CN102258548B - 一种甘松挥发油β-环糊精包合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种甘松挥发油β-环糊精包合物的制备方法，其是将甘松挥发油、水和β-环糊精混合均匀后进行研磨，静置后真空抽滤或离心分离，然后减压干燥得到甘松挥发油β-环糊精包合物。采用本发明方法制得的甘松挥发油β-环糊精包合物，甘松挥发油利用率(％)可达到70.00％以上，包合物回收率(％)可达到85.00％以上，包合物含油率(％)为8.50％～10.50％。本发明所制备的甘松挥发油β-环糊精包合物可以提高挥发油的稳定性，增加挥发油溶解度和生物利用度，并且便于制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、袋泡剂和气雾剂、滴眼剂、软膏剂等多种剂型。

Description

一种甘松挥发油β-环糊精包合物的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种包合物的制备工艺，具体涉及一种甘松挥发油β-环糊精包合物的制备方法。

背景技术

甘松为败酱科植物甘松Nardostachys chinensisBatal.或匙叶甘松Nardos-tachys jatamansiDC.的干燥根及根茎，主要分布于四川、甘肃、青海及西藏等地。甘松别名甘松香、香松，为少常用中药；其气味芬芳，味辛甘、性温，归脾、胃经，具有理气止痛、开郁醒脾之功效，用于脘腹胀痛、呕吐、食欲不振，外治牙痛、脚肿。

甘松的化学成分和药理研究已有较多报道。甘松主要成分为倍半萜类化合物，其中甘松挥发油成分中主要含有萜烯类及其含氧衍生物和高级脂肪酸酯等化合物。现代药理研究发现，甘松在神经系统方面具有镇静、抗癫痫、抗惊厥，促进神经生长、改善认知能力，抗抑郁、抗帕金森症等作用，在循环系统作用方面具有抗心律失常、抗心肌缺血、保护心肌细胞，降血压等作用。此外还具有抗溃疡、抗疟疾及细胞毒活性等。甘松挥发油是甘松的主要有效部位，其中多种活性成分具有抗菌、解痉、镇静、平喘、抗肿瘤和镇咳等作用。

甘松挥发油性质不稳定、具有刺激性气味，直接加入制剂中易挥发损失、氧化变质和不便于服用，常采用β-环糊精对其进行包合处理。常用的包合方法有饱和水溶液法、研磨法、超声法等，但这些方法操作繁琐，包合时间长，挥发油利用率较低，包合物收率低，不适用于工业生产。

β-环糊精(β-CD)是由7个椅式构象葡萄糖分子通过1、4-苷键连接而成的环状低聚糖化合物，由于连接葡萄糖单元的糖苷链不能自由旋转，使得环糊精形成了略呈锥形的圆环，其内部以氧原子为主，具有疏水性；外部以羟基为主，具有亲水性。β-环糊精在水中溶解度最小，包合物较容易从溶液中以沉淀析出，并且β-环糊精在肠道中受消化酶及微生物的作用先断链开环形成低聚糖后参与机体代谢，无蓄积作用，使用安全无毒，不会引起免疫反应，可在工业上大量生产，生产成本低，日本和美国已批准将环糊精作为包合材料应用于医药和食品工业，是一个理想的药物载体。

β-CD包合技术是目前应用与中药制剂领域的一种新技术，采用β-CD与中药挥发油作用生成一种可释放的固体粉末，使挥发油的稳定性明显增加，制成的包合物溶解度明显增加，可制成中药片剂、胶囊剂、颗粒剂、袋泡剂和气雾剂、滴眼剂、软膏剂等多种剂型，具有广阔的发展前景。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种天然中药挥发油-甘松挥发油β-环糊精的包合物的胶体磨制备方法，以克服现行技术存在的制备时间长、生产效率低，难以实现连续化工业生产的缺陷。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种甘松挥发油β-环糊精包合物的制备方法，其是将甘松挥发油、水和β-环糊精混合均匀后进行研磨，静置后真空抽滤或离心分离，然后减压干燥得到甘松挥发油β-环糊精包合物。

如上所述的方法，其中，所述甘松挥发油是采用水蒸汽蒸馏法提取。

如上所述的方法，其中，所述甘松挥发油、水和β-环糊精是在内部设有受电机驱动的搅拌桨的罐体中被混合均匀，并且是在胶体磨中被研磨。

如上所述的方法，其中，所述β-环糊精的加入质量优选为所述甘松挥发油加入体积的4～8倍，单位g/mL，所述水的加入体积优选为β-环糊精加入质量的6～10倍，单位mL/g。

