TW201309704A

TW201309704A - 苯並二氮雜呯衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的製備方法和醫藥用途

Info

Publication number: TW201309704A
Application number: TW101126578A
Authority: TW
Inventors: piao-yang Sun; Guai-Li Wu; xiao-hui Gao; quan-liang Zhang; yong-jiang Chen
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co
Priority date: 2011-08-31
Filing date: 2012-07-24
Publication date: 2013-03-01
Also published as: CN103221414A; CN103221414B; CN102964349A; TWI607009B; WO2013029431A1

Abstract

本發明涉及苯並二氮雜呯衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的製備方法和用途，特別是3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯並二氮雜呯-4-基]丙酸甲酯(I)的托西酸鹽多晶型及其製備方法和用途。本發明所得到的式(I)化合物托西酸鹽的結晶，溶劑殘留低，穩定性良好，可更好地用於臨床治療。

Description

苯並二氮雜呯衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的製備方法和醫藥用途

本發明涉及3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯並二氮雜呯-4-基]丙酸甲酯的托西酸鹽多晶型及其製備方法和用途。

式(I)化合物的化學名為3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯並二氮雜呯-4-基]丙酸甲酯，由於含有羧酸酯及苯並二氮呯的結構，專利EP1,183,243中報導該類化合物是短效中樞神經系統(CNS，Central Nervous System)抑制劑，具有包括鎮靜催眠、抗焦慮、肌肉鬆弛和抗驚厥作用。它們可用於以下臨床治療方案中的靜脈給藥：如手術期間中的手術前鎮靜、抗焦慮和遺忘用途；在短期診斷、手術或內視鏡程式期間的清醒性鎮靜；在施用其他麻醉劑和止痛劑之前和/或同時，作為用於全身麻醉的誘導和維持的組分；ICU鎮靜等，據專利申請CN101,501,019中報導，該化合物的游離鹼不是很穩定，只適於低溫5℃保存，在40℃/75%相對濕度(開放)的條件下，儲存的樣品潮解，顏色變成黃色到橙色，並且相對於初始含量顯示含量顯著的降低。因此人們合成式(I)化合物的鹽，希望能增加其化學穩定性，以便用於藥物的製備。

已有專利申請CN101,501,019和US20,100,075,955分別報導了式(I)化合物的苯磺酸鹽、乙磺酸鹽，但是所成鹽的化學及光學純度不是很理想，且再結晶過程並未能顯著的提高其化學及光學純度，由於化合物的化學及光學純度的好壞，直接影響到化合物能否作為藥物使用及藥物的穩定性情況，因此開發較高化學及光學純度的式(I)化合物的鹽就顯得十分有必要。令人驚喜的是，經過研究，我們發現式(I)化合物的托西酸鹽，雖然與苯磺酸鹽及乙磺酸鹽一樣，其結晶存在著多晶型，但是其毒性明顯低於苯磺酸鹽，同時式(I)化合物的托西酸鹽還有更多令人滿意的優點，比如其水中再結晶的式(I)化合物的托西酸鹽的I晶型，具有很好的化學及光學純度、熱穩定性和水溶性，研究結果表明I型結晶的穩定性顯著好於成鹽所得的其他晶型。

本發明提供了式(I)化合物的托西酸鹽(即式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽)。較佳地，式(I)化合物與托西酸的化學配比為1：1。較佳地，該托西酸鹽為結晶鹽。

本發明的目的是提供一種穩定的式(I)化合物托西酸鹽及其多晶型以及製備這些晶型的方法。

本發明的式(I)化合物的托西酸鹽是容易獲得的，只需將式(I)化合物和托西酸分別溶於溶劑中，使二者進行反應，即可得到式(I)化合物的托西酸鹽。當二者在乙酸乙酯/醇類體系中反應時，如將式(I)化合物溶於乙酸乙酯，將托西酸溶於甲醇，之後使二者反應，無需再結晶操作，析晶即可容易地直接得到了IV型結晶，而且產物的化學純度和光學純度都很高。前述醇類可不限於甲醇，還可使用其他醇，如乙醇、丙醇、異丙醇。

