KR20180013107A - 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 텔미사르탄 메탄술폰산염은 안정성, 용해도 및 고체흐름성이 우수할 뿐만 아니라, 간단한 직접압축법에 의해 용출율이 우수한 정제를 제조할 수 있어 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Telmisartan methanesulfonate and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 안정성, 용해도 및 고체흐름성이 우수할 뿐만 아니라, 간단한 직접압축법에 의해 용출율이 우수한 정제를 제조할 수 있는 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 유효성분으로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
프리토(Pritor)라는 상품명으로 시판되고 있는 텔미사르탄은 안지오텐신 II 수용체 길항제로서 고혈압 질환의 치료를 위한 약제로 사용되고 있다. 하기 화학식 (II)로 표시되는 텔미사르탄은 유럽특허 제502,314호에 개시되어 있다.
Figure pat00001
텔미사르탄은 이의 약리학적 특성에 의하여 고혈압 및 심부전 치료용, 허혈성 말초 순환 장애 및 심근 허혈 치료용, 심근 경색 후 심부전의 진행 예방용, 당뇨병성 신경병증, 녹내장, 위장 질환 및 방광 질환 치료용으로 사용할 수 있는 것으로 알려져 있다.
텔미사르탄은 일반적으로 유리산 형태로 제공되나, 특히 결정형 텔미사르탄은 위장관의 생리학적 pH 범위에서 매우 낮은 용해도의 특징을 갖는다. 국제 특허공개 제2003/059327호에는, 이러한 낮은 용해도로 인하여 금속 수산화물, 염기성 아미노산 및 기타 염기성 제제를 사용하여 약물을 정제수에 용해시키는 것으로 보고되어 있다.
텔미사르탄은 공업적인 생산에 있어 유리산의 제한된 용해성 때문에 수산화나트륨과 같은 강알카리화제를 직접 텔미사르탄에 접촉시켜 제조되므로, 제조공정이 위험하고 최종 제형의 품질 재현성이 달라지는 문제가 생길 수 있다.
미국약전(United States Pharmacopeia) 34에 따르면, 텔미사르탄 정제에 대한 용출시험 항목에 pH 7.5 인산염 완충액에서 패들법으로 30분간 시험시 텔미사르탄이 표시량의 75%(Q) 이상 용출되어야 한다고 규정되어 있다. 따라서 용출시험 항목을 만족하기 위해서는 고가의 분무건조기를 사용한 분무-건조 공정(spray-drying process)으로 제조하여야 한다. 그러나 분무-건조 공정은 고가의 분무건조 장치 뿐만 아니라 분무-건조에 필요한 많은 양의 용매로 인해 제조 단가가 비싸지고, 숙련된 작업이 필요하므로 작업자에 대한 교육이 필요한 단점이 있다.
상기한 텔미사르탄 유리산의 물리 화학적 문제점을 극복하고자, 텔미사르탄 나트륨염, 텔미사르탄 마그네슘염, 텔미사르탄 칼슘염 등이 개발되었으나, 이러한 염들은 흡습성과 안정성 등에 문제가 있었다[유럽 특허 제1,719,766호, 국제 특허공개 제2003/037876호, 제2006/050509호 및 제2006/050921호].
한국 특허 제0960953호에는 강알칼리화제 및 메글루민 혼합물을 정제수/에탄올 용액에 용해시킨 후, 텔미사르탄을 가하여 수용액을 제조하고, 이를 고형화 형성제에 가하여 습식과립법으로 과립을 제립하고, 건조공정 후 압출성형함으로써, 상기 고가의 분무-건조 공정의 문제점을 극복하고자 하였다. 그러나 이러한 방법은 여러 복잡한 공정 단계를 거쳐야 하며, 많은 시간과 비교적 고가의 설비를 필요로 한다. 또한 텔미사르탄을 용해시키기 위해 용매를 사용할 뿐만 아니라, 유기용매인 에탄올을 사용함으로써 환경오염 문제를 야기시킬 수 있는 문제점을 가지고 있다.
