JP7194828B2 - コリダルミンの結晶性塩 - Google Patents
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Description
以下は、本開示を実践する当業者を支援するために提供される詳細な説明である。当業者は、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態に改変および変更を加えることができる。本明細書に記載されているすべての刊行物、特許出願、特許、図およびその他の参考文献は、それらの全体が参照により明示的に組み込まれている。
X線粉末回折分析(XRPD)
固体サンプルは、LynxEye検出器を備えた粉末X線回折計(Bruker D8 advance)によって決定された。機器のパラメータを以下に記載する。
スキャン:3°~40°の2θ
インクリメント:0.02°の2θ
スキャン速度:0.3秒/ステップ
電圧:40KV
電流:40mA
回転:オン
サンプルホルダー:0バックグラウンドサンプルホルダー
総重量損失は、TA Discovery TGA55により取得された。風袋を量ったアルミニウム鍋中でサンプルを加熱し、最終温度まで10℃/分で上昇させた。
熱分析は、TA Discovery DSC250を使用して実施された。アルミニウム製のピンホール密閉パン中でサンプルを加熱し、50mL/分の窒素パージを伴って最終温度まで10℃/分で上昇させた。なお、温度は、様々な要因、例えば、サンプル調製、機器およびサンプルの純度によって変動し得る。したがって、本明細書で報告されている温度は、プラスマイナス0.5℃の変動を含むことを意図する。
PLM分析は、偏光顕微鏡ECLIPSE LV100POL(ニコン、日本)により実施された。
1H NMRは、自動サンプラー(B-ACS 120)を備えたBruker Advance300を使用して実施された。
DVSは、DVS Intrinsic(SMS、英国)を使用して決定された。化合物の約20~50mgをSMS動的蒸気収着モデルDVSに移し、25℃において様々な大気湿度に関する重量変化を記録する。以下のパラメータを使用する。
平衡:60分
RH(%)測定ポイント:
収着:0、10、20、30、40、50、60、70、80、90
脱着:90、80、70、60、50、40、60、20、10、0
化合物(1)の塩酸塩は、複数種の結晶性多形を示す。
塩酸(「HCl」)塩の形態Iは、アセトン、イソプロパノール(「IPA」)または酢酸エチル(「EtOAc」)を含むがこれらに限定されない様々な溶媒から得ることができる。いくつかの実施形態において、化合物(1)遊離塩基のアセトン、IPAまたはEtOAc溶液に、濃HCl水溶液(12mol/L)を添加することによって、結晶性塩酸塩の形態Iを調製した。表1に、実験条件の詳細を示す。特定の一実施形態において、1.07gの遊離塩基を、HCl(333.3μL)のアセトン溶液(25mL)と一晩撹拌することによって反応させ、結晶性固体を濾過し、40℃、真空下において乾燥させた。形態Iは、1HNMR、XRPD、PLM、DVS、TGAおよびDSCによって特徴付けられた。
塩酸塩の形態IIは、メタノールから得ることができる。一実施形態において、形態IIは、塩酸塩形態Iのメタノールスラリーを室温において3日間撹拌すること、および/または50℃において1日間撹拌することによって得ることができる。別の実施形態において、形態IIは、飽和塩酸塩メタノール溶液を蒸発させることによって得ることができる。さらに別の実施形態において、形態IIは、貧溶媒、例えば、メチルt-ブチルエーテル(「MTBE」)、トルエン、EtOAcまたはIPAをメタノール溶液に添加することによって得ることができる。
塩酸塩の形態IIIは、エタノールから得ることができる。一実施形態において、形態IIIは、塩酸塩形態Iのエタノールスラリーを室温において3日間撹拌すること、および/または50℃において1日間撹拌することによって得ることができる。
塩酸塩の形態IVは、水から得ることができる。一実施形態において、形態IVは、塩酸塩形態Iの水スラリーを室温において3日間撹拌することによって得ることができる。
塩酸塩の形態Vは、水から得ることができる。一実施形態において、形態Vは、塩酸塩形態Iの水スラリーを50℃において1日間撹拌することによって得ることができる。
