TWI332503B - Polymorph forms of n-(2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrofuro[2,3-b]quinolin-4-yl)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide - Google Patents

Description

1332503 ,95. I. 12 a? B7 五、發明説明（1 ) 4 描述 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N— (2 ’ 3 —二甲基一5 ，6 ，7 ，8—四氫咲喃 並〔2，3 - b〕n奎琳一 4 —基）—2 — (2 —酮基D比略 啶_ 1 一基）乙醯胺之多晶型。 技藝領域 本發明係關於新穎的N— (2，3 —二甲基5，6， 7，8_四氫呋喃並〔2，3 — b〕喹啉一 4-基）一2 —(2 -酮基吡咯啶一 1 一基）乙醯胺之多晶型以及使用 彼以活化功能失常之乙醯膽鹼性神經元。 技藝背景 已知許多化合物可治療發生在某些生物記憶功能障礙 的病症。例如，阿茲海默氏症或老年痴呆症之記憶喪失係 與乙醯膽鹼性神經元的功能失常相關。關於緩和該喪失記 億之療法包括，嘗試使用抗乙醯膽鹼酯酶增加腦內乙醯膽 鹼之含量（參閱，例如日本專利文件6 1 — 1 4 8 1 5 4 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 、63-141980、63-225358、63-238063'63-239271'63-284175 '63297367、64-73 及 1-132566，歐洲專利申請案EP — A - 268871 '及國際（PCT)發表的申請案WO88/02256 )0 美國專利5，3 9 7，7 8 5揭示一群4~醯胺基吡 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） 1332503 t)5. 1 · 1 ^ A7 _ B7_ 五、發明説明（2 ) , i 啶衍生物，其可活化功能失常之乙醯膽鹼性神經元。在 ’ 7 8 5專利所揭示之化合物及酸加成鹽一般相信可經由 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不同於已知化合物抗乙醯膽鹼酯酶活性的機制改良記憶功 能障礙。然而，所有揭示於‘ 7 8 5專利之化合物並未針 對化合物之任何多晶型物提出討論。 物質結晶成一種以上晶體結構之能力係稱爲多形性， 而某一特定結晶形式則稱爲多晶型物。同一化合物之不同 多晶型物可具有相當不同的物理性質，例如儲放期限及溶 解度。某些此類物理性質之差異可導致功效之差異。 因爲此類差異之存在，因此必要知道目前使用何種特 定的多晶型物或多晶型物混合物。 但是，目前尙無法立即偵測單一藥物的各種多晶型。 此外，一旦確認特定的多晶型物後，爲了硏究其特性，硏 究人員必須找到如何製備具有一致性純度多晶型的方法。 而此製備純多晶型物形式的方法又不可太繁瑣，因此在硏 發上要相當努力。 經濟部智慧財產局貞工消費合作社印製 因此，從可準確定出物理性質及對抗某些疾病狀態（ 例如與記億喪失有關的功能失常之乙醯膽鹼性神經元）的 生物功效之觀點而言，亟須有化合物之純的或基本上爲純 的多晶型物。此外，也需要有能夠產生不只一種純多晶型 物，而是可產生二種多晶型物之方法。本發明即提供這樣 的多晶型物化合物以及相關的方法。 發明之揭示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 1332503 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) ， i 本發明係關於式（I) N— (2，3 -二甲基-5， 6 ’ 7 ’ 8 —四氮咲喃並〔2，3_b〕n奎琳一4 —基） —2— (2-酮基吡咯啶—1 一基）乙醯胺之二種新穎的 純的或基本上爲純的結晶形式：

(以下稱爲A結晶形式以及B結晶形式）. A結晶形式具有一種或多種下列特徵：（a)取自微 差掃描量熱法曲線之熔點（外插起始點）低於2 2 0 °C， 尤其是取自微差掃描量熱法曲線之熔點（外插起始點）約 2 1 7 · 6 °C，（ b )在X射線繞射光譜繞射角（2 0 ) 9 . 8°(±〇 . 2°)處有一個繞射峰，（c)在X射線繞 射光譜之繞射角（2Θ)爲7 . 3°(±0 . 2。）處無繞射 峰，（d)水溶解度低於〇.5毫克/毫升，尤其是水溶 解度約0 . 3 5毫克/毫升，及（e )貯存穩定性優於B 結晶形式。 B結晶形式具有一種或多種下列特徵：（a)取自微 差掃描量熱法曲線之熔點（外插起始點）高於2 2 0 °C， 尤其是取自微差掃描量熱法曲線之熔點（外插起始點）約 222.6 °C’ （b)在X射線繞射光譜之繞射角（20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇>< 297公釐） ------1T------^9— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6- 1332503 A7 B7 五、發明説明（4 ) « (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )7 · 3°(±0 · 2°)處有一個繞射峰，（c)在X射線 繞射光譜之繞射角（2 0 ) 9 . 8 ° ( ± 0 . 2 °)處無繞射 峰，（d )水溶解度高於〇 . 5毫克/毫升，尤其是水溶 解度約0 · 7 3毫克/毫升，以及（e )貯存穩定性比a 結晶形式差。 本發明亦提供包含A結晶形式或B結晶形式之醫藥原 體。此外，本發明提供包含醫藥學上可接受的載體以及A 結晶形式或B結晶形式之醫藥組成物。 該化合物及其醫藥組成物可用於活化與哺乳動物（尤 其是人類）喪失記憶功能障礙相關的功能失常之乙醯膽鹼 性神經元。本發明提供此用途之化合物及醫藥組成物。 本發明進一步提供一種利用生理上相容的溶劑、具有 良好重現性之製備純的或基本上爲純的A結晶形式以及B 結晶形式的方法。 圖形簡述 經濟部智恶財產局負工消費合作社印製 圖1顯示A結晶形式（圖1 a )及B結晶形式（圖 1 · b )之粉末X射線繞射曲線。 圖2顯示A結晶形式及B結晶形式之紅外線（I R ) 吸收光譜分析圖樣。 圖3顯示A結晶形式及B結晶形式微差掃描量熱法（ D S C )曲線。 圖4顯示A結晶形式及B結晶形式之溶解度圖樣。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） 1332503 95· I- 12 A7 B7 五、發明説明（5 ) . 