CN104602676A - 包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有优异的物理性质的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物具有优异的物理性质是因为作为组合制剂的主要组分的非马沙坦和氢氯噻嗪具有优异的含量均一性。

Description

包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含非马沙坦(fimasartan)和氢氯噻嗪的药物组合物，更具体地，涉及包含血管紧张素II受体拮抗剂非马沙坦和利尿剂氢氯噻嗪的药物组合物。
背景技术
已知非马沙坦作为开发用于治疗高血压和其它医学适应症的血管紧张素II受体拮抗剂(韩国专利第10-1058284号)。非马沙坦在化学上定义为2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，其是一种分子化学上定义的非肽，并且经验式为C27H30N7OS，分子量为501.65。非马沙坦已被批准作为药品非马沙坦钾三水合物(fimasartan potassium trihydrate)在韩国使用，并且可商购获得。
并且，氢氯噻嗪是口服给药用于治疗水肿和高血压的利尿剂，其化学名为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，经验式为C7H8ClN3O4S2，分子量为297.74。
已知包括非马沙坦在内的ARB药物与作为利尿剂的氢氯噻嗪的联合疗法在高血压的治疗中表现出协同治疗效力，因此，已进行了许多研究以在结构上将ARB药物和利尿剂氢氯噻嗪组合，但难以将两种药物均匀地组合在药物制剂中。
当通过混合和直接压片制备包含高含量的主要组分的产品时，通常由主要组分的性质造成例如顶裂(capping)或粘附的压片问题。非马沙坦由于其相对较低的堆密度和振实密度而具有高分散(scattering)性质，并且倾向于相互团聚。由于其团聚性质，当在高剪切混合机中混合非马沙坦时，非常难以实现均匀混合。此外，非马沙坦和氢氯噻嗪的混合比的差异超过10倍，因此非常难以制备其中两种主要组分的含量均一的颗粒。
因此，需要提供包含非马沙坦和氢氯噻嗪活性成分的药物组合物，所述药物组合物的颗粒具有对于制备片剂而言优异的物理性质以及非马沙坦和氢氯噻嗪的高含量均一性(content uniformity)。
现有技术文献
专利文献：
韩国专利第10-1058284号
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，所述药物组合物表现出作为组合制剂的主要组分的非马沙坦和氢氯噻嗪的高含量均一性，并且具有优异的物理性质。
技术方案
本发明提供药物组合物，其包含：非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合剂。
包含在25℃的室温下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合剂的所述药物组合物具有高含量均一性。这使得能够通过均匀混合主要组分非马沙坦和氢氯噻嗪来制备稳定的药物组合物，并且表现出预防或治疗心血管疾病的优异效果。
所述粘合剂可以是淀粉、明胶、葡萄糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、聚乙二醇6000、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等，并且可优选地包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指制药工业中常规使用的盐，并且所述盐的实例包括无机离子盐，例如钙、钾、钠和镁等的盐；无机酸盐，例如盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、氢碘酸、高氯酸和硫酸等的盐；有机酸盐，例如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸、粘酸、扑酸和泛酸等的盐；磺酸盐，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或萘磺酸等的盐；氨基酸盐，例如甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等的盐；以及胺盐，例如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等的盐，但不限于此。
本发明的非马沙坦的水合物可以是一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物等，优选三水合物。
优选地，所述药物组合物可以包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪。
所述药物组合物可以是呈片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等形式，优选呈片剂的形式的固体制剂。所述固体制剂可以在本发明的组合物中包含至少一种添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、湿润剂、包衣剂或控释添加剂。具体地，所述添加剂的实例可以包括淀粉、明胶、葡萄糖浆、阿拉伯胶、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶粉末纤维素、羧甲基纤维素钙、滑石、玉米淀粉、胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、氯化钠、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、丙二醇、山梨醇、Eudragit、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、硬化植物油、虫胶或玉米醇溶蛋白等。
所述片剂可以是在未包衣片剂上包覆有糖或糖醇的糖衣片剂，或在未包衣片剂上包覆有合适的包衣剂的薄膜衣片剂。或者，所述片剂可以是通过合适的方法制备的缓释片剂或肠溶衣片剂。此外，所述片剂可以是通过将具有不同组成的粒状物质压缩在多层中而制备的多层片剂，或者通过合适的方法用具有不同组成的外层包覆内核片剂而制备的干法包衣片剂，并且所述片剂可优选包含未包衣片剂和包衣层。
本发明提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，所述方法包括以下步骤：
制备包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物的混合物；
通过将所述混合物与粘合溶液混合来制备颗粒，所述粘合溶液中溶解有粘合剂以在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度；以及
制备包含所述颗粒的未包衣片剂。
所述药物组合物通过湿法制粒方法制备，即通过将粘合剂溶解在诸如纯净水或乙醇等的溶剂中制备粘合溶液，然后通过将活性成分例如非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物溶解在所述粘合溶液中来制备颗粒。
