A型结晶的溶解度。
工业实用性
本发明的A型结晶和B型结晶可以使用对人体安全的溶剂(例如药用、药理和/或生理可接受的)制备，并且再现性良好。因此，更可作为药物块或药物的活性成分使用。而且，A型结晶在包括室温的广泛温度下极其稳定并且在贮藏期间也具有良好的稳定性。B型结晶具有良好的溶解度。
本文引证的所有文献，包括出版物、专利申请和专利，都相同程度地引用加入本文，相当于每一文献都单独并特定说明引用加入本文并完整地在本文中说明过。
在描述本发明(特别是下面的权利要求书)中所用的术语“一”和“这”应解释为包括单数和复数，除非本文另有说明或明显与上下文相抵触。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”都解释为开放式术语(即意思是“包括，但不限于”)，除非另有说明。本文中值的范围的描述仅仅是作为每一单独值落入该范围的速记方法，除非本文另有说明，并且每一单独值加入到说明书中，相当于它单独在本文单独描述一样。本文所述的所有方法可以任何适宜顺序进行，除非本文另有说明，或者明显与上下文相抵触。使用任何和所有实施例、或本文提供的例证语言(例如，“如”)，仅仅是指较好地描述本发明并且不限制本发明的范围，除非另有声明。说明书中的语言不应解释为指示本发明实施所必不可少的任何未要求保护的要素。
本文描述了本发明的优选实施方式，包括对本发明人已知的实施本发明的最佳方式。这些优选实施方式的变化对本领域技术人员阅读前面的描述之后可能是显而易见的。本发明人希望技术人员适当使用这些变化，并且本发明人希望本发明除了本文具体所述的之外也能实施。因此，本发明包括迄今适用的法律允许的本文所附的权利要求书记载的主题的所有改进和等价物。而且，本发明包括所有可能变化中上述要素的任何组合，除非本文另有说明或者另外明显与上下文相抵触。

Claims (20)

1、A型结晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，具有与图1-a的X-射线衍射谱中衍射角一致的X-射线衍射谱。
2、权利要求1的A型结晶，具有以下至少一种特性：
(a)外推开始，由差示扫描热量测定曲线获得的熔点在213-220℃，
(b)在25℃时，在水中的溶解度为0.1-0.5mg/mL。
3、权利要求1或2的A型结晶，特征在于：外推开始，由差示扫描热量测定曲线获得的熔点为217.6℃。
4、权利要求1或2的A型结晶，特征在于：在25℃时，在水中的溶解度为0.35mg/mL。
5、权利要求1的A型结晶，具有
(a)外推开始，由差示扫描热量测定曲线获得的熔点在213-220℃，
(b)在25℃时，在水中的溶解度为0.1-0.5mg/mL。
6、权利要求1的A型结晶，具有与图3的差示扫描热量测定曲线一致的差示扫描热量测定曲线。
7、B型结晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，具有与图1-b的X-射线衍射谱中衍射角一致的X-射线衍射谱。
8、权利要求7的B型结晶，特征在于以下的至少一种：
(a)外推开始，由差示扫描热量测定曲线获得的熔点220-225℃，
(b)在25℃时，在水中的溶解度为0.5-1mg/mL。
9、权利要求7或8的B型结晶，特征在于：外推开始，由差示扫描热量测定曲线获得的熔点为222.6℃。
10、权利要求7或8的B型结晶，特征在于：在25℃，在水中的溶解度为0.73mg/mL。
11、权利要求7的B型结晶，具有
(a)外推开始，由差示扫描热量测定曲线获得的熔点为220-225℃，
(b)在25℃时，在水中的溶解度为0.5-1mg/mL。
12、权利要求7的B型结晶，具有与图3的差示扫描热量测定曲线一致的差示扫描热量测定曲线。
13、一种药用组合物，包含药用可接受的载体和权利要求1-6中任一项的A型结晶。
14、一种药用组合物，包含药用可接受的载体和权利要求7-12中任一项的B型结晶。
15、权利要求13的药用组合物作为制备治疗和/或预防由哺乳动物中发生故障的胆碱能神经元表征的疾病的药中的应用。
16、根据要求15所述的应用，其特征在于：所述疾病是老年痴呆；由阿耳茨海默氏病、亨廷顿病、匹克病、唐氏综合症、帕金生症、迟发性运动障碍、重症肌无力、青光眼或催眠性迷睡引起的痴呆。
17、权利要求14的药用组合物作为制备治疗和/或预防由哺乳动物中发生故障的胆碱能神经元表征的疾病的药中的应用。
18、权利要求17所述的应用，其特征在于：所述疾病是老年痴呆；由阿耳茨海默氏病、亨廷顿病、匹克病、唐氏综合症、帕金生症、迟发性运动障碍、重症肌无力、青光眼或催眠性迷睡引起的痴呆。
19、一种如权利要求1所述的A型的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺结晶的制备方法，其步骤如下：通过加热到70℃将500mg N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺溶解在4ml乙醇和5ml水的混合溶剂中；向该溶液中加入6ml水，并将最终混合物于室温下搅拌2小时；将最终结晶过滤，用水洗涤，然后干燥，得到440mg的A型结晶。
20、一种如权利要求7所述的B型的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺结晶的制备方法，其步骤如下：将8.8kgN-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺加热溶解在55.7kg乙醇溶剂中；通过热过滤除去飘浮尘土，然后向滤液中加入87L水，减压下蒸发混合物除去27L溶剂之后，加入104L水，并将该溶液静置过夜；过滤出最终结晶，用水洗涤，然后干燥，得到7.5kgB型结晶。
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