JPH03128354A

JPH03128354A - ピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH03128354A
Application number: JP2092194A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Nobuo Ogawa; 小川　信男; Hiroyuki Nishino; 西野　博幸; Jun Sakaguchi; 坂口　順
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1989-07-04
Filing date: 1990-04-09
Publication date: 1991-05-31
Also published as: ZA904665B; CA2018942A1; PT94599A; KR910002796A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】用を有し、気管支喘息，アレルギー性鼻炎．皮膚疾患，
じん麻疹等の治療剤として有用である新規なピペリジン
誘導体、及びその薬理学的に許容しつる塩に関するもの
である。

従来の技術ピペリジン骨格を有する抗ヒスタミン剤又は抗アレルギ
ー剤はこれまでにいくつか知られており、例えば、４−
（５＃−ジベンゾ（ａ．　　ｄ）シクロヘプテンー５−
イリデン）−１−メチルピペリジン〔一般名二シブロへ
ブタジン、メルクインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　
■ｎｄｅｘ）、１１版、２　７　７　９）等が挙げられ
る。しかしながら、本発明の化合物の様なピペリジンの
１位側鎖にカルボキシル基又は低級アルコキシカルボニ
ル基を含む化合物は知られていない。

発明が解決しようとする課題これまでに数多くの抗ヒスタミン剤が開発され、アレル
ギー性の皮膚疾患や鼻炎等の治療に用いられているが、
副作用として眠気や鎮静症状等の中枢抑制作用のある事
が大きな欠点であり、さらに白湯や散瞳等の副作用の一
因となる抗コリン作用を有する事も欠点の一つであった
。これらの欠点をなくする方向で、これまでに種々の研
究かなされてきているか、未だ充分とは言えないのか現
状である。

課題を解決するための手段本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明に係わるピペリジン誘導体に優れた作用を見出し、
本発明を完成させた。

即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｘは、−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ，ＣＨ，−又は−ＣＨ，Ｏ−基を
、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいＣＩ−Ｃ
，アルキレン基又は−Ａ−０−Ｂ−基を表し、ここに、
Ａ及びＢは同一もしくは異なって、低級アルキル基で置
換されていてもよいＣ３〜Ｃ。

アルキレン基を表す。）で示される新規なピペリジン誘導体、及びその薬理学的
に許容しうる塩に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒで示される低級アルキ
ル基、及びＹ、　ＡあるいはＢで示されるアルキレン基
に置換していてもよい低級アルキル基としては、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、所望に
応じて薬理学的に許容しうる塩に変換することも、又は
生成した塩から塩基又は酸を遊離させることもできる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる塩としては、酸付加塩もしくはアルカリ付
加塩が提供され、酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩、酢酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸
、酒石酸等の有機酸塩が、また、アルカリ付加塩として
はナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属塩、アン
モニウム塩、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルア
ミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジ
ン、ピペラジン等の有機塩基の塩が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は場合によ
っては、−個あるいは複数個の不斉炭素原子を有し、ラ
セミ体、光学異性体及びジアステレオマーが存在し得る
が、本発明にはこれらの化合物も包含される。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なピペリジン
誘導体は、以下の様にして製造することができる。

即ち、本発明に係わる化合物の製造方法の第一の様式に
よれば、次の一般式（Ｉｔ）（式中、Ｘは前述と同意義を表す。）で示されるピペリジン誘導体と、次の一般式（Ｉ）ｚ−
ｙ−ｃ○ＯＲ又はＣＨｚ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ（Ｉ［）（式
中、Ｒ及びＹは前述と同意義を表し、Ｚはハロゲン原子
を表す。）で示される化合物とを、無溶媒あるいは溶媒中、脱ハロ
ゲン化水素剤としての塩基の存在下あるいは非存在下で
反応させることにより製造することができる。

本製造方法において使用される溶媒としては、反応を阻
害しない限りいかなるものでもよく、例えば、ベンゼン
、トルエン、テトラヒドロフラン。

ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、
エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等が
挙げられる。

又、使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げ
られ、反応は０°Ｃから２００℃の範囲で行われる。

本発明に係わる化合物の製造方法の第二の様式によれば
、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒが水素
原子である化合物は、Ｒが低級アルキル基である化合物
を、溶媒中、酸又は塩基で加水分解することにより製造
することができる。

本製造方法において使用される酸としては塩酸。

硫酸等が、また、塩基としては水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム。

炭酸水素ナトリウム等が、反応溶媒としては水。

メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラ
ン等が挙げられ、反応は０°Ｃから１００℃の範囲で行
われる。