我們考察了式(I)化合物的托西酸鹽在不同結晶條件下得到的一系列結晶產物，對所得結晶產物進行了X-射線粉末衍射及DSC檢測，發現式(I)化合物的托西酸鹽在常規的結晶條件下，存在多晶型，在成鹽體系(乙酸乙酯/醇類)或者在此條件下再結晶，均得到的是一種晶型，我們稱之為IV晶型，本申請中的IV型結晶的DSC圖譜顯示在196℃和205℃附近有特徵吸收峰，X-射線粉末衍射圖譜如第7圖所示，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約6.29(14.05)，6.97(12.67)，11.66(7.59)，12.03(7.35)，17.75(4.99)，18.90(4.69)，19.71(4.50)，21.39(4.15)，24.22(3.67)和24.97(3.56)有特徵峰。

該IV晶型的化合物，在水或者含水的有機溶劑中再結晶，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其為I型結晶。本申請中I型結晶的DSC圖譜顯示在峰值約76℃附近處有鈍峰存在，該鈍峰從32℃便開始逐漸脫水，是不穩定的吸附水，經乾燥處理後該鈍峰即可消失；I型結晶的DSC 在約152℃、195℃和204℃有特徵吸收峰，X-射線粉末衍射圖譜如第1圖所示，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約6.05(14.61)，7.18(12.30)，8.02(11.02)，12.25(7.22)，14.00(6.32)，14.50(6.10)，15.71(5.64)，16.68(5.31)，17.62(5.03)，18.60(4.77)，19.69(4.50)，21.25(4.18)，24.23(3.67)，25.22(3.53)和27.22(3.27)有特徵峰。

同時也發現IV晶型的化合物，在甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等單一有機溶劑中再結晶，均可生成II晶型，研究發現在上述體系中再結晶，雖然可以很好的提高化學純度，但是並不提高其光學純度，本申請中II型結晶的DSC圖譜顯示在約196℃和205℃有特徵吸收峰，X-射線粉末衍射圖譜如第3圖所示，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約6.93(12.75)，10.46(8.45)，12.19(7.25)，13.89(6.37)，14.33(6.18)，15.21(5.82)，15.68(5.65)，17.47(5.07)，18.36(4.83)，19.06(4.65)，20.95(4.24)，21.94(4.05)，23.41(3.80)、24.51(3.63)和24.96(3.57)有特徵峰。

IV晶型的化合物在乙腈中再結晶，則得到III晶型。本申請中的III型結晶的DSC圖譜顯示在約195℃和206℃附近有特徵吸收峰，X-射線粉末衍射圖譜如第5圖所示，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在5.76(15.34)，7.13(12.39)，11.55(7.66)，12.65(6.99)，14.52(6.10)， 17.69(5.01)，18.32(4.84)，18.98(4.67)，19.64(4.52)，20.63(4.30)，22.78(3.90)和28.93(3.08)有特徵峰。

本發明製備I、II、III、IV型結晶的方法中，可作為原料使用的式(I)化合物托西酸鹽的晶型種類沒有特別限定，可以使用任意晶型的結晶或非晶型固體，本發明的式(I)化合物托西酸鹽I、II、III、IV型結晶的製備方法為：使用某些低級有機溶劑(較佳含碳原子數小、同時能夠揮發的醇類，酮類、酯類等極性有機溶劑)、水或它們的混合溶液作為結晶的溶劑；較佳含碳原子數小於6的上述溶劑；使用水或者含水的有機溶劑，可穩定的得到I晶型，其中該有機溶劑是指能與水混溶的有機溶劑，可見只要體系中含有水的存在，均能得到I晶型；用甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等有機溶劑做為結晶溶劑，可穩定的得到II晶型；用乙腈做結晶溶劑，可穩定的得到III晶型；在乙酸乙酯、醇類體系中成鹽或者結晶，均可穩定的得到IV晶型。