本發明之最佳進行模式 本發明產生化合物N- (2，3-二甲基—5，6， 7，8 —四氫呋喃並〔2，3-b〕卩奎啉—4 —基）-2 一（2 —酮基吡咯啶—1 _基）乙醯胺的二種特定的純的 或基本上爲純的結晶形式：A結晶形式及B結晶形式。化 合物N— (2 ’ 3 -二甲基一 5 ，6 ，7 ，8 —四氫咲喃 並〔2，3-b〕哮啉-4-基）一2 -（2 —酮基吡咯 啶一 1 一基）乙醯胺，由下列之化學式（I )表示：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1)> 其爲已知的化合物，揭示於美國專利 5，397，785 ( ‘785專利）。其特定的製備方 法以及其物理性質可參見‘7 8 5專利之實施例2 5。然 而，此實施例僅提供將粗結晶自氯仿-乙酸乙酯混合物再結 晶後所得到的粉末之熔點。‘ 7 8 5專利對於何種製法產 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 生何種結晶形式或該化合物是否具有多晶型物並未提供相 關資訊。此外，當彼施用於人體作爲藥劑時，在調製時係 使用較差的鹵化溶劑例如氯仿。 意外發現，‘785專利製備N—(2，3-二甲基 —5，6 ，7，8 -四氫呋喃並〔2，3-b〕ii奎啉_4 一基）—2 —（2 —酮基吡咯啶一 1 一基）乙醯胺的方法 會產生依製備條件不同而比例不同的數種結晶形式之混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 1332503 ^5. i. 12 tl B7 五、發明説明（6 ) 物。因此，以‘785專利之方法根本不可能看出有各種 多晶型的存在* A結晶形式有一種或多種下列之特徵：（a)取自微 差掃描量熱法曲線之熔點（外插起始點）低於2 2 0 °C， 宜介於約2 1 3 — 22 0 °C，較佳者介於約2 1 5_ 220 °C，更佳者介於約216 - 218 °C，最佳者約 2 1 8 °C，尤佳者約2 1 7 · 6 °C，（ b )在X射線繞射 光譜之繞射角（20) 8 . 7°、9 . 8°、1 1 . 4°、 13 . 3°、15 . 5°、16 · 8°、及 / 或 17 · 6。（分 別± 0 . 2 °)處有至少一個繞射峰，較佳者在X射線繞射光 譜繞射角（20) 9 . 8°(±0 . 2°)處至少有一個繞射 峰，（c )在X射線繞射光譜之繞射角（2 0 ) 7 . 3〜 9 . 3°、1 1 . 9°' 及/或 14 . 8° (分別 ±0 . 2°)處 沒有繞射峰（考慮基線雜訊及個別儀器間之差'異），（d )水溶解度（2 5 °C下）低於0 . 5毫克/毫升·，宜介於 約0 . 1 — 0 . 5毫克/毫升，較佳者介於約0 . 2 — 0.45毫克/毫升，更佳者介於約0.3-0.4毫克 /毫升，尤佳者約0 · 35毫克/毫升，以及（e)在室 溫下（即約2 5 °C )以及於貯存期間（即長時間）比B結 晶形式有較佳的穩定性。 B結晶形式有一種或多種下列之特徵：（a)取自微 差掃描量熱法曲線之熔點（外插起始點）高於2 2 0 °C ’ 宜介於約220 — 225 °C，較佳者介於約221 -224 °C，更佳者介於約222 - 223 °C，最佳者約 * ·* — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ. 經濟部智鼕財產局員工涓費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -9- 1332503 A7 B7 五、發明説明（7 ) (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 223 1，以及尤佳者約222 . 6 °C，（b)在X射線 繞射光譜之繞射角（20) 7 . 3°、9 . 3°、1 1 . 9° 、1 3 . 5°' 1 4 · 8°、1 5 . 9°、1 7 · 5°、及 / 或 1 8 . 6° (分別±0 . 2°)處有至少一個繞射峰，較佳者 X射線繞射光譜之繞射角（20)爲7 . 3°(±0 . 2°) 時有至少一個繞射峰，（c )在X射線繞射光譜之繞射角 (2Θ) 8 · 7°、9 · 8°、及 / 或 16 · 8°(分別爲 ± 0 . 2 °)時沒有繞射峰（考慮基線雜訊及個別儀器間之差 異），（d)水溶解度（25°C下）高於0.5毫克/毫 升，宜介於約0.5-1毫克/毫升，較佳者介於約 0 . 6 — 0 . 9毫克/毫升，更佳者介於約0 . 7-0.8毫克/毫升，以及尤佳者約0.73毫克/毫升， 以及（e )在室溫下（即約2 5 t )及於貯存期間（即長 時間）比A結晶形式的穩定性差。 經濟部智毡財產局員工消費合作社印製 因此，本發明提供該化合物穩定的、純的或基本上爲 純的結晶形式A或B，尤其是醫藥原體，以確保標準化之 品質及不變的功效。換言之，本發明提供可利用生理上相 容的溶劑（例如較佳之乙醇、水或其混合物）以良好重現 性製成之化合物醫藥原體的純結晶形式A或B。不須要使 用氯仿製備多晶型物A及B。因爲在製備期間可避免使用 較差的鹵化溶劑例如氯仿，所以A結晶形式及B結晶形式 比揭示於美國專利5 ，397，785之實施例25的已 知化合物更適於作爲醫藥原體或有效成份。 本文術語之”基本上純的”係指A結晶形式或B結晶 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -10- 1332503 A7 _____B7____ 五、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 形式中含有少於1 〇重量％之其他多晶型，較佳者含有少 於5重量％之其他多晶型。上述的百分比理想上意指形式 A及形式B以外可能存在之任何其它多晶型之程度。 在此描述的N— (2 ，3 -二甲基一 5 ，6 ，7 ，8 —四氫呋喃並〔2，3-b〕卩奎啉—4-基）一2 - (2 -酮碁吡咯啶-1 一基）乙醯胺新穎結晶形式可用下列方 法製備。A結晶形式及B結晶形式可取自N — ( 2，3 — 二甲基一5 ，6 ，7 ，8 —四氫呋喃並〔2 ，3— b〕喹 啉-4-基）-2— (2 —酮基吡咯啶一 1 一基）乙醯胺 的適當過飽和性溶液β A結晶形式可從過飽和性少於約5 的溶液製得。B結晶形式可從過飽和性大於約2 0的溶液 製得。過飽和性可用描述於實施例5之方法計算。 A結晶形式可自N— (2，3 —二甲基一5 ’ 6，7 ，8—四氯咲喃並〔2，3 — b〕n奎琳—4—基）—2 — 經濟部智毡財產局員工消費合作社印製 (2 —酮基吡咯啶_ 1 -基）乙醯胺溶液製備，例如利用 (a )緩慢的再結晶（其精確的時間取決於反應之量級， 從數個小時至數天）及/或（b )緩慢的攪拌懸浮液以將 B結晶形式轉化成A結晶形式（其精確的時間取決於反應 之量級，從數個小時至數天）。