尚、出発原料として用いられる前記一般式（ＩＦ）で示
される化合物は、既にジャーナル　オブ　メディシナル
　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉ
ｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第８巻、第８２９頁、１
９６５年及び特開昭５０−１８４７８号公報に記載され
た公知の化合物であり、以下の経路により容易に合成で
きる。

（ＩＩ）（式中、Ｘは前述と同意義を表し、Ｚｏはハロゲン原子
を表し、Ｒ′は低級アルキル基を表す。）この様にして
製造される前記一般式（Ｉ）で示される新規なピペリジ
ン誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩は、常法に
より錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤９点眼剤９点鼻剤
、吸入剤又は外用剤等の製剤とすることができ、経口又
は非経口投与により臨床に供される。投与量は治療すべ
き症状及び投与方法により左右されるが、底入に経口投
与する場合で、通常１日ｌ〜３００■である。

実施例以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

参考例１４−（５＃−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−
イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル４−（５＃−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−メチルピペリジン３３゜０ｇ、クロル
炭酸エチル７４．９ｇ及びトルエン１７０−の混合物を
３．５時間還流した。冷却後、塩酸及び水にて洗浄後、
脱水し、溶媒を留去した。

残渣にヘキサンを加えて結晶化し、淡黄色結晶３７．４
ｇを得た。エタノールより再結晶し、融点１２３〜１２
４°Ｃの微黄色針状晶を得た。

元素分析値　Ｃ＊５ＨｘｓＮＯｔ理論値　Ｃ，７９，９７；　Ｈ，６，７１：　Ｎ、　４
．０５実験値　Ｃ，８０，２４；　Ｈ，６，７３；　Ｎ
、　３．９５参考例１の方法に準拠して、参考例２及び
３の化合物を得た。

参考例２４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル性状　黄色液体マススペクトル　ｍ／ｚ　　：　　３４７　（Ｍ”）Ｉ
Ｒスペクトル　ν　（液膜法）　　ａｎ−’：１７００
　（ＣＯＯ−）ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣＩｓ）　　９１１１！１
　　：１、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　２．３
６（４Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

２、６０−３．９６（８Ｈ，ｍ）、　４．１４（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

６、９７−７、３１　（８Ｈ，ｍ）参考例３４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル性状　淡黄褐色液体マススペクトル　ｍ／ｚ　：　　３４９　（Ｍ”）ＩＲ
スペクトル　ν　（液膜法）　　ａｎ−’：１７００　
（ＣＯＯ−）ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣ１３）　　ｌ）ｌ）ｍ　
　：１、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ・７Ｈｚ）、　２．２０
−４．０３（８Ｈ，ｍ）。

４、１４（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ・７Ｈｚ）、４．７７（ｌｔ
ｌ、　ｄ、　Ｊ＝１２１１ｚ）。

５、６９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２）（ｚ）、　６．７０
−７．５０（８Ｈ，ｍ）参考例４４−（５＃−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５−
イリデン）ピペリジン４−（５，＃−ジベンゾＣａ、ｄ）シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル６５．
６ｇ、水酸化カリウム３２．０ｇ及びｎ−ブタノール２
５０１ｒＬｌの混合物を２時間還流した。溶媒を留去し
、残渣に水を加え、トルエンにて抽出した。トルエン層
は水洗、脱水後、溶媒を留去して淡黄色固体５３．２ｇ
を得た。メタノールより再結晶し、融点１４５〜１４７
°Ｃの無色針状晶４７．９ｇを得た。

