CN102256593A - 用于容量治疗的溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及人工类血浆溶液和它们的使用方法。所述主题的溶液用于各种应用中，特别是用于宿主的至少一部分血液量被血液替代物替代的那些应用中。

Description

用于容量治疗的溶液
技术领域
本发明涉及人工类血浆溶液和它们的使用方法。所述主题的溶液用于各种应用中，特别是在宿主的至少一部分血液容量被血液替代物替代的那些应用中。
背景技术
生理上可接受的溶液用于医学，生物医学研究和相关领域中的各种不同的应用中。例如，生理上可接受的溶液在需要替换大量的血浆容量的外科应用中用作血浆替代物。此类应用包括在外科手术或创伤过程中，或当组织、器官或器官组或整个受试者需要被维持在低温或冷冻状态时，对失血的处理。此类应用还包括其中患者的血液流过外部装置(例如心肺转流仪)的应用，其中由将患者的循环系统附着于所述装置而产生的附加循环体积空间必须用相容的血液替代物(即血液容量扩充物)填充。
适合用作血浆扩充物/替代物的生理上可接受的溶液必须能够与血液自由混合而不会不可接受地损害其成分，例如在小血管中产生严重阻碍流动的沉淀物，破坏其形成元素(细胞，血小板)的不可接受的部分，引入对身体细胞和组织有破坏性的试剂或产生对身体细胞和组织有破坏性的水、离子不平衡或分子不平衡，或引起有害的生理活动(例如不适当地加速或抑制心跳、神经传导或肌肉收缩等)。最初被利用的血浆替代溶液源自哺乳动物血液。虽然此类溶液已被成功地使用，由于此类溶液源自天然的血液，它们可含有各种致病性物质，例如病毒病原体(如HIV，乙型肝炎)和其它病原体(例如朊病毒，例如与克-雅二氏病相关的那些)等。如此，使用源自天然血液的血液替代物和血浆替代溶液并不是无并发症的。
由此，开发了各种合成的血液和血浆替代溶液，它们是从源自非血液的成分制备的。虽然合成的类血浆溶液已被越来越多地用于各种应用中，没有单一的溶液被证明适用于所有潜在的应用而没有副作用。因此，对于开发适于用作血浆替代物并模拟血液的生理特性的新的生理上可接受的水溶液有持续的兴趣。特别感兴趣的是开发适用于低温外科应用(如心脏外科手术等)的溶液。
所以，本发明的目的是提供适于用作血液容量扩充物的新的生理上可接受水溶液。这些溶液应模拟血液的生理特性。
发明的公开
所述的目的已经通过本发明实现了。
本发明提供了用作血液容量扩充物的、在下面所公开的特定溶液中的胶体，优选羟乙基淀粉。
在EP1164841中，公开了非磷酸盐缓冲的液体细胞培养基。现在，令人惊讶地发现了其中公开的溶液对于胶体，特别是羟乙基淀粉是改善的载体溶液。
术语“血液容量扩充物”，或“血液容量扩充物溶液”，或“血液替代物”，如本申请中所使用的，是指意欲用于替代，扩充或维持血液容量的生理液体溶液。所以，这些溶液用于替代血容量不足导致的血液容量的损失。
术语“血容量不足”，如本申请中所使用的，是指血液容量降低的状态，或更特别地，指血浆体积降低的状态。血容量不足的通常原因包括脱水，烧伤，出血或摄入某些药物(例如利尿剂和血管扩张剂)。
在一个实施方式中，所述溶液将包括多种电解质，包括：钠离子，氯离子，钾离子和任选地钙离子。所述溶液的钠离子的浓度范围将为约70至160mmol/L，通常为约100至150mmol/L，并优选地为约110mmol/L。在另一个优选的实施方式中，钠离子浓度是135mmol/L。
所述溶液中的氯离子的浓度范围将为约70至180mmol/L，通常为约80至160mmol/L，更通常地为约100至135mmol/L，在一些实施方式中为约110至125mmol/L。
钾离子的浓度范围将是约0.1至6.2mmol/L，通常为2.5至6.2mmol/L，更通常地为约4.0至5.5mmol/L，其中在本发明的许多实施方式中，钾离子的浓度范围将是约1至5.5mmol/L，通常为约4.5至5.5mmol/L，其中在某些实施方式中，钾离子的浓度可以高于5.5mmol/L，并高至约6.2mmol/L或更高，但通常将不超过约6.2mmol/L。最优选地，钾离子的浓度是5mmol/L。
