CN106220493A - 一种l‑苹果酸的精制方法 - Google Patents
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Abstract
一种L‑苹果酸的精制方法，其通过采取特定溶剂进行萃取、分步蒸馏除水、打浆工艺的组合运用，从而使得琥珀酸的含量降至≤0.10％，将辅料级的L‑苹果酸精制为可供注射剂用的注射级L‑苹果酸原料药。且该制备方法溶剂廉价易得且能回收套用，操作简单安全，条件温和，重现性好，监测简便。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别的涉及一种L-苹果酸的精制方法。
背景技术
复方电解质注射液(Ⅱ)是由德国贝朗医疗有限公司推出的产品，英文名称为Multiple Electrolytes Injection(Ⅱ)，临床用于伴随或预期出现酸中毒的等渗性脱水，补充细胞外液的流失。其主要组分为：每1000ml中含氯化钠6.80g，氯化钾0.30g，氯化钙0.37g，氯化镁0.20g，醋酸钠3.27g，L-苹果酸0.67g。
主药成分有L-苹果酸，英文名称为L-Malic acid，结构如下：
L-苹果酸工业化生产主要是由酶工程法或发酵法，由于工艺控制的局限性，原料富马酸都会或多或少地带到成品中去，另外还会产生马来酸、琥珀酸等副产物。目前国内只有药用辅料级的L-苹果酸，有关物质中富马酸含量小于0.1％、马来酸含量小于0.01％、琥珀酸含量0.20％～2.0％，这些杂质其结构如下：
《中国药典2015年版第四部》药用辅料L-苹果酸有关物质只关注了富马酸(≤1.0％)和马来酸(≤0.05％)的含量，未列出琥珀酸的限度。为了获得注射级的L-苹果酸原料药，必须开发一种降低辅料级L-苹果酸的杂质含量的精制方法。
目前公开的文献中主要集中在对富马酸杂质进行限量控制，主要方法有：其一、工艺控制法，通过加强对各工序关键工艺点的控制，从而达到减少富马酸含量的目的(张宗伟.应用活性炭吸附法降低L-苹果酸中富马酸含量研究[J].海峡药学，1999,11(2):31-32)；其二、吸附法，主要有树脂吸附和活性炭吸附两大类，可以使富马酸的含量达到限值(王雪根等.吸附去除L-苹果酸生产中残留富马酸[J]南京化工大学学报,1996，18:65-69)。但是关于琥珀酸的杂质控制方法，目前鲜有文献研究。
发明内容
具体精制步骤如下：
(1)将L-苹果酸粗品溶于纯化水，搅拌溶清；
(2)加入特定溶剂，搅拌萃取，静置后收集水相；
(3)水相再加入特定溶剂，搅拌萃取，静置后收集水相，HPLC检测萃取进程，如不合格，则重复操作(3)；
(4)过滤，滤液减压浓缩；
(5)分批加入特定溶剂，共沸蒸馏除水；
(6)加入特定溶剂，打浆析晶，过滤，滤饼干燥，出料即得注射级L-苹果酸原料药。
其中，所述特定溶剂为异丙醚、正丁醇、乙酸乙酯中的一种或其两者的混合物。
优选的，本发明的精制步骤如下：
(1)将L-苹果酸粗品溶于纯化水，在20℃～40℃下搅拌溶清；
(2)加入特定溶剂，搅拌萃取，静置后收集水相，其中加入特定溶剂的重量为L-苹果酸粗品的8-12倍；
(3)水相再加入与步骤(2)等量的特定溶剂，搅拌萃取，静置后收集水相，HPLC检测萃取进程，如不合格，则重复操作(3)；
(4)用0.45μm滤膜抽滤，滤液在60℃～75℃温度下旋蒸；
