JPH03246287A

JPH03246287A - ピペラジン誘導体

Info

Publication number: JPH03246287A
Application number: JP2039681A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Shingo Yasuda; 安田　信吾; Nobuo Ogawa; 小川　信男; Hiroyuki Nishino; 西野　博幸; Jun Sakaguchi; 坂口　順
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1990-02-22
Filing date: 1990-02-22
Publication date: 1991-11-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作用を有し
、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚病、騨麻疹等の
治療剤として有用である新規なピペラジン誘導体、及び
その薬理学的に許容しうる塩に関するものである。

従来の技術ピペラジン骨格を有する抗ヒスタミン剤又は抗アレルギ
ー剤はこれまてにいくつか知られており、例えば、１−
（（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−メチ
ルピペラジン〔一般名、クロルシクリジン、メルクイン
デックス（Ｔｈｅ　ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ）　、　　１
１版、２０７８）等か挙げられる。

発明か解決しようとする課題これまでに数多くの抗ヒスタミン剤か開発され、アレル
ギー性の皮膚疾患や鼻炎等の治療に用いられているか、
副作用として眠気や鎮静症状等の中枢抑制作用や、口渇
や散瞳等の抗コリン作用由来の症状を有する欠点を持っ
ていた。これらの欠点をなくする方向で、これまでに種
々の研究がなされてきているが、未だ充分とは言えない
のか現状である。

課題を解決するための手段本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明に係わるピペラジン誘導体に優れた作用を見出し、
本発明を完成させた。

即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素
原子又は低級アルキル基を表し、ｎは２から６の整数を
表す。）て示される新規なピペラジン誘導体、及びその薬理学的
に許容しうる塩に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１て示されるハロゲン
原子としては、フッ素、塩素、臭素原子等か、低級アル
コキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ基等が挙げられ、Ｒ３及びＲ
２て示される低級アルキル基としては、メチル、エチル
、・ｎ−プロピル。

イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、　ｔｅｒｔ−
ブチル基等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、所望に
応じて薬理学的に許容しつる塩に変換することも、又は
生成した塩から塩基又は酸を遊離させることもできる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる塩としては、酸付加塩もしくはアルカリ付
加塩か提供され、酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩、酢酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸
、酒石酸等の有機酸塩が、また、アルカリ付加塩として
は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金
属塩、アンモニウム塩、メチルアミン、エチルアミン、
ジメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン
、ピペリジン、ピペラジン等の有機塩基の塩か挙げられ
る。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は場合によ
っては一個の不斉炭素原子を有し、光学異性体が存在し
うるか、本発明にはこれらの化合物も包含される。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なピペラジン
誘導体は、以下の様にして製造することかできる。

即ち、本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によ
れば、次の一般式（Ｉ［）（式中、Ｒ３は前述と同意義を表す。）で示されるピペ
ラジン誘導体又はその酸付加塩と、次の一般式（Ｉ［）Ｘ−（ＣＨ２）　、−ＣＯＯＲ２（ＩＩＩ　）（式中、
Ｒ２及びｎは前述と同意義を表し、Ｘはハロゲン原子を
表す。）て示されるハロゲン化合物とを、無溶媒あるいは溶媒中
、脱酸剤としての塩基の存在下で反応させることにより
製造することかできる。

本発明において使用される溶媒としては、反応ベンセン
、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ン、アセトニトリル、メタノール。

エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール。

ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
等が挙げられる。

又、使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げ
られ、反応は０°Ｃから２００°Ｃの範囲て行われる。

本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、ｎか２であ
る化合物は、前記一般式（ＩＩ）で示されるピペラジン
誘導体と、次の一般式（ＩＶ）ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＲ
２（ＩＶ　）（式中、Ｒ２は前述と同意義を表す。）で示されるアク
リル酸誘導体とを無溶媒あるいは溶媒中で反応させるこ
とにより製造することかできる。

エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール。

ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
等か挙げられ、反応はＯ′Ｃから１００’ｃの範囲で行
われる。

本発明に係る化合物の製造方法の第三の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ２か水素原
子である化合物は、Ｒ２か低級アルキル基である化合物
を、溶媒中、酸又は塩基で加水分解することにより製造
することかできる。

本発明において使用される酸としては塩酸、硫酸等か、
又、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム。