유럽 특허 제502,314호 국제 특허공개 제2003/059327호 유럽 특허 제1,719,766호 국제 특허공개 제2003/037876호 국제 특허공개 제2006/050509호 국제 특허공개 제2006/050921호 한국 특허 제0960953호
본 발명자들은 종래의 텔미사르탄 유리산 및 그의 부가염이 가지는 문제점을 극복하고자 예의 연구 검토한 결과, 텔미사르탄 메탄술폰산염이 안정성, 용해성 및 고체흐름성이 우수할 뿐만 아니라, 텔미사르탄 메탄술폰산염을 이용하여 고가의 분무-건조 공정 및 여러 공정을 거치는 습식과립법을 사용하지 않고 아주 간단한 직접압축법에 의해 용출 특성이 우수한 정제를 제조할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 안정성, 용해도 및 고체흐름성이 우수한 텔미사르탄 메탄술폰산염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유효성분으로서 텔미사르탄 메탄술폰산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 텔미사르탄 메탄술폰산염을 이용하여 직접압축법에 의해 용출 특성이 우수한 정제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 텔미사르탄 메탄술폰산염에 관한 것이다.
Figure pat00002
본 발명의 텔미사르탄 메탄술폰산염은 바람직하게는 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염이며, 보다 바람직하게는 X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 5.6±0.2, 7.5±0.2, 9.6±0.2, 11.1±0.2, 13.6±0.2, 15.9±0.2, 16.2±0.2, 16.6±0.2, 17.8±0.2, 18.6±0.2, 19.1±0.2, 19.8±0.2, 20.3±0.2, 21.4±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 23.8±0.2, 24.5±0.2, 24.9±0.2, 26.5±0.2, 27.2±0.2, 31.6±0.2 인 것을 특징으로 하는 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염(이하, ‘결정형 I’로 명명함)이다.
대안적으로, 본 발명의 텔미사르탄 메탄술폰산염은 바람직하게는 X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 5.9±0.2, 7.2±0.2, 7.7±0.2, 11.6±0.2, 12.2±0.2, 13.1±0.2, 13.7±0.2, 14.9±0.2, 15.6±0.2, 16.2±0.2, 17.0±0.2, 17.8±0.2, 18.6±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.6±0.2, 22.0±0.2, 22.6±0.2, 23.2±0.2, 23.7±0.2, 24.2±0.2, 24.5±0.2, 25.1±0.2, 26.4±0.2, 27.6±0.2, 28.9±0.2, 29.6±0.2 인 것을 특징으로 하는 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염(이하, ‘결정형 Ⅱ’로 명명함)이다.
본 발명에서 사용한 메탄술폰산은 LD50(쥐에 경구투여시 50% 치사량)의 값이 2400 mg/Kg으로 매우 안전할 뿐만 아니라[참고문헌: Handbook of Pharmaceutical Salts, p 361 (2011)], 분자량도 96.11 g/mol로서 상대적으로 작기 때문에 산부가염의 제조에 매우 유리한 유기산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (I)로 표시되는 텔미사르탄 메탄술폰산염은 하기 화학식 (II)로 표시되는 텔미사르탄과 하기 화학식 (III)으로 표시되는 메탄술폰산을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pat00003
Figure pat00004

이하, 본 발명에 따른 텔미사르탄 메탄술폰산염의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다.
상기 본 발명의 텔미사르탄 메탄술폰산염은 텔미사르탄과 메탄술폰산을 유기용매에 용해시키고 교반하여 제조하는 것이 바람직하다. 텔미사르탄을 유기용매에 현탁시킨 후 메탄술폰산을 첨가하여 용해시키고 교반하거나, 텔미사르탄과 메탄술폰산을 유기용매에 함께 용해시키고 교반하여 제조할 수 있다. 사용하는 메탄술폰산의 양은 텔미사르탄에 대해 0.98 내지 1 당량이 바람직하다.
본 발명에 따른 텔미사르탄 메탄술폰산염의 제조방법은 상기 화학식 (II)로 표시되는 텔미사르탄과 상기 화학식 (III)으로 표시되는 메탄술폰산을 유기용매에서 반응시키는 단계 다음에,
(i) 반응용액을 교반하여 얻어진 고체를 여과하거나;
(ii) 반응용액의 온도를 낮추어 교반하고, 얻어진 고체를 여과하거나;
(iii) 반응용액에 석출용매를 가하여 교반하고, 얻어진 고체를 여과하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 1-부탄올, 1-헥산올 등의 알코올류, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 다이아이소프로필에테르 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤류, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트 등의 에스터류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등의 염화 탄화수소류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.