(5)将特定溶剂均分三次加入旋蒸瓶，每次控制蒸馏脱水温度为50℃～55℃，旋蒸脱水，监控体系水分含量；其中特定溶剂的加入重量为L-苹果酸粗品的4-6倍；
(6)将特定溶剂加入到步骤(5)的浓缩液中，0℃～25℃打浆析晶，过滤，滤饼在50℃～60℃下真空干燥，出料即得注射级L-苹果酸原料药。
其中，所述特定溶剂为异丙醚、正丁醇、乙酸乙酯中的一种。
进一步优选的，本发明的精制步骤如下：
(1)将L-苹果酸粗品溶于纯化水，在20℃～40℃下搅拌溶清；
(2)加入异丙醚，搅拌萃取0.5h，静置0.5h后收集水相；其中加入异丙醚的重量为L-苹果酸粗品的8.04倍；
(3)水相再加入与步骤(2)等量的异丙醚，搅拌萃取，静置0.5h后收集水相，HPLC检测萃取进程，如不合格，则重复操作(3)；
(4)用0.45μm滤膜抽滤，滤液在60℃～65℃温度下旋蒸至冷凝器无液滴滴出，再继续旋蒸0.5h；
(5)将异丙醚均分三次加入旋蒸瓶，每次控制蒸馏脱水温度为50℃～55℃，旋蒸脱水，监控体系水分含量；其异丙醚的加入总重量为L-苹果酸粗品的4.02倍；
(6)将异丙醚加入步骤(5)的浓缩液中，定容至L-苹果酸粗品重量的1.96倍，然后在0℃～25℃打浆析晶，过滤，滤饼在50℃～60℃下真空干燥，出料即得注射级L-苹果酸原料药。
进一步优选的，本发明的精制步骤如下：
(1)将L-苹果酸粗品溶于纯化水，在20℃～40℃下搅拌溶清；
(2)加入正丁醇，搅拌萃取0.5h，静置0.5h后收集水相；其中加入正丁醇的重量为L-苹果酸粗品的8.98倍；
(3)水相再加入与步骤(2)等量的正丁醇，搅拌萃取，静置0.5h后收集水相，HPLC检测萃取进程，如不合格，则重复操作(3)；
(4)用0.45μm滤膜抽滤，滤液在70℃～75℃温度下旋蒸至冷凝器无液滴滴出，再继续旋蒸0.5h；
(5)将正丁醇均分三次加入旋蒸瓶，每次控制蒸馏脱水温度为50℃～55℃，旋蒸脱水，监控体系水分含量；其正丁醇的加入总重量为L-苹果酸粗品的4.49倍；
(6)将正丁醇加入步骤(5)的浓缩液中，定容至L-苹果酸粗品重量的2.1倍，然后在0℃～25℃打浆析晶，过滤，滤饼在50℃～60℃下真空干燥，出料即得注射级L-苹果酸原料药。
进一步优选的，本发明的精制步骤如下：
(1)将L-苹果酸粗品溶于纯化水，在20℃～40℃下搅拌溶清；
(2)加入乙酸乙酯，搅拌萃取0.5h，静置0.5h后收集下层水相；其中加入乙酸乙酯的重量为L-苹果酸粗品的10倍；
(3)水相再加入与步骤(2)等量的乙酸乙酯，搅拌萃取，静置0.5h后收 集下层水相，HPLC检测萃取进程，如不合格，则重复操作(3)；
(4)用0.45μm滤膜抽滤，滤液在70℃～75℃温度下旋蒸至冷凝器无液滴滴出，再继续旋蒸0.5h；
(5)将乙酸乙酯均分三次加入旋蒸瓶，每次控制蒸馏脱水温度为50℃～55℃，旋蒸脱水，监控体系水分含量；其乙酸乙酯的加入总重量为L-苹果酸粗品的5倍；
(6)将乙酸乙酯加入步骤(5)的浓缩液中，定容至L-苹果酸粗品重量的2.25倍，然后在0℃～25℃打浆析晶，过滤，滤饼在50℃～60℃下真空干燥，出料即得注射级L-苹果酸原料药。
以下通过试验来验证本发明的有益效果
本发明通过特定有机溶剂的选择，使琥珀酸的含量控制在限量值以下。
试验一：在所有精制步骤以及反应条件一致的前提下，通过不同的有机溶剂的选择来验证本发明所选取有机溶剂的有益效果，详见表1.