元素分析値　Ｃ２゜Ｈ，、Ｎ理論値　Ｃ，８７，８７：　Ｈ，７，０１；　Ｎ、　５
．１２実験値Ｃ，８７，８１；Ｈ９７，０ＯＮ。

５．０７参考例４の方法に準拠して、参考例５及び６の化合物を
得た。

参考例５４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
ｌ　シクロへブテン−５−イリデン）ピペリジン・塩酸
塩性状　無色板状晶　（ＭｅＯＨ）融点　３００°Ｃ以上元素分析値　Ｃ２゜Ｈ，、Ｎ−ＨＣｌ理論値　Ｃ，７７，０３；　Ｈ，７，１１；　Ｎ、　４
．４９実験値　Ｃ，７７、ＯＯ；　Ｈ，７，１２：　Ｎ
、　４．４７参考例６４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）ピペリジン・塩酸塩性状　無色プリズム晶　
（ＥｔＯＨ）融点　３００°Ｃ以上元素分析値　Ｃ，＊Ｈ，，Ｎｏ　−ＨＣｌ理論値　Ｃ，
７２，７２；　Ｈ，６，４２；　Ｎ、　４．４６実験値
　Ｃ，７２，７２；　Ｈ，６，５１，Ｎ、　４．２７実
施例１４−Ｃ３Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ：ｌシクロへブテン−５
−イリデン）−１−ピペリジンプロピオン酸エチル・塩
酸塩４−Ｃ３Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−
イリデン）ピペリジン３．Ｏｌｇ、３−ブロモプロピオ
ン酸エチル２．２０ｇ、炭酸カリウム１．５２ｇ及びＮ
、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｔ’の混合物を８
０°Ｃにて４時間攪拌した。

冷却後、水を加えエーテルにて抽出した。抽出液は、水
洗、脱水後、溶媒を留去し、褐色液体４゜４０ｇを得た
。常法により塩酸塩となし、無色結晶４．２０ｇを得た
。アセトンとエーテルの混液より再結晶し、融点１５１
〜１５２°Ｃの無色針状晶を得た。

元素分析値　Ｃ＝８８２７ＮＯ□・ＨＣｌ−Ｈ２０理論
値　Ｃ，７０，１６；　Ｈ，７，０７；　Ｎ、　３．２
７実験値　Ｃ，７０，２６；　Ｈ，６，９９；　Ｎ、　
３．０１実施例２２−Ｃ４−＜５１−１−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロヘ
プテン−５−イリデン）ピペリジノコエトキシ酢酸メチ
ル・フマル酸塩４−Ｃ３Ｈ−ジベンゾ（ａ、　　ｄ）シクロへブテン−
５−イリデン）ピペリジン３．Ｏｌｇ、２−クロロエト
キシ酢酸メチル２．９０ｇ、炭酸カリウム２．４３ｇ及
びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｒｎｌの混合物を
８０°Ｃにて２２時間攪拌した。

冷却後、水を加えエーテルにて抽出した。エーテル層を
希塩酸にて抽出し、水層を炭酸カリウムでアルカリ性と
なし、エーテルにて抽出した。エーテル層は、水洗、脱
水後、溶媒を留去し、黄褐色液体３．１６ｇを得た。常
法によりフマル酸塩となし、エタノールより再結晶し、
融点１７５〜１７６°Ｃの微黄色針状晶を得た。

元素分析値　Ｃ：２．Ｈ２７ＮＯ，−Ｃ，Ｈ，○４理論
値　Ｃ，６８，９０，Ｈ，６，１８；　Ｎ、　２．７７
実験値　Ｃ，６８，７６；　Ｈ，６，２２，Ｎ、　２．
６８実施例３４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジン酪
酸エチル・塩酸塩４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロへブテン−５−イリデン）ピペリジン３．００
ｇ、４−ブロモ酪酸エチル２．３４ｇ、炭酸カリウム１
．５１ｇ及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１８ｍ１
の混合物を７０°Ｃにて３時間攪拌した。冷却後、水を
加えエーテルにて抽出した。エーテル層は、水洗、脱水
後、溶媒を留去し、淡褐色固体を得た。常法により塩酸
塩となし、無色固体３．８８ｇを得た。アセトンとエー
テルの混液より再結晶し、融点１８２〜１８４°Ｃの無
色結晶を得た。

元素分析値　Ｃ２−Ｈ２１Ｎ　Ｏ２・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，７３，３１；　Ｈ，７，５７；　Ｎ、　３．２９実験
値　Ｃ，７３，２７；　Ｈ，７，７０；　Ｎ、　３．３
３実施例４４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）−１−ピペリジンプロピオン酸エチル４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）ピペリジン３．６１ｇ、３−ブロモプロピオ
ン酸エチル２．６０ｇ、炭酸カリウム１．８０ｇ及びＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍ１の混合物を８０°
Ｃにて２時間攪拌した。

冷却後、水を加えエーテルにて抽出した。エーテル層は
、水洗複塩酸にて抽出した。水層を炭酸カリウムにてア
ルカリ性となし、エーテルにて抽出した。エーテル層は
、水洗、脱水後、溶媒を留去し、黄褐色液体４．２０ｇ
を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ
Ｃｌ２）により処理し、淡黄色液体３．９０ｇを得た。

マススペクトル　ｍ／ｚ　：　　３７７　（Ｍ”）ＩＲ
スペクトル　ν　（液膜法）　　ｃｍ−’：１７３４　
（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣＩり　　ｐｐｌｌｌ　
：１、２５（３Ｂ、　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．９２
−２．９４（１２）１．　ａｔ）、　４．１３（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７１（Ｚ）、　４．７６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１２Ｈｚ）、　５．７２（ｌＨ。

ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）、　６．６６−７、４８（８Ｈ，
ｍ）実施例５４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）−１−ピペリジン吉草酸エチル・塩酸塩４−（ジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ
）−イリデン）ピペリジン３．６１ｇ、５−ブロモ吉草
酸エチル３．００ｇ、炭酸カリウム１．８０ｇ及びＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２５−の混合物を８０°Ｃに
て２時間攪拌した。冷却後、水を加えエーテルにて抽出
した。エーテル層は、水洗、脱水後、溶媒を留去し、褐
色液体５゜４（Ｊｇを得た。常法により塩酸塩となし、
無色結晶４．７６ｇを得た。エタノールより再結晶し、
融点２２８〜２３０°Ｃの無色針状晶を得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ２，ＮＯ，・ＨＣＩ理論値　Ｃ，
？０．６５；　Ｈ，７，３０，Ｎ、　３．１７実験値　
Ｃ，７０，７６；　Ｈ，７，０５；　Ｎ、　３．２２実
施例１〜５の方法に準拠して、実施例６〜１９の化合物
を得た。

実施例６４−　Ｃ３Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジン詐酸エチル性状　淡褐色
液体マススペクトル　ｍ／ｚ　　：　　３５９　（Ｍ”）Ｉ
Ｒスペクトル　ν　（液膜法）　　ｃｍ−’：１７４６
　（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐｐＩｌｌ
　：１、２４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ′＝７Ｈｚ）、　１．９
８−２．９２（８Ｈ，ｍ）、　３．１７（２Ｈ，ｓ）、
　４．１６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．９１　
（２Ｍ、　ｓ）、　７゜０８−７．４６（８Ｈ，ｍ）実施例７４−（５＃−ジベンゾ（ａ、ｄ：ｌ　シクロヘプテン−
５−イリデン）−α−メチル−１−ピペリジン酢酸エチ
ル・塩酸塩性状　淡褐色柱状晶　（ＥｔＯｔｔ−Ｅｔ２０）融点　
１９０〜１９１’ｃ元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ□・ＨＣＩ理論値　Ｃ，
７３，２５；　Ｈ，６，８８；　Ｎ、　３．４２実験値
　Ｃ９７３゜１０；　Ｈ，６，８１；　Ｎ、　３．３１
実施例８４−　Ｃ３Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジン酪酸エチル性状　黄褐色
液体マススペクトル　ｍ／ｚ　：　　３８７　（Ｍ”　）Ｉ
Ｒスペクトル　ν　（液膜法）　　ｃｍ−’：１７３４
　（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　Ｉ）Ｉ）ｍ
　：１、２３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．５６
−２．８０（１４Ｈ，ｍ）、　４．１０（２Ｈ，ｑ、　
Ｊ＝７ｔ（ｚ）、　６．９０（２Ｈ，ｓ）、　７．１０
−７．４５（８Ｈ，ｍ）実施例９４−　（５＃−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５
−イリデン）−１−ピペリジン吉草酸エチル・塩酸塩性状　淡黄色プリズム晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０）融点
　１８５．５〜１８６．５°Ｃ元素分析値　Ｃ，７Ｈ３，Ｎｏ、・ＨＣＩ理論値　Ｃ，
７４，０４；　Ｈ，７，３６：　Ｎ、　３．２０実験値
　Ｃ，７４，０４，Ｈ，７，２２；　Ｎ、　３．１４実
施例１０４−（５＃−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−
イリデン）−１−ピペリジンカプロン酸メチル・塩酸塩性状　無色柱状晶　（ＥｔＯｌ（）融点　２００〜２０１’Ｃ元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ２・ＭＣＩ理論値　Ｃ，
７４，０４；　Ｈ，７，３６，Ｎ、　３．２０実験値　
Ｃ，７３，８２；　Ｈ，７，４２；　Ｎ、　３．１０実
施例１１４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロへブテン−５−イリデン）−１−ピペリジン酢
酸エチル・塩酸塩性状　無色結晶　（ＭｅｚＣＯ）融点　１７３〜１７５°Ｃ元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，・ＨＣＩ理論値　Ｃ，
７２，４４；　Ｈ，？、０９．　Ｎ、　３．５２実験値
　Ｃ，７２，２３；　Ｈ，７，１７；　Ｎ、　３．４５
実施例１２４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロへブテン−５−イリデン）−１−ピペリジンプ
ロピオン酸エチル・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＥｔＯ
Ｈ−Ｅｔ、０）融点　１９８〜２０２°Ｃ元素分析値　Ｃ□Ｈ、、Ｎ　Ｏ、・ＨＣｌ　”　Ｖ＜　
Ｈ２０理論値　Ｃ，７２，１０，Ｈ，７，３８；　Ｎ、
　３．３６実験値　Ｃ，７２，０４；　Ｈ，７，２５；
　Ｎ、　３．３３実施例１３４−（ｔｏ、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジン吉
草酸エチル・塩酸塩性状　無色結晶　（Ｍｅ２ＣＯ−Ｅｔ２０）融点　１８
３．５〜１８５°Ｃ元素分析値　Ｃｔ７Ｈ＝ａＮ　Ｏ！　・ＨＣ１理論値　
Ｃ，７３，７０；　Ｈ，７，７９；　Ｎ、　３．１８実
験値　Ｃ，７３，４０；　Ｈ，７，７５；　Ｎ、　３．
２２実施例１４２−　（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジノ
コエトキシ酢酸メチル性状　黄色液体マススペクトル　ｍ／ｚ　　：　　３９１　（Ｍ”）Ｉ
Ｒスペクトル　ν　（液膜法）　　ａｎ−’：１７５８
　（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１２）　　９１１ｍ　
：２、０４−３．５４（１２Ｈ，ｍ）、　２．６３（２
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　３゜６８（２Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　３．７３（３Ｈ，ｓ）、　４．
１２（２１１，ｓ）。