B結晶形式可自N- (2 ，3 —二甲基—5，6，7，8 —四氫呋喃並〔2，3 — b〕D奎啉—4-基）—2— (2 —酮基吡咯啶—1—基） 乙醯胺溶液製備，例如在加熱下將粗結晶溶於溶劑裡，接 著冷卻至低於室溫（即少於2 5 °C )之溫度。 製備A及B結晶形式N— (2，3 —二甲基—5，6 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1332503 Α7 Β7 Θ5. ί. 12 五、發明説明（9 ) . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ，7，8 —四氫咲喃並〔2，3 - b〕d奎琳—4—基）— 2—（2—酮基吡咯啶一1一基）乙醯胺之方法中可使用 對人體安全的（例如醫藥學上、藥理上、及/或生理上可 接受的）溶劑，例如水及/或依據” ICH Guideline for Residual Solvents Q3C” 每日容許暴露量（” P D E ” ）超 過1 0毫克/天之溶劑，較佳者爲水及/或依據” ICH Guideline for Residual So丨vents Q3C”之第三類溶劑，.例如乙 酸、丙酮、洋茴香醚、1— 丁醇、2 — 丁醇、乙酸丁酯、 第三丁基甲基醚、枯烯、二甲（基）亞碾、乙醇、乙酸乙 酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、醋酸異 丙酯 '醋酸甲酯、3 —甲基—1 一丁醇、丁酮、甲基異丁 嗣、2 -甲基—1—丙醇、戊烷、1 一戊醇、1 一丙醇、 2 —丙醇以及乙酸丙酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明進一步的提供包含醫藥學上可接受的（例如生 理上可接受的或藥理上相容的）載體以及A結晶形式或B 結晶形式之醫藥組成物。同樣地，本發明提供包含A結晶 形式或B結晶形式之治療劑（例如抗痴呆症藥劑）或藥劑 ，尤其是用於治療文中所描述之疾病、病症、或症狀。 本發明之A結晶形式及B結晶形式能活化功能失常之 乙醯膽鹼性神經元。因此本發明之結晶形式（以及其醫藥 組成物）可在哺乳動物（尤其是人類）疾病中用於活化功 能失常之乙醯膽鹼性神經元。利用本發明之化合物或組成 物活化哺乳動物（例如人類）乙醯膽鹼性神經元，可有效 治療或預防哺乳動物之疾病。與功能失常之乙醯膽鹼性神 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 1332503 •d· A7 B7 五、發明説明（10 ) 經元有關的疾病例子包括：老年痴呆症；阿茲海默氏症引 起的痴呆症、杭丁頓氏舞蹈病 '疋克氏病、唐氏綜合症或 帕金森氏病；遲發的運動困難；重肌無力症；青光眼；或 睡眠障礙。 當使用本發明A結晶形式或B結晶形式作爲藥劑時， 投藥路徑並無特別限制，可利用任何適當的路徑。因此， 可口服或非經腸投用。本發明藥劑可投用至病人而仍保持 該結晶形式。然而，較佳者係以內含有效成份以及醫藥學 上可接受的（例如藥理上相容的）添加劑之醫藥組成物投 用。醫藥學上可接受的載體爲熟知的載體。載體之選擇視 (部分地）特定組成物以及用於投與組成物的特定方法而 定。據此，本發明醫藥組成物可呈各種適當的調合物。雖 然特定的組成物有一種以上的投用路徑，但特定的路徑可 較另一路徑提供更立即而有效的反應。 可使用的醫藥學上可接受的添加劑爲，例如：載劑、 崩解劑、助崩解劑、結合劑、潤滑劑、塗敷藥劑、色素、 稀釋劑、基質（bases )、溶解劑、助溶劑、等張劑、酸鹼 度調控劑、穩定劑、推進劑、以及黏合劑。 適於口服投藥的製劑其實施例，包括：藥片、膠囊、 粉末、細微顆粒.、顆粒、溶液及糖漿。適用於不經腸道方 法給藥的製劑其實施例，包括：注射劑、滴劑、藥膏、乳 膏、經皮膚的吸收劑、眼藥水、耳藥水、吸入劑及栓劑" 調合物可置於單位劑量或多劑量密封容器（例如安瓿及小 瓶）中，並可儲存於冷凍乾燥的狀態’在使用之前僅須要 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智毡財產局貨工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） -13- 1332503 A? _B7 _ 五、發明説明（11 ) 添加滅菌之液體載體（例如水）即可立即注射。然而，醫 藥組成物之製劑形式並不限於本文列舉的形式。 (請先W讀背面之注意事項再填寫木頁) 製劑中可添加載劑以適於口服投藥》適當的輔助載劑 ，包括：葡萄糖、乳糖、D -甘露糖醇、澱粉及結晶纖維 素；崩解劑或助崩解劑，例如：羧甲基纖維素、澱粉以及 羧甲基纖維素鈣鹽；結合劑，例如：羥基丙基纖維素、羥 基丙基甲基纖維素、聚（乙烯基吡咯烷酮）及明膠；潤滑 劑，例如：硬脂酸鎂及滑石粉；塗敷劑，例如：羥基丙基 甲基纖維素、蔗糖、聚乙二醇以及氧化鈦；以及基質（ bases )，例如：凡士林 '液體石蠟、聚乙二醇、明膠、高 嶺土、甘油、純化水以及硬脂肪。製備適用於注射劑或眼 藥水之代表性添加劑，包括：可構成水溶液或使用前溶解 之注射液的溶解劑或助溶劑，例如：注射用蒸餾水、生理 鹽水溶液及丙二醇；等張劑，例如：葡萄糖、氯化鈉、D -甘露糖醇以及甘油；酸鹼度調控劑，例如：無機酸、有 機酸、無機鹽類、以及有機鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明藥劑之劑量應視疾病、治療目的（例如預防或 治療）、以及病患之狀況，例如年齡、體重、以及症狀而 適當增加或減低。然而一般而言，成年人病患口服投藥的 每曰劑量約每天0 · 05 — 500毫克。一般而言’該劑 量可一次投用，每天分數次投用，或隔數天投用一次。 在此描述之本發明亦描述於日本專利申請案第 1 2 1 68 1/20 0 1號以及曰本專利申請案 1 2 1 6 8 2/2 0 0 1號，本案根據該兩者主張優先權 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1332503 A7 B7 五、發明説明（12 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 。本發明可參考下列之參考文獻：Chaki等人之Bioorganic & Medical Chemistry Letters，5(14)，1489-1494 (1995); Chaki等 人之 Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 5(14)，1495-1 500 (1995); Bessho等人之 Arznein . Forsh . /Drug Res ., 46(1)，369-373(1996); Mur ai 等人之 J . Neuron . Transm . [GenSect], 98， 1 · 1 3( 1 994);及 Akaike 等人之 Jpn . . J .

