CN102144964A - 一种稳定安全的依达拉奉注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，主要涉及一种依达拉奉注射液及其制备工艺。该注射液依达拉奉注射液，包含依达拉奉和药学上可接受的辅料，其特征在于该注射液含有磷酸、L-半胱氨酸盐酸盐和亚硫酸氢钠组成的抗氧剂以及pH调节剂。在依达拉奉注射液的配制及灌封过程中采用全程充氮排氧法和灭菌后迅速冷却法，提高依达拉奉注射液的稳定性，显著减少有关物质-二聚体的含量，为临床用药提供了稳定安全的依达拉奉注射液。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域，涉及一种稳定的依达拉奉注射液及其制备工艺。
背景技术
脑卒中是中老年人的常见病、多发病，是现今人类死亡率最高的三大疾病之一，也是三大疾病中发展最快、恢复最慢、死亡最多的病种。脑卒中根据发病机制可分为缺血性卒中和出血性卒中，而在缺血性卒中中包括脑血栓和脑栓塞，后两者在临床上统称为脑梗死。急性脑梗死不仅给患者造成极大痛苦，而且给患者家庭和社会带来沉重的精神负担和经济负担。据WHO公布的资料显示，在57个国家中，有40个国家将脑梗死的死亡率列入第三位，其中在中国和日本已居首位。国家卫生部公布的第三次全国死因调查结果显示，脑血管病已占死亡总数的22.45％。目前中国每年脑卒中新发病250万例，而每年死于脑卒中约有150万人，存活者中有3/4留有不同程度的残疾，脑卒中导致人群寿命平均缩短12年。因此降低脑梗塞的后遗症，降低改善脑梗死所致的神经症状，恢复生活自理能力，减少致残率，是脑梗塞治疗的关键。
由日本三菱东京制药公司(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.)开发的依达拉奉(edaravone)是一种脑神经保护剂(商品名为Radicut)，其化学名称为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，其化学结构式如下：
依达拉奉具有很强的自由基清除及抗过氧化作用，用于治疗急性脑梗死，改善急性脑梗死所致的神经症状，恢复生活自理能力，减轻日常活动障碍及脑梗塞急性发作的瘫痪。已于2001年6月在日本获准上市。依达拉奉是临床上第一个用于治疗急性脑梗死的自由基清除剂，并且是第一个不影响纤溶系统的缺血神经元保护剂，具有较高的开发前景和临床应用价值。目前依达拉奉注射液主要在日本和国内上市。在日本上市的剂型为注射剂，规格为20ml:30mg，上市时间为2001年，商标为
在国内上市的剂型为注射剂，规格为5ml:10mg、20ml:30mg，最早上市时间为2003年适应症均为为改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
众所周知，依达拉奉在水中极微溶解，在水性注射液的配制过程中很难达到有效的药物浓度；且又极易氧化，同时注射剂的配制和灭菌过程均需在加热状态下进行，容易使依达拉奉在水性注射液中降解产生较多的有害物质。因此常规的依达拉奉药物组合物和制备工艺很难制备出质量稳定、有效期长、临床用药安全的依达拉奉注射液。
另外，依达拉奉极易氧化，易形成不溶物依达拉奉二聚体，给临床用药带来一定的安全隐患。在制备注射液过程中需要对配液温度、pH、灭菌温度及是否充氮气进行大量的实验研究工作才能制备出质量稳定、安全性较高的注射液。
目前，有关依达拉奉制剂方面的现有技术有中国专利CN1241565C、CN100358520C、CN1440749A和CN101288650A等。中国专利CN1241565C涉及依达拉奉和碱性物质的组合物，利用碱性物质提高依达拉奉的溶解度，中国专利CN100358520C、CN1440749A和CN101288650A均是依达拉奉在有机溶剂(乙醇或叔丁醇)/水系统中增加依达拉奉的溶解度，达到临床用药的浓度，再进行冷冻干燥，制备成粉针剂。通过试验我们发现由于依达拉奉在碱性水溶液中存在溶解度低、稳定性差的缺陷，上述现有技术中依达拉奉制剂单纯利用碱性物质配制较难达到临床用药的浓度和质量标准，而且还存在有机溶剂/水系统应用于静脉注射剂对人体健康的安全性隐患，因此将成为临床应用上潜在的不良因素。