６．９８−７．２２（８Ｈ，ｍ）実施例１５４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）−１−ピペリジン酢酸エチル・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＢｔＯ）１−ＥｔｆｆｉＯ）融点
　１５３〜１５４℃ 元素分析値　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ　Ｏ２・ＨＣｌ−％Ｈ，０
理論値　Ｃ，６７，５６；　Ｈ，６，６６、Ｎ、　３．
４３実験値　Ｃ，６７，６１，Ｈ，６，４９；　Ｎ、　
３．４５実施例１６４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）−１−ピペリジン酪酸エチル・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＥｔＯＨ）融点　２４２〜２４４℃ 元素分析値　ＣｔａＨｘｍＮ　Ｏａ　”　ＨＣ１理論値
　Ｃ，７０，１６；　Ｈ，７，０７，Ｎ、　３．２７実
験値　Ｃ，７０，０８；　Ｈ，？、０４．　Ｎ、　３．
１６実施例１７２−〔４−ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６／
−１’）−イリデン）ピペリジノコエトキシ酢酸メチル性状　淡黄色液体マススペクトル　ｍ／ｚ　　：　　３９３　（Ｍ”）Ｉ
Ｒスペクトル　ν　（液膜法）　　ｃｍ−’：１７５６
　（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１ａ）　　Ｉｌｌ）ｍ
　：２、００−３．００（ｌｏｔ（、ｍ）、　３．６８
（２１（、ｔ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　３゜７３（３Ｈ
，ｓ）、　４．１１（２１（、ｓ）、　４．７６（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）。

５、７２（１）１．　ｄ、　Ｊ＝ｆ２Ｈｚ）、　６．６
４−７．４６（８Ｈ，ｍ）実施例１８４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロへブテン−５−イリデン）−１−ピペリジンカ
プロン酸メチル・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＭｅｔＣ
Ｏ）融点　１８８〜１９０℃ 元素分析値　ＣｚｙＨ２１Ｎ　Ｏｘ　”　ＨＣ１理論値
　Ｃ，７３，７０；　Ｈ，７，７９；　Ｎ、　３．１８
実験値　Ｃ，７３，４７；　Ｈ，７，７４；　Ｎ、　３
．１４実施例１９４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）−１−ピペリジンカプロン酸メチル・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＭｅｔＣＯ）融点　２１４〜２１７℃ 元素分析値　Ｃ□Ｈ３１Ｎ　Ｏｘ・ＨＣＩ理論値　Ｃ，
７０，６５；　Ｈ，７，３０；　Ｎ、　３．１７実験値
　Ｃ，？０．６１；　Ｈ，７，４１；　Ｎ、　３．３１
実施例２０４−　（５＃−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５
−イリデン）−１−ピペリジンプロピオン酸エチル４−（５＃−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５−
イリデン）ピペリジン４．ＯＯｇ、アクリル酸エチル２
．１ｍｌ及びエタノール２０−の混合物を１時間還流し
た。溶媒を留去し、無色液体５．３５ｇを得た。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）によ
り処理し、無色固体５．３０ｇを得た。ヘキサンより再
結晶し、融点６６〜６７℃の無色結晶４．３８ｇを得た
。