所述溶液也可以包括钙离子。钙离子的浓度范围将为约0至6.0mmol/L，在许多实施方式中，范围将是约0.1至4.0mmol/L，通常为约0.1至2.5mmol/L，优选地为1.1至1.4mmol/L，更优选地为1.2至1.3mmol/L，甚至更优选地为约1.25mmol/L。
所述溶液可进一步可以包括镁离子。镁离子的范围将为约0至10mmol/L，通常为约0.2至3.0mmol/L和更通常地为约0.3至0.5mmol/L。优选地，所述溶液包含约0.45mmol/L的镁离子。
在一个优选的实施方式中，所述溶液含有的钙离子和镁离子的浓度比为5∶1-1∶1，优选地浓度比为4∶1至2∶1，更优选地为约3∶1。
优选地，氯离子作为钠，钾，钙和镁盐被提供。优选地，当存在时，胆碱也是作为盐酸盐被提供的。
所述溶液还包括胶体。所述胶体包括下列分子：其大小通过容易地穿过毛细血管床的膜孔进入身体组织的间质空间而足以防止它从循环中失去。作为组，胶体被列举为血浆扩充物。在本发明中用作胶体的化合物可以是天然的或合成的，通常将是多聚的组合物，其具有的平均分子量为至少约40,000Da，通常为至少约100,000Da，其中可使用具有300,000Da或更高的分子量的胶体。
羟乙基淀粉通过形成优选的胶体而对于本发明而言是特别感兴趣的。羟乙基淀粉(HES)的类型在物理化学上由下列表征：其平均分子量，摩尔取代和C2/C6比。摩尔取代被定义为羟乙基残基的数目/葡萄糖亚单位，而C2/C6比描述了葡萄糖环中碳原子的羟乙基化模式。HES化合物可源自不同的植物来源例如蜡质玉米，豌豆和土豆。
用于本发明的羟乙基淀粉的平均分子量的范围可以是10,000至1,000,000道尔顿(Da)或更高，其中所述分子量范围将典型地为约40,000至1,000,000Da，通常为约100,000至900,000Da，更通常为约200,000至800,000Da。优选的组合物中羟乙基淀粉的平均分子量范围为约50,000至1,000,000Da，通常为约100,000至900,000Da，更通常地为约100,000至800,000Da。取代程度的范围将为约0.1至10，其中在某些实施方式中，取代程度的范围将为7至10，在其它的实施方式中，范围将为3至5，和在其它实施方式中范围将是6至7。
所以，一类优选的溶液将包括具有约6至7个羟乙基基团/10个葡萄糖单位的羟乙基淀粉。另一类优选的溶液将包括约4至5个羟乙基基团/10个葡萄糖单位。又一类优选的溶液将包括约7至8个羟乙基基团/10个葡萄糖单位。
特别优选的胶体是羟乙基淀粉(Hetastarch)(Fresenius Kabi)，一种源自蜡质玉米淀粉的人工胶体，所述羟乙基淀粉几乎完全由支链淀粉组成，其中羟乙基醚基团被引入α(1，4)连接的葡萄糖单位中，并且所述羟乙基淀粉具有约0.7个羟乙基基团/葡萄糖单位的摩尔取代。羟乙基淀粉的平均分子量是480,000Da，范围为400,000至550,000Da，并且80％的聚合物落入30,000至2,400,000Da的范围中。
另一个特别优选的扩张剂(oncotic agent)是喷他淀粉(Pentastarch)，其具有的摩尔取代为约0.5个羟乙基基团/葡萄糖单位，并且具有的平均分子量范围为约150,000至350,000Da，80％在10,000和2,000,000Da之间。
另一个特别优选的扩张剂是“Hexastarch”，其具有的摩尔取代为约0.62个羟乙基基团/葡萄糖单位，并且具有的平均分子量为约220,000Da。
另一个特别优选的扩张剂是“Tetrastarch”，其具有的摩尔取代为约0.4个羟乙基基团/葡萄糖单位并且具有的平均分子量为约130,000Da。