所述粘合剂可以是淀粉、明胶、葡萄糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、聚乙二醇6000、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等，并且可优选地包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合溶液可以在25℃下包含3％(w/w)-25％(w/w)的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，并且可优选地包含：3％(w/w)-15％(w/w)的低粘度羟丙基纤维素(Klucel-ELF/Ashland)；3％(w/w)-10％(w/w)的高粘度羟丙基纤维素(Klucel-LF/Ashland)；3％(w/w)-15％(w/w)的羟丙基甲基纤维素(HPMC2910/Methocel)；或10％(w/w)-25％(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon30/BASF)。
在所述制备方法中，当粘合溶液在25℃的室温下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度时，所述药物组合物具有高含量均一性。这使得能够通过均匀混合非马沙坦和氢氯噻嗪来制备稳定的药物组合物，并且表现出预防或治疗心血管疾病的优异效果。
所述制备方法还可以包括以下步骤：
通过筛分(sizing)所述颗粒来制备过筛材料(sized materials)；
通过向所述过筛材料中加入一种或多种添加剂来制备最终混合物；以及
通过压缩所述最终混合物来制备未包衣片剂。
根据韩国药典第9版的剂量单位的均一性(Uniformity of Dosage Units)中所述的含量均一性标准，本发明的药物组合物在含量均一性试验中的相对标准偏差(RSD)为5％或更小，优选4.0％或更小。
所述药物组合物可以是呈片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等形式，优选呈片剂的形式的固体制剂。所述固体制剂可以在本发明的组合物中包含至少一种添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、湿润剂、包衣剂或控释添加剂。具体地，所述添加剂的实例可以包括淀粉、明胶、葡萄糖浆、阿拉伯胶、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶粉末纤维素、羧甲基纤维素钙、滑石、玉米淀粉、胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、氯化钠、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、丙二醇、山梨醇、Eudragit、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、硬化植物油、虫胶或玉米醇溶蛋白等。
所述片剂可以是包覆有包含糖或糖醇的包衣剂的糖衣片剂，或者包覆有合适的包衣剂的薄膜衣片剂。或者，所述片剂可以是通过合适的方法制备的缓释片剂或肠溶衣片剂。此外，所述片剂可以是通过将具有不同组成的粒状物质压缩在多层中而制备的多层片剂，或者通过合适的方法用具有不同组成的外层包覆内核片剂而制备的干法包衣片剂，并且所述片剂可优选包含未包衣片剂和包衣层。
所述未包衣片剂的硬度应为适于压缩的硬度，并且可优选为7Kp或更高。
所述药物组合物的用途没有特别限制，但可优选地用于治疗高血压。
本发明提供用于治疗高血压的方法，所述方法包括给药药物组合物，所述药物组合物包含：非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合剂。
有益效果
本发明的包含非马沙坦和氢氯噻嗪的组合物表现出预防或治疗心血管疾病的优异效果。
此外，根据本发明，当在倾向于团聚因而未均匀混合，从而导致低含量均一性的非马沙坦和氢氯噻嗪的组合制剂中使用表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合溶液时，可制备具有高含量均一性和优异的物理性质例如硬度的非马沙坦和氢氯噻嗪的组合制剂。
实施方式
在下文中，参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于对本发明进行说明，但本发明的范围并不限于此。
实施例1
使用下表1中所示的成分和含量制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂。将132.02mg非马沙坦钾三水合物、12.50mg氢氯噻嗪、112.48mg乳糖水合物、23.50mg微晶纤维素和22.50mg交联羧甲基纤维素钠用搅拌器在100rpm下并且用切碎机(chopper)在200rpm下搅拌2分钟(高剪切混合机SM-5C，Sejong Pharmatech)以制备混合物。将通过将2.00mg低粘度羟丙基纤维素(Klucel-ELF/Ashland)溶解在24.0mg乙醇和22.0mg纯净水中制备的粘合溶液加入混合物中，并将混合物用搅拌器在200rpm下并且用切碎机在2000rpm下搅拌2分钟(高剪切混合机SM-5C，Sejong Pharmatech)以制备白色颗粒。将颗粒在40℃下干燥10小时，并用30目筛进行筛分以制备过筛材料。然后，将22.50mg交联羧甲基纤维素钠和4.50mg硬脂酸镁加入过筛材料中，以制备最终混合物。将最终混合物在20kN的压缩压力下压缩，以制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的未包衣片剂。将所述未包衣片剂用HPMC系欧巴代(Opadry)包覆，以制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂。
实施例2
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表1的实施例2中所示的成分和含量。
实施例3
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表1的实施例3中所示的成分和含量。
[表1]
实施例4
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表2的实施例4中所示的成分和含量。
实施例5
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表2的实施例5中所示的成分和含量。
[表2]
实施例6
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表3的实施例6中所示的成分和含量。
实施例7
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表3的实施例7中所示的成分和含量。
实施例8
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表3的实施例8中所示的成分和含量。
[表3]
实施例9
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表4的实施例9中所示的成分和含量。
实施例10
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表4的实施例10中所示的成分和含量。
实施例11
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表4的实施例11中所示的成分和含量。
[表4]
比较例1
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表5的比较例1中所示的成分和含量。
比较例2
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表5的比较例2中所示的成分和含量。
比较例3
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表5的比较例3中所示的成分和含量。
[表5]
比较例4
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表6的比较例4中所示的成分和含量。