元素分析値　Ｃ１８Ｈ１７Ｎ　Ｏｓ理論値　Ｃ，８０，４０；　Ｈ，７，２９，Ｎ、　３．
７５実験値　Ｃ，８０，３５；　Ｈ，７，３９；　Ｎ、
　３．７７実施例２１４−　（５＃−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジンプロピオン酸４−＜５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−ピペリジンプロピオン酸エチル・塩酸
塩５．３０ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１９．３−
及びメタノール３０ｒＩｄ！の混合物を１時間加熱還流
した。溶媒を留去し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで
洗浄した。水層を１０％塩酸にてｐＨ４〜５とした後、
析出した結晶をろ取し、淡黄色結晶４．４７ｇを得た。

Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の混液より再結晶
し、融点２０１〜２０３°Ｃの淡黄色針状晶４．２３ｇ
を得た。

元素分析値　Ｃ２，Ｈ２３Ｎｏ２・２Ｆ（２０理論値　
Ｃ，７２，４２，Ｈ，７，１３；　Ｎ、　３．６７実験
値　Ｃ，７２，２３；　Ｈ，６，９４，Ｎ、　３．６７
実施例２２２−　（４−Ｃ３Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテ
ン−５−イリデン）ピペリジノコエトキシ酢酸・塩酸塩２−　（４−Ｃ３Ｈ−ジベンゾ〔ａ、　　ｄ）シクロへ
ブテン−５−イリデン）ピペリジノコエトキシ酢酸メチ
ル２．５６ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．６ｍｌ
及びメタノール２５ｍ１の混合物を１時間加熱還流した
。溶媒を留去し、水を加え、１０９６塩酸にてｐＨ約２
とし、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層は、
水洗、脱水後、溶媒を留去し、黄褐色液体を得た。クロ
ロホルムとエーテルの混液より固化させ、融点７５〜８
０″Ｃの淡黄色無晶形固体２．７０ｇを得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，・ＨＣｌ−Ｈ，０理論
値　Ｃ，６７，０５；　Ｈ，６，５６；　Ｎ、　３．２
６実験値　Ｃ，６６，９９；　Ｈ，６，３７；　Ｎ、　
３．０４実施例２３４−　（１，０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ
、　　ｄ）シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジン酪酸・塩酸塩４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロへブテン−５−イリデン）−１−ピペリジン酪
酸エチル・塩酸塩３．３１ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液１１．７−及びメタノール３５ｍ１の混合物を１時
間加熱還流した。溶媒を留去し、水を加え、１０％塩酸
にてｐＨ約１とした後、析出した結晶をろ取し、褐色固
体２．９７ｇを得た。エタノールとエーテルの混液より
再結晶し、融点２１１．５〜２１４．５°Ｃの無色針状
晶２．４８ｇを得た。

元素分析値　Ｃ２４Ｈ−７Ｎ　Ｏ２・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，７２，４４；　Ｈ，７，０９；　Ｎ、　３．５２実験
値　Ｃ，７２，２６，Ｈ，７，０４，Ｎ、　３．５０実
施例２４４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）−１−ピペリジンプロピオン酸４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）−１−ピペリジンプロピオン酸エチル３．７
０ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．９−及びメタノ
ール４０ｍ１の混合物を３０分間加熱還流した。溶媒を
留去し、水を加え、１０％塩酸にてｐＨ約３とした後、
析出した結晶をろ取した。水及びエーテルにて洗浄し、
微黄色結晶３．３０ｇを得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドと水の混液より再結晶し、融点１４２〜１３°Ｃ
の微黄色結晶２．７５ｇを得た。

元素分析値　Ｃ２□Ｈ２ｓ　Ｎ　Ｏｓ・２Ｈ，０理論値
　Ｃ，６８，５５；　Ｈ，７，０６；　Ｎ、　３．６３
実験値　Ｃ，６８，８２；　Ｈ，６，９７；　Ｎ、　３
．６２実施例２５４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）−１−ピペリジン吉草酸・塩酸塩４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）−１−ピペリジン吉草酸エチル・塩酸塩４．
２０ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４．５ｍｌ及び
メタノール４０ｍ１の混合物を１時間加熱還流した。溶
媒を留去し、水を加え１０％塩酸にてｐＨ約２とした。