炭酸水素ナトリウム等か、反応溶媒としては水。

メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラ
ン等が挙げられ、反応は０°Ｃから１００°Ｃの範囲て
行われる。

尚、出発原料として用いられる前記一般式（Ｉ［）で示
される化合物は、一部を除き、例えば、ジャーナル　オ
ブ　ファーマシューティカル　サイエンス（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅ
ｎｃｅ　）　。

第６７巻、第９００頁、１９７８年等で公知な化合物で
あり、次の反応式で示される方法により製造することか
できる。

（式中、Ｒ１は前述と同意義を表し、Ｙはハロゲン原子
を表す。）この様にして製造される前記一般式（Ｉ）て示される新
規なピペラジン誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
塩は、常法により錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤９点
眼剤１点鼻剤、吸入剤又は外用剤等の製剤とすることが
でき、経口又は非経口投与により臨床に供される。投与
量は治療すべき症状及び投与方法により左右されるが、
成人に経口投与する場合で、通常１日１〜３００■であ
る。

実施例以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するか、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

参考例１−（（４−ニトロフェニル） −１−ピペラジン・フマル酸塩４−ニトロベンズヒドリルクロυＦ５３．７ｇとピペラ
ジン５６．１ｇの混合物を８０〜９０°Ｃにて２０分間
攪拌する。冷却後、塩酸を加え酢酸エチルにて洗浄する
。水層は水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性となし
、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層は脱水後、溶
媒を留去し、褐色液体４６．３ｇを得る。イソプロピル
エーテルにより結晶化し、黄褐色結晶を得る。イソプロ
ピルエーテルより再結晶し、融点４５〜４８°Ｃの褐フ
ェニルメチル〕色結晶を得る。

元素分析値　Ｃ１□Ｈ＋　−Ｎ　’ｘ　Ｏ□・１／２Ｈ
，０実験値　Ｃ，６６，６５；　Ｈ，６，５０；　Ｎ、
１３．６３常法により、フマル酸塩となし、エタノール
とエーテルの混液より再結晶し、融点１２３〜１２５°
Ｃの淡褐色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃ１□Ｈ，、Ｎ、０２・Ｃ、Ｈ，０４・ｌ
／２Ｈ，○ 理論値　Ｃ，５９，７１；　Ｈ，５，７３；　Ｎ、　９
．９５実験値　Ｃ，５９，７７；　Ｈ，５，４９，Ｎ、
　９．７２実施例１４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジンプロピオン
酸エチル・塩酸塩１−（ジフェニルメチル）ピペラジン３．００ｇ＋　　
３−ブロムプロピオン酸エチル２．５９ｇ。

炭酸カリウム０．９９ｇ及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド１５７ＩＬｌの混合物を７０°Ｃにて３時間攪拌
する。冷却後、水を加え酢酸エチルにて抽出する。酢酸
エチル層は水洗後、塩酸にて抽出する。

水層は炭酸カリウムにてアルカリ性となし、酢酸丁キ＋
Ｌ　Ｉ−で地中＋ス　騎馳丁羊＋Ｌ　＠　ｌ奇＋４　■
６索後、溶媒を留去し、褐色液体３．２３ｇを得る。

常法により、塩酸塩となし、淡褐色結晶３．７３ｇを得
る。エタノールとエーテルの混液より再結晶し、融点１
４３〜１４８°Ｃの無色結晶を得る。

元素分析値　Ｃ２□Ｈ２，Ｎ、０２・２ＨＣ１・３／２
Ｈ２０理論値　Ｃ，５８，４０；　Ｈ，７，３５；　Ｎ、　６
．１９実験値　Ｃ，５８，２８；　Ｈ，６，９７；　Ｎ
、　６．２４実施例２４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）−１
−ピペラジンプロピオン酸エチル・マレイン酸塩１−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチルコピペ
ラジン３．４０ｇ、　アクリル酸エチル１゜５６ｇ及び
エタノール１７艷の混合物を３時間還流する。溶媒を留
去し、残渣に水を加え、炭酸カリウムにてアルカリ性と
し、エーテルにて抽出する。エーテル層は、水洗、脱水
後、溶媒を留去し、橙色液体３．８７ｇを得る。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）によ
り処理し、黄色液体３．８０ｇを得る。常法によりマレ
イン酸塩となし、酢酸エチルより再結晶し、融点１３３
〜１３５°Ｃの無色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃ２，Ｈ３゜Ｎ２Ｏ３・２　Ｃ４Ｈ４０４
理論値　Ｃ，６０，５８；　Ｈ，６，２３；　Ｎ、　４
．５６実験値　Ｃ，６０，３３；　Ｈ，６，０１；　Ｎ
、　４．５９実施例１及び２の方法に準拠して、実施例
３〜２４の化合物を得る。