表1不同反应溶剂对产品纯度的影响
通过上述试验可以看出，只有在选定特定的正丁醇、异丙醚以及乙酸乙酯的前提下，才能保证琥珀酸在成品中含量≤0.1％，并且能保证收率≥80％。
试验二：选取异丙醚为特定溶剂，验证分次减压蒸馏工艺与常规普通工艺相比的优点，结果详见下表：
表2不同减压蒸馏工艺对产品的影响
从上述表格中的数据可以看出：分次减压蒸馏除水工艺与普通工艺相比，能更好除去残留水分，提高产品的收率，减少成品中的水分，以及溶剂的残留。
通过本发明可以将琥珀酸的含量降至≤0.10％，将辅料级的L-苹果酸精制为可供注射剂用的注射级L-苹果酸原料药。且该制备方法溶剂廉价易得且能回收套用，操作简单安全，条件温和，重现性好，监测简便，能以较高收率的获得注射级L-苹果酸原料药。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
将2.5kg L-苹果酸(药用辅料级)和12.5kg纯化水加入洁净干燥的50L玻璃反应釜，28℃、125r/min搅拌溶清。加入20.1kg异丙醚，165r/min搅拌萃取0.5h，然后静置0.5h分液，收集下层水相。水相再加入50L玻璃反应釜中，加入20.1kg异丙醚，165r/min搅拌萃取0.5h，然后静置0.5h分液，收集下层水相，取样约5ml减压浓缩至干后送检HPLC，监控水相中马来酸未检出、琥珀酸0.035％、富马酸0.0018％。用0.45μm滤膜抽滤，滤液60℃～65℃旋蒸至冷凝器无液滴滴出时，继续旋蒸0.5h。将10.05kg异丙醚均分三次加入旋蒸瓶，每次50℃～55℃蒸馏脱水至L-苹果酸(药用辅料级)的1.35倍重量以下。第三次加入异丙醚混匀后取样，监控体系水分含量为0.32％。加入异丙醚将浓缩液定容至L-苹果酸(药用辅料级)的1.96倍重量。转移至洁净干燥的20L玻璃反应釜中，0℃～25℃、145r/min打浆1h，然后抽滤。将滤饼50℃～60℃真空干燥，监控水分为 0.16％、异丙醚为0.12％，出料即得L-苹果酸成品2.16kg。
实施例2
将5kg L-苹果酸(药用辅料级)和25kg纯化水加入洁净干燥的100L玻璃反应釜，20℃～40℃、130r/min搅拌溶清。加入50kg乙酸乙酯，130r/min搅拌萃取0.5h，然后静置0.5h分液，收集下层水相。水相再加入100L玻璃反应釜中，加入50kg乙酸乙酯，130r/min搅拌萃取0.5h，然后静置0.5h分液，收集下层水相，取样约5ml减压浓缩至干后送检HPLC，监控水相中马来酸未检出、琥珀酸0.051％、富马酸0.0009％。用0.45μm滤膜抽滤，滤液70℃～75℃旋蒸至冷凝器无液滴滴出时，继续旋蒸0.5h。将25kg乙酸乙酯均分三次加入旋蒸瓶，每次50℃～55℃蒸馏脱水至L-苹果酸(药用辅料级)的1.5倍重量以下。第三次加入乙酸乙酯混匀后取样，监控体系水分含量为0.44％。加入乙酸乙酯将浓缩液定容至L-苹果酸(药用辅料级)的2.25倍重量。转移至洁净干燥的50L玻璃反应釜中，0℃～25℃、143r/min打浆1h，然后抽滤。将滤饼50℃～60℃真空干燥，监控水分为0.12％、乙酸乙酯为0.2％，出料即得L-苹果酸成品4.21kg。
实施例3
将2kg L-苹果酸(药用辅料级)和10kg纯化水加入洁净干燥的50L玻璃反应釜，26℃、142r/min搅拌溶清。加入17.96kg正丁醇，142r/min搅拌萃取0.5h，然后静置0.5h分液，收集下层水相。水相再加入50L玻璃反应釜中，加入17.96kg正丁醇，142r/min搅拌萃取0.5h，然后静置0.5h分液，收集下层水相，取样约5ml减压浓缩至干后送检HPLC，监控水相中马来酸未检出、琥珀酸0.064％、富马酸0.0005％。用0.45μm滤膜抽滤，滤液70℃～75℃旋蒸至冷凝器无液滴滴出时，继续旋蒸0.5h。将8.98kg正丁醇均分三次加入旋蒸瓶，每次50℃～55℃蒸馏脱水至L-苹果酸(药用辅料级)的1.42倍重量以下。第三次加入正丁醇混匀后取样，监控体系水分含量为0.39％。加入正丁醇Ⅳ将浓缩液定容至L-苹果酸(药用辅料级)的2.10倍重量。转移至洁净干燥的20L玻璃反应釜中，0℃～25℃、145r/min打浆1h，然后抽滤。将滤饼50℃～60℃真空干燥，监控水分为0.17％、正丁醇为0.13％，出料即得L-苹果酸成品1.79kg。
实施例4三种溶剂萃取精制后产品的纯度以及收率的效果数据
4.1有关物质检测方法