Pharmacol.，76, 219-222(1998)作進一步的瞭解。 實施例 下列實施例可進一步的說明本發明，但不得以其限制 本發明之範圍。 ‘785專利之實施例1 5 :合成2 —（2 —酮基吡 咕定—1_ 基）—N — (3 _ 甲基 _ 5 ’ 6 ’ 7，8 —四 氫噻吩并〔2，3 — b)喹啉-4-基）乙醯胺 經濟部智毡財1局8工消贷合作社印製 在室溫下，在1.26克氫化鈉（60%含量）於 15毫升N-乙基吡咯烷酮中所形成的懸浮液中添加 3 · 28克4—胺基—3 —甲基一5，'6，7，8 —四氫 噻吩并〔2，3 - b〕Di啉。將混合物加熱至50°C並攪 拌4 0分鐘。然後在5 0°C混合物中於3 0分鐘之期間逐 滴添加4 . 72克2 -酮基—1—吡咯啶乙酸甲酯◊於 5 0°C下攪拌2 0分鐘之後，將混合物冷卻至1 5°C並倒 至內含1 3 . 5克氯化銨之1 3 0毫升水溶液裡。用 1 0 0毫升氯仿萃取溶液後，用無水的硫酸鈉乾燥萃取物 ，接著蒸發至乾燥。產物中添加乙酸乙酯，予以粉碎及過 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0父297公釐） 1332503 五、發明説明（13) 據'。粗結晶在氯仿一醋酸乙酯中再結晶得到4 . 3 1克標 題化合物，其熔點爲2 4 4至2 4 6。(：。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ 7 8 5專利之實施例2 5 以實施例15相同之方法合成N— (2，3_二甲基 一 5 ，6 ，7，8 —四氫呋喃並〔2，3 — b〕喧啉-4 一基）—2- (2 —酮基吡咯啶—1—基）乙醯胺。熔點 (。。）：213- 215。 參考實施例1 :重複美國專利5，39 7，785之實施 例2 5 本實施例說明重複美國專利5，397，785之實 施例25以製備N— (2，3-二甲基-5，6，7，8 —四氫呋喃並〔2，3 — b〕n奎啉一 4 —基）-2 - (2 —酮基吡咯啶一 1 -基）乙醯胺。 經濟部智慧財凌局§(工消費合作社印製 以美國專利5，397，785之實施例25之相同 方法製備N— (2 ，3 —二甲基一 5 ，6 ，7，8 -四氫 呋喃並〔2，3_b〕P奎啉—4 —基）_2 — (2 —酮基 吡咯啶-1 -基）乙醯胺，將粗結晶在氯仿-醋酸乙酯混 合物中再結晶。產物熔點用Yanagimoto Micro熔點測定器測 量。特定言之，將產物置於裝置的玻璃板之間（其係置於裝 置的加熱板上），然後加熱測定產物的熔化溫度。測出熔 點爲2 1 3 - 2 1 5 °C。重覆相同的製備，然而產物之X 射線繞射圖樣則無法再現》 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（2丨0X297公釐） -16- 1332503 !!·*· ·· A2 A7 ___B7 五、發明说明（14 ) 實施例1 ··製備A結晶形式材料 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此實施例描述製備A結晶形式之n 一（2，3-二甲 基_5，6 , 7，8 —四氫呋喃並〔2，3 — b〕鸣啉_ 4 —基）一 2 -（2 —酮基吡咯啶一 基）乙醯胺。 藉加熱至70°C而將依美國專利5，3 9 7，785 實施例25所揭示的方法製備的5〇〇毫克n_ (2 , 3 —二甲基_5 ，6 ，7，8 —四氫呋喃並〔2 ，3_b〕 喹啉一 4 —基）—2—（2—酮基吡咯啶一 1-基）乙醯 胺溶於4毫升乙醇及5毫升水的混合溶劑中。於溶液中添 加6橐升水’產生的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾產 生的結晶，用水清洗’然後乾燥，產生4 4 0毫克A結晶 形式.。用參考實施例1中所述相同方法測量熔點，測定結 果爲 216 — 218 °C。 實施例2 :製備B結晶形式材料 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 此實施例描述製備B結晶形式之N —（ 2 ，3 _二甲 基-5 ，6 ，7，8_四氫呋喃並〔2 ，3 - b〕喹啉— 4 一基）—2— (2-酮基吡咯啶一 1-基）乙醯胺。 藉加熱方式將以美國專利5，397，785實施例 2 5所揭示的方法製備的8 . 8公斤化合物粗結晶溶於 5 5 · 7公斤之乙醇。加熱過濾移除懸浮粉末，然後在濾 液中添加8 7公升水。在減壓下蒸發混合物去除2 7公升 溶劑，添加1 0 4公升水，將溶液靜置過夜。濾出產生的 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1332503 ·; A 7 ______ B7____ 五、發明説明（15 ) (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 結晶，用水清洗，然後乾燥，產生7 . 5公斤B結晶形式 °用參考實施例1中所述相同方法測量熔點，測定結果爲 2 2 1 - 2 2 4。。。 實施例3 :製備A結晶形式的單晶 此實施例描述製備A結晶形式的單晶。將實施例1中 得到的1 1毫克A結晶形式加入乙腈中，混合物在室溫下 靜置七週得到透明而無色的單晶（0 · 3毫米x〇 · 0 5毫 米X 0 · 0 2毫米）。所產生的單晶之強度係用X射線雙軸 繞射儀測量（SMART ΙΟΟΟ,ΜοΚ a 50kV，40mA)，然後以進 行根據最小平方全基質（full-matrix)法的高精密度結構分析 直接方法，而定出其結構特徵如下。 結晶學數據： 化學式：C19H23N3〇3 晶格常數：a 2 0 · 9 2 ( 3 ) A b 4.805

(6)A，c 3 3 . 9 4 ( 4 ) A 經濟部智毡財產局8工消費合作社印製 體積：3413(7)A3 空間群：P n a 2 x Z ： 8

Dx : 1 · 403 克/公分3 根據此晶體結構，模擬其粉末圖樣以證實所產生的單 晶爲A結晶形式。 實施例4 :製備B結晶形式的單晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨〇><29·?公釐） 1332503 經濟部智祛財產局貞工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 此實施例描述製備B結晶形式的單晶。將實施例1中 得到的1 . 5毫克A結晶形式中添加1 〇 〇微升乙醇以及 2 0微升丙醇的混合溶劑。將混合物靜置於冰箱一天得到 透明無色的單晶（0 · 2毫米χ〇 . 08毫米X 0 . 0 2毫 米）。產生的單晶之強度係用X射線雙軸繞射儀測量（· SMART 1000, MoK a 50kV,40mA)，然後以進行根據最小平 方全基質法的高精密度結構分析直接方法，而定出其結構 特徵如下。 結晶學的數據： 化學式：CigH23N3〇3 晶格常數：a 4.751(5)A，b 23.87 (3 ) A > c 1 5 . 5 2 ( 2 ) A 體積：1 7 5 7 ( 3 ) A3 空間群：P 2 ! / c Z ： 4