実施例３４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジン酪酸エチル性状　無色針状晶　（ｎ−ｈｅｘａｎｅ）融点　６８〜
７０°Ｃ元素分析値　Ｃ２２Ｈ３０Ｎ　２０２理論値　Ｃ，７５，３８；　Ｈ，８，２５；　Ｎ、　７
．６４実験値　Ｃ，７５，４３，Ｈ，７，９９，Ｎ、　
７．５６実施例４４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジン吉草酸エチ
ル性状　無色液体マススペクトル　［１１／Ｚ　　：　　３８０　（Ｍ”
）ＩＲスペクトル　ν　（液膜法）ｃｍ１７３６　（Ｃｏｏ−）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１２）　　ｐＩｌｍｌ
、　２３（３）１．　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４０
−１．８０（４Ｈ，ｍ）、　２．２０−２、６０（１２
Ｈ，ｍ）、　４．１０（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　
４．２１（ＩＩ−１，ｓ）。

７．００−７．５０（ＩＯＨ，ｍ）実施例５４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジンカプロン酸
メチル・塩酸塩性状　無色針状晶　（Ｍｅ２ＣＯ）融点　１７６．５〜１７８．５°Ｃ元素分析値　Ｃ２，Ｈ３２Ｎ２０□・２　ＨＣＩ・３／
４Ｈ２０理論値　Ｃ，６１，７３；　Ｈ。

７．６６・Ｎ、　　６．００実験値　Ｃ，６１，８７，Ｈ，７，５７；　Ｎ、　５．
８３実施例６４−Ｃ（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）−１
−ピペラジン酪酸エチル・塩酸塩性状　無色結晶　（Ａ
ｃＯＥｔ）融点　１７３〜１７４°Ｃ元素分析値　Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２０３・ＨＣＩ・１／２Ｈ
２０理論値　Ｃ，６５，２２；　Ｈ，７，７５；　Ｎ、　６
．３４実験値　Ｃ，６５，３９，Ｈ，７，５１；　Ｎ、
　６．４０実施例７４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチｌ−ピペ
ラジン吉草酸エチル・フマル酸塩性状　無色針状晶　（
ＡｃＯＥｔ）融点　１７１〜１７２°Ｃ元素分析値　Ｃ２５Ｈ，、Ｎ２０．・３／２Ｃ４Ｈ４０
４理論値　Ｃ，６３，６８；　Ｈ，６，９０；　Ｎ、　
４．７９実験値　Ｃ，６３，８８：　Ｈ，６，９５；　
Ｎ、　４．８フル〕実施例８４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチル〕−１
−ピペラジンカプロン酸メチル性状　淡黄色液体マススペクトル　ｍ／ｚ　：　　４１０　（Ｍ”）ＩＲ
スペクトル　ν　（液膜法）ｃｍ−１７３８（Ｃｏｏ−
）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐｆｌｍｌ
、　１２−１．８１（６Ｈ，ｍ）、　２．１８−２．６
０（１２Ｈ，ｍ）、　３．６５（３Ｈ，ｓ）、　３．７
４（３Ｈ，ｓ）、　４．１７（ＩＨ，ｓ）、　６．７９
（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　７．０８−７．４８（５Ｈ，ｍ）
、　７．３０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８、５Ｈｚ）実施例９４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチルクー１−
ビペラジンプロビオン酸エチル・塩酸塩性状　無色針状
晶　（ＡｃＯＥｔ−Ｅｔ２０）融点　１６０〜１６２℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ３ＯＮ　２０２　’　ＨＣ１・３
／４Ｈ２０理論値　Ｃ，６６，３３；　Ｈ，７，８７；Ｎ、　　６
．７３実験値　Ｃ，６６，４３；　Ｈ，７，７１；Ｎ、　　６
．８５実施例１０４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチル〕１−ピ
ペラジン酪酸エチル性状　微黄色針状晶　（ｉｓｏ−Ｐｒ２０）融点　８２
〜８３．５℃ 元素分析値　Ｃ，，８２□Ｎ　２０□ 理論値　Ｃ，７５，７５；　Ｈ，８，４８；　Ｎ、　７
．３６実験値　Ｃ，７５，６５；　Ｈ，８，３４；　Ｎ
、　７．３４実施例１１４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチル〕■−ピ
ペラジン吉草酸エチル・塩酸塩性状　無色針状晶　（Ｍｅ２ＣＯ−Ｅｔ　２０）融点　
１７１．５〜１７４°Ｃ元素分析値　Ｃ２−Ｈ３４Ｎ　２０２・ＨＣＩ理論値　
Ｃ，６９，６７；　Ｈ，８，１８，Ｎ、　６．５０実験
値　Ｃ，６９，５０；　Ｈ，８，３２；　Ｎ、　６．７
４実施例１２〔（４−メチルフェニル）フェニルメチルコピペラジン
カプロン酸メチル・塩酸塩性状　無色針状晶　（Ｍｅ２ＣＯ）融点　１５０〜１５３°Ｃ元素分析値　Ｃ２５Ｈ３４Ｎ　２０２・ＨＣＩ・３／４
Ｈ２０理論値　Ｃ，６２，４３，Ｈ，７，８６；　Ｎ、　５．
８２実験値　Ｃ，６２，４６；　Ｈ，７，５４，Ｎ、　
５．８２実施例１３４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１
−ピペラジンプロピオン酸エチル性状　淡黄色液体マススペクトル　ｍ／Ｚ　：　　３７０　（Ｍ”）ＩＲ
スペクトル　ν　（液膜法）　　ａｍ−’：１７３８　
（ＣＯＤ−）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ１、２３
（３１−１，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．１６−２．８
４（１２１（、ｍ）、　４．１２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ・７
Ｈｚ）、　４．２０（ＩＨ，ｓ）、　６．９４（２Ｈ，
ｔ、　Ｊ・９Ｈｚ）。