塩酸塩の形態VIは、アセトニトリル(「ACN」)から得ることができる。一実施形態において、形態VIは、塩酸塩形態Iのアセトニトリルスラリーを50℃において1日間撹拌することによって得ることができる。
塩酸塩の形態VIIは、エタノールおよび/または水から得ることができる。一実施形態において、形態VIIは、飽和塩酸塩エタノール溶液または飽和塩酸塩水溶液を蒸発させることによって得ることができる。
化合物(1)のシュウ酸塩は、2種の結晶性多形を示す。
シュウ酸塩の形態Iは、EtOAcを含むがこれに限定されない、様々な溶媒から得ることができる。一実施形態において、1.07gの遊離塩基を、シュウ酸(420mg)のEtOAc溶液(72mL)と一晩撹拌することによって反応させ、結晶性固体を濾過し、40℃、真空下において乾燥させた。シュウ酸塩の形態Iは、1HNMR、XRPD、PLM、DVS、TGAおよびDSCによって特徴付けられた。
シュウ酸塩の形態IIは、メタノールから得ることができる。一実施形態において、形態IIは、シュウ酸塩形態Iのメタノールスラリーを室温で3日間撹拌すること、および/または50℃において1日間撹拌することによって得ることができる。別の実施形態において、シュウ酸塩の形態IIは、貧溶媒、例えば、MTBE、トルエン、EtOAcまたはIPAをメタノール溶液に添加することによって得ることができる。
マレイン酸塩
マレイン酸塩は、EtOAcおよびMeOHを含むがこれらに限定されない、様々な溶媒から得ることができる。一実施形態において、1.03gの遊離塩基を、マレイン酸(356mg)のEtOAc溶液(72mL)と一晩撹拌することによって反応させ、結晶性固体を濾過し、40℃、真空下において乾燥させた。シュウ酸塩は、1HNMR、XRPD、PLM、DVS、TGAおよびDSCによって特徴付けられた。
硫酸塩
硫酸塩は、EtOAcおよびアセトンを含むがこれらに限定されない様々な溶媒から得ることができる。一実施形態において、遊離塩基のEtOAc溶液(1mL、15mg/mL)を、H2SO4のEtOAc溶液(500μL、0.07mol/L)に添加し、一晩撹拌することによって、結晶性固体を得た。結晶性固体を濾過し、40℃、真空下において乾燥させた。硫酸塩は、1HNMR、XRPD、PLM、TGAおよびDSCによって特徴付けられた。
メシル酸塩は、EtOAcおよびアセトンを含むがこれらに限定されない様々な溶媒から得ることができる。一実施形態において、2.6μL(1当量)のメタンスルホン酸を遊離塩基のEtOAc溶液(1mL、15mg/mL)に添加し、一晩撹拌することによって結晶性固体を得た。結晶性固体を濾過し、40℃、真空下において乾燥させた。メシル酸塩は、1HNMR、XRPD、PLM、TGAおよびDSCによって特徴付けられた。
ベンゼンスルホン酸塩は、EtOAcおよびアセトンを含むがこれらに限定されない様々な溶媒から得ることができる。一実施形態において、7.6mg(1当量)のベンゼンスルホン酸を、遊離塩基のEtOAc溶液(1mL、15mg/mL)に添加し、一晩撹拌することによって結晶性固体を得た。結晶性固体を濾過し、40℃、真空下において乾燥させた。ベンゼンスルホン酸塩は、1HNMR、XRPD、PLM、TGAおよびDSCによって特徴付けられた。XRPDパターンは、硫酸塩およびメシル酸塩の結晶が良好な結晶化度を有し、ベンゼンスルホン酸塩の結晶化度が低いことを示す。
本発明の結晶性塩の形態は、薬剤の製造、保管および/または使用に有益である物理的特性を示す。
室温でのスラリー試験
特定の溶媒に一定量の固体を添加し、混合物のスラリーを室温で3日間撹拌した。スラリーを濾過し、XRPDによって特性評価し、得られた新しいパターンをDSCおよびTGAによってさらに分析した。
室温でのスラリー試験サンプルを50℃に加熱し、1日間撹拌した。スラリーを濾過し、XRPDによって特性評価し、得られた新しいパターンをDSCおよびTGAによってさらに分析した。
室温でのスラリー試験サンプルに、一定量の溶媒を添加した。スラリーサンプルを0.22μmメンブレンにより濾過し、次いで、飽和溶液を周囲条件下で蒸発させた。得られた新しいパターンをDSCおよびTGAによってさらに分析した。
一定量の結晶性塩をMeOHおよび/またはH2Oに添加して溶液を形成し、次いで、貧溶媒を添加して固体を析出させた。固体はXRPDによって特徴付けられ、得られた新しいパターンをDSCおよびTGAによってさらに分析した。