在某些实施方式中，羟乙基淀粉将是最初的羟乙基淀粉源的选择级分，特别是大小选择级分，其中通常所述级分将是至少一种下列的级分：具有小于约1,000,000Da的平均分子量的级分，或具有大于约50,000Da的平均分子量的级分。可使用常规的分级手段来制备所述级分。溶液中扩张剂的浓度足以实现(当与上面所讨论的钠、钙和镁的盐酸盐，来自钠的有机盐的有机离子和己糖一同考虑时)接近正常人血清渗透压的胶体渗透压，约28mmHg。
关于羟乙基淀粉的制备、分析和特性参见Sommermeyer，Cech，Schmidt等人，Chromatographia 1988，25，167-168；Jungheinrich和Neff，Clin Pharmacokin 2005，44(7)，681-699；John Milton Mishler IV，Pharmacology of hydroxyethyl starches(1982)Oxford Medical Publications，p.1-30。
通常，溶液中胶体量的范围将是约0.5至30％，通常为约0.5至25％，且更通常地为约0.5至8％。当所述胶体是羟乙基淀粉时，溶液中存在的量的范围将为约0.5至30％，通常为约0.5至15％，并且更通常地为约0.5至8％。
令人惊讶地，发现加入特定的氨基酸对溶液的生理相容性具有强的影响。当用作血浆扩充物时，发现特别是谷氨酰胺对所述溶液具有有益的效果。因此，所述溶液含有的谷氨酰胺量为至少100μmol/L。
在另一个实施方式中，所述溶液含有100-2000μmol/L的谷氨酰胺，优选约400μmol/L。
谷氨酰胺组分可备选地作为前体药物被提供，特别是作为含有其它天然或非天然氨基酸的二肽，或者其可以是经药学上包被的以实现更高的稳定性，引起所述溶液更长的保存期。
所述溶液还可含有缓冲剂，其中术语缓冲剂是用于指发挥作用以使溶液的pH在体内环境中保持在一定范围内的一种或多种试剂。所述缓冲剂(如果存在)不是无机磷酸盐缓冲剂。
优选地，所述非无机磷酸盐缓冲剂在水溶液中、于20℃时具有7.1至7.5的pKa值。
在一个实施方式中，所述非磷酸盐缓冲剂以下述浓度存在：1至12mmol/L，优选地3至7mmol/L，更优选地4至6mmol/L，和最优选地约5mmol/L。
优选地，所述缓冲剂选自：2-(N-吗啉基)乙磺酸(MES)，N-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸(ADA)，N-2-(乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸(ACES)，N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸(BICINE)，哌嗪-N，N’-双(2-乙磺酸)(PIPES)，N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(TRICINE)，N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-羟基丙磺酸(HEPES)，3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)，2-([2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基]氨基)乙磺酸(TES)，3-[N-三(羟基-甲基)乙基氨基]-2-羟乙基]-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)，N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，三[羟甲基]-氨基甲烷(THAM)，和三[羟甲基]甲基氨基甲烷(TRIS)，或它们的组合。最优选地，所述缓冲剂选自：3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)，2-([2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基]氨基)乙磺酸(TES)和N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，或它们的组合。