７．１０−７．５０（７Ｈ，ｍ）実施例１４４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチルクー１
−ピペラジン酪酸エチル・塩酸塩性状　無色針状晶　（
ＡｃＯＥｔ）融点　１７５〜１７８°Ｃ元素分析値　ｃ２３Ｈ２，ＦＮ２０２・ＨＣＩ・１／２
Ｈ２０理論値　Ｃ，６４，２５；　Ｈ，７，２７；　Ｎ、　６
．５２実験値　Ｃ，６３，９７；　Ｈ，７，１５；　Ｎ
、　６．４２実施例１５４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチル）−１
−ピペラジン吉草酸エチル・フマル酸塩性状　無色柱状
晶　（Ｍｅ２ＣＯ）融点　１７７〜１７９℃ 元素分析値　Ｃ２，Ｈ，、ＦＮ２０２・３／２Ｃ，Ｈ，
Ｏ。

理論値　Ｃ，６２，９３；　Ｈ，６，５１，Ｎ、　４．
８９実験値　Ｃ，６２，８５；　Ｈ，６，４５；　Ｎ、
　４．８８実施例１６４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１
−ピペラジンカプロン酸メチル・塩酸塩性状　無色針状
晶　（ＭｅＯＨ−ＥｔｚＯ）融点　１５４〜１５６°Ｃ元素分析値　Ｃ２，Ｎ３．ＦＮ、Ｏ□・２ＨＣ１理論値
　Ｃ，６１，１５，Ｈ，７，０６：　Ｎ、　５．９４実
験値　Ｃ，６１，４０；　Ｈ，７，２３；　Ｎ、　６．
０２実施例１７４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ｌ−ピ
ペラジンプロピオン酸エチル・フマル酸塩性状　無色鱗片状晶　（ＥｔＯＨ）融点　１４２〜１４６℃ 元素分析値　Ｃ２ｚＨ−□ＣＩ　Ｎ　２０２・Ｃ，Ｈ，
Ｃ４・３／４Ｈ２０理論値　Ｃ，６０，４６；　Ｈ，６，３４，Ｎ、　５．
４２実験値　Ｃ，６０，２８；　Ｈ，６，３２，Ｎ、　
５．３６実施例１８４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕１−ピ
ペラジン酪酸エチル・フマル酸塩性状　無色結晶　（Ｅ
ｔＯＨ）融点　１６３〜１６４℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ２，ＣｌＮ２Ｏ２・３／２Ｃ，Ｈ
，０４理論値　Ｃ，６０，５７；　Ｈ，６，１３；　Ｎ
、　４．８７実験値　Ｃ，６０，２９；　Ｈ，６，１８
；　Ｎ、　４．８７実施例１９４−Ｃ＜４−クロ０フエニル）フェニルメチルシー１−
ピペラジン吉草酸エチル性状　黄色液体マススペクトル　ｍ／ｚ　　：　　４１４，４１６（３
：１．Ｍ”）ＩＲスペクトル　ν　（液膜法）　　ｃｍ
−’１７３６　（ＣＯＯ−）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐｌ）ｍ　
：１、２４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．４０−
１．８４（４Ｈ，ｍ）、　１．０８２、６０（１２Ｈ，
ｍ）、　４．　ｌ　１（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　
４．１９（ＩＨ，Ｓ）。

７、１１−７．４９（９Ｈ，ｍ）実施例２０４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−
