KR20010032051A

KR20010032051A - 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약

Info

Publication number: KR20010032051A
Application number: KR1020007005172A
Authority: KR
Inventors: 다나카도시히코; 이와시타에이이치로; 다라오아키코; 아메노모리아키라; 오노유야
Original assignee: 미우라 아끼라; 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 2001-04-16
Also published as: US6734187B1; EP1043324B1; KR100540046B1; EP1043324A4; CA2309350C; CN1285833A; EP1043324A1; DE69824632T2; DE69824632D1; WO1999024432A1; CA2309350A1; CN1130363C; ES2222614T3

Abstract

항천식약 등의 의약의 유효성분으로 유용한 하기 식:

(I)

상기 식에서,

R¹은 C₁∼C₄의 알킬기 또는 디플루오로메틸기를 나타내고;

R²은 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₇의 알킬기 등을 나타내며;

X는 수소원자, 할로겐원자, 또는 니트로기를 나타내고;

A는 하기 식으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는

퓨린유도체 또는 그 염:

상기 식에서,

R³는 수소원자, 할로겐원자 등을 나타내고; 및,

R⁴및 R⁵은 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기 등을 나타낸다.

Description

퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약{Purine Derivatives and Medicine Containing the Same as the Active Ingredient}

사이클릭 AMP(cAMP)는 기도평활근의 이완 및 염증세포의 조절에 관여하는 중요한 2차 전달체(second messenger)이며, 포스포디에스테라제(이하, 「PDE」라 함)에 의하여 분해되어 불활성 5'-AMP가 된다. 따라서, PDE에 의한 cAMP의 분해를 억제하여 cAMP의 농도를 증가시킴으로써, 기관지 확장작용 및 항염증작용을 달성할 수 있을 것으로 여겨진다. 이러한 이유로, 천식의 치료약으로서 cAMP의 분해를 억제하는 작용을 갖는 PDE 저해약에 대한 관심이 고조되고 있다. 또한, 최근에는 5종류의 PDE 이소자임(PDEⅠ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ)이 단리되어, 그들의 특이적 조직분포가 명백해졌다(참조: Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res., 22, 1(1988); Trends Pharm., Sci., 11, 150(1990)).

이들 이소자임에 대한 저해제 중, 특히 PDE Ⅳ에 대한 특이적 저해제가 천식치료에 유용할 가능성이 시사되어 있다(참조: Thorax, 46, 512(1991)). PDE Ⅳ에 특이적 저해작용을 갖는 화합물로는, 예를 들면 특개소 50-157360호에 기재된 화합물(롤리프람)이 알려져 있다.

PDE Ⅳ 저해제로는 여러가지 화합물이 알려져 있는데(예를 들면, 특개평 4-253945호, 특표평 6-504782호, 특표평 7-504442호, 특표평 8-501318호, 특표평 9-500376호에 기재된 화합물 등), 현재까지 임상상 적용에는 이르지는 않았으나, PDE Ⅳ 저해작용을 갖는 신규화합물의 개발이 기대된다.

[발명의 개시]

본 발명의 과제는 천식치료에 유용할 가능성이 시사되어 있는 PDE Ⅳ에 대하여 특이적인 저해작용을 갖는 신규화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 과제는 상기 특징을 갖는 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 과제는 상기 화합물을 효율적으로 제조하기 위한 제조용 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의연구를 거듭한 결과, 하기의 식으로 표시되는 특정한 퓨린유도체가 PDE Ⅳ에 대하여 우수한 저해작용을 갖고 있음을 발견하였다. 또한, 이들 화합물이 의약의 유효성분으로서 유용하며, 예를 들면 항천식약의 유효성분으로서 매우 유용함을 발견하였다. 본 발명은 이들 지견에 근거하여 완성된 것이다.

본 발명은 신규한 퓨린유도체에 관한 것이나, 좀 더 구체적으로, 본 발명은 포스포디에스테라제Ⅳ 저해작용을 갖는 퓨린유도체 및 이들 신규 퓨린유도체 제조용 중간체에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 퓨린유도체, 그 염이나 그 N-옥시드체, 또는 그들의 수화물이나 용매화물을 제공한다.