상기 석출용매로는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 다이아이소프로필에테르 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 아세톤, 2-뷰탄온 등의 케톤류, n-펜탄, n-헥산 등의 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 및 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트 등의 에스터류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.
반응시간은 1 내지 5 시간이 바람직하며, 반응온도는 0 내지 150 ℃가 바람직하다.
본 발명의 텔미사르탄 메탄술폰산염의 제조방법은 상기 얻어진 고체를 여과하는 단계 다음에, 세척하고 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 한편으로, 본 발명은 텔미사르탄 메탄술폰산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물, 구체적으로는 본태성 고혈압의 치료 또는 예방, 또는 심근경색, 뇌졸중 및 심혈관 질환으로 인한 사망의 위험성 감소를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 텔미사르탄 메탄술폰산염 이외에 또 다른 생리활성물질을 함께 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로 투여될 수 있으며, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제 등 여러 형태로 제형화될 수 있다. 상기 여러 형태의 약제학적 조성물은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제(disintegrator), 활택제, 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
상기 약제의 제조에 있어서 본 발명의 텔미사르탄 메탄술폰산염의 함량은 약제의 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 10 내지 90 중량%의 농도, 보다 바람직하게는 30 내지 80 중량%의 농도이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 치료받는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 투여경로, 체중, 성별, 나이, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 일반적으로 경구투여의 경우에는 체중 1 kg당 하루에 활성성분 10 내지 100 mg이 투여될 수 있다. 상술한 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 나누어서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 텔미사르탄 메탄술폰산염은 미국약전(USP) 34 텔미사르탄 정제 용출시험 항목의 기준을 만족시킬 만큼 용출 특성이 우수한 정제(tablet)를 고가의 분무-건조 공정을 사용하지 않고 직접압축법에 의해 간단하고 용이하게 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 텔미사르탄 메탄술폰산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 정제의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 텔미사르탄 메탄술폰산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하는 단계; 및
(ii) 단계 (i)에서 수득한 혼합물을 직접압축법으로 성형하여 정제를 제조하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (i)에서 약제학적으로 허용되는 담체로는 충진제, 붕해제 및 윤활제를 필수성분으로 사용하며, 상기 필수성분 외에 다른 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 사용할 수 있다.
상기 충진제로는 셀락토오스TM, 루디프레스TM, 코포비돈VATM, 규소화된 미결정셀룰로오스(프로솔브TM), 미결정셀룰로오스, 직타용 유당, 만니톨, 소르비톨, 무수인산일수소칼슘 및 이소말트로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 루디프레스TM, 규소화된 미결정셀룰로오스(프로솔브TM), 미결정셀룰로오스 또는 만니톨을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 충진제는 70 내지 80 중량%로 첨가될 수 있다.
상기 붕해제로는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스포비돈, 알긴산, 전분, 호화전분, 전분글리콜산나트륨 및 크로스카멜로오스 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 크로스포비돈을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 붕해제는 1 내지 3 중량%로 첨가되는 것이 바람직하다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산푸마레이트, 콜로이드성 이산화규소, 이산화규소, 탈크 및 글리세릴베헤네이트로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 스테아르산마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 활택제는 1 내지 5 중량%로 첨가되는 것이 바람직하다.
상기 단계 (ii)에서 직접압축법(direct compression)은 활성성분을 함유하는 분말 배합물(blend)로부터 직접적으로 정제를 압축하는 정제화 방법으로, 로타리 타정기를 사용하여 수행할 수 있다.
상기한 방법에 따라 제조된 정제는 분쇄 등의 공정을 거쳐 캡슐제, 과립제, 산제 등 고형의 경구제형을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 텔미사르탄 메탄술폰산염은 종래의 텔미사르탄 및 텔미사르탄의 부가염에 비해 위와 장 등 넓은 pH 조건에서 용해도가 우수하여 활성성분의 체내 흡수 및 생체이용률이 증대될 것으로 기대된다. 또한 열과 수분에 안정하기 때문에 약물의 제조, 보관 및 유통에 있어서 차별화된 우수성을 가질 뿐만 아니라, 고체흐름성이 우수하여 약제학적으로 매우 큰 장점을 가진다.