发明内容
为了克服上述依达拉奉注射用制剂的缺陷，如依达拉奉在水中溶解度极低，在较低pH值的溶液中或提高配制液的温度的情况下依达拉奉的溶解速度会增加，但同时依达拉奉在强酸性或温度较高的水溶液中又极不稳定，易于降解产生较多的有害物质，且易形成不溶物依达拉奉二聚体。因此为了制备依达拉奉注射用的稳定制剂，通过大量试验我们惊喜地发现，当选用磷酸作为调节pH值的酸时，表现出极好的性能，使用一定浓度的磷酸时，依达拉奉在水溶液中的溶解度大大增加，而不溶物依达拉奉二聚体却大大降低。这就极好地解决了上述现有技术中存在的问题，大大提高了依达拉奉注射液的稳定性和安全性。
同时，依达拉奉在溶液中易被氧化，其氧化过程包括大气中的氧和许多有机化合物之间的反应时自发的，故称为自动氧化。自动氧化是一种连锁反应，反应大多数属游离基类型，中间体或最后产物往往是过氧化物。因此在依达拉奉溶液中加入适量的抗氧剂是一种合适的手段，抗氧剂是一种有效的游离基抑制剂，它能向游离基提供一个氢原子或一个电子并接受活化分子的过多能量，以中断反应过程中产生的链。在试验中我们发现亚硫酸盐类和氨基酸类联用可以起抗氧协同作用，能达到较强的抗氧化能力，提高注射液的稳定性。而亚硫酸氢钠和半胱氨酸盐酸盐效果最佳，能达到较强的抗氧化能力，提高注射液的稳定性的目的。
因此，本发明提供的一种依达拉奉注射液，其克服了现有技术存在的稳定性不足的问题，同时提供一种质量稳定、尤其是二聚体含量低的依达拉奉注射液。与现有技术相比，此注射液具有优良的稳定性和临床用药的安全性。
本发明提供的依达拉奉注射液，包含依达拉奉和药学上可接受的辅料，其特征在于该注射液含有磷酸、L-半胱氨酸盐酸盐和亚硫酸氢钠组成的抗氧剂以及pH调节剂。
本发明提供的一种依达拉奉注射液，其中磷酸用量为注射液的1.1克/升-3.0克/升，优选磷酸用量为注射液的2.5克/升。
本发明提供的一种依达拉奉注射液，其中L-半胱氨酸盐酸盐与亚硫酸氢钠的用量比例为1∶0.5-1∶8，优选为1∶1-1∶4。
本发明提供的一种依达拉奉注射液，其中抗氧剂选自L-半胱氨酸盐酸盐和亚硫酸氢钠的组合物。
所述半胱氨酸盐酸盐用量为0.05％-0.5％(g/100ml)，优选为0.05％-0.2％(g/100ml)。
所述的亚硫酸氢钠用量为0.05％-1.0％(g/100ml)，优选为0.05％-0.2％(g/100ml)。
本发明提供的一种依达拉奉注射液，其中pH调节剂为无机碱或无机酸，其中无机碱优选为氢氧化钠。
本发明提供的一种依达拉奉注射液，其中用pH调节剂调节溶液的pH为3.2-4.2，优选pH为3.5-3.9。
本发明提供的一种依达拉奉注射液，其中所述的药学上可接受的辅料为氯化钠。
所述的氯化钠用量为0.5％-0.9％(g/100ml)，优选为0.6％-0.75％(g/100ml)。
本发明还提供一种制备依达拉奉注射液的方法：在配制容器中加入适量注射用水，加入适量磷酸搅匀，加入处方量的依达拉奉、抗氧化剂和其它药学上可接受的辅料，搅拌使全部溶解。用pH调节剂调节溶液的pH为3.0-4.5，定容。加入适量活性炭，搅拌，脱碳后依次过0.45μm和0.22μm膜过滤、灌封、流通蒸汽热压115℃灭菌30min，检漏、即得成品。
上述制备依达拉奉注射液的方法，其中药液灌封灭菌后45分钟内迅速冷却至室温，优选药液灌封灭菌后30分钟内迅速冷却至室温。
上述制备依达拉奉注射液的方法，其中所述灭菌后制剂冷却工艺包括但不限于迅速排除热蒸汽及冷水喷淋降温。
上述制备依达拉奉注射液的方法，其中药液的配制和灌封过程全程充氮气保护。