ピペラジンカプロン酸メチル・塩酸塩性状　無色針状晶
　（Ｍｅ２ＣＯ）融点　１６１〜１６３°Ｃ元素分析値　Ｃ２，Ｈ，□ＣｌＮ２Ｏ□・２　ＨＣｌ３
／４Ｈ２０理論値　Ｃ，５７，４９；　Ｈ，６，９４；　Ｎ、　５
．５９実験値　Ｃ，５７，６５；　Ｈ，６，６７；　Ｎ
、　５．４０実施例２１４−（（４−ニトロフェニル）フェニルメチル〕−１−
ピペラジンプロピオン酸エチル性状　黄色液体マススペクトル　ｍ／ｚ　：　　３９７　　（Ｍ”）Ｉ
Ｒスペクトル　ν　（液膜法）　　Ｃｍ−’：１７３８
　　（ＣＯＯ−）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　Ｉ）Ｉ）ｍ
　：１、２４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．１３
−２．９０（１２Ｈ，ｍ）、　４．１３（２Ｈ，Ｑ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３３（ＩＨ，ｓ）、　７．００−
７．４５（５）１．　ｍ）。

７、６１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９ｆ（ｚ）、　８．１３（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）実施例２２４−（（４−ニトロフェニル）フェニルメチル〕−１−
ピペラジン酪酸エチル・フマル酸塩性状　無色結晶　（
ＡｃＯＥｔ）融点　１４９〜１５１’Ｃ元素分析値　Ｃ２３Ｆ（２，Ｎ３０　、・Ｃ４Ｈ，０４
理論値　Ｃ，６１，４７；　Ｈ，６，３０，Ｎ、　７．
９６実験値　Ｃ，６１，３５；　Ｈ，６，２４，Ｎ、　
８．００実施例２３４−（（４−ニトロフェニル）＝１−ピペラジン吉草酸エチル・性状　無色針状晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１８８〜１９１°Ｃフェニルメチル〕フマル酸塩元素分析値Ｃ２４Ｈ。

Ｎ３０．・３／２Ｃ，Ｈ，０４理論値Ｃ，６０，０９Ｈ，６，２２，Ｎ、７．０１実験値　Ｃ，６０，２３，Ｈ，６，２６；　Ｎ、　７．
０３実施例２４４−（（４−ニトロフェニル）フェニルメチル〕１−ピ
ペラジンカプロン酸メチル・フマル酸塩性状　無色プリ
ズム晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１９９〜２０２°Ｃ元素分析値　Ｃ，４Ｈ３，Ｎ３０４・Ｃ４Ｈ４０４理論
値　Ｃ，６２，１０；　Ｈ，６，５１，Ｎ、　７．７６
実験値　Ｃ，６２，０２，Ｈ，６，５３；　Ｎ、　７．
６５実施例２５４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジンプロピオン
酸４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジンプロピオン
酸エチル・塩酸塩４．７２ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液２０ｍＡ’及びメタノール４５ｍ１の混合物を１時
間還流する。溶媒を留去し、残渣に水を加え、塩酸にて
中和し、析出結晶を濾取し、無色結晶３．６３ｇを得る
。アセトンと水の混液より再結晶し、融点２０１〜２０
３°Ｃの無色結晶３．０３ｇを得る。