比较例5
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表6的比较例5中所示的成分和含量。
比较例6
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表6的比较例6中所示的成分和含量。
[表6]
比较例7
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表7的比较例7中所示的成分和含量。
比较例8
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表7的比较例8中所示的成分和含量。
比较例9
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表7的比较例9中所示的成分和含量。
[表7]
实验例1：取决于粘合剂的类型和浓度的粘合溶液的粘度试验
使用粘度计(Fungilab/Visco Basic-L)在25℃的室温下测量实施例1-11和比较例1-9中使用的粘合溶液的粘度。粘度试验的结果示于表8中：
[表8]
在上表8中，当高粘度羟丙基纤维素(Klucel-LF/Ashland)的浓度为17.4％(比较例7和8，该浓度高于粘合溶液的浓度13.0％)时，由于高粘度使得过量的负载被施加到混合机，因此停止了粘合溶液的制备；并且当羟丙基甲基纤维素的浓度为21.7％(比较例9)时，因为同样的问题也停止了粘合溶液的制备。根据试验结果，在比较例7-9中未制备的粘合溶液未用于下一实验中。
实验例2：非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的含量均一性试验
通过HPLC对从总共10份最终混合物中收集的样品进行非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的含量均一性试验。HPLC的分析条件示于表9中，并且标准溶液和测试溶液的制备方法示于表10中。含量均一性试验的结果示于表11中，其中F表示非马沙坦钾三水合物，H表示氢氯噻嗪。
[表9]
[表10]
[表11]
如从上表11可以看出，在其中使用了粘度小于1000mPa·s的粘合溶液的实施例1-11以及比较例5和6中，相对标准偏差(RSD)为4.0％或更小，表明高含量均一性。然而，在其中使用了粘度为1000mPa·s或更大的粘合溶液的比较例1-4中，相对标准偏差(RSD)显著增加到9.21-15.87％，表明低含量均一性。根据试验结果可以看出，当使用粘度小于1000mPa·s的粘合溶液时，本发明的非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的最终混合物的含量均一性较高。此外，可以看出，粘合溶液优选在25℃下在溶剂中包含4.3％(w/w)-13.0％(w/w)的低粘度羟丙基纤维素(Klucel-ELF/Ashland)；4.3％(w/w)-8.7％(w/w)的高粘度羟丙基纤维素(Klucel-LF/Ashland)；4.3％(w/w)-13.0％(w/w)的羟丙基甲基纤维素(HPMC 2910/Methocel)；或13.0％(w/w)-21.7％(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 30/BASF)。
实验例3：包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的未包衣片剂的硬度试 验
通过在20kN的压力下压缩来进行用于包覆包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的未包衣片剂的硬度试验。为了包覆包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的未包衣片剂，所述未包衣片剂应具有7-8Kp的最低硬度，并且当硬度低于7Kp时，片剂可能在包衣过程中被破坏或磨损，从而使得不能获得具有良好质量的最终产品。硬度试验的结果示于表12中。
[表12]
如从上表12中可以看出，证实在其中使用了粘度小于20mPa·s的粘合溶液的比较例5和6中，硬度分别测量为3.4Kp和4.7Kp，表明该硬度并不适于包衣工艺。根据试验结果，发现当使用粘度为20mPa·s或更大的粘合溶液来包覆包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的未包衣片剂时，能够制备具有7Kp或更高的高硬度的组合制剂。
工业实用性
如上所述，本发明的包含非马沙坦和氢氯噻嗪的组合物表现出预防或治疗心血管疾病的优异效果。
此外，根据本发明，当在倾向于团聚因而未均匀混合，从而导致低含量均一性的非马沙坦和氢氯噻嗪的组合制剂中使用表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合溶液时，可制备具有高含量均一性和优异的物理性质例如硬度的非马沙坦和氢氯噻嗪的组合制剂。

Claims (14)

1.药物组合物，其包含：
非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；
氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及
在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述粘合剂包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在含量均一性试验中的相对标准偏差(RSD)为4.0％或更小。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂的形式。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述片剂包含未包衣片剂和包衣层。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述未包衣片剂的硬度为7Kp或更高。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗高血压。
8.制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，所述方法包括以下步骤：
制备包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物的混合物；
通过将所述混合物与粘合溶液混合来制备颗粒，所述粘合溶液中溶解有粘合剂以在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度；以及
制备包含所述颗粒的未包衣片剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其还包括以下步骤：
通过筛分所述颗粒来制备过筛材料；
通过向所述过筛材料中加入一种或多种添加剂来制备最终混合物；以及
通过压缩所述最终混合物来制备所述未包衣片剂。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述粘合剂包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述药物组合物在含量均一性试验中的相对标准偏差(RSD)为4.0％或更小。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述未包衣片剂的硬度为7Kp或更高。
13.根据权利要求8所述的方法，其中所述药物组合物用于治疗高血压。
14.片剂，其是通过根据权利要求8-13中任一项所述的方法制备的。
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