本发明提供的一种依达拉奉注射液，在保证依达拉奉溶解性的前提下，与现有技术相比具有优良的稳定性和临床用药的安全性。
本发明提供的依达拉奉注射液可用于治疗脑梗死急性期产生的神经症状、日常生活动作障碍及功能障碍，还用于蛛网膜下腔出血急性期治疗。
具体实施方式
在依达拉奉注射液中加入磷酸，并考察磷酸浓度和温度对溶解速度的影响，设计试验如下，分别取处方量的药物，加入到不同温度、不同浓度的磷酸溶液中，搅拌，记录下完全溶解时间，测定pH、有关物质。
表1溶解情况研究
由上表可知，我们优选配液温度在65-80℃、同时磷酸量优选为1.1-3.0g/L，更优选为2.5g/L。
依达拉奉注射液的稳定性也与注射液配制和灌封过程是否充氮气保护有关。试验中发现，配液及灌封过程是否充惰性气体氮气进行保护，直接影响依达拉奉注射液的稳定性，结果见表-2、表-3。
表-2依达拉奉注射液(批号：20080510-1、不充氮气)的初步稳定性研究结果
表-3依达拉奉注射液(批号：20080510-2、充氮气)的初步稳定性研究结果
所述的依达拉奉注射液，其中抗氧剂选自L-半胱氨酸盐酸盐和亚硫酸氢钠的组合物，试验中发现单独使用L-半胱氨酸盐酸盐或亚硫酸氢钠作为抗氧剂，注射液的稳定性均有所下降。我们分别以L-半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸氢钠、及L-半胱氨酸盐酸盐：亚硫酸氢钠(1∶2)为抗氧剂，制备样品，考察依达拉奉注射液在60℃条件下放置10天的稳定性，结果见表-4，由表-4可知：L-半胱氨酸盐酸盐和亚硫酸氢钠联用起抗氧协同作用，提高注射液的稳定性。
表-4不同抗氧剂药物的稳定性考察
所述的依达拉奉注射液的稳定性与制剂灭菌后的冷却速度有关。试验中发现制剂经过湿热灭菌后，制剂的降温速率，直接影响依达拉奉注射液的稳定性。制剂115℃，30min后，通过采用不同温度的水控制制剂降温速率后得到表4。灭菌后45min内降低到室温25℃，二聚体限度仍在规定限度范围内，优选30min内将制剂降温至室温25℃。
表-5制剂温度降至25℃所需时间与二聚体含量、有关物质研究结果
| 制剂降至25℃所需时间(min) | 制剂二聚体含量(％) | 制剂有关物质含量(％) |
| 5 | 0.00 | 0.17 |
| 10 | 0.00 | 0.18 |
| 15 | 0.00 | 0.19 |
| 20 | 0.00 | 0.19 |
| 25 | 0.00 | 0.20 |
| 30 | 0.00 | 0.21 |
| 35 | 0.00 | 0.21 |
| 40 | 0.00 | 0.21 |
| 45 | 0.01 | 0.22 |
| 60 | 0.11 | 0.35 |
| 75 | 0.15 | 0.39 |
| 90 | 0.21 | 0.44 |
| 105 | 0.33 | 0.56 |
| 120 | 0.77 | 1.22 |
| 150 | 0.88 | 1.43 |
所述的依达拉奉注射液其pH为3.0-4.5，优选为3.2-4.2，更优选为3.5-3.9。
所述的依达拉奉注射液的稳定性与溶液pH有关，本发明人发现将依达拉奉注射液pH调节为pH＞4.5或pH＜3.0时，其在115℃30min热压灭菌过程或稳定性放置过程中注射液的性状、pH、有关物质及含量均有显著的变化，不能耐受115℃30min热压灭菌。我们分别调节溶液pH为2.8、3.7和4.8，灌封，在115℃30min热压灭菌，结果见表-6。
表-6不同pH的依达拉奉注射液115℃30min热压灭菌的稳定性
所述的依达拉奉注射液，其制备工艺如下：在配制容器中加入适量注射用水，加入适量磷酸搅匀，加入处方量的盐酸半胱氨酸、依达拉奉、亚硫酸氢钠、氯化钠，搅拌使全部溶解；用NaoH溶液调节pH3.0-4.5，定容；加入适量活性炭，搅拌，脱碳后依次过0.45μm和0.22μm膜过滤、灌封、流通蒸汽热压115℃灭菌30min，检漏，30min内降温至室温，即得成品。