元素分析値　Ｃ２ｏＨ２４Ｎ２０２理論値　Ｃ，７４，０５；　Ｈ，７，４６，Ｎ、　８．
６３実験値　Ｃ，７３，８６；　Ｈ，７，４７；　Ｎ、
　８．５７実施例２６４−ＣＣ４−メトキシフェニル）フェニルメチル）−１
−ピペラジンプロピオン酸４−Ｃ（４−メトキシフェニル）フェニルメチルシー１
−ピペラジンプロピオン酸エチル２．９２ｇ、２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液７．７−及びメタノール２０イの混
合物を２時間還流する。溶媒を留去し、残渣に水を加え
、塩酸にてｐＨ約５とし、クロロホルムにて抽出する。

クロロホルム層は脱水後、溶媒を留去する。残渣に水を
加えて結晶化し、無色結晶２．３５ｇを得る。水より再
結晶し、融点７５〜７６．５°Ｃの無色鱗片状晶２゜１
４ｇを得る。

元素分析値　Ｃ２，Ｈ２，Ｎ２Ｏ３・２Ｈ２０理論値　
Ｃ，６４，６０；　Ｈ，７，７４，Ｎ、　７．１７実験
値　Ｃ，６４，５４，Ｈ，７，３８；　Ｎ、　７．２３
実施例２５及び２６の方法に準拠して、実施例２７〜４
８の化合物を得る。

実施例２７４−（ジフェニルメチル）一ピペラジン酪酸性状　淡褐色針状晶融点　１８２〜１８高分解能マススペク理論値　　ｍ／ｚ実験値　　ｍ／ｚ（ＥｔＯＨＥｔ２０）５°ＣトルＣ２□Ｈ２，Ｎ２０２３３８．１９９４３３８．１９８６実施例２８　− （ジフェニルメチル）ピペラジン吉車酔・塩酸塩性状　無色柱状晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０）融点　２４
１〜２４３°Ｃ元素分析値　Ｃ２□Ｈ２，Ｎ２Ｏ２・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，６７，９４，Ｈ，７，５２，Ｎ。

実験値　Ｃ，６７，８０，Ｈ，７，５０；　Ｎ。

７．２０７．１６実施例２９４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジンカプロン酸
・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０）融点　１９
７．５〜１９９°Ｃ元素分析値　Ｃ２３Ｈ，ｏＮ２０２−　ＨＣＩ理論値　
Ｃ，６８，５６，Ｈ，７，７５，Ｎ、　６．９５実験値
　Ｃ，６８，４３；　Ｈ，７，５３；　Ｎ、　６．７８
実施例３０４−（（４−メトキンフェニル）フェニルメチル）−１
−ピペラジン酪酸性状　無色針状晶　（ＥｔＯＨ）融点　１８０〜１８３°Ｃ元素分析値　Ｃ２□Ｈ２，Ｎ２Ｏ３理論値　Ｃ，７１，７１；　Ｈ，７，６６；　Ｎ。

実験値　Ｃ，７１，４４；　Ｈ，７，４７，Ｎ。

７．６０７．５０実施例３１４−ＣＣ４−メトキシフェニル）フェニルメチル）−１
−ピペラジン吉草酸性状　淡褐色プリズム晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１０５
〜１０８℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ３，Ｎ２Ｏ３・２Ｈ２０理論値　
Ｃ，６６，０１，Ｈ，８，１９；　Ｎ、　６．６９実験
値　Ｃ，６６，２０，Ｈ，７，９４；　Ｎ、　６．６７
実施例３２４−Ｃ＜４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−１
−ピペラジンカプロン酸性状　淡褐色針状晶　（Ｍｅ２ＣＯ−Ｈ２Ｏ）融点　６
７〜７０°Ｃ元素分析値　Ｃ２４Ｈ３□Ｎ２Ｏ３・２Ｈ２０理論値　
Ｃ，６６，６４，Ｈ，８，３９；　Ｎ、　６．４８実験
値　Ｃ，６６，６６；　Ｈ。