在一个实施方式中，所述溶液利用了天然缓冲剂系统。优选地，此缓冲系统采用了天然生理缓冲系统的形式，即NaHCO3/pCO2，其与两性离子Good’s缓冲剂BES(Good等人，Biochemistry 5：467-477)相组合而用于根据本发明的溶液，所述BES由于其在10-37℃温度范围的理想pKa起作用以提供稳定的pH。已显示BES甚至对长期研究中培养的哺乳动物细胞是非毒性的，并且显示出可忽略的对Ca2+或Mg2+的结合，从而去除当使用常规的碳酸氢盐/磷酸盐或双磷酸盐缓冲溶液时发生的二价离子沉淀的潜在危害。作为使用N，N-双-(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)的备选方案，可能使用吗啉丙磺酸(MOPS)或N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸(TES)。
优选地，所述溶液含有18至40mmol/L，更优选地21至35mmol/L，最优选地约25mmol/L的碳酸氢根离子。
天冬氨酸和谷氨酸也可被包括在根据本发明的溶液中，以通过补充TCA循环中间产物而增强氧化代谢，从而甚至在缺血性损伤中维持高能磷酸水平。类似地，谷氨酸参与维持细胞内的氧化-还原电势。实质上，暗示了通过优化天冬氨酸-苹果酸和甘油磷酸穿梭，细胞将维持最佳的NAD/NADH平衡并从而维持腺嘌呤核苷酸水平。
氨基酸组分可包含谷氨酸(特别是L-谷氨酸)5至400μmol/L，特别是约300μmol/L。
氨基酸组分也可包含天冬氨酸(特别是L-天冬氨酸)5至200μmol/L，特别是20μmol/L。
硫胺素辅羧酶在α-酮酸的氧化中起关键作用，并被包括在所述组合物中以防止丙酮酸和丙酮醛的积累并从而防止细胞毒性。
在三羧酸循环中，TPP是α-酮戊二酸代谢中的辅因子，以通过氧化脱羧作用形成琥珀酰辅酶A，或通过还原胺化作用形成谷氨酸。
基本上，TPP参与许多相互关联的生物化学通路，特别是戊糖磷酸和糖酵解通路的那些。
硫胺素可以例如作为硫胺素焦磷酸或作为硫胺素二酰胺被利用。
优选地，所述溶液包含1至120nmol/L硫胺素，特别是作为氯化硫胺素焦磷酸，更优选地为约40nmol/L的硫胺素，特别是氯化硫胺素焦磷酸。
维生素样肉碱已被报道在改善心脏功能方面有多种效果，这除了通过简单地优化氧化代谢外，还例如通过促进备选底物的利用，并且还可改善冠状血流。相对于D-或DL-异构体，L-肉碱是优选的，因为它不引起对乙酰辅酶A/游离脂肪酸代谢的抑制。优选地，所述维生素样组分包含40至70μmol/L，特别是50μmol/L的肉碱，特别是[-]-3-羟基-γ-三甲基氨基-丁酸盐酸盐(L-肉碱)。在本发明中，在所述溶液的配制中包括肉碱的L-异构体是意在优化长链脂肪酸从细胞溶质到线粒体基质中3-氧化位点的转运，从而通过刺激从肉碱乙酰转移酶合成乙酰肉碱而缓冲线粒体内的乙酰CoA/CoA比率。乙酰CoA/CoA比率的所述降低将引起乙酰肉碱从线粒体中流出，伴以相关的丙酮酸脱氢酶的刺激和脂肪酸对葡萄糖氧化的抑制的反转。最后，优化利用游离脂肪酸作为能量源对于所有类型的细胞而言是关键的，但这必须伴以通过优化参与糖酵解的酶(例如，己糖激酶，葡糖激酶，磷酸果糖激酶)的功能而保持利用碳水化合物(葡萄糖)来进行。
使用人重组胰岛素不仅排除了受体细胞/组织/器官中抗原或病毒污染的危险(所述危险可能是用源自其它哺乳动物或动物种类的胰岛素时的情况)，并且引起实现了胰岛素分子与人胰岛素受体结构更好的匹配，即受体特异性将被最佳化，以保留胰岛素在细胞过程中的许多相关功能。