아울러 고가의 분무-건조 장치 및 복잡한 작업공정을 거치지 않고 텔미사르탄 메탄술폰산염과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합, 타정하는 간단한 직접압축법으로 용출율이 우수한 정제의 생산이 가능하여, 제조공정을 단축시키고 생산 가격을 낮출 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 수득한 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 I)의 X선 회절 분광도를 나타낸 도이다.
도 2는 실시예 1에서 수득한 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 I)의 시차주사열량 분석도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 도이다.
도 3은 실시예 7에서 수득한 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 II)의 X선 회절 분광도를 나타낸 도이다.
도 4는 실시예 7에서 수득한 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 II)의 시차주사열량 분석도를 나타낸 도이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 텔미사르탄 메탄술폰산염의 제조
텔미사르탄 3.00 g (5.83 mmol)을 톨루엔 30 ㎖에 현탁시키고 메탄술폰산 0.38 ㎖ (5.83 mmol)를 적가하여 2 시간 동안 환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 결정성 고체를 여과하고 톨루엔 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 I) 3.5 g을 수득하였다. 수율은 98.3%였다. 수득된 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염의 X-선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여 그 결과를 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
융점 : 241~244 ℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ= 8.08 (s, 1 H), 7.97 ~ 7.95 (d, 1H), 7.84 ~ 7.83 (d, 1H), 7.73 ~ 7.71 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 ~ 7.54 (t, 3H), 7.47 ~ 7.43 (t, 1H), 7.33 ~ 7.31 (d, 3H), 7.27 ~ 7.25 (d, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.07 ~ 3.03 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.85 ~ 1.79 (m, 2H), 1.02 ~ 0.98 (t, 3H)
실시예 2: 텔미사르탄 메탄술폰산염의 제조
텔미사르탄 3.00 g (5.83 mmol)을 아세토나이트릴 30 ㎖에 현탁시키고 메탄술폰산 0.38 ㎖ (5.83 mmol)를 적가하여 2 시간 동안 환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 결정성 고체를 여과하고 아세토나이트릴 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 I) 3.3 g을 수득하였다. 수율은 93.8%였다.
실시예 3: 텔미사르탄 메탄술폰산염의 제조
텔미사르탄 3.00 g (5.83 mmol)을 테트라하이드로퓨란 30 ㎖에 현탁시키고 메탄술폰산 0.38 ㎖ (5.83 mmol)를 적가하여 2 시간 동안 환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 결정성 고체를 여과하고 테트라하이드로퓨란 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 I) 3.5 g을 수득하였다. 수율은 98.6%였다.
실시예 4: 텔미사르탄 메탄술폰산염의 제조
텔미사르탄 3.00 g (5.83 mmol)을 클로로폼 30 ㎖에 현탁시키고 메탄술폰산 0.38 ㎖ (5.83 mmol)를 적가하여 2 시간 동안 환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 결정성 고체를 여과하고 클로로폼 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 I) 2.8 g을 수득하였다. 수율은 79.2%였다.
실시예 5: 텔미사르탄 메탄술폰산염의 제조
텔미사르탄 3.00 g (5.83 mmol)을 에틸아세테이트 30 ㎖에 현탁시키고 메탄술폰산 0.38 ㎖ (5.83 mmol)를 적가하여 2 시간 동안 환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 결정성 고체를 여과하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 I) 3.5 g을 수득하였다. 수율은 98.6%였다.
실시예 6: 텔미사르탄 메탄술폰산염의 제조
텔미사르탄 3.00 g (5.83 mmol)을 아세톤 30 ㎖에 현탁시키고 메탄술폰산 0.38 ㎖ (5.83 mmol)를 적가하여 2 시간 동안 환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 결정성 고체를 여과하고 아세톤 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 I) 3.4 g을 수득하였다. 수율은 96.6%였다.
실시예 7: 텔미사르탄 메탄술폰산염의 제조
텔미사르탄 3.00 g (5.83 mmol)을 에탄올 30 ㎖에 현탁시키고 메탄술폰산 0.38 ㎖ (5.83 mmol)를 적가하여 2 시간 동안 환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 결정성 고체를 여과하고 에탄올 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 II) 3.0 g을 수득하였다. 수율은 85.9%였다. 수득된 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염의 X-선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여 그 결과를 각각 도 3 및 도 4에 나타내었다.