Dx:1.291克/公分3 根據此晶體結構，模擬粉末圖樣證實產生的單晶爲B 結晶形式。 實施例5 : A結晶形式過飽和性之測定 將以美國專利5，3 9 7，7 8 5實施例2 5所揭示 的方法製備的0 . 5克N- (2 ，3~二甲基一5 ’ 6 ’ 7，8 —四氫咲喃並〔2，3 — b〕哮啉-4 —基）—2 -(2 —酮基吡咯啶- 1 -基）乙醯胺粗結晶在加熱回流 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ I n H I I ϋ n n I n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1332503 95. 1. 12 A7 _B7_ 五、發明説明（17 ) 下溶於5毫升甲醇，添加3.3毫升水，然後在室溫下靜 置過夜（2 1 . 5小時）。濾出形成之結晶，在減壓、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 4 0 °C下蒸發任何殘留液體2小時，產生0 . 1 7克A結 晶形式。 A結晶形式之過飽和性計算如下： 過飽和性（計算）等於溶解N— (2，3-二甲基一 5 ，6，7，8-四氫呋喃並〔2，3 — b〕喹啉- 4 — 基）一 2— (2 —酮基吡咯啶一 1 一基）乙醯胺之濃度除 以N— (2 ，3 —二甲基一5 ，6 ，7 ，8_四氫呋喃並 〔2 ’ 3_t>〕n奎啉—4 —基）一 2 — (2_酮基卩比略陡 -1 -基）乙醯胺在結晶條件下之溶解度。 溶解N— ( 2，3 —二甲基一5，6 ，7 ，8-四氫 呋喃並〔2，3_b〕喹啉一 4 一基）_2_ (2 —酮基 吡咯啶一 1 一基）乙醯胺之濃度等於N — (2，3 —二甲 基-5，6，7，8 —四氫呋喃並〔2，3 — b〕哇啉— 4_基）—2— (2 —酮基吡咯啶一 1 一基）乙醯胺之重 量除以結晶溶劑總體積。 經濟部智毡財產局資工消費合作社印製 N— ( 2 ，3-二甲基一5，6，7，8 —四氫呋喃 並〔2，3 — b〕B奎啉-4 —基）-2 -（2 —酮基吡咯 啶-1 —基）乙醯胺在結晶條件下之溶解度意指N - ( 2 ，3 —二甲基一5，6，7，8-四氫呋喃並〔2，3 — b〕D奎啉_4 一基）—2— (2-酮基吡咯啶-1—基） 乙醯胺於約室溫下結晶所用溶劑中之溶解度。 據此，A結晶形式之過飽和性計算如下： 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（2丨0X297公楚) ~ ' 1332503 五、發明説明（18 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解N— (2 ，3-二甲基一 5 ，6 ，7 ，8 -四氫 咲喃並〔2，3 — b〕n奎啉一 4 一基）—2 — (2_酮基 吡咯啶—1—基）乙醯胺之濃度=500毫克/(5毫升 +3·3毫升）=60.24毫克/毫升。 N— (2 ，3 —二甲基一 5 ，6，7，8 —四氫咲喃 並〔2，3 — b〕n奎啉一4 —基）—2— (2 —酮基卩比略 啶一1 -基）乙醯胺在結晶條件下之溶解度（以6 0%甲 醇作爲結晶溶劑、約室溫下，N —（ 2，3 —二甲基一 5 ，6，7，8 —四氫咲喃並〔2，3 — b〕曈啉—4 —基 )一 2 — (2 —酮基吡咯啶—1 一基）乙醯胺之溶解度） =28.05毫克/毫升。 過飽和性（計算）=60.24毫克/毫升/ 28.05毫克/毫升=2.1。 實施例6 : B結晶形式過飽和性之測定 經濟部智慧財產局S(工消費合作社印裂 將美國專利5，397，785實施例25所揭示的 方法製備的0 · 5克N - (2，3-二甲基—5，6，7 ，8 —四氫呋喃並〔2，3 — b〕卩奎啉—4 —基）—2 — (2 —酮基吡咯啶- 1 一基）乙醯胺粗結晶在回流加熱下 溶於5毫升甲醇，添加4 5毫升水，然後在室溫下靜置 2 . 5小時。濾出形成之結晶，在減壓、4 0 °C下蒸發任 何殘留液體2小時產生0 . 4克B結晶形式。 B結晶形式之過飽和性的計算與實施例5提出的方法 相同。 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1332503 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0X297公楚） A7 B7 五、發明説明（19 ) 溶解的N- (2 ，3-二甲基一5 ，6 ，7，8 —四 氨咲喃並〔2 ’ 3 — b〕卩奎琳一 4 一基）—2 — (2 -嗣 基啦略陡一 1 -基）乙醯胺之濃度=5 0 〇毫克/( 5毫 升+ 4 5毫升）=1 0毫克/毫升。 N- (2 ，3_二甲基一5 ，6 ’ 7 ，8 —四氫呋喃 並〔.2 ’ 3 — b〕咱啉—4 —基）-2— (2 —酮基卩比略 陡- 1 一基）乙醯胺在結晶條件下之結晶溶解度（以1 〇 %甲醇作爲結晶溶劑、約室溫下N — ( 2，3 ~二甲基~ 5 ’ 6，7 ’ 8 —四氣咲喃並〔2，3— b〕唯啉—4~ 基）—2_ (2 —酮基卩比略卩定一1 一基）乙醯胺之溶解度 )=0.41毫克/毫升》 過飽和性（計算）=1 0毫克/毫升/〇 . 4 1毫克； /毫升=2 4 · 4。 實施例7 :轉化B結晶形式以形成A結晶形式 將0 . 5克B結晶形式N — (2 ，3—二甲基一5， 6 ，7，8 -四氫呋喃並〔2，3 — b〕喹琳-4-基） -2 —（2_酮基吡咯啶_1 一基）乙醯胺加入10毫升 水製備成懸浮液。懸浮液攪拌2 4小時，然後濾出的步驟 產生A結晶形式。測量產生結晶的粉末X射線繞射圖樣證 實產生的結晶爲A結晶形式。 實施例8 : A及B結晶形式之特性 本實施例是描述結晶形物A及B之特性. ------ -22- ---------0------1T------Φ, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1332503 A7 B7 五、發明説明（20) (1 )粉末X射線繞射分析（XRD) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A結晶形式及B結晶形式之粉末X射線繞射圖樣係在 下列條件下測定： 繞射儀：PHILIPS PW1700 標靶：C u