如上所述的方法，其中，所述甘松挥发油、水和β-环糊精在混合均匀后的研磨时间优选为5～20分钟。

如上所述的方法，其中，优选是将研磨产物在0～25℃的温度下静置12～24小时后，真空抽滤或离心分离。

如上所述的方法，其中，所述减压干燥的条件优选为：在40℃～60℃的温度下真空或鼓风干燥。

如上所述的方法，其中，所述真空干燥优选是在0.08～0.1MPa的压力下进行。

如上所述的方法，其中，β-环糊精的加入质量最优选为甘松挥发油加入体积的8倍，单位g/mL，水的加入体积最优选为β-环糊精的加入质量的8倍，单位mL/g。

如上所述的方法，其中，所述研磨时间最优选为10分钟。

本发明的有益效果为：

采用本发明方法制得的甘松挥发油β-环糊精包合物，甘松挥发油利用率(％)可达到70.00％以上，包合物回收率(％)可达到85.00％以上，包合物含油率(％)为8.50％～10.50％。

本发明所制备的甘松挥发油β-环糊精包合物可以提高挥发油的稳定性，增加挥发油溶解度和生物利用度，并且便于制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、袋泡剂和气雾剂、滴眼剂、软膏剂等多种剂型。

附图说明

图1为采用本发明方法制得的甘松挥发油β-环糊精包合物的紫外扫描图谱。

图2为甘松挥发油的紫外扫描图谱。

图3为甘松挥发油和β-环糊精的物理混合物的紫外扫描图谱。

图4为β-环糊精的紫外扫描图谱。

图5为甘松挥发油和β-环糊精的物理混合物的扫描电镜照片。

图6为甘松挥发油和β-环糊精的物理混合物的扫描电镜照片。

图7为采用本发明方法制得的甘松挥发油β-环糊精包合物的扫描电镜照片。

图8为采用本发明方法制得的甘松挥发油β-环糊精包合物的扫描电镜照片。

图9为甘松挥发油的紫外扫描图谱。

图10为采用本发明方法制得的甘松挥发油β-环糊精包合物的紫外扫描图谱。

图11为甘松挥发油和β-环糊精的混合物的紫外扫描图谱。

具体实施方式

本发明的实施例中所用的甘松挥发油为江西吉安市青原区振兴香料油提炼厂产品，采用水蒸汽蒸馏法提取，批号：20100521-1，试剂为分析纯。1.甘松挥发油β-环糊精包合物的制备

按照预定的物料比例称量甘松挥发油、水和β-环糊精，其中，β-环糊精的加入质量(g)是甘松挥发油的加入体积(mL)的4～8倍，水的加入体积(mL)为β-环糊精加入质量(g)的6～10倍。在预混设备中先将水和β-环糊精混合均匀，然后加入甘松挥发油，将三者混合均匀后，将混合物料加入到研磨设备中研磨，三者预混均匀的物料在研磨设备中研磨时间为5～20分钟。所述预混设备的一个示例是呈一个罐体，其内部设有受电机驱动的搅拌桨，所述研磨设备可以采用市售的胶体磨。

研磨后的物料在0～25℃的温度下静置12～24小时后真空抽滤，然后在40℃～60℃的温度，在常压干燥或0.08～0.1MPa的压力下真空干燥，即得到甘松挥发油β-环糊精包合物。

对制得的包合物进行甘松挥发油的含量测定，测定方法采用《中国药典》2010年版中的挥发油测定法甲法(附录XD)。

计算方法如下：

根据计算得知，采用本发明方法所获得的包合物产品，甘松挥发油利用率(％)可达到70.00％以上，包合物回收率(％)可达到85.00％以上，包合物含油率(％)为8.50～10.50％，且本发明的方法操作简便，制备时间短，完全可满足大规模工业化连续生产的需要。

实施例1

将100mL甘松挥发油、800克β-环糊精和6400mL水在循环研磨包合设备中循环研磨10分钟，然后在20℃的温度下静置24小时，真空抽滤，在40℃的温度下和0.1MPa的压力下干燥约24小时，即获得甘松挥发油β-环糊精包合物。

采用2010年版《中国药典》挥发油测定法甲法(附录XD)进行检测，根据计算得出甘松挥发油β-环糊精包合物中，甘松挥发油利用率(％)为85.03％，包合物回收率(％)为92.24％，包合物含油率(％)为8.82％。