所述溶液任选地包含5至200ml.U./L，优选地5至100ml.U./L，最优选地约28ml.U./L的重组人胰岛素，其例如是在大肠杆菌中表达的。
葡萄糖，甘油和胆碱被任选地加入所述溶液中。除了它们被代谢的能力外，甘油和葡萄糖也具有自由基清除和膜稳定化的特性，这已被显示是重要的。优选地，底物组分包含：2至15mmol/L，优选地2至11mmol/L和更优选地约10mmol/L的葡萄糖，特别是D-葡萄糖；50至150μmol/L，优选地约110μmol/L的甘油；和7至15μmol/L，优选地约10μmol/L胆碱，特别是L-胆碱，优选地作为盐酸盐。
所述溶液也可含有15至215μmol/L，优选地约60μmol/L的焦谷氨酸和/或20至200μmol/L，优选地约100μmol/L的精氨酸，优选L-精氨酸。
所述溶液也可含有生理上可接受的其它组分。
本发明的溶液用于治疗遭受严重烧伤的受试者中引起的血容量不足或间质液和细胞外液丧失的方法中。此外，本发明的溶液可用于防止和/或改善再灌注损伤的方法中。
因此，本发明的一个目的是本申请中所定义的溶液作为药物和容量扩充物的用途。
在另一方面，本发明提供了如本申请中所定义的药物用于治疗血容量不足和/或烧伤，和用于防止和/或改善再灌注损伤。
本发明的溶液可对需要此类治疗的受试者全身施用，特别是静脉内或动脉内施用。
本发明的优选实施方式是下表中公开的溶液：
表1
Figure BDA0000068932800000091
本发明的更优选的实施方式是下表中公开的溶液：
表2
Figure BDA0000068932800000092
Figure BDA0000068932800000101
这些溶液以非同一般的方式模拟血液的生理特性，并因而特别适用于治疗失血。
本发明的这些和其它方面通过参考下文所述的实施方式将是明显的并由之得到了阐释。
附图说明
图1显示了在通过抽血而诱导休克后，响应于施用本发明的生理上可接受的水溶液的大鼠的平均心率，并与三种其它的溶液进行比较。
图2显示了在通过抽血而诱导休克后，响应于施用本发明的生理上可接受的水溶液的大鼠的平均动脉血压，并与三种其它的溶液进行比较。
实施例
下面的实施例表明了相比于标准溶液，根据本发明的溶液的优越性。特别地，令人惊讶地发现了与用标准疗法(例如灌注0.9％NaCl(aq)溶液或林格乳酸盐溶液)治疗的大鼠相比，以上文所公开的溶液灌注的遭受严重失血的大鼠显示出更高的存活率和/或更长的存活时间。此外，施用根据本发明的溶液正面地影响这些大鼠的血压和心率。
制备根据本发明的含有胶体的典型溶液
EP1164841公开了制备不含根据本发明的胶体的典型碱性溶液：
碱性溶液的制备：在MilliQ(无内毒素)纯化水中将硫胺素焦磷酸(辅羧酶)(Sigma C4655)制备成0.4mg/mL的储液，并冷冻储存在暗色玻璃小瓶中。在MilliQ(无内毒素)纯化水中将氯化胆碱(SigmaC7527)制备成17.5mg/mL的储液，并冷冻储存在玻璃小瓶中。在用0.1N盐酸酸化至pH2.4的无内毒素MilliQ纯化水中，将人重组胰岛素(Sigma I0259)制备成0.5I.U./mL的储液，并冷冻储存在玻璃小瓶中。
在下面的制备中，在最初的搅拌和最终的稀释中，均始终使用无内毒素的MilliQ纯化水。
为了制备，在不锈钢容器中装入8升MilliQ，称量出下列组分并在持续的搅拌中以下列顺序加入：642.96克氯化钠，37.28克氯化钾，18.38克二水氯化钙，9.14克六水氯化镁，和106.61克BES游离酸(Sigma B6266)，1.84毫克硫胺素焦磷酸(Sigma C9655)(使用4.6mL的储液)，0.9899克L-肉碱(Sigma C0238)，以8ml储液形式的0.1397克氯化胆碱(Sigma 7527)，1.013克甘油(Sigma G2025)，2.8I.U.人重组胰岛素(5ml储液)，0.310克L-天冬氨酸钠盐(Sigma A6683)，180.2克无水D-葡萄糖(Sigma G7021)，5.07克L-谷氨酸钠盐(SigmaG5889)和5.84克L-谷氨酰胺(Sigma G5763)。全体搅拌直至完全溶解，然后通过另外加入MilliQ纯化水产生10升的终体积。