융점 : 241~244 ℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ= 8.08 (s, 1 H), 7.97 ~ 7.95 (d, 1H), 7.84 ~ 7.83 (d, 1H), 7.73 ~ 7.71 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 ~ 7.54 (t, 3H), 7.47 ~ 7.43 (t, 1H), 7.33 ~ 7.31 (d, 3H), 7.27 ~ 7.25 (d, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.07 ~ 3.03 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.85 ~ 1.79 (m, 2H), 1.02 ~ 0.98 (t, 3H)
실시예 8: 텔미사르탄 메탄술폰산염의 제조
텔미사르탄 3.00 g (5.83 mmol)을 다이클로로메탄 30 ㎖에 현탁시키고 메탄술폰산 0.38 ㎖ (5.83 mmol)를 적가하여 2 시간 동안 환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 결정성 고체를 여과하고 다이클로로메탄 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 II) 3.3 g을 수득하였다. 수율은 92.1%였다.
비교예 1: 텔미사르탄 구연산염의 제조
텔미사르탄 20.00 g (38.86 mmol)을 메탄올 200 ㎖에 현탁시키고 구연산 8.2 g (38.86 mmol)를 가하여 2 시간 동안 환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 결정성 고체를 여과하고 메탄올 50 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 텔미사르탄 구연산염 22.1 g을 수득하였다. 수율은 80.3%였다.
비교예 2: 텔미사르탄 주석산염의 제조
텔미사르탄 20.00 g (38.86 mmol)을 메탄올 200 ㎖에 현탁시키고 주석산 6.6 g (38.86 mmol)를 가하여 2 시간 동안 환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 결정성 고체를 여과하고 메탄올 50 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 텔미사르탄 주석산염 22.1 g을 수득하였다. 수율은 83.2%였다.
제형 실시예 1~4: 텔미사르탄 메탄술폰산염을 포함하는 정제의 제조
하기 표 1에 기재된 성분들을 20 메쉬 체를 이용하여 내리고 혼합하였다. 혼합물을 로타리 타정기를 사용하여 타정 속도 20rpm 조건으로 타정하여 텔미사르탄 메탄술폰산염을 포함하는 정제를 제조하였다.
성분
분류		 성분명 함유량(mg)
제형
실시예 1		 제형
실시예 2		 제형
실시예 3		 제형
실시예 4
주성분 텔미사르탄 메탄술폰산염
(텔미사르탄 80mg 해당량)		 94.94mg
(19.78%)		 94.94mg
(19.78%)		 94.94mg
(19.78%)		 94.94mg
(19.78%)
충진제 규소화된 미결정셀룰로오스 361.06mg
(75.22%)		 - -
만니톨 - 361.06mg
(75.22%)		 - -
미결정셀룰로오스 - - 361.06mg
(75.22%)		 -
루디프레스 - - - 361.06mg
(75.22%)
붕해제 크로스포비돈 10mg
(2.08%)		 10mg
(2.08%)		 10mg
(2.08%)		 10mg
(2.08%)
활택제 콜로이드성 이산화규소 7mg
(1.46%)		 7mg
(1.46%)		 7mg
(1.46%)		 7mg
(1.46%)
스테아르산마그네슘 7mg
(1.46%)		 7mg
(1.46%)		 7mg
(1.46%)		 7mg
(1.46%)
계　 480mg
(100%)		 480mg
(100%)		 480mg
(100%)		 480mg
(100%)
제형 비교예 1~3: 텔미사르탄, 텔미사르탄 구연산염 및 텔미사르탄 주석산염을 각각 포함하는 정제의 제조
하기 표 2에 기재된 성분들을 20 메쉬 체를 이용하여 내리고 혼합하였다. 혼합물을 로타리 타정기를 사용하여 타정 속도 20rpm 조건으로 타정하여 텔미사르탄, 텔미사르탄 구연산염 및 텔미사르탄 주석산염을 각각 포함하는 정제를 제조하였다.