实施例2

将100mL甘松挥发油、800克β-环糊精和4800mL水在循环研磨包合设备中循环研磨20分钟，然后在18℃的温度下静置24小时，真空抽滤，在40℃的温度下和0.1MPa的压力下干燥约24小时，即获得甘松挥发油β-环糊精包合物。

采用2010年版《中国药典》挥发油测定法甲法(附录XD)进行检测，根据计算得出甘松挥发油β-环糊精包合物中，甘松挥发油利用率(％)为87.85％，包合物回收率(％)为88.06％，包合物含油率(％)为9.55％。

实施例3

将100mL甘松挥发油、800克β-环糊精和6400mL水在循环研磨包合设备中循环研磨5分钟，然后在18℃的温度下静置24小时，真空抽滤，在40℃的温度下和0.1MPa的压力下干燥约24小时，即获得甘松挥发油β-环糊精包合物。

采用2010年版《中国药典》挥发油测定法甲法(附录XD)进行检测，根据计算得出甘松挥发油β-环糊精包合物中，甘松挥发油利用率(％)为86.26％，包合物回收率(％)为88.80％，包合物含油率(％)为9.30％。

实施例4

将100mL甘松挥发油、800克β-环糊精和8000mL水在循环研磨包合设备中循环研磨10分钟，然后在18℃的温度下静置24小时，真空抽滤，在40℃的温度下和0.1MPa的压力下干燥约24小时，即获得甘松挥发油β-环糊精包合物。

采用2010年版《中国药典》挥发油测定法甲法(附录XD)进行检测，根据计算得出甘松挥发油β-环糊精包合物中，甘松挥发油利用率(％)为81.16％，包合物回收率(％)为88.12％，包合物含油率(％)为8.81％。

实施例5

将100mL甘松挥发油、600克β-环糊精和3600mL水在循环研磨包合设备中循环研磨10分钟，然后在20℃的温度下静置24小时，真空抽滤，在40℃的温度下和0.08MPa的压力下干燥约24小时，即获得甘松挥发油β-环糊精包合物。

采用2010年版《中国药典》挥发油测定法甲法(附录XD)进行检测，根据计算得出甘松挥发油β-环糊精包合物中，甘松挥发油利用率(％)为77.11％，包合物回收率(％)为94.25％，包合物含油率(％)为10.10％。

实施例6

将100mL甘松挥发油、600克β-环糊精和4800mL水在循环研磨包合设备中循环研磨20分钟，然后在20℃的温度下静置24小时，真空抽滤，在40℃的温度下和0.08MPa的压力下干燥约24小时，即获得甘松挥发油β-环糊精包合物。

采用2010年版《中国药典》挥发油测定法甲法(附录XD)进行检测，根据计算得出甘松挥发油β-环糊精包合物中，甘松挥发油利用率(％)为72.88％，包合物回收率(％)为89.84％，包合物含油率(％)为10.01％。

实施例7

将100mL甘松挥发油、600克β-环糊精和6000mL水在循环研磨包合设备中循环研磨5分钟，然后在20℃的温度下静置24小时，真空抽滤，在40℃的温度下和0.08MPa的压力下干燥约24小时，即获得甘松挥发油β-环糊精包合物。

采用2010年版《中国药典》挥发油测定法甲法(附录XD)进行检测，根据计算得出甘松挥发油β-环糊精包合物中，甘松挥发油利用率(％)为71.48％，包合物回收率(％)为87.12％，包合物含油率(％)为10.13％。

根据发明人的多次正交试验结果，发现影响包合效果的主要因素包括：甘松挥发油与β-环糊精之间的物料比、使用水的量以及研磨的时间。其中物料比是影响油利用率的显著因素，物料比适当，油利用率明显升高，回收率也相对较高；包合时加水量过多对研磨包合效果不利，加用水量过低不利于物料的流动性，加水量在保证物料流动性的前提下，不宜过高。

影响包合效果的次要因素中，静置是为了将包合完的物料进行分层，便于后面的过滤或抽滤，因包合过程中使用的水相对较少，并且β-环糊精溶解度较低，故采用室温静置24小时；为了避免包合物受热变化，故包合物干燥采用40℃真空或鼓风干燥。次要因素的具体条件可根据实际条件采用，对包合物的制备并无决定性影响。