所述溶液通过无菌滤器(0.2um Sartobran PH)被过滤到100mL的无菌密封玻璃瓶中。
此溶液是将欲使用的溶液的10x浓缩液。当需要时，可用适量的MilliQ将其稀释。
可用900mL的双去离子或无内毒素MilliQ纯化水将100mL所述浓缩液稀释至1升，加入2.1g无内毒素的碳酸氢钠(Sigma S4019)，并在使用之前于8-10℃储存。储存之前，在浓缩液中不加入碳酸氢钠，因为长期储存含有碳酸氢根离子的浓缩液可引起碳酸钙的沉淀。
在所述的过程中可在无菌过滤所述10x浓缩液之前，将胶体溶解在所述溶液中。备选地，可在无菌过滤所述碱性溶液之后的稀释步骤中，将胶体通过无菌水溶液加入。
大鼠模型
这一研究的目的是在出血性休克的标准化大鼠模型中比较下述测试溶液：1)碱性“Aqix”溶液，商业上可从英国AQIX有限公司获得，2)6％的羟乙基淀粉溶液HES130/0.4(Voluven，可从Fresenius Kabi获得)，3)在Aqix中稀释的HES130/0.4的6％的羟乙基淀粉溶液，和4)林格乳酸盐制备物。
Aqix和6％的HES130/0.4溶液分别从AQIX有限公司和FreseniusKabi作为类晶体的溶液获得。关于Aqix溶液中的6％HES130/0.4HES，是在250ml Aqix溶液中稀释15gHES粉末。从B.Braun获得标准的林格乳酸盐溶液。
使用Elevage Janvier Le Genest St Isle(法国)培育的、体重为330-370克的52只雄性大鼠(RjHan：SD)作为测试品种，将其分为四组，对应于如上定义的四种测试溶液：
表3
  测试溶液   施用
  1)Aqix   13大鼠
  2)HES 130/0.4   13大鼠
  3)HES130/0.4于Aqix中   13大鼠
  4)林格乳酸盐   13大鼠
  总数   52大鼠
在腹膜内施用氯胺酮/赛拉嗪/咪达唑仑(100mg/10mg/1mg每公斤体重)以诱导麻醉并施用戊巴比妥(16mg/ml)以维持麻醉而麻醉大鼠后，外科插入中心静脉导管和动脉导管。
在稳定大鼠后，为了诱导休克，从动脉导管中抽取大鼠血液容量的50％。然后，通过中央静脉导管静脉内灌注，对大鼠施用所述测试溶液。
以0.5ml/min从动脉导管中抽取50％的血液样品，并按照两步的过程：起初，抽取36％的血液容量，并且在10分钟的间歇后，抽取另外14％的血液容量。
在抽取血液样品后，允许大鼠恢复5分钟，然后通过颈静脉导管并使用自动灌注泵(Infusomat fm，Braun Melsungen，Melsungen)灌注测试溶液：
在溶液1)和4)(林格乳酸盐和Aqix)的情形中，以1.0ml/min灌注所抽取血液容量的1.38倍的量。
在溶液2)和3)(HES130/0.4和Aqix中的HES130/0.4)的情形中，以0.5ml/min灌注与所抽取的血液容量等同的量。在实验后，闭合伤口，并且动物可从麻醉中恢复。
血液动力学参数
通过动脉导管并使用血压监测仪(plug-sys，可以从Hugo Sachs，Freiburg，德国获得)，作为血液动力学参数测量动脉血压和心率。在通过移取血液而诱导休克之前(时间点[TP]1)、在移取血液后(时间点2)，在灌注前(时间点3)、在灌注后(时间点4)和在灌注后每30分钟(2小时中)进行测量。
监测大鼠的平均心率(MHR)产生了下表4中所述的和图1中所示的值。
表4
Figure BDA0000068932800000131