８．１９Ｎ。

６．５２実施例３３４−ＣＣ４−メチルフェニル）１−ピペラジンプロピオン酸性状　淡褐色液体マススペクトル　ｍ／ｚＩＲスペクトル　ν １７１８　（ＣＯＯＨ）。

ＮＭＲスペクトル２、２８（３Ｈ，Ｓ）、　２．４４７、０２−７．５４（９Ｈ，ｍ）：　　３３８　　（Ｍ＋）（液膜法）ＣＩｎ１６０２　（ＣＯＯ−） δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐＩ）ｍ３、１６（１２Ｈ，ｍ）、　４．２５（ＩＨ，ｓ）。

フェニルメチル〕実施例３４４−Ｃ＜４−メチルフェニル）フェニルメチルクー１−
ピペラジン酪酸性状　無色針状晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１７７〜１７９°Ｃ元素分析値　Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２０２理論値　Ｃ，７４，９７；　Ｈ，８，０１，Ｎ、　７．
９５実験値　Ｃ，７４，８０；　Ｈ，７，８１；　Ｎ。

７．８３実施例３５４−Ｃ（４−メチルフェニル）一■−ピペラジン吉草酸・塩酸塩性状　無色結晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０）融点　２１１
〜２１３°Ｃ元素分析値　Ｃ２３Ｈ３ｏ　Ｎ　２０２　・ＨＣ１理論
値　Ｃ，６８，５６；　Ｈ，７，７５，Ｎ、　６．９５
実験値　Ｃ，６８，２４，Ｈ，７，９９；　Ｎ、　６．
９６フエニルメチル〕実施例３６４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチル〕−１−
ピペラジンカプロン酸・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ　２０）融点　２
３０〜２３３°Ｃ元素分析値　Ｃ２４Ｈ３□Ｎ２Ｏ２・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，６９，１３，Ｈ，７，９８，Ｎ、　６．７２実験値　
Ｃ，６８，８６；　Ｈ，７，８９，Ｎ、　６．６１実施
例３７４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチル）−１
−ピペラジンプロピオン酸性状　無色鱗片状晶　（ＡＣＯＥｔ）融点　７３〜７５°Ｃ元素分析値　Ｃ２０８２３ＦＮ２０２・１／４Ｈ２０理
論値　Ｃ，６９，２４；　Ｈ，６，８３，Ｎ、　８．０
７実験値　Ｃ，６９，１９，Ｈ，７，０４，Ｎ、　８．
０７実施例３８４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチルクー１
−ピペラジン酪酸性状　無色針状晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０）融点　１８
０〜１８３°Ｃ元素分析値　Ｃ２＋　Ｈ２ｓ　Ｆ　Ｎ　２０２理論値　
Ｃ，７０，７６、Ｈ，７，０７，Ｎ、　７．８６実験値
　Ｃ，７０，８２，Ｈ，６，９７，Ｎ、　７．７４実施
例３９４−ＣＣ４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕 ■−ピペラジン吉草酸性状　無色プリズム晶　（Ｈ２Ｏ−ＭｅｚＣＯ）融点　
５５５〜５８°Ｃ元素分析値　Ｃ２２Ｈ２□ＦＮ２０２・２Ｈ２０理論値
　Ｃ，６５，００，Ｈ，７，６９；　Ｎ、　６．８９実
験値　Ｃ，６４，８０；　Ｈ，７，４０；　Ｎ、　６．
８３実施例４０４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチル）−１
−ピペラジンカプロン酸・塩酸塩性状　無色柱状晶　（
ＥｔＯＨ）融点　２０８〜２０９°Ｃ元素分析値　Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２０２・ＨＣＩ理論値　
Ｃ，６５，６３，Ｈ，７，１８；　Ｎ、　６．６５実験
値　Ｃ，６５，５１，Ｈ，７，０２；　Ｎ、　６．５８
実施例４１４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕１−ピ