取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1m中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；另取马来酸、琥珀酸和富马酸对照品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含马来酸0.5μg、琥珀酸2μg和富马酸0.5μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。用磺酸基阳离子交换树脂为填充剂，以0.005mol/L硫酸溶液为流动相；检测波长为210nm；柱温为37℃；取马来酸、琥珀酸、富马酸和L-苹果酸对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含马来酸0.5μg、琥珀酸6.0μg、富马酸0.5μg和苹果酸1mg的溶液，作为系统适用性试验溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，各组分的出峰顺序为马来酸、L-苹果酸、琥珀酸和富马酸，理论板数按L-苹果酸峰计算不低于2000，马来酸、琥珀酸、富马酸和及L-苹果酸峰的分离度均应符合要求。精密量取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使马来酸峰的峰高约为满量程的10％～25％。再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，按外标法以峰面积计算，含马来酸、琥珀酸和富马酸分别不得过0.05％、0.10％和0.05％。其他单个杂质峰面积不大于对照品溶液中马来酸峰面积的2倍(0.1％)；其他杂质峰面积的和不大于对照品溶液中马来酸峰面积的10倍(0.5％)。
4.2检测结果及收率统计
Claims (5)
1.一种L-苹果酸的精制方法，其特征在于，具体精制工艺如下：
1)将L-苹果酸粗品溶于纯化水，搅拌溶清；
2)加入特定溶剂，搅拌萃取，静置后收集水相；
3)水相再加入特定溶剂，搅拌萃取，静置后收集水相，HPLC检测萃取进程，如不合格，则重复该操作；
4)过滤，滤液减压浓缩；
5)分批加入特定溶剂，共沸蒸馏除水；
6)加入特定溶剂，打浆析晶，过滤，滤饼干燥，出料即得注射级L-苹果酸原料药；
其中，所述特定溶剂为异丙醚、正丁醇、乙酸乙酯中的一种或两者的混合物。
2.根据权利要求1所述的一种L-苹果酸的精制方法，其特征在于，具体精制工艺如下：
1)将L-苹果酸粗品溶于纯化水，在20℃～40℃下搅拌溶清；
2)加入特定溶剂，搅拌萃取，静置后收集水相；其中加入特定溶剂的重量为L-苹果酸粗品的8-12倍；
3)水相再加入与步骤(2)等量的特定溶剂，搅拌萃取，静置后收集水相，HPLC检测萃取进程，如不合格，则重复该操作；
4)用0.45μm滤膜抽滤，滤液在60℃～75℃温度下旋蒸；
5)将特定溶剂分三次加入旋蒸瓶，每次控制蒸馏脱水温度为50℃～55℃，旋蒸脱水，监控体系水分含量；其中加入特定溶剂的重量为L-苹果酸粗品的4-6倍；
6)将特定溶剂加入到步骤5)的浓缩液中，0℃～25℃打浆析晶，过滤，滤饼在50℃～60℃下真空干燥，出料即得注射级L-苹果酸原料药；
其中，所述特定溶剂为异丙醚、正丁醇、乙酸乙酯中的一种。
3.根据权利要求1-2所述的一种L-苹果酸的精制工艺，其特征在于，具体精制工艺步骤如下：
1)将L-苹果酸粗品溶于纯化水，在20℃～40℃下搅拌溶清；
2)加入异丙醚，搅拌萃取0.5h，静置0.5h后收集下层水相；其中加入异丙醚的重量为L-苹果酸粗品的8.04倍；
3)水相再加入与步骤(2)等量的异丙醚，搅拌萃取，静置0.5h后收集下层水相，HPLC检测萃取进程，如不合格，则重复该操作；
4)用0.45μm滤膜抽滤，滤液在60℃～65℃温度下旋蒸至冷凝器无液滴滴出，再继续旋蒸0.5h；
5)将异丙醚均分三次加入旋蒸瓶，每次控制蒸馏脱水温度为50℃～55℃，旋蒸脱水，监控体系水分含量；其中加入异丙醚的重量为L-苹果酸粗品的4.02倍；
6)将异丙醚加入步骤5)的浓缩液中，定容至L-苹果酸粗品重量的1.96倍，然后在0℃～25℃打浆析晶，过滤，滤饼在50℃～60℃下真空干燥，出料即得注射级L-苹果酸原料药。
4.根据权利要求1-2所述的一种L-苹果酸的精制工艺，其特征在于，具体精制工艺步骤如下：
1)将L-苹果酸粗品溶于纯化水，在20℃～40℃下搅拌溶清；
2)加入正丁醇，搅拌萃取0.5h，静置0.5h后收集下层水相；其中加入正丁醇的重量为L-苹果酸粗品的8.98倍；
3)水相再加入与步骤(2)等量的正丁醇，搅拌萃取，静置0.5h后收集下层水相，HPLC检测萃取进程，如不合格，则重复该操作；
4)用0.45μm滤膜抽滤，滤液在70℃～75℃温度下旋蒸至冷凝器无液滴滴出，再继续旋蒸0.5h；