1.07gの化合物(1)を25mLのアセトンに溶解させ、次いで、333.3μLの濃HClと反応させた。反応混合物を一晩撹拌し、溶液から固体を析出させた。固体を濾過によって回収し、40℃、真空下において5時間乾燥させた。固体は、PLMおよびXRPDによって結晶性材料として特徴付けられ、DSCの溶融開始温度(「Tonset」)は約252℃であった。
1.07gの化合物(1)を72mLのEtOAcに溶解させ、次いで、420mgのシュウ酸と反応させた。反応混合物を一晩撹拌し、溶液から固体を析出させた。固体を濾過によって回収し、40℃、真空下において5時間乾燥させた。固体は、PLMおよびXRPDによって結晶性材料として特徴付けられ、DSCの溶融Tonsetは約205℃であった。
1.03gの化合物(1)を72mLのEtOAcに溶解させ、次いで、356.2mgのマレイン酸と反応させた。反応混合物を一晩撹拌し、溶液から固体を析出させた。固体を濾過によって回収し、40℃、真空下において5時間乾燥させた。固体は、PLMおよびXRPDによって結晶性材料として特徴付けられ、DSCの溶融Tonsetは約193℃であった。
15mgの化合物(1)を1mLのEtOAcに溶解させ、次いで、H2SO4のEtOAc溶液(500μL、0.07mol/L)と反応させた。反応混合物を一晩撹拌し、溶液から固体を析出させた。固体を濾過によって回収し、40℃、真空下において5時間乾燥させた。固体は、PLMおよびXRPDによって結晶性材料として特徴付けられ、DSCの溶融Tonsetは約229℃であった。
15mgの化合物(1)を1mLのEtOAcに溶解させ、次いで、2.6μLのメタンスルホン酸と反応させた。反応混合物を一晩撹拌し、溶液から固体を析出させた。固体を濾過によって回収し、40℃、真空下において5時間乾燥させた。固体は、PLMおよびXRPDによって結晶性材料として特徴付けられ、DSCの溶融Tonsetは約238℃であった。
目的
TLZ-16遊離塩基(化合物(1)およびその5種の塩の薬物動態プロファイルおよび脳への浸透を決定すること。
試験群は、以下の表に示されている。
LC-MS/MS法を使用して、血漿サンプル中の試験物質の濃度を分析する。
IV投与:T1/2、C0、AUClast、AUCinf、MRTinf、Cl、Vss、回帰のポイント数
PO投与:T1/2、Cmax、Tmax、MRTinf、AUCinf、AUClast、F%、回帰のポイント数
形態Iの塩酸塩の溶解度試験(2時間後)は、遊離塩基の溶解度よりも高かった。形態Iの塩酸塩の溶解度は、1mg/mL未満の遊離塩基の溶解度から約19.1mg/mLに改善された。
ラット血漿中のTLZ-16遊離塩基のPKパラメータ(T1/2、AUC0-t、AUCinf、AUC%Extrap、平均滞留時間(MRT)、クリアランス(CL)、Cmax、F(バイオアベイラビリティ)など)を表9にまとめる。
ラット血漿中のTLZ-16遊離塩基および塩のPKパラメータ((T1/2、AUC0-t、AUCinf、AUC%Extrap、平均滞留時間(MRT)、クリアランス(CL)、Cmax、F(バイオアベイラビリティ))を表10にまとめる。
試験目的:炎症性疼痛の完全フロイントアジュバント(CFA)ラットモデルにおけるTLZ-16-CLの効果を評価すること。
動物
種および系統:SDラット、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltdから入手
齢:6~8週齢
体重:203~234g
性:雄
3日目における体重とフォンフレイの閾値とに基づいて、コンピューターで生成される無作為化手順を使用して、動物をそれぞれの群に無作為に割り当てた。試験群および群ごとの処置法を、以下の表に示す。
ビヒクル:生理食塩水、Shandong Hualu Pharmaceutical Co.,Inc.から供給。
試験化合物:TLZ-16-CL(TLZ-16HCl塩)、Beijing Taizhou Lize Pharmaceutical Technology co.,LTDから供給。
対照:ナプロキセンナトリウム、National Institutes for Food and Drug Controlから供給。
誘導試薬:CFA
経路:左足底下注射
投与量:50μL/ラット(結核菌、4mg/mL)
頻度:0日目に単回投与
経路:P.O.