結晶をろ取し、水及びエーテルにて洗浄し、無色結晶３
．９２ｇを得た。水より再結晶し、融点３０４〜３０６
°Ｃ（分解）の無色プリズム品３．０８ｇを得た。

元素分析値　Ｃ２，８，７ＮＯ２・ＨＣＩ理論値　Ｃ，
６９，６４；　Ｈ，６，８２；　Ｎ、　３．３８実験値Ｃ，６９，８６Ｈ９６，６２；Ｎ。

３．５３実施例２１〜２５の方法に準拠して、実施例２６〜３９
の化合物を得た。

実施例２６４−（５＃−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−
イリデン）−１−ピペリジン酢酸・塩酸塩性状　淡褐色針状晶　（ＥｔＯＦ（−Ｅｔ、Ｏ）融点　
１６２〜１６５°Ｃ元素分析値　Ｃ２，Ｈ，、ＮＯ，・ＨＣｌ−ＨＨ２Ｏ理
論値　Ｃ，７０，１１；　Ｈ，６，１５；　Ｎ、　３．
７２実験値　Ｃ，７０，２９；　Ｈ，６，２３；　Ｎ、
　３．５１実施例２７４−Ｃ５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−
イリデン）−α−メチル−１−ピペリジン酢酸性状　淡褐色柱状晶　（ＭｅＯＨ−ＥｔＪ）融点　１８
４〜１８６℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ２−Ｎ　Ｏ２・Ｈ，０理論値　Ｃ
，７６，０１；　Ｈ，６，９３；　Ｎ。