5)将正丁醇均分三次加入旋蒸瓶，每次控制蒸馏脱水温度为50℃～55℃，旋蒸脱水，监控体系水分含量；其中加入正丁醇的重量为L-苹果酸粗品的4.49倍；
6)将正丁醇加入步骤5)的浓缩液中，定容至L-苹果酸粗品重量的2.10倍，然后在0℃～25℃打浆析晶，过滤，滤饼在50℃～60℃下真空干燥，出料即得注射级L-苹果酸原料药。
5.根据权利要求1-2所述的一种L-苹果酸的精制工艺，其特征在于，具体精制工艺步骤如下：
1)将L-苹果酸粗品溶于纯化水，在20℃～40℃下搅拌溶清；
2)加入乙酸乙酯，搅拌萃取0.5h，静置0.5h后收集下层水相；其中加入乙酸乙酯的重量为L-苹果酸粗品的10倍；
3)水相再加入与步骤(2)等量的乙酸乙酯，搅拌萃取，静置0.5h后收集下层水相，HPLC检测萃取进程，如不合格，则重复该操作；
4)用0.45μm滤膜抽滤，滤液在70℃～75℃温度下旋蒸至冷凝器无液滴滴出，再继续旋蒸0.5h；
5)将乙酸乙酯均分三次加入旋蒸瓶，每次控制蒸馏脱水温度为50℃～55℃，旋蒸脱水，监控体系水分含量；其中加入乙酸乙酯的重量为L-苹果酸粗品的5倍；
6)将乙酸乙酯加入步骤5)的浓缩液中，定容至L-苹果酸粗品重量的2.25倍，然后在0℃～25℃打浆析晶，过滤，滤饼在50℃～60℃下真空干燥，出料即得注射级L-苹果酸原料药。
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| CN (1) | CN106220493B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110522763A (zh) * | 2019-10-08 | 2019-12-03 | 四川太平洋药业有限责任公司 | 一种复方电解质注射液及制备工艺 |
| CN110878017A (zh) * | 2018-09-05 | 2020-03-13 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种注射用l-苹果酸的精制提纯方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3391187A (en) * | 1965-01-18 | 1968-07-02 | Allied Chem | Purification of malic acid |
| CN103804172A (zh) * | 2012-11-08 | 2014-05-21 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种提高有机酸产品质量的方法 |
| CN103998108A (zh) * | 2011-12-23 | 2014-08-20 | 普拉克生化公司 | 从水溶液中分离羧酸的方法 |
| CN103910621B (zh) * | 2013-12-30 | 2015-09-09 | 西安万隆制药股份有限公司 | 一种l-苹果酸化合物 |
-
2016
- 2016-07-22 CN CN201610587222.7A patent/CN106220493B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3391187A (en) * | 1965-01-18 | 1968-07-02 | Allied Chem | Purification of malic acid |
| CN103998108A (zh) * | 2011-12-23 | 2014-08-20 | 普拉克生化公司 | 从水溶液中分离羧酸的方法 |
| CN103804172A (zh) * | 2012-11-08 | 2014-05-21 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种提高有机酸产品质量的方法 |
| CN103910621B (zh) * | 2013-12-30 | 2015-09-09 | 西安万隆制药股份有限公司 | 一种l-苹果酸化合物 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110878017A (zh) * | 2018-09-05 | 2020-03-13 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种注射用l-苹果酸的精制提纯方法 |
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