具體的，本發明提供的製備式(I)化合物托西酸鹽結晶的方法包括以下步驟：1)將任意晶型或非晶型的式(I)化合物的托西酸鹽，或將式(I)化合物與托西酸加熱溶解於析晶溶劑中，冷卻、析晶，其中該析晶溶劑為低級有機溶劑、水或者兩者的混合溶劑，該低級有機溶劑為碳原子數小於6的醇類、酮類、脂類溶劑，較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或者它們的混合溶劑；2)過濾結晶並洗滌、乾燥。

進一步地，製備I晶型，該析晶溶劑為水或有機溶劑的水溶液；較佳為水。

製備II晶型，該析晶溶劑為醇類及酮類，較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的一種或幾種。

製備III晶型，該析晶溶劑為乙腈。

製備IV晶型，該析晶溶劑為乙酸乙酯與醇類混合溶劑，其中該醇沒有特別限制，可以是甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，較佳為甲醇。對於乙酸乙酯與醇類二者混合的比例也沒有特別限制，發明人採用了各種比例的混合溶劑進行試驗，都能夠很好地得到IV晶型。

再結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的再結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)化合物托西酸鹽在有機溶劑、水、或者兩者的混合溶劑中，加熱溶解後慢慢冷卻靜置析晶，也可採取攪拌析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。需特別說明的是，式(I)化合物托西酸鹽的I型結晶，在水中再結晶時，其化學純度和手性純度都有顯著的提高，所成晶型的穩定性好，將II、III及IV晶型的式(I)化合物托西酸鹽在水中攪拌，可以轉換為穩定的I型結晶。I晶型的影響因素實驗結果表明，該晶型穩定性好，溶劑殘留低，可以很好的用作藥物活性成分使用。

研究發現，式(I)化合物托西酸鹽的I晶型，其水分可以經過乾燥去除，或者調控在1%以下，在水分調控較低情況下，DSC的檢測便不再顯示脫水鈍吸收峰的存在，但是其X-RAY的特徵吸收一致，結果表明晶型未變。

藉由差示掃描熱分析(DSC)、X-射線粉末衍射圖譜測定，對得到的式(I)化合物托西酸鹽結晶體進行了晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測，並測試了托西酸鹽在水和生理鹽水中的溶解度，分別約為10mg/ml和11mg/ml，與苯磺酸鹽相似。

按照本發明的方法製備的式(I)化合物的托西酸鹽結晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的I、II、III、IV型結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。

以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。

實驗所用的測試儀器

1、DSC譜

儀器型號：Mettler Toledo DSC 1 Stare^e System

吹掃氣：氮氣

升溫速率：10.0℃/min

溫度範圍：40-250℃

2、X-射線衍射譜

儀器型號：D/Max-Bruker D8 Focus X-射線粉末衍射儀

射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406Å)

掃描方式：θ/2 θ，掃描範圍：2-40°-

電壓：40KV電流：40mA

實施例1：鹽的合成：

取式(I)化合物鹼(依專利US200,700,934,75A製備)1g溶於6ml乙酸乙酯中，然後將0.39g托西酸(等莫耳比)溶於1ml甲醇中，並滴加到式(I)化合物鹼的乙酸乙酯溶液中，攪拌析晶，抽濾，減壓乾燥得式(I)化合物的托西酸鹽，白色固體0.94g，收率為75.0%。HPLC：99.18%，光學純度：99.87%。

實施例2

將實施例1中得到式(I)化合物的托西酸鹽1.0g，加入50ml的圓底燒瓶中，加入20ml水中，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過濾，冷卻析晶，所得產物在45℃減壓乾燥過夜，得到白色固體0.64g，收率64%。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖見第1圖。該結晶在約6.05(14.61)，7.18(12.30)，8.02(11.02)，12.25(7.22)，14.00(6.32)，14.50(6.10)，15.71(5.64)，16.68(5.31)，17.62(5.03)，18.60(4.77)，19.69(4.50)，21.25(4.18)，24.23(3.67)，25.22(3.53)和27.22(3.27)有特徵峰，DSC譜圖見第2圖，在約152.02℃、195.05℃和204.49℃有特徵吸收峰，定義該晶型為I晶型。