正交试验结果综合评价计算方法：

油利用率是衡量包合效果的重要指标。油利用率越高，包合效果越好，因而作为包合工艺筛选的主要指标，权重系数定为0.6；包合物收率在大生产中也很有意义，在β-CD和挥发油投入量一定的情况下，收率越高，包合效果越好，故收率作为次要筛选指标，权重系数定为0.4。以每组平行实验中油利用率和包合物收率数据中最大值作为100分，其他的数据进行相应的折算。综合评分按下列公式计算：

综合评分＝0.6×(油利用率/油利用率_max)+0.4×(包合物收率/包合物收率_max)。

经过综合评分计算，最优选的制备条件为实施例1所采用的制备条件，即：β-环糊精加入量为甘松挥发油加入量的8倍，水加入量为β-环糊精的8倍，将甘松挥发油、水和β-环糊精混合均匀的物料在预混研磨循环设备中研磨10分钟。

2.甘松挥发油β-环糊精包合物的验证

(1)紫外光谱分析法(UV)

取0.9g实施例1制成的甘松挥发油β-CD包合物制成饱和水溶液，用醋酸乙酯萃取，有机相定容于10mL容量瓶中，作为样品a；精密吸取100μL甘松挥发油，用醋酸乙酯溶解并定容至10mL，作为样品b；精密称取β-CD 0.9g，加入100μL甘松挥发油制成混合物，用醋酸乙酯淋洗过滤定容至10mL容量瓶中，作为样品c；取0.8gβ-CD制成饱和水溶液，用10mL醋酸乙酯萃取，有机相定容于10mL容量瓶中，摇匀，过滤备用，作为样品d。

将各样品进行紫外扫描，以波长为横轴(200～700nm)，吸光度(0～5.00)为纵轴，得扫描图谱。结果参见图1至图4，依次分别为本发明制得包合物、甘松挥发油、甘松挥发油和β-环糊精的物理混合物以及β-环糊精的紫外扫描图谱。由图分析可知，挥发油的紫外吸收峰在包合物图中已消失，说明包合后挥发油已进入β-CD分子内部，形成包合物而非混合物。

(2)扫描电镜法(SEM)

以甘松挥发油与β-CD的物理混合物和实施例1制成的包合物为样品，分别置于双面胶带上并粘在样品台上，于真空条件下喷金，在扫描电镜中观察样品的表观形态。

结果参见图5至图8，图5和图6为甘松挥发油和β-环糊精的混合物的SEM照片，图7和图8为本发明制得包合物的SEM照片。对比可以看出，混合物表面附载着大量的油滴，呈现不规则的团块状。而包合物表面几乎没有油滴附载，为粒状结晶，混合物与包合物的物态明显的不同，这说明包合物形成了新物相。

(3)红外光谱法(IR)

取甘松挥发油、实施例1制成的包合物及甘松挥发油与环糊精的混合物为样品，采用KBr压片法进行红外光谱扫描。

结果参见图9至图11，依次分别为甘松挥发油、本发明制得包合物以及甘松挥发油和β-环糊精的混合物的IR图谱。结果显示，挥发油产生的特征峰：2914cm^-1、1468cm^-1、1444cm^-1、1435cm^-1、874cm^-1、786cm^-1在包合物中消失，在1500到1250cm^-1之间包合物与混合物的峰形有着显著的不同，混合物中1388cm^-1峰在包合物中消失，说明形成了新的物相，包合物已经形成。

Claims (5)

1.一种甘松挥发油β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，将甘松挥发油、水和β-环糊精混合均匀后进行研磨，静置后真空抽滤或离心分离，然后减压干燥得到甘松挥发油β-环糊精包合物；

所述甘松挥发油、水和β-环糊精是在内部设有受电机驱动的搅拌桨的罐体中被混合均匀，并且是在胶体磨中被研磨；

所述β-环糊精的加入质量为所述甘松挥发油加入体积的4～8倍，单位g/mL，所述水的加入体积为β-环糊精加入质量的6～10倍，单位mL/g；

所述甘松挥发油、水和β-环糊精在混合均匀后的研磨时间为5～20分钟；

将研磨产物在0～25℃的温度下静置12～24小时后，真空抽滤或离心分离；

所述减压干燥的条件为：在40℃～60℃的温度下真空或鼓风干燥。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甘松挥发油是采用水蒸汽蒸馏法提取。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述真空干燥是在0.08～0.1MPa的压力下进行。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，β-环糊精的加入质量为甘松挥发油加入体积的8倍，单位g/mL，水的加入体积为β-环糊精的加入质量的8倍，单位mL/g。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述研磨时间为10分钟。

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