実験値　Ｃ，７６，１１；　Ｈ，７，０３；　Ｎ。

３．８５３．８７実施例２８４−Ｃ５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−ピペリジン酪酸・塩酸塩性状　淡黄色プリズム晶　（Ｈ２Ｏ）融点　２３７〜２３９°Ｃ元素分析値　Ｃ２＝８２６Ｎ　Ｏ１ＨＣ１・％Ｈ２０理
論値　Ｃ，７１，１９，Ｈ，６，７２，Ｎ、　３．４６
実験値　Ｃ，７１，４６；　Ｈ，６，８２，Ｎ、　３．
３７実施例２９４−（５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−
イリデン）−１−ピペリジン吉草酸・塩酸塩性状　淡褐色針状晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０）融点　２
２９〜２３０℃ 元素分析値　Ｃ＝　ｓ　Ｈｔ□ＮＯ，・ＨＣＩ理論値　
Ｃ，７３，２５；　Ｈ，６，８８，Ｎ、　３．４２実験
値　Ｃ，７３，２５：　Ｈ，６，８４；　Ｎ、　３．３
０実施例３０４−（５＃−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−ピペリジンカフロン酸・塩酸塩性状　淡褐色プリズム晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０）融点
　２１３〜２１４°Ｃ元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ２・ＨＣＩ理論値　Ｃ２
７３，６６；　Ｈ，？、１３．　Ｎ、　３．３０実験値
　Ｃ，７３，３７；Ｈ，７，２５，Ｎ、　３．２６実施
例３１４−（１０，ｉｔ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジン酢
酸・塩酸塩性状　無色結晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ、０）融点　２３７
．５〜２３９°Ｃ（分解）元素分析値　Ｃ２２Ｈ２，Ｎ
Ｏ□・ＨＣＩ理論値　Ｃ，７１，４４；　Ｈ，６，５４
，Ｎ、　３．７９実験値　Ｃ，７１，１７；　Ｈ，６，
８１、Ｎ、　３．８０実施例３２４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、　
　ｃｌ）シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリ
ジンプロピオン酸性状　無色針状晶　（ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ）融点　１８９〜
１９１　”Ｃ元素分析値　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ　Ｏｘ・５／２Ｈ、０理論
値　Ｃ，７０，３８；　Ｈ，７，７０，Ｎ、　３．５７
実験値　Ｃ，７０，７０；　Ｈ，？、４０．　Ｎ、　３
．６３実施例３３４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロへブテン−５−イリデン）−１−ピペリジン吉
草酸・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＨｚＯ）融点　２０４〜２０６°Ｃ元素分析値　Ｃ２ａＨ＝＝Ｎ○２・ＨＣｌ−！４　Ｈ２
０理論値　Ｃ，７２，１０；　Ｈ，７，３８；　Ｎ、　
３．３６実験値　Ｃ，７２，２０；　Ｈ，７，１９，Ｎ
、　３．３３実施例３４２−　（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
（ａ、　　ｄ）シクロへブテン−５−イリデン）ピペリ
ジノコエトキシ酢酸性状　無色針状晶　（ＨＪ）融点　１６７．５〜１６９°Ｃマススペクトル　ｍ／ｚ　　：　　３７７　（Ｍ”）Ｉ
Ｒスペクトル　ｖ　　　（ＫＢｒ）　　　ｃｍ−’：１
５９０　（ＣＯＯ−）ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　ｐｐｍ　：
２、２４−３．０４（１２Ｈ，ｌ１１）、　３．１４−
３．５６（２Ｈ，ｍ）、　３．６５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
５．５Ｈｚ）、　３．８９（２Ｈ，ｓ）、　６．９６−
７、２８（８Ｈ，ｍ）実施例３５４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）−１−ピペリジン酪酸・塩酸塩性状　無色針状晶　（Ｏ２０）融点　２４４〜２４５°Ｃ元素分析値　Ｃ，、Ｏ２，ＮＯ，・ＨＣＩ理論値　Ｃ，
６９，０８；　Ｈ，６，５５；　Ｎ、　３．５０実験値
　Ｃ，６９，０９；　Ｈ，６，５０；　Ｎ、　３．４２
実施例３６２−　（４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（
６＃）−イリデン）ピペリジノコエトキシ酢酸・塩酸塩性状　淡黄色結晶　（ＭｅＯ）（−Ｍｅ２ＣＯ）融点　
２２３〜２２４°Ｃ元素分析値　Ｃ２ｆｆＨ□ＮＯ４・ＨＣＩ理論値　Ｃ，
６６，４２，Ｈ，６，３０；　Ｎ、　３．３７実験値　
Ｃ，６６，２５；　Ｈ，６，３０；　Ｎ、　３．４１実
施例３７４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾＣａ、ｄ
）シクロへブテン−５−イリデン）−１−ピペリジンカ
プロン酸・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＥｔＯＨ）融点　２１５〜２１９°Ｃ元素分析値　Ｃ２＠　Ｈ３１Ｎ　Ｏ２・ＨＣＩ理論値　
Ｃ，７３，３１，Ｈ，７，５７，Ｎ、　３．２９実験値
　Ｃ，７３，３２；　Ｈ，７，７０，Ｎ、　３．３８実
施例３８４−（ジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ
）−イリデン）−１−ピペリジン酢酸性状　無色結晶　
（Ｈ，０）融点　１３２〜１３５℃ 元素分析値　Ｃ２１Ｈｚ　＋　Ｎ　Ｏ−・２Ｈ２０理論
値　Ｃ，６７，９１；　Ｈ，６，７８；　Ｎ、　３．７
７実験値　Ｃ、６７、７６；　Ｈ、６，５８；　Ｎ　、
　３．６８実施例３９４−（ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン）−１−ピペリジンカプロン酸・塩酸塩性状　無色結晶　（ＥｔＯＨ−ＥｔｚＯ）融点　２２８
〜２３１’Ｃ元素分析値　ＣａｓＨ２＊Ｎ　Ｏ１ＨＣ１理論値　Ｃ，
７０，１６，Ｈ，７，０７；　Ｎ、　３．２７実験値　
Ｃ，７０，１２；　Ｈ，７，１５；Ｎ、　３．２６実施
例４０４−　Ｃ３Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５
−イリデン）−１−ピペリジンプロピオン酸４−Ｃ３Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−
イリデン）ピペリジン１４６　ｇ、アクリル酸エチル７
３．０ｇ及びメタノール５００ｒｎｌの混合物を１時間
還流した。次に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６７５ｍｊ
’を加え１時間還流した。溶媒を留去し、水を加え濃塩
酸にてｐｌ（約４とし、析出結晶を濾取し、無色結晶２
００ｇを得た。Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の
混液より再結晶し、無色結晶１９８ｇを得た。

このものは、実施例２１で得られたものと、融点、ＩＲ
スペクトル、ＮＭＲスペクトルにおいて一致した。

発明の効果本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なピペリジン
誘導体及びその薬理学的に許容しつる塩は、優れた抗ヒ
スタミン作用及び抗アレルギー作用を有し、種々のアレ
ルギー性疾患や気管支喘息等の治療剤として極めて有用
である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｘは、−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＿２Ｏ
−基を、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいＣ
＿１〜Ｃ＿５アルキレン基又は−Ａ−Ｏ−Ｂ−基を表し
、ここに、Ａ及びＢは同一もしくは異なって、低級アル
キル基で置換されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿３アルキレ
ン基を表す。）で示されるピペリジン誘導体、及びその薬理学的に許容
しうる塩。