實施例3

將實施例1中得到式(I)化合物的托西酸鹽1.0g，加入10ml的圓底燒瓶中，加入50%的異丙醇水溶液5.0ml中，加熱回流使固體完全溶解，停止加熱，冷卻析晶，所得產物在45℃減壓乾燥過夜，得到白色固體0.72g，收率72%。該結晶樣品的X-射線衍射和DSC譜圖經研究比對，確定產物為I晶型。

實施例4

將實施例1中得到式(I)化合物的托西酸鹽1.0g，加入50ml的圓底燒瓶中，加入30ml異丙醇中，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，靜置析晶，過濾，所得到的結晶在45℃減壓乾燥過夜，得到白色固體0.67g，收率67%。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖見第3圖。該結晶在約6.93(12.75)，10.46(8.45)，12.19(7.25)，13.89(6.37)，14.33(6.18)，15.21(5.82)，15.68(5.65)，17.47(5.07)，18.36(4.83)，19.06(4.65)，20.95(4.24)，21.94(4.05)，23.41(3.80)、24.51(3.63)和24.96(3.57)有特徵峰。DSC譜圖見第4圖，在195.71℃和205.44℃有特徵吸收峰，定義該晶型為II晶型。

實施例5

將實施例1中得到式(I)化合物的托西酸鹽0.5g，加至50ml的圓底燒瓶中，加入15ml的丙酮，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，攪拌析晶，過濾，所得到的結晶在45℃減壓乾燥過夜，得到白色固體0.81g，收率81%。該結晶樣品的X-射線衍射和DSC譜圖經研究比對，確定產物為II晶型。

實施例6

將實施例1中得到式(I)化合物的托西酸鹽1.0g，加入25ml的圓底燒瓶中，加入5.0ml乙腈中，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，靜置析晶，過濾，所得到的結晶在45℃減壓乾燥過夜，得到白色固體0.63g，收率63%。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖見第5圖。該結晶在約5.76(15.34)，7.13(12.39)，11.55(7.66)，12.65(6.99)，14.52(6.10)，17.69(5.01)，18.32(4.84)，18.98(4.67)，19.64(4.52)，20.63(4.30)，22.78(3.90)和28.93(3.08)有特徵峰。DSC譜圖見第6圖，在195.51℃和205.96℃有特徵吸收峰，定義該晶型為III晶型。

實施例7

測試實施例1所得到式(I)化合物的托西酸鹽樣品的X-射線衍射譜及DSC譜，X-射線衍射譜圖見第7圖。該白色固體在約6.29(14.05)，6.97(12.67)，11.66(7.59)，12.03(7.35)，17.75(4.99)，18.90(4.69)，19.71(4.50)，21.39(4.15)，24.22(3.67)和24.97(3.56)有特徵峰。DSC譜圖見第8圖，在195.98℃和205.49℃有特徵吸收峰，定義該晶型為IV晶型。

實施例8

將實施例1中得到式(I)化合物的托西酸鹽1.0g，加入25ml的圓底燒瓶中，加入5.0ml乙酸乙酯與甲醇的混合溶液(體積比=3：1)，加熱回流使固體完全溶解，停止加熱，靜置析晶，過濾，所得到的結晶在45℃減壓乾燥過夜，得到白色固體0.35g，收率35%。該結晶樣品的X-射線衍射和DSC譜圖經研究比對，確定產物為IV晶型。

實施例9

將實施例1中得到式(I)化合物的托西酸鹽1.0g，加入25ml的圓底燒瓶中，加入20ml乙酸乙酯與甲醇的混合溶液(體積比=6：1)，加熱回流使固體完全溶解，停止加熱，靜置析晶，過濾，所得到的結晶在45℃減壓乾燥過夜，得到白色固體0.21克，收率21%。該結晶樣品的X-射線衍射和DSC譜圖經研究比對，確定產物為IV晶型。