实施例
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
依达拉奉 10.0
半胱氨酸盐酸盐 4.0g
亚硫酸氢钠 7.0g
氯化钠 35.0g
磷酸 10.0
注射用水加至 5000ml
实施例2
依达拉奉 10.0
半胱氨酸盐酸盐 6.0g
亚硫酸氢钠 5.0g
氯化钠 34.0g
磷酸 12.0
注射用水加至 5000ml
实施例3
依达拉奉 10.0
半胱氨酸盐酸盐 4.0g
亚硫酸氢钠 7.0g
氯化钠 35.0g
磷酸 10.0
注射用水加至 5000ml
实施例4
依达拉奉 30.0
半胱氨酸盐酸盐 10.0g
亚硫酸氢钠 20.0g
氯化钠 135.0g
磷酸 50.0
注射用水加至 20L
实施例5
依达拉奉 30.0
半胱氨酸盐酸盐 15.0g
亚硫酸氢钠 20.0g
氯化钠 130.0g
磷酸 40.0
注射用水加至 20L
实施例6
依达拉奉 30.0
半胱氨酸盐酸盐 20.0g
亚硫酸氢钠 15.0g
氯化钠 125.0g
磷酸 55.0
注射用水加至 20L
制备工艺：在配制容器中加入适量注射用水(65-80℃)，加入处方量磷酸搅匀，再加入处方量的盐酸半胱氨酸、依达拉奉、亚硫酸氢钠、氯化钠，搅拌使全部溶解；用NaoH溶液调节pH3.0-4.5，定容；加入适量活性炭，搅拌，脱碳后依次过0.45μm和0.22μm膜过滤、灌封、流通蒸汽热压115℃灭菌30min，检漏、30min内降温至室温，即得成品。
按照本发明制备的依达拉奉注射液，按照《中国药典》2005年版二部关于稳定性实验的指导原则，进行稳定性加速试验。取实施例1、实施例3、实施例4样品，放入恒温恒湿箱中，控制在40℃和相对湿度75％的条件下，分别于0、1、2、3和6个月的几个时间点取样，按考察项目观察测定。同时取市售品
加以对照考察。结果表明，本发明制备的依达拉奉注射液更加稳定，尤其是依达拉奉二聚体的含量，本发明实施例1、实施例3、实施例4制备的样品在加速40℃条件下放置6个月均为检出。实验结果下表-5。
表-5依达拉奉注射液加速稳定性试验结果
Claims (10)
1.一种依达拉奉注射液，包含依达拉奉和药学上可接受的辅料，其特征在于该注射液含有磷酸、L-半胱氨酸盐酸盐和亚硫酸氢钠组成的抗氧剂以及pH调节剂。
2.权利要求1所述的注射液，其特征在于所述磷酸用量为注射液的1.1克/升-3.0克/升，优选所述磷酸用量为注射液的2.5g/L。
3.权利要求1所述的注射液，其特征在于所述L-半胱氨酸盐酸盐与亚硫酸氢钠的用量为比例为1∶0.5-1∶8，优选为1∶1-1∶4。
4.权利要求1所述的注射液，其特征在于所述pH调节剂为无机碱或无机酸，其中无机碱优选为氢氧化钠。
5.权利要求1所述的注射液，其特征在于pH为3.2-4.2，优选pH为3.5-3.9。
6.权利要求1所述的注射液，其特征在于所述药学上可接受的辅料为氯化钠。
7.一种制备权利要求1所述注射液的方法，其特征在于：在配制容器中加入适量注射用水，加入适量磷酸搅匀，加入处方量的依达拉奉、抗氧化剂和其它药学上可接受的辅料，搅拌使全部溶解。用pH调节剂调节溶液的pH为3.0-4.5，定容。加入适量活性炭，搅拌，脱碳后依次过0.45μm和0.22μm膜过滤、灌封、流通蒸汽热压115℃灭菌，检漏、即得成品。
8.权利要求权利要求7所述的制备方法，其特征在于药液灌封灭菌后45分钟内迅速冷却至室温，优选药液灌封灭菌后30分钟内迅速冷却至室温。
9.权利要求8所述灭菌后制剂冷却工艺包括但不限于迅速排除热蒸汽及冷水喷淋降温。
10.权利要求权利要求7所述的制备方法，其特征在于药液的配制和灌封过程全程充氮气保护。
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