ペラジンプロピオン酸性状　無色針状晶　（ＥｔＯＨ−８２０）融点　８４〜
８９℃ 元素分析値　Ｃ２ＧＨ２３ＣＩＮ　２０２　’　Ｈ２０
理論値　Ｃ，６３，７４，Ｈ，６，６９，Ｎ、　７．４
３実験値　Ｃ，６３，７４，Ｈ，６，３４，Ｎ、　７．
３８実施例４２４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕１−ピ
ペラジン酪酸性状　無色結晶　（ＥｔＯＨ４ｔ２０）融点　１７９〜
１８３°Ｃ元素分析値　Ｃ２１Ｈ２Ｓ　ＣＩ　Ｎ　２０□理論値　
Ｃ，６７，６４；　Ｈ，６，７６；　Ｎ、　７．５１実
験値　Ｃ，６７，５２；　Ｈ，６，６０；　Ｎ、　７．
４１実施例４３４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラ
ジン吉草酸・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０）融点　１８
５〜１８８°Ｃ元素分析値　Ｃ２２Ｈ２７ＣＩＮ２０□・ＨＣＩ　１理論値　Ｃ，６２，４１；　Ｈ，６，６７；　Ｎ、　６
．６２実験値　Ｃ，６２，３０；　Ｈ，６，５６；　Ｎ
、　６．５３実施例４４４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチルツー１−
ピペラジンカプロン酸・塩酸塩性状　無色柱状晶　（ＭｅＯＨ−Ｅ　ｔ　２０）融点　
２１３〜２１５°Ｃ元素分析値　Ｃ２３Ｈ２ｓ　ＣＩ　Ｎ　２０２・ＨＣＩ
理論値　Ｃ，６３，１６，Ｈ，６，９１，Ｎ、　６．４
０実験値　Ｃ，６３，３０；　Ｈ，６，８８，Ｎ、　６
．２８実施例４５４−（（４−ニトロフェニル） −１−ピペラジンプロピオン酸性状　淡黄褐色液体マススペクトル　ｍ／ｚ　　：　　３６９　（Ｍ”）Ｉ
Ｒスペクトル　ν　（液膜法）１７１６　（ＣＯＯ）ｌ）、　　１５９６　（ＣＯＯ−
）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ２）フェニルメチ
ル〕００ｍ２、３０−３．１０（１２Ｈ，ｍ）、　４．４０（ＩＨ
，ｓ）、　７．２０−７．５０（５Ｈ，ｍ）、　７．６
１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．１５（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）実施例４６４−Ｃ（４−ニトロフェニル）フェニルメチル〕−１−
ピペラジン酪酸性状　淡黄色結晶　（Ｍｅ２ＣＯ−Ｅｔ２０）融点　１
４５〜１４８°Ｃ元素分析値　Ｃ２１Ｈ２５Ｎ　３０４理論値　Ｃ，６５，７８，Ｈ，６，５７；　Ｎ、１０．
９６実験値　Ｃ，６５，６７；　Ｈ，６，６７、Ｎ、１
０．９０実施例４７４−（（４−二トロフェニル）フェニルメチル〕１−ピ
ペラジン吉草酸性状　淡褐色プリズム晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１０７
〜１０９°Ｃ元素分析値　Ｃ２□Ｈ２，Ｎ　、０４・Ｈ２０理論値　
Ｃ，６３，６０；　Ｈ，７，０４；　Ｎ、１０．１１実
験値　Ｃ，６３，６１；　Ｈ，６，９４；　Ｎ、１０．
０５実施例４８〔（４−二トロフェニル）フェニルメチル〕１−ピペラ
ジンカプロン酸・塩酸塩性状　黄色プリズム晶　（Ｍｅ２ＣＯ−８２０）融点　
２４３〜２４６°Ｃ（分解）元素分析値　Ｃ２３Ｈ２，Ｎ３０．・ＨＣ１理論値　Ｃ
，６１，６７、Ｈ，６，７５；　Ｎ、　９．３８実験値
　Ｃ，６１，７０、Ｈ，６，８７；　Ｎ、　９．３９発
明の効果本発明の前記−数式（Ｉ）て示される新規なピペラジン
誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩は、優れた抗ヒ
スタミン作用及び抗アレルギー作用を有し、種々のアレ
ルギー性疾患や気管支喘息等の治療剤として極めて有用
である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ＿２は
水素原子又は低級アルキル基を表し、ｎは２から６の整
数を表す。）で示されるピペラジン誘導体、及びその薬理学的に許容
しうる塩。