组编号对应于表3中定义的测试动物的分组：1＝Aqix溶液；2＝HES130/0.4溶液；3＝Aqix溶液中的HES130/0.4；4＝林格乳酸盐。TP＝如上定义的时间点。
在抽血之前(TP1)观察到最高的MHR值。在通过抽血而诱导的休克状态中(TP2，TP3)，在所有组中可检测到心率的显著降低。
正如从所测量的值中可知的，测试溶液3(即根据本发明的含有胶体的溶液)在诱导休克后大鼠的MHR方面清楚地显示出优越的效果。与余下的三个组相比，诱导休克30分钟后，接受了测试溶液3的大鼠的MHR是最高的。接受了溶液3的大鼠清楚地显示出改善的血液动力学稳定性。
此外，如果将TP4的MHR值与0.5h的值相比，显然只有本发明的溶液3直接在诱导休克后引起MHR的真正升高。本发明的溶液所带来的所述升高的MHR在实验的余下过程中得到维持，由于组3中大鼠的MHR在整个实验过程中持续是最高的。
相比于灌注后0.5h，在灌注后1h，1.5h和2h时MHR的全面下降最有可能是由于下列事实：所灌注的物质连续地从大鼠的系统中被排出。然而，根据本发明的含有胶体的溶液明显表现出延长的滞留时间和/或改善的效果。
对大鼠平均动脉压(MAP)的监测产生了下表5中所述的和图2中所示的值。
表5
Figure BDA0000068932800000141
组的编号对应于表3中定义的测试动物的分组：1＝Aqix溶液；2＝HES130/0.4溶液；3＝在Aqix溶液中的HES130/0.4；4＝林格乳酸盐，TP＝如上定义的时间点。
在抽出总血液容量的50％后(TP3)，所观察到的MAP值下降到约20至30mmHG的值，清楚地表明严重的休克状态。
如同MHR的情况，对MAP的测量值也清楚地表明，测试溶液3(即根据本发明的含有胶体的溶液)比任何其它测试溶液更好地抵消经诱导的休克的影响，并显示出改善的血液动力学稳定性。在灌注所述溶液后，MAP几乎恢复到了基本水平。
再次地，在诱导休克30分钟后，与余下三个组相比，接受了测试溶液3的大鼠的MAP明显是最高的。特别地，如果将TP4的MAP值与0.5h的值相比，明显只有本发明的溶液3在诱导休克后马上防止MAP的急速下降并在实验的余下过程中维持升高的MAP，由于组3中大鼠的MAP在整个实验过程中持续是最高的。
如同MHR的情况，与灌注后0.5h相比，灌注后1h，1.5h和2h时MAP的全面下降最有可能是由于下列事实：所灌注的物质连续地从大鼠的系统中被排出。然而，甚至在灌注1小时后，MAP的差异(出乎意料地甚至在组3和组2之间)在统计上是显著的。因此，根据本发明的含有胶体的溶液清楚地显示出延长的滞留时间和/或改善的效果。
存活率
对来自组2)-4)(即分别为标准的6％羟乙基淀粉溶液HES130/0.4，在Aqix中稀释的HES130/0.4的6％羟乙基淀粉溶液和林格乳酸盐制备物)的大鼠的长期恢复观察了10天。每天2次观察动物。侧位躺的动物假定是被杀死的。
在组3)中(即在接受了根据本发明的含有胶体的溶液的大鼠组中)发现了高于约80％的最高存活率。与此相反，在组4)中(即接受了林格乳酸盐溶液的大鼠组中)发现了低于约60％的最低存活率。因此，根据本发明的含有胶体的溶液在经处理的动物的存活率方面清楚地显示出优越的效果。
虽然在附图和前面的描述中已详细地阐释和描述了本发明，此种阐释和描述将被认为是说明性的或示例性的而不是限制性的，本发明不局限于所公开的实施方式。
实施所述要求保护的发明的本领域技术人员，从对附图、公开和所附权利要求的研究中，将能够理解和完成所公开的实施方式的其他变化。在权利要求中，用语“包含”不排除其它元素或步骤，不定冠词“a”或“an”不排除复数。仅由某些测量在彼此不同的从属权利要求中被引述的事实，并不表示这些测量的组合不能被使用而有益。权利要求中的任何参考符号不应被解释为对范围的限制。

Claims (16)

1.生理上可接受的水溶液，其包含：选自钠、钾、和任选地钙和/或镁离子的电解质；浓度为至少100μmol/L的谷氨酰胺；和至少一种浓度范围为0.5至30％的胶体。