성분
분류		 성분명 함유량(mg)
제형 비교예 1 제형 비교예 2 제형 비교예 3
주성분 텔미사르탄 80mg
(16.67%)		 - -
텔미사르탄 구연산염
(텔미사르탄 80mg 해당량)		 - 109.87mg
(22.89%)		 -
텔미사르탄 주석산염
(텔미사르탄 80mg 해당량)		 - - 103.33mg
(21.53%)
충진제 규소화된 미결정셀룰로오스 376mg
(78.33%)		 346.13mg
(72.11%)		 352.67mg
(73.47%)
붕해제 크로스포비돈 10mg
(2.08%)		 10mg
(2.08%)		 10mg
(2.08%)
활택제 콜로이드성 이산화규소 7mg
(1.46%)		 7mg
(1.46%)		 7mg
(1.46%)
스테아르산마그네슘 7mg
(1.46%)		 7mg
(1.46%)		 7mg
(1.46%)
계　 480mg
(100%)		 480mg
(100%)		 480mg
(100%)
시험예 1: 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염의 X-선 회절분석
도 1 및 도 3으로부터 상기 실시예 1 및 실시예 7에서 각각 제조된 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 I) 및 텔미사르탄 메탄술폰산염(결정형 II)는 분말 X-선 회절분석에서 각기 특징적인 결정형태를 갖는 것을 확인할 수 있었다. 도 1 및 도 3의 분말 X-선 회절분광도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 각각 하기 표 3 및 표 4에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘d’는 결정면간의 거리를, ‘I/I0'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다.
2θ d I/I0 2θ d I/I0
5.6125 15.74654 19.4 23.282 3.8207 21.52
7.4985 11.78983 12.94 23.7808 3.74168 21.31
9.567 9.24489 41.6 24.5369 3.62806 36.92
11.1274 7.95171 16.3 24.902 3.5757 23.84
13.5717 6.52457 27.58 25.795 3.4539 9.6
15.0978 5.86832 8.44 26.5139 3.36187 10.88
15.9007 5.57376 37.22 27.2054 3.27796 31.63
16.1844 5.4767 51.91 28.4014 3.14259 7.26
16.6418 5.32719 100 29.1906 3.0594 9.78
17.824 4.97644 10.79 29.9155 2.98689 2.89
18.5665 4.77908 21.05 30.4875 2.93215 4.37
19.0502 4.6588 30.64 31.6225 2.82945 10.49
19.8103 4.48173 23.25 32.801 2.73043 4.57
20.3146 4.37159 13.27 34.729 2.58314 6.5
21.3543 4.16105 31.71 35.9265 2.49974 2.24
22.3953 3.96993 30.72 38.0874 2.36274 6.69
22.9097 3.88194 20.86
2θ d I/I0 2θ d I/I0
5.9361 14.88888 13.11 21.5981 4.11462 35.66
7.1523 12.35974 16.15 22.028 4.03529 36.88
7.7487 11.40974 13.41 22.5861 3.93683 60.72
8.6429 10.23111 6.72 23.2183 3.83104 37.27
9.6404 9.17461 5.69 23.6725 3.75855 24.06
11.5891 7.63592 18.81 24.164 3.6832 73.79
12.1753 7.26957 16.12 24.4561 3.63987 30.02
13.0796 6.76892 41.87 25.0891 3.54946 26.61
13.6811 6.47267 15.27 26.3694 3.37995 63.65
14.2725 6.20578 6.92 27.6116 3.23066 12.23
14.9254 5.93571 21.65 28.916 3.08782 26.92
15.5913 5.68367 34.58 29.6372 3.0143 10.11
16.1973 5.47237 52.99 30.3867 2.94165 4.29
16.9835 5.22077 55.2 31.4748 2.84239 9.6
17.7783 4.98913 100 31.9807 2.79857 4.29
18.5613 4.7804 20.75 32.9033 2.72218 3.42
19.0614 4.65609 7.81 34.1251 2.62745 5.48
20.0451 4.42976 18.19 35.9891 2.49553 5.37
21.0264 4.2252 76.81 37.4311 2.40264 3.2
시험예 2: 수분 및 열에 대한 안정성 시험
약제학적 조성물에 사용되는 활성성분의 수분 및 열에 대한 안정성은 조성물의 제조공정은 물론 조성물의 장기간 보관에 있어서 중요한 요소이므로, 상기 실시예 1에서 제조된 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염의 안정성을 공지물질인 텔미사르탄 및 텔미사르탄 부가염과 비교 측정하였다. 구체적으로, 각각의 화합물을 40 ℃의 온도 및 75%의 상대습도인 가속조건에서 밀봉상태로 보관하면서 각각 0 일, 1 일, 2 일, 7 일, 14 일, 21일 및 28 일이 지난 후의 시료에 대해서 초기 활성성분 값에 대한 잔사율을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 그 결과를 하기 표 5 에 나타내었다.