容量:5mL/kg
頻度:単回投与
投与時間:CFA注射後72時間
フォンフレイテスト
試験経過中に、電子式フォンフレイフィラメント(Bioseb、フランス)に対する逃避の閾値を決定することによって、左後足の機械的アロディニアを測定した。フィラメントを、力を強くしながら足の足底表面に対して垂直に適用した。反射性の足の引っ込めを誘発した2~3回の繰り返し刺激(g)の平均をとることによって、反射性の足の引っ込めを誘発するために必要な力を計算した。
血液サンプルをチューブに回収した。血液サンプルを4℃で10分間、8000gで遠心分離して血清サンプルを回収し、合計48個の血清サンプルを-80℃で保存した。
ソフトウェアSPSS16.0によって、多重比較検定に次いで一元配置分散分析(ANOVA)を群間に適用し、P<0.05が有意であると認められた。
10.8mg/kgおよび5.4mg/kgにおいて経口的に単回投与された試験化合物TLZ-16-CLは、投与後1、2および4時間でのフォンフレイテストに基づいて有意な拮抗作用を示した。高評価であるように、20mg/kgでの単回投与後の陽性化合物ナプロキセンは、投与後1、2および4時間でのフォンフレイテストに基づいて有意な拮抗作用を示した。
試験目的:SNIによって誘発される神経障害性疼痛のラットモデルにおけるTLZ-16-CLの効果を評価すること。
動物
種および系統:SDラット、Beijing Vital River Co.,LTDから購入
齢:6~8週齢
体重:192~233g
性:雄
10日目における動物の体重、フォンフレイの閾値および体重負荷に基づいて、コンピューターで生成される無作為化手順を使用して、動物をそれぞれの群に無作為に割り当てた。試験群および群ごとの処置法を、以下の表に示す。
対照化合物:プレガバリン、Jiuding chemical technology co. LTDから供給;およびモルヒネ塩酸塩、Beijing Taizhou Lize Pharmaceutical Technology co.,LTDから提供
経路:P.O.(G1.2.4.5.6)、IP(G3)
容量:5mL/kg
頻度:SNI手術後10日目に単回投与
投与時間:10日目
試験化合物を投与前に新たに調製した。ビヒクルおよび化合物の調製を、以下の表に記載する。
体重
試験経過にわたって、毎週ならびに手術前および投薬前に、すべての動物の体重を記録した。
麻酔下にある動物の大腿部の側部表面の皮膚に切り込みを入れ、坐骨神経およびその3つの終枝(腓腹神経、総腓骨神経および脛骨神経)を露出する大腿二頭筋を介して、直接的に切開部を作製した。
試験経過中に、電子式フォンフレイフィラメント(Bioseb、フランス)に対する逃避の閾値を決定することによって、左後足の機械的アロディニアを測定した。フィラメントを、力を強くしながら足の足底表面に対して垂直に適用した。反射性の足の引っ込めを誘発した2回の繰り返し刺激(g)の平均をとることによって、反射性の足の引っ込めを誘発するために必要な力を計算した。
ラットは、SNIを誘発した足および反対側の足の両方で体重を不均等に分散させた。体重バランスを変更する器具(YLS-11A、JinanYiYan Science and technology development co.,LTD)によって、これを測定した。動物を試験して、後足によって加えられた体重負荷を、床に挿入された床反力計により記録した。SNIを誘発した足と反対側の足との間の平均体重負荷(g)は、10秒後に決定された。
最後の測定から4時間後に、血液サンプルを群1~6の動物から回収した。血液サンプルをチューブに回収した。血液を30分間置き、次いで、血液サンプルを4℃で10分間、8000gで遠心分離して血清サンプルを回収し、合計60個の血清サンプルを-80℃において保存した。
すべての統計分析を実施し、有意水準をP<0.05に設定した。試験がデザインされたすべての測定パラメータに対して、群の平均および標準誤差を計算した。ソフトウェアSPSS16.0によって、群間の一元配置分散分析を実行した。
この試験において、10.8mg/kgおよび5.4mg/kgで単回投与として経口投与された試験化合物TLZ-16-CLは、投与後1、2および4時間でのフォンフレイテストおよび体重負荷試験に基づいて有意な拮抗作用を示した。2.7mg/kgで単回投与として経口投与された試験化合物TLZ-16-CLは、投与後2時間でのフォンフレイテストおよび体重負荷試験に基づいて有意な拮抗作用を示し、投与後4時間では体重負荷試験のみに基づいて有意な拮抗作用を示した。
試験目的:CCIラットモデルに対するTLZ-16-CLの鎮痛効果を評価すること。
動物
種および系統:SDラット、Beijing Vital River Co.,Ltdから供給
齢:6~8週齢
体重:257~349g
性:雄
13日目における体重、フォンフレイの閾値および体重負荷に基づいて、コンピューターで生成される無作為化手順を使用して、動物をそれぞれの群に無作為に割り当てた(以下の表を参照)。
対照化合物1:プレガバリン、JiuDing chemistry(上海),Incから供給
対照化合物2:モルヒネ塩酸塩、Beijing Taizhou Lize Pharmaceutical Technology co.,LTDから供給
試験化合物:TLZ-16-CL、Beijing Taizhou Lize Pharmaceutical Technology co.,LTDから供給
経路:P.O.