I 單色器：石墨 管電壓：4 0 k V 管電流：3 0 m A 分歧狹縫：1 ° 接受狹縫：0.2毫米 散射狹縫：1 ° 範圍：3-40° 2 Θ A結晶形式及B結晶形式之粉末X射線繞射圖樣展示 於圖1。形式A之圖樣展示於圖1 一 a ，形式B之圖樣展 不於圖1 — b。 經濟部智慧財產局，k工消費合作社印製 A結晶形式最具特性之繞射峰係出現在繞射角（2 0 )爲9 · 8°(±〇 · 2°)者。A結晶形式最具有特性之繞 射峰係出現在繞射角（20)爲8 . 7°、9 .8°、以及 1 6 _ 8° (分別±〇 . 2°)者。A結晶形式特性繞射峰係 出現在繞射角（2Θ)爲8 . 7°、9 · 8°、1 1 · 4°、 13 . 3。、15 · 5°、以及 16 · 8° (分別 ±0 . 2。）者 。主要繞射峰係出現在繞射角（20)爲8 . 7°、9 . 8° 4。、13.3。、15.5°、16.8°、以及 本纸铁尺度適用中國國家標準（CNS)M規格（2丨0x297公釐） -23- 1332503 A 7 _B7_ 五、發明説明（21 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 7 · 6 ° (分別± 0 . 2 °)者。所有繞射峰係出現在繞射 角（20)爲 5.1。、8.7°、9.8°、11.4。、 13_3°'15.5°、16.8°、17.6°、及 1 8 · 9 ° (分別 ± 0 . 2 者。 Β結晶形式最具特性之繞射峰係出現在繞射角（2 0 )爲7 . 3°(±0 . 2°)者β Β結晶形式特具之特性繞射 峰係出現在繞射角（2Θ)爲7 . 3°、9 . 3°、以及 1 1 · 9 ° (分別± 0 . 2 °)者。Β結晶形式特性繞射峰係 出現在繞射角（20)爲7 · 3°、9 · 3°、11 . 9°、 以及14 · 8° (分別±0 · 2°)者。主要繞射峰係出現在 繞射角（2 0 )爲 7 . 3 °、9 · 3 °、1 1 · 9 °、 13.5°、14.8°、15.9°、17_5°、及 1 8 · 6° (分別±0 . 2°)者。所有繞射峰係出現在繞射 角（2Θ)爲 7.3。、9.3°、11.3°、11.9°、 13.5°、14.8°、15.9°、17.5°、18. 6° 、以及1 9 . 4 ° (分別± 0 . 2 °)者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2 )紅外線吸收光譜分析（I R ) Α結晶形式及Β結晶形式之紅外線吸收光譜分析圖樣 係使用K B r塊於下列條件下測定： 紅外線光譜儀：Paragon 1000 FTIR(Perkin-Elmer) 靈敏度：2 _ 0公分—1 範圍：4000 — 400公分_1 A結晶形式及B結晶形式之紅外線吸收光譜分析圖樣 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -24- 經濟部智毡財產局员工消費合作社印製 1332503 A7 ______ B7_ 五、發明説明（22 ) 展7F於圖2。 (3)微差掃描量熱法分析（DSc) 將A結晶形式及B結晶形式之各樣本（各2毫克）置 於微差掃描量熱儀DSC6200R ( Seiko Instruments)，以 2 0 °C /分鐘之加熱速率進行測量（4 〇 一 2 5 0 °C，N 2 4 〇毫升/分鐘）。 A結晶形式及B結晶形式之微差掃描量熱法曲線展示 於圖3。A結晶形式之熔點（外插起始點）爲4 9 0 . 7 K ( 2 1 7 . 6 °C )，熔化熱爲 37.7kJ/mol。 β結晶形式之熔點（外插起始點）爲4 9 5 · 7 K (約 222.6 °C)，熔化熱爲 34.0kJ/mol。 實施例9 : A及B結晶形式之穩定性及溶解度特性 在室溫下（2 5 °C )製備A結晶形式及B結晶形式之 飽和溶液。然後測量各飽和溶液中N_ (2，3 —二甲基 —5，6 ，7，8-四氫咲喃並〔2，3 — b〕喹啉-4 —基）一 2 —（2 —酮基吡咯啶—1_基）乙醯胺之濃度 ，得到A及B結晶形式之水溶解度》 稱量約2 0毫克之A結晶形式並置於具有螺蓋之分離 管，然後添加1 0毫升水並將管加蓋。分離管用超音波震 盪5分鐘以懸浮樣本。然後將分離管在恒溫箱中搖動3小 時搖動器設定在適當的溫度下以取得飽和溶液。使用 Chromatodisk 2 5 A (GL Science)過濾飽和溶液。測定 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

-25- 1332503 95. 12 A7 B7 五、發明説明（23 ) . (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升濾液並加入5毫升內標準溶液（稱量16毫克對-涇 基苯甲酸異丙酯，添加5 0%甲醇得到1 〇 〇毫升之內標 準溶液），然後添加50%甲醇得到50毫升之樣本溶液 。稱量2 0毫克各結晶，然後添加甲醇得到5 0毫升溶液 。測定5毫升之上述的溶液，然後添加5毫升內標準溶液 然後添加5 0%甲醇得到5 0毫升之標準溶液。將1 〇 微升之各樣本溶液及標準溶液在下列條件下進行液相色層 分析（L C )，並經下列計算得到各結晶的飽和溶解度。 飽和溶解度（毫克/毫升）=Qt/QsxWs)il/50 Q t :各樣本溶液中各結晶峰面積與內標準峰面積之 比例

Qs :標準溶液中A結晶形式峰面積與內標準峰面積 之比例 W s :各結晶標準樣品之樣本（毫克） L C之條件： L C 6 A液體色層分析系統（Shimazu) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 偵測器：紫外光譜法（272nm) 管柱：L-管柱（4 . 6x250mm)

管柱溫度：4 0 °C 溶析液：甲醇/0 · 02M乙酸銨（60 : 40)的混 合溶劑 流速：0 . 8毫升/分鐘 各結晶之溶解度圖樣展示於圖4。2 5 °C下A結晶形 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1332503 i. i 2 A7 B7 五、發明説明（24 式之溶解度爲0 . 3 5毫克/毫升，2 5°C下B結晶形式 溶解度爲0 · 7 3毫克/毫升。在室溫下（2 5°C) A結 晶形式比B結晶形式更穩定，而2 5 °C及相對寬廣溫度範 圍下B結晶形式的溶解度高於A結晶形式之溶解度。 工業用途 本發明可使用對人體安全的（例如醫藥學上、藥理上 、及/或生理上可接受的）溶劑製備具有良好重現性之A 結晶形式及B結晶形式。因此，更可作爲醫藥原體或藥劑 之有效成份。此外，A結晶形式在寬廣溫度（包括室溫） 下極度的穩定，於貯存期間亦具有良好的穩定性。而B結 晶形式則具有良好的溶解度。 所有本文引用之個別地及特別地指出的參考文獻，包 括文獻、專利申請案、及專利，全文在此并入參考文獻。 本文使用之描述本發明（尤其是以下申請專利範圍） 的術語” a ”及” a η ”以及” t h e ”以及相似的用語 除非特別說明，習慣上函蓋單數及複數。本文術語之“包 含” ’ ”具有”，”包括”以及“內含”除非特別說明， 否則爲開放式術語（即”包括，但不限於”。除非特別 說明’否則列舉之數値範圍僅預期說明個別各分離數値之 範圍’各分離數値係倂入個別列舉的規格。除非特別說明 ’在此描述之所有方法可用任何適當的次序進行。