염 초기 1일 2일 7일 14일 21일 28일
텔미사르탄 100.0 99.5 99.4 99.3 99.0 98.7 98.4
실시예 1
텔미사르탄 메탄술폰산염		 100.0 100.1 99.9 99.9 100.0 99.9 100.0
비교예 1
텔미사르탄 구연산염		 100.0 99.9 99.8 99.9 100.0 99.9 99.7
비교예 2
텔미사르탄 주석산염		 100.0 99.9 99.8 99.9 99.9 100.0 100.0
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염은 28 일 동안의 가속조건 실험에서 공지물질인 텔미사르탄, 텔미사르탄 구연산염 및 텔미사르탄 주석산염과 대등하거나 우수한 안정성을 보여주었다. 이 결과로부터 본 발명의 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염은 약제학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있는 화학적 안정성을 가지고 있다는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 3: 생체내 pH 범위에서의 용해도 시험
수용액에 대한 약제학적 조성물의 활성성분의 용해도는 조성물의 용출 속도에 영향을 주게 되며, 이는 약물의 생체이용률에 큰 영향을 미치게 된다. 상기 실시예 1에서 제조된 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염의 용해도를 공지물질인 텔미사르탄 및 텔미사르탄 부가염과 비교 측정하였다. 구체적으로 활성성분의 용해도 실험은 생체 흡수에 요구되는 생체내 pH 범위, 즉 위에서의 pH(1.2), 위장관에서의 pH(4.5), 장에서의 pH(6.8) 및 혈액의 pH(7.5)에 근접하는 pH 범위에서 실시하였다. 각각의 화합물을 포화상태에 도달하도록 용해시킨 후, 상기 용액을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 텔미사르탄(free base)을 기준으로 용해된 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
염 H2O
(ug/㎖)		 pH 1.2
(ug/㎖)		 pH 4.5
(ug/㎖)		 pH 6.8
(ug/㎖)		 pH 7.5
(ug/㎖)
텔미사르탄 0.6 179.4 0 13.8 15.5
실시예 1
텔미사르탄 메탄술폰산염		 654.3 277.7 12.7 15.5 216.5
비교예 1
텔미사르탄 구연산염		 439.4 231.5 17.2 17.5 29.0
비교예 2
텔미사르탄 주석산염		 278.8 215.7 42.6 20.2 43.1
상기 표 6에서 보는 바와 같이, 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염은 pH 7.5에서 공지물질인 텔미사르탄, 텔미사르탄 구연산염 및 텔미사르탄 주석산염 보다 현저히 우수한 용해도를 보여주었다.
시험예 4: 비용적 시험
약제학적 조성물에 사용되는 활성성분의 단위 질량당 부피(비용적)는 정제의 제조 시 공정의 용이함과 제형의 크기에 영향을 미치는 원인이 될 수 있다. 특히 활성성분의 물리적 특성에 영향을 받기 쉬운 공정인 직접압축법으로 정제를 제조하는 경우 비용적이 크면 정제의 성형에 큰 문제를 일으킬 수 있다.
그리고 압밀성지수(compressibility index)는 하기 계산식에 의해 결정되는데, 하기 표 7에 나타낸 바와 같이 고체흐름성을 정량적으로 나타낼 수 있다.
압밀성지수 = (벌크 비용적 - 탭 비용적) / 벌크 비용적 x 100
압밀성지수 고체흐름성
1 ~ 10 Excellent
11 ~ 15 Good
16 ~ 20 Fair
21 ~ 25 Passable
26 ~ 31 Poor
32 ~ 37 Very poor
> 38 Very, very poor
상기 실시예 1에서 제조된 텔미사르탄 메탄술폰산염의 비용적과 압밀성지수를 공지물질인 텔미사르탄 및 텔미사르탄 부가염과 비교 측정하였다. 구체적으로 샘플을 메스실린더에 넣고 필요하면 시료 층의 윗면을 고른 후 눈금을 읽어 벌크(bulk) 비용적을 측정하였다. 그런 다음, 1분에 250 내지 300 회의 탭(tap)이 가능한 탭밀도 시험기에 눈금 메스실린더를 고정시킨 뒤 눈금을 읽어 탭 비용적을 측정하였다. 벌크와 탭 비용적으로부터 압밀성지수를 계산하여 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
구분 텔미사르탄 실시예 1
텔미사르탄
메탄술폰산염		 비교예 1
텔미사르탄
구연산염		 비교예 2
텔미사르탄
주석산염
벌크 10.10mL/g 5.51mL/g 5.01mL/g 4.95mL/g
탭 7.07mL/g 4.59mL/g 3.60mL/g 3.56mL/g
압밀성지수 30.0(Poor) 16.7(Fair) 28.1(Poor) 28.1(Poor)
상기 표 8에서 보는 바와 같이, 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염은 공지물질인 텔미사르탄, 텔미사르탄 구연산염 및 텔미사르탄 주석산염 보다 우수한 고체흐름성을 나타내었다.