容量:5mL/kg
頻度:QD*7
投与時間:CCI手術後14日目および20日目から
投与前にすべての試験化合物を新たに調製した。ビヒクルおよび化合物の調製を以下の表に記載する。
体重
試験経過にわたって、投薬前に、すべての動物の体重を記録した。
ラットをイソフルランにより麻酔した。大腿中央部における鈍的切開によって左坐骨神経を露出させ、付着している組織を神経の約10mmのセクションに対して切開した。10mmのクロムガット(chrome catgut)を神経に取り付け、三叉の神経近位部分の周囲に絞扼カフを、カフ間の距離を約1mmにして適用した。切開された筋肉に対して4.0縫合糸により創傷を閉じ、次いで、創傷クリップを皮膚に適用した。
試験経過中に、電子式フォンフレイフィラメント(Bioseb、フランス)に対する逃避の閾値を決定することによって、左後足の機械的アロディニアを測定した。フィラメントを、力を強くしながら足の足底表面に対して垂直に適用した。反射性の足の引っ込めを誘発した2~3回の繰り返し刺激(g)の平均をとることによって、反射性の足の引っ込めを誘発するために必要な力を計算した。
ラットは、CCIを誘導した足および反対側の足の両方で体重を不均等に分散させた。体重バランスを変更する器具(YLS-11A、JinanYiYan Science and technology development co.,LTD)によって、これを測定した。動物を試験して、後足によって加えられた体重負荷を、床に挿入された床反力計により記録した。用量感染部の足(dose-infection paw)と反対側の足との間の平均体重負荷(g)は、10秒後に決定された。
ソフトウェアSPSS16.0によって、多重比較検定に次いで一元配置分散分析(ANOVA)を群間に適用し、P<0.05が有意であると認められた。
14日目および20日目のフォンフレイおよび体重負荷試験に基づいて、TLZ-16-CLは、5.4mg/kgおよび10.8mg/kgにおいて、投与後1、2および4時間で鎮痛効果を示し、2.7mg/kgにおいても、投与後2および4時間で鎮痛効果を示した。
当業者は、ただの日常的な実験を使用して、本明細書に記載されている特定の実施形態および方法に対する多くの均等物を認識し、または確認することができるであろう。このような均等物は、以下のクレームの範囲に含まれることを意図する。
Claims (10)
- 前記結晶性塩が、252℃±0.5℃に示差走査熱量測定サーモグラムの吸熱Tonsetを有し、かつ、9.7°±0.2°、10.1°±0.2°、14.3°±0.2°、15.0°±0.2°、17.5°±0.2°、18.9°±0.2°、21.9°±0.2°および23.7°±0.2°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する塩酸塩である、請求項1に記載の結晶性塩。
- 前記結晶性塩が、229℃±0.5℃に示差走査熱量測定サーモグラムの吸熱Tonsetを有し、かつ、8.4°±0.2°、12.6°±0.2°、13.7°±0.2°、16.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°および23.4°±0.2°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する硫酸塩である、請求項3に記載の結晶性塩。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶性塩と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
- 単一単位剤形である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記結晶性塩が、純粋な形態である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における慢性疼痛、不安神経症、不眠症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂肪肝およびメタボリックシンドロームを処置するために使用される、請求項5~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶性塩の治療有効量を含んでなる、請求項5~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記結晶性塩の前記治療有効量が、5mg~500mgである、請求項9に記載の医薬組成物。
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