實施例10

取式(I)化合物鹼1g(依專利US200,700,934,75A製備)溶於6ml乙酸乙酯中，然後將0.39g托西酸(等莫耳比)溶於1ml乙醇中，並滴加到式(I)化合物鹼的乙酸乙酯溶液中，攪拌析晶，抽濾，減壓乾燥得白色固體0.9g，收率為72.0%。該結晶樣品的X-射線衍射和DSC譜圖經研究比對，確定產物為IV晶型。

實施例11

將以上所得的I型和IV晶型樣品(該樣品未經提純，合成粗品)分別敞口平攤放置，考察在低溫、加熱(40℃、60℃)、光照(4500Lux)，高濕(RH75%、RH90%)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。

穩定性考察結果表明，式(I)化合物托西酸鹽I型和IV型結晶樣品在敞口放置的條件下，經低溫、加熱(40℃、60℃)、光照(4500Lux)，高濕(RH75%、RH90%)等條件下的穩定性比較發現，光照對兩者的影響很大，樣品需避光保存，在低溫、高溫、高濕的條件下，I型結晶的穩定性顯著好於IV晶型的樣品。

實施例12：式(I)化合物的托西酸鹽(下稱HR7056)與式(I)化合物的苯磺酸鹽(下稱CNS 7056)對小鼠自發活動影響的比較實驗：

單次尾靜脈注射HR7056、CNS 7056(2.5、5和7.5 mg/kg,i.v.，)以及正常對照組小鼠自發活動詳細資料見表2。

實施例13：HR7056和CNS7056對ICR小鼠翻正反射消失的影響實驗：

單次尾靜脈注射HR7056、CNS 7056(15、30和60 mg/kg,i.v.，)以及正常對照組小鼠翻正反射的影響實驗詳細資料見表3。

實施例14

HR7056 I晶型樣品長期(25℃)、加速(40℃，RH75%)條件下樣品的穩定性考察，結果見表4。

上表資料顯示，與CN101501019A中實施例4表10中的穩定性資料相比，本發明具有明顯優勢。

實施例15：大鼠急性毒性試驗研究

目的：本試驗對HR7056進行SD大鼠單次靜脈注射給藥急性毒性試驗，觀察該藥物可能引起毒性反應的性質、程度、量效和時效關係、可逆性及對神經系統的影響情況，並與同類藥物CNS7056進行比較，為HR7056毒性評價提供參考資訊。

方法：本試驗設9個組，分別為CNS7056低、中、次高、高劑量組(劑量分別為37.5、75、150、300 mg/kg)，HR7056低、中、次高、高劑量組(劑量分別為37.5、75、150、300 mg/kg)，以及溶劑對照組(含有0.375%甘胺酸和0.0125%依地酸鈣鈉的0.9%氯化鈉注射液，pH值3.5±0.1)。每組10隻大鼠，雌雄各半。各組均按30mL/kg的體積單次靜脈注射給予相應濃度的供試品及對照品。以給藥當天為試驗第1天。

注射給藥後記錄各組大鼠翻正反射消失和恢復的時間及行為活動恢復正常的時間，並連續14天每天觀察大鼠一般狀況；試驗第1天給藥前、給藥結束後約3分鐘、第2、7、14天，觀察記錄各組大鼠行為狀態、精神狀態、肌肉緊張度和疼痛反射；試驗第1(給藥前)、4、8、12、15天測定體重；試驗第2、5、9、12天測定攝食量；試驗第15天，對各組存活大鼠麻醉後採血進行血液學、血生化檢查，並施以安樂死後進行大體解剖觀察，對大體觀察異常的臟器或組織進行組織病理學檢查。