시험예 5: 용출시험
상기 제형 실시예 1~4 및 제형 비교예 1~3에서 제조된 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 구체적으로 미국약전(USP) 34 텔미사르탄 정제 용출시험 항목에 따라 하기 조건으로 용출시험을 수행하였다.
- 용출시험조건: 제2법(패들법) 75 rpm, 900 mL, 37±0.5 ℃
- 용출시험액: pH 7.5 인산염완충액(인산이수소칼륨 13.61 g을 정제수 800 mL에 녹이고 2M 수산화나트륨으로 pH 7.5로 조절한 후, 정제수를 가하여 1000mL로 하였다.)
- 분석조건: 30분 후에 용출액을 채취하여 0.45um 멤브레인 필터로 여과한 후, 용출시험액으로 10배 희석하여 296 nm에서 흡광도를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 시판되는 프리토 정 80mg을 사용하였으며, 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
구분 제형
실시예 1		 제형
실시예 2		 제형
실시예 3		 제형
실시예 4		 제형
비교예 1		 제형
비교예 2		 제형
비교예 3		 대조군
30분간
용출율(%)		 94.6% 95.1% 93.2% 92.4% 4.4% 3.6% 8.7% 90.0%
상기 표 9에서 보는 바와 같이, 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염을 사용하여 직접압축법으로 제조한 정제는 공지물질인 텔미사르탄, 텔미사르탄 구연산염 및 텔미사르탄 주석산염을 사용한 정제에 비하여 월등히 높은 용출율을 보였으며, 분무-건조 공정을 사용한 대조군과 비슷한 용출율을 나타내었다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 텔미사르탄 메탄술폰산염:
    Figure pat00005
  2. 제1항에 있어서, 결정성인 것을 특징으로 하는 텔미사르탄 메탄술폰산염.
  3. 제1항에 있어서, X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 5.6±0.2, 7.5±0.2, 9.6±0.2, 11.1±0.2, 13.6±0.2, 15.9±0.2, 16.2±0.2, 16.6±0.2, 17.8±0.2, 18.6±0.2, 19.1±0.2, 19.8±0.2, 20.3±0.2, 21.4±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 23.8±0.2, 24.5±0.2, 24.9±0.2, 26.5±0.2, 27.2±0.2, 31.6±0.2 인 것을 특징으로 하는 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염.
  4. 제1항에 있어서, X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 5.9±0.2, 7.2±0.2, 7.7±0.2, 11.6±0.2, 12.2±0.2, 13.1±0.2, 13.7±0.2, 14.9±0.2, 15.6±0.2, 16.2±0.2, 17.0±0.2, 17.8±0.2, 18.6±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.6±0.2, 22.0±0.2, 22.6±0.2, 23.2±0.2, 23.7±0.2, 24.2±0.2, 24.5±0.2, 25.1±0.2, 26.4±0.2, 27.6±0.2, 28.9±0.2, 29.6±0.2 인 것을 특징으로 하는 결정성 텔미사르탄 메탄술폰산염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 텔미사르탄 메탄술폰산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 본태성 고혈압의 치료 또는 예방, 또는 심근경색, 뇌졸중 및 심혈관 질환으로 인한 사망의 위험성 감소를 위한 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. (i) 텔미사르탄 메탄술폰산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하는 단계; 및
    (ii) 단계 (i)에서 수득한 혼합물을 직접압축법으로 성형하여 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 텔미사르탄 메탄술폰산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 정제의 제조방법.
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