2.根据权利要求1的生理上可接受的水溶液，其中所述溶液的钠离子浓度范围为约70至160mmol/L、优选约110mmol/L，其中钾离子的浓度范围为约2.5至6.2mmol/L，优选约5.0mmol/L，其中钙离子的浓度范围为0至6.0mmol/L，优选约1.25mmol/L，和其中镁离子的范围将为约0至10mmol/L，优选约0.45mmol/L。
3.根据权利要求1或2中任一项的生理上可接受的水溶液，其中所述溶液含有不是磷酸盐无机缓冲剂的缓冲剂。
4.根据权利要求3的生理上可接受的水溶液，其中所述缓冲剂选自3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)，2-([2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基]氨基)乙磺酸(TES)和N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)。
5.根据权利要求1至4中任一项的生理上可接受的水溶液，其中所述胶体是羟乙基淀粉。
6.根据权利要求5的生理上可接受的水溶液，其中羟乙基淀粉的量的范围将为约0.5至30％，优选地约0.5至15％和更优选地约0.5至8％。
7.根据权利要求1至6中任一项的生理上可接受的水溶液，其包含18至40mmol/L，更优选地21至35mmol/L，最优选地约25mmole的碳酸氢根离子。
8.根据权利要求1至7中任一项的生理上可接受的水溶液，其包含5至400μmol/L，特别是约300μmol/L的谷氨酸，特别是L-谷氨酸，和/或5至200μmol/L，特别是20μmol/L的天冬氨酸，特别是L-天冬氨酸。
9.根据权利要求1中8任一项的生理上可接受的水溶液，其包含10至120nmol/L的硫胺素，特别是作为氯化硫胺素焦磷酸，更优选地约40nmol/L硫胺素，特别是氯化硫胺素焦磷酸。
10.根据权利要求1至9中任一项的生理上可接受的水溶液，其包含40至70μmol/L，特别是50μmol/L的肉碱，特别是L-肉碱。
11.根据权利要求1至10中任一项的生理上可接受的水溶液，其包含5至200m.I.U./L，优选5至100m.I.U./L，最优选约28.0m.I.U./L的重组人胰岛素。
12.根据权利要求1至11中任一项的生理上可接受的水溶液，其包含葡萄糖和/或甘油和/或胆碱，其中所述葡萄糖、特别是D-葡萄糖存在的范围为2至15mmol/L，优选2至11mmol/L并且更优选约10mmol/L；其中甘油存在的范围为50至150μmol/L，优选约110μmol/L；和其中胆碱，特别是L-胆碱存在的范围为7至15μmol/L，优选约10μmol/L。
13.根据权利要求1至12中任一项的生理上可接受的水溶液，其包含约110mmol/L的NaCl，约5mmol/L的KCl，约1.25mmol/L的CaCl2，约0.45mmol/L的MgCl2，约25mmol/L的NaHCO3，约5mmol的BES，约10mmol的D-葡萄糖，约0.11mmol/L的甘油，约0.3mmol/L的L-谷氨酸，约0.4mmol/L的L-谷氨酰胺，约0.02mmol/L的L-天冬氨酸，约0.05mmol/L的L-肉碱，约0.01mmol/L的氯化胆碱，约40nmol/L的硫胺素焦磷酸，约28mIU/L的人重组胰岛素和0.5-6％的平均分子量为100,000-500,000Da的羟乙基淀粉。
14.根据权利要求1至13中任一项的生理上可接受的水溶液作为药物的用途。
15.根据权利要求1至13中任一项的生理上可接受的水溶液作为容量扩充物的用途。
16.根据权利要求1至13中任一项的生理上可接受的水溶液用于治疗血容量不足和/或烧伤，和用于防止和/或改善再灌注损伤的用途。
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