除非特 別說明，本文使用之任何及所有實施例，或舉列的語言（ 例如”例如”）僅預期對本發明作較佳說明而非限制本發 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲读背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慈財產局8工消費合作社印製 -27- 1332503 .二厂.:2 A7 __________B7 五、發明説明（25 ) 明範圍。本發明說明書中沒有任何文字敘述可被視爲意指 未特別主張的元件是實施本發明所必須。 文中描述了本發明較佳的具體實施態樣，包括本案發 明人所知進行本發明之最佳模式。對於此技術領域具有通 常知識之人士在閱讀前述說明後可能對那些較佳的具體實 施態樣作出變化。本案發明人預期熟悉此技藝的人士會適 當的使用該變化，所以本案發明人在此不作特別地描述。 據此，依據現行法律，本發明包括申請專利範圍所述請求 內容的所有修飾與等效態樣。此外除非特別說明，所有可 能的變化中上述的元件之任何組合均屬於本發明之範圍內 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智毡財產局員工消費合作社印製 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X29*7公釐）

Claims (1)

1. 8888 iABC:D 1332503 六、申請專利範圍 第91 1 08 146號尊利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國99年6月u日修正 1 ·—種N — (2 ’ 3 —二甲基—5 ，6 ，7，8 — 四氫呋喃並〔2，3 — b〕喹啉—4 —基）—2 — (2 — 酮基吡咯啶-1 一基）乙醯胺之A結晶形式，其具有在X 射線繞射光譜之繞射角（2 0)爲8 . 7。、9 . 8。、 1 1 . 4°、13 . 3°、15 . 5°、16 . 8。、及 / 或 1 7 . 6° (分別±0 . 2°)處有至少一個繞射峰，而且具 有下列特性中的至少一者： (a )取自微差掃描量熱法曲線之溶點（外插起始點 )爲 213 — 220°C， (c )在X射線繞射角度（2 β ) 7 . 3。、9 . 3。、 1 1 . 9°、及/或14 . 8° (分別±〇 . 2°)處無繞射峰 ，及/或 (d)水溶解度（25°C下）低於〇 . 5毫克/毫升 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 .如申請專利範圍第1項之a結晶形式，其中取自 微差掃描量熱法曲線之熔點（外插起始點）約2 1 7 . β t。 3 .如申請專利範圍第1或2項之A結晶形式，其中 X射線繞射光譜中繞射角度（20)爲9 . 8°(±〇 . 2。 )處有一繞射峰。 4 _如申請專利範圍第1或2項之A結晶形式，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-’ 1332503 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 線繞射光譜中繞射角度（20)爲8 · 7。、9 . 8。及 .8 ° (分別± 0 · 2 °)處有繞射峰。 5 ·如申請專利範圍第1或2項之A結晶形式，其中 線繞射光譜中繞射角度（20)爲8 · 7°、9 8。、 .4 °、1 3 . 3 °、1 5 · 5。以及 1 6 . 8。（分別 2 °)處有繞射峰。 6 ·如申請專利範圍第i或2項之A結晶形式，其中 線繞射角度（2 Θ )爲 7 . 3 °、9 . 3。、1 1 . 9。 /或1 4 . 8 ° (分別± 〇 . 2。）處無繞射峰。 7 ·如申請專利範圍第1或2項之A結晶形式，其中 X射線繞射角度（2 0 ) 7 . 3 ° ( ± 0 . 2。）處無繞射峰 〇 8 .如申請專利範圍第1或2項之A結晶形式，其中 X射線繞射角度（2 0 ) 7 . 3。及9 . 3。（ ± 〇 . 2。）處 無繞射峰。 9 _如申請專利範圍第1或2項之A結晶形式，其中 水溶解度（2 5。(：下）低於〇 · 5毫克/毫升。 1 〇 ·如申請專利範圍第1或2項之A結晶形式，其 中水溶解度（2 5°C下）在約〇 . 1 — 〇 · 5毫克/毫升 範圍內。 1 1 .如申請專利範圍第1或2項之A結晶形式，其 中水溶解度（2 5°C下）約〇 . 3 5毫克/毫升。 1 2 .如申請專利範圍第1項之a結晶形式，其具有 (a )取自微差掃描量熱法曲線之熔點（外插起始點 X射 X射 11 ±0 · X射 、及 本紙張尺度进用申固面金援旅f 、A . Λ WΛ \ I- & - r ί * / y s 請 先 閲 背 面 之 注 I 旁 裝 訂 線 8 888 ABCD 1332503 六、申請專利範圍 )爲 213-220 °C， · (b ) X —射線繞射光譜之繞射角度（2 0 )選自 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.7。、 9.8。、 11.4。，13.3。，15.5。， 16 . 8°、及/或17 . 6。（分別±0 . 2。）處有一個或 多個繞射峰；該X射線繞射光譜進一步的特徵在於繞射角 度（20)選自 7 . 3。、9 · 3。、11 . 9。、及 / 或 1 4 . 8 ° (分別± 〇 . 2。）處無繞射峰，以及 (c)水溶解度（25 t下）低於0 . 5毫克/毫升 〇 1 3 ·如申請專利範圍第1項之a結晶形式，其具有 之X射線繞射光譜實質上與圖1 _ a之又射線繞射光譜的 繞射角度一致。 1 4 .如申請專利範圍第1項之a結晶形式，其具有 之微差掃描量熱法曲線實質上與圖3之微差掃描量熱法曲 線一致。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 ·—種 N - (2，3— 二甲基一5 ，6 ，7，8 —四氫呋喃並〔2，3 — b〕喹啉一 4 —基）一 2 — (2 -酮基吡咯啶—1 -基）乙醯胺之B結晶形式，其具有在 X射線繞射光譜之繞射角度（20) 7 . 3°' 9 . 3°' 11·9°、13·5°、14.8°、15.9°、17.5。 、及/或18 . 6° (分別±0 . 2°)處有至少一個繞射峰 ，而且具有下列特性中的至少一者： (a )取自微差掃描量熱法曲線之熔點（外插起始點 )爲 220 — 225 °C， 本紙浪又度逋用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -3- 1332503 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (c) X射線繞射角度（2 0)爲8 . 7。、9 . 8。、 及/或1 6 . 8。（分別±0 . 2°)處無繞射峰，及/或 (d) 水溶解度（2 5°C下）高於〇 . 