實驗結果

死亡動物： CNS 7056 300mg/kg組有3隻大鼠(3/10比例，2雌1雄)給藥後明顯呼吸急促，隨後轉變為呼吸微弱並死亡。HR7056各組未見大鼠死亡。

一般狀況： HR7056 37.5 mg/kg組部分大鼠給藥後活動減退、行走步態不穩直至翻正反射消失，四肢和腹壁肌肉鬆弛，但疼痛反射正常。該組其餘大鼠可見活動減退，俯臥，但翻正反射未消失，肌肉緊張度及疼痛反射均正常。HR7056 75、150、300 mg/kg組大鼠給藥後即可見翻正反射消失，四肢和腹壁肌肉鬆弛，甦醒後有短時的活動減退、行走步態不穩，個別大鼠可見呼吸急促，300 mg/kg大鼠尚可見疼痛反射減弱。多數大鼠可見舔、咀嚼等無意識動作。HR7056各組大鼠翻正反射消失時間約3至13分鐘，給藥後出現的症狀持續時間約6至21分鐘，翻正反射消失時間及症狀持續時間均具有劑量相關性，隨劑量增加而延長。CNS7056各組與相同劑量HR7056組大鼠的一般狀況及神經行為症狀基本一致。

給藥當天上述症狀恢復後直至14天觀察結束，各組大鼠未再見異常症狀及反應出現。

體重和攝食量：給藥後14天觀察期間，HR7056和CNS7056各組雌、雄性大鼠體重正常增長，各時間點體重與對照組相比均未見差異，攝食量亦未見明顯異常改變。

血液學和血生化：給藥後14天觀察結束時，HR7056及CNS7056各組大鼠血液學指標白細胞計數(WBC)及分類、紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(HGB)、紅細胞容積(HCT)、網織紅細胞 (RET)、血小板計數(PLT)以及凝血時間(PT和APTT)等，均未見藥物相關的異常改變。

給藥後14天觀察結束時，HR7056及CNS7056各組大鼠血生化指標鹼性磷酸酶(ALP)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天門冬胺酸胺基轉移酶(AST)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、肌酸磷酸激酶(CK)、尿素(Urea)、肌酐(Crea)、胰澱粉酶(AMY-P)、脂肪酶(LIP)以及電解質(K+、Na-、Cl-)濃度等，均未見藥物相關的異常改變。

大體解剖觀察：給藥後14天觀察結束時，HR7056和CNS7056各組大鼠實施大體剖解，心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、胃腸道、生殖系統等臟器的顏色、形態、質地及大小等，均未見與藥物相關的異常改變。

實驗結論：本試驗條件下，SD大鼠單次靜脈注射給予37.5、75、150、300mg/kg的HR7056。給藥後各劑量可致大鼠出現劑量相關的活動減退、步態不穩、翻正反射消失、肌肉鬆弛等症狀，與HR7056的藥理學作用相關。給藥後14天觀察期內，未見大鼠死亡及其它毒性反應出現，體重、攝食量、血液學及血生化等各項指標均未見異常改變。

SD大鼠單次靜脈注射HR7056，最大耐受劑量大於或等於300 mg/kg；SD大鼠單次靜脈注射CNS7056，最大耐受劑量為150 mg/kg。

第1圖為式(I)化合物的托西酸鹽I型結晶(20110607)的X-射線粉末衍射圖譜。

第2圖為式(I)化合物的托西酸鹽I型結晶(20110607)的DSC譜圖。

第3圖為式(I)化合物的托西酸鹽II型結晶(20110519)的X-射線粉末衍射圖譜。

第4圖為式(I)化合物的托西酸鹽II型結晶(20110519)的DSC譜圖。

第5圖為式(I)化合物的托西酸鹽III型結晶(20110523-1)的X-射線粉末衍射圖譜。

第6圖為式(I)化合物的托西酸鹽III型結晶(20110523-1)的DSC譜圖。

第7圖為式(I)化合物的托西酸鹽IV型結晶(20110530)的X-射線粉末衍射圖譜。

第8圖為式(I)化合物的托西酸鹽IV型結晶(20110530)的DSC譜圖。

該代表圖無元件符號及其所代表之意義。

Claims

一種式(I)化合物的托西酸鹽：
如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物的托西酸鹽，其中式(I)化合物與托西酸的化學配比為1：1。
如申請專利範圍第2項所述的式(I)化合物的托西酸鹽，其中該鹽為結晶鹽。
如申請專利範圍第3項所述的式(I)化合物的托西酸鹽的I型結晶，其中使用Cu-Ka輻射，得到以2 θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜，該結晶具有如第1圖所示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約6.05(14.61)，7.18(12.30)，8.02(11.02)，12.25(7.22)，14.00(6.32)，14.50(6.10)，15.71(5.64)，16.68(5.31)，17.62(5.03)，18.60(4.77)，19.69(4.50)，21.25(4.18)，24.23(3.67)，25.22(3.53)和27.22(3.27)有特徵峰。
如申請專利範圍第3項所述的式(I)化合物的托西酸鹽的II型結晶，其特中使用Cu-Ka輻射，得到以2 θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜，該結晶具有如第3圖所示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約6.93(12.75)，10.46(8.45)，12.19(7.25)，13.89(6.37)，14.33(6.18)，15.21(5.82)，15.68(5.65)，17.47(5.07)，18.36(4，83)，19.06(4.65)，20.95(4.24)，21.94(4.05)，23.41(3.80)、24.51(3.63)和24.96(3.57)有特徵峰。
如申請專利範圍第3項所述的式(I)化合物的托西酸鹽的III型結晶，其中使用Cu-Ka輻射，得到以2 θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜，該結晶具有如第5圖所示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約5.76(15.34)，7.13(12.39)，11.55(7.66)，12.65(6.99)，14.52(6.10)，17.69(5.01)，18.32(4.84)，18.98(4.67)，19.64(4.52)，20.63(4.30)，22.78(3.90)和28.93(3.08)有特徵峰。
如申請專利範圍第3項所述的式(I)化合物的托西酸鹽的IV型結晶，其中使用Cu-Ka輻射，得到以2 θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜，所述結晶具有如第7圖所示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約6.29(14.05)，6.97(12.67)，11.66(7.59)，12.03(7.35)，17.75(4.99)，18.90(4.69)，19.71(4.50)，21.39(4.15)，24.22(3.67)和24.97(3.56)，有特徵峰。
一種製備申請專利範圍第3項所述結晶鹽的方法，其包括下述步驟：1)將任意晶型或非晶型的式(I)化合物的托西酸鹽，或將式(I)化合物與托西酸加熱溶解於析晶溶劑中，冷卻、析晶，其中該析晶溶劑為低級有機溶劑、水或者兩者的混合溶劑，該低級有機溶劑為碳原子數小於6的醇類、酮類、脂類溶劑；2)過濾結晶並洗滌、乾燥。
如申請專利範圍第8項所述的方法，其中該低級有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或者它們的混合溶劑。
一種製備如申請專利範圍第4項所述的I型結晶的方法，其包括申請專利範圍第8項所述的步驟，其中該析晶溶劑為水或有機溶劑的水溶液。
如申請專利範圍第10項所述的方法，其中該析晶溶劑為水。
一種製備申請專利範圍第5項所述的II型結晶的方法，其包括申請專利範圍第8項所述的步驟，其中該析晶溶劑為醇類及酮類。
如申請專利範圍第12項所述的方法，其中該析晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的一種或幾種。
一種製備申請專利範圍第6項所述的III型結晶的方法，其包括申請專利範圍第8項所述的步驟，其中該析晶溶劑為乙腈。
一種製備申請專利範圍第7項所述的IV型結晶的方法，其包括申請專利範圍第8項所述的步驟，其中該析晶溶劑為乙酸乙酯和醇類的混合溶劑。
如申請專利範圍第15項所述的方法，其中該醇類為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
一種製備申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的式(I)化合物的托西酸鹽的方法，其包括使式(I)化合物與托西酸反應。
如申請專利範圍第17項所述的方法，其中該反應在溶劑中進行，該溶劑為乙酸乙酯和醇類的混合溶劑。
如申請專利範圍第18項所述的方法，其中該醇類為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的式(I)化合物的托西酸鹽、或申請專利範圍第4至7項中任意一項的式(I)化合物的托西酸鹽的結晶及藥學上可接受的載體。
一種申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的式(I)化合物的托西酸鹽、申請專利範圍第4至7項中任意一項所述的式(I)化合物的托西酸鹽的結晶、或申請專利範圍第20項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備鎮定、安眠、抗焦慮、肌肉鬆弛或抗驚厥藥物。