5毫克/毫升 〇 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之B結晶形式，其中 取自微差掃描量熱法曲線之熔點（外插起始點）約 2 2 2 . 6 t。 1 7 .如申請專利範圍第1 5或1 6項之B結晶形式 ，其中X射線繞射光譜中繞射角度（2Θ) 7 · 3。（ ±0 . 2°)處有一繞射峰。 1 8 .如申請專利範圍第1 5或1 6項之B結晶形式 ，其中X射線繞射光譜中繞射角度（2 0 ) 7 . 3。、 9 . 3 °以及1 1 · 9 ° (分別± 0 . 2。）處有繞射峰。 1 9 .如申請專利範圍第1 5或1 6項之B結晶形式 ，其中X射線繞射光譜中繞射角度（2 0 ) 7 . 3。、 9 . 3°、1 1 _ 9°以及 14 . 8°(±0 . 2。）處有一繞射 峰。 2 0 .如申請專利範圍第1 5或1 6項之B結晶形式 ，其中X射線繞射角度（20) 8 . 7°'9 · 8。、及/或 16 . 8°(分別土0 . 2°)處無繞射峰。 2 1 .如申請專利範圍第1 5或1 6項之B結晶形式 ，其中X射線繞射角度（20) 9 . 8°(±0 . 2。）處無 繞射峰。 2 2 ·如申請專利範圍第1 5或1 6項之B結晶形式 ---------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 計 線 本紙張尺度適用中國國家摞準（〇阳）八4規格（210><297公釐）-4- 1332503 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ’其中X射線繞射角度（2 0 ) ·8 . 7。以及9 . 8。（ · 2。）處無繞射峰。 2 3 ·如申請專利範圍第1 5或1 6項之Β結晶形式 ’其中水溶解度（2 5。(：下）高於〇 . 5毫克/毫升。 2 4 ·如申請專利範圍第1 5或1 6項之β結晶形式 ’其中水溶解度（2 5Τ：下）在〇 _ 5 — 1毫克/毫升範 圍內。 2 5 .如申請專利範圍第1 5或1 6項之Β結晶形式 ’其中水溶解度（2 5°C下）爲〇 . 7 3毫克/毫升。 2 6 .如申請專利範圍第1 5項之B結晶形式，其具 有： a ο 2 2 爲 點 始 起 插 外 /IV 點 熔 之 線 曲 法 熱 量 描， 掃C 差5 微 2 自2 取 | 白 選 0 2 /\ 度 角 射 繞 之 譜 光 射 繞 線 射 - X 在 \ly b 3 9 3 8 4 τχ 9 有 處 譜 Γν 。 光 6 射 .繞 8線 1射 或X /該 及·’ : 峰 5 射 .繞 7 個 1 多 。、 或 個 別 分 ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 角 射 繞 在 是 6 8 、 及 。、以 8 , . 峰 9射 。、繞 7 無 . 處 8 ) 〇 自 2 選 . ) ο 0 土 2 別 ^分 進及 徵 特 的 步或 升 毫 \ 克 毫 5 ο 於 高 \)/ 下 OC 5 2 /IV 度 解 溶 水 Ν)/ C /IV X 繞 其的 ’ 中 式譜 形光 晶射 結繞 Β 線 之射 項 X 5 之 1—- b 第| 圍 1 範圖 利與 專上 請質 申實 如譜 .光 7 射一 2 繞度 線角 射 致 Α' XI# Ns ό /[ 準 標 家 國 國 -中 用 I適 I釐 公 97 2 X 1332503 經濟·*#智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 8 .如申請專利範圍第5項之B結晶形式，其微 差掃描量熱法曲線實質上與圖3之微差掃描量熱法曲線一 致。 2 9 . —種醫藥組成物，包含醫藥上可接受的載體及 如申請專利範圍第1 _ 1 4項中任一項之A結晶形式。 3 〇 · —種醫藥組成物，包含醫藥上可接受的載體及 如申請專利範圍第1 5 — 2 8項中任一項之B結晶形式。 3 1 .如申請專利範圍第2 9項之醫藥組成物，其係 用於治療及/或預防哺乳動物以功能失常乙醯膽鹼性神經 元爲特徵之疾病。 3 2 .如申請專利範圍第3 1項之醫藥組成物，其中 該疾病爲老年痴呆症；阿茲海默氏症引起的痴呆症、杭丁 頓氏舞蹈病、疋克氏病、唐氏綜合症、帕金森氏病、遲發 的運動困難 '重肌無力症、青光眼、或睡眠障礙。 3 3 .如申請專利範圍第3 0項之醫藥組成物，其係 用於治療及/或預防哺乳動物以功能失常乙醯膽鹼性神經 元爲特徵之疾病。 3 4 .如申請專利範圍第3 3項之醫藥組成物，其中 該疾病爲老年痴呆症；阿茲海默氏症引起的痴呆症、杭丁 頓氏舞蹈病、疋克氏病、唐氏綜合症、帕金森氏病、遲發 的運動困難、重肌無力症、青光眼、或睡眠障礙。 35 種製備化合物N — (2，3 —二甲基一5 ’ 6，7，8_四氫呋喃並〔2，3 — b〕喹啉—4-基） 一 2 — ( 2-酮基吡咯啶_ 1 -基）乙醯胺之A結晶形式之 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 6 _ I ^ 裝 訂 I 線 (請先閲靖背面之注意事項再填寫本頁) 1332503 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 方法’包含從過飽和性低於約5’之該化合物的溶液緩慢再 結晶之步驟（精確的時間則取決於反應量級’從數小時至 數天）。 3 6 .如申請專利範圍第3 5項之方法，其中包括將 N - (2 ，3 —二甲基一5 ，6 ，7 ，8 —四氫呋喃並〔 2 ’ 3 — b〕喹啉一4 一基）—2 — (2 —酮基吡咯啶— 1 一基）乙醯胺之B結晶形式轉換成N —（2，3_二甲 基一 5 ，6 ，7 ，8_四氫呋喃並〔2 ，3 — b〕喹啉一 基）—2 — (2 —酮基啦略卩定一 1—基）乙醯胺之A 結晶形式的步驟，此結晶形式之轉換是藉由緩慢的攪拌懸 浮液（精確的時間取決於反應量級，從數小時至數天）而 達成。 37 種製備 N - (2，3 —二甲基一 5，6，7 ’ 8 —四氫呋喃並〔2，3 — b〕喹啉一 4 —基）—2 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -B (2 -酮基吡咯啶一 1 一基）乙醯胺之B結晶形式之方法 ’包含從過飽和性大於約2 0之溶液中製備N _( 2，3 -二甲基一5 ，6 ，7 ，8 -四氫呋喃並〔2 ，3-b〕 嗤啉—4_基）一2_ (2 -酮基卩比略陡一1 一基）乙醒 胺，其中該N - (2 ，3—二甲基一5 ，6 ，7 ，8 —四 氫呋喃並〔2 ' 3 — b〕喹咐一4 —基）一2 —（2— _ 基吡咯啶_ 1 _基）乙醯胺溶液是藉由將粗結晶加熱溶解 於溶劑，然後冷卻至低於室溫（即低於2 5 °C )之溫度所 得到的。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）· 7 _