(I)

상기 식에서,

R²은 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₇의 알킬기, C₁∼C₇의 할로알킬기, C₂∼C₇의 알케닐기, 비시클로[2, 2, 1]헵토-2-일기, 또는 C₃∼C₈의 시클로알킬기를 나타내며;

X는 수소원자, 할로겐원자, 또는 니트로기를 나타내고;

A는 하기 식으로 표시되는 기를 나타내는데, 단 X가 수소원자를 나타내는 경우, R⁴또는 R⁵중 하나는 -Y-(CH₂)_n-B{Y는 -O-, -S-, -NHCO-, 또는 -N(R⁶)-(R⁶는 수소원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기를 나타낸다)를 나타내며, (ⅰ) Y가 -O-, -S-, 또는 -NHCO-를 나타내는 경우에는, n은 0∼4의 정수를 나타내고, B는 각각이 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기 또는 복소환잔기를 나타내며, (ⅱ) Y가 -N(R⁶)-를 나타내는 경우에는, n은 1∼4의 정수를 나타내고, B는복소환잔기를 나타낸다}로 표시되는 기를 나타내는데,

또는

상기 식에서,

R³는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기를 나타내고,

R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 피롤리디닐기, 몰폴리노기, C₂∼C₈의 디알킬아미노기 또는 -Y-(CH₂)_n-B{Y는 -O-, -S-, -NHCO-, 또는 -N(R⁶)-(R⁶는 수소원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기를 나타낸다)를 나타내며, n은 0∼4의 정수를 나타내고, B는 각각이 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기 또는 복소환잔기를 나타낸다}로 표시되는 기를 나타낸다.

상기 발명의 바람직한 실시태양에 의하면, 다음의 각각의 화합물들이 제공된다.

(1) A가 하기 식으로 표시되는 기인 퓨린유도체, 그 염이나 그 N-옥시드체, 또는 그들의 수화물이나 용매화물:

상기 식에서,

R³는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기이고; 및,

R⁴및 R⁵중 한 쪽이 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 피롤리디닐기, 몰폴리노기, 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기이며, 다른 한 쪽이 -Y-(CH₂)_n-B(Y는 -O-, -S-, -NHCO-, 또는 -N(R⁶)-(R⁶는 수소원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기를 나타낸다)이고, n은 0∼4의 정수이며, B는 각각이 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기 또는 복소환잔기이다.

(2) R¹이 C₁∼C₄의 알킬기이고;

R²가 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₆의 알킬기, C₁∼C₃의 할로알킬기, 또는 C₃∼C₈의 시클로알킬기이며; 및,

A가 하기 식으로 표시되는 기인

퓨린유도체, 그 염이나 그 N-옥시드체 또는 그들의 수화물이나 용매화물:

상기 식에서,

R³는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, C₁∼C₄의 알킬기, 또는 C₁∼C₄의 알콕시기이고,

R⁴는 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기이고,

R⁵는 -Y-(CH₂)_n-B(Y는 -O-, -S-, -NHCO-이고, n은 1∼4의 정수이며, B는 각각이 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환잔기로 표시되는 기이다)로 표시되는 기이다.

(3) R¹이 C₁∼C₃의 알킬기이고;

R²가 C₃∼C₈의 시클로알킬기이며; 및,

A가 하기 식으로 표시되는 기인

상기 식에서,

R³는 수소원자, C₁∼C₃의 알킬기, 또는 C₁∼C₃의 알콕시기이고,

R⁴는 C₁∼C₃의 알킬기, C₁∼C₃의 알콕시기, C₁∼C₃의 알킬아미노기이며,

R⁵는 -Y-(CH₂)_n-B(Y는 -O-이고, n은 1∼4의 정수이며, B는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환잔기이다)로 표시되는 기이다.

다른 관점에서 보면, 본 발명에 의하여 상기 퓨린유도체, 그 염 및 그 N-옥시드체, 및 그들의 수화물 및 용매화물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 의약이 제공된다. 이 의약은 바람직하게는 상기 유효성분과 제제용 첨가물을 함유하는 의약조성물로서 제공되어, 예를 들면 천식의 예방 및/또는 치료를 위한 항천식약으로서 이용할 수 있다.

또 다른 관점에서 보면, 상기 의약의 제조를 위한 상기 퓨린유도체, 그 염 및 그 N-옥시드체, 및 그들의 수화물 및 용매화물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 물질의 사용; 천식의 치료 및/또는 예방법으로, 상기 퓨린유도체, 그 염 및 그 N-옥시드체, 및 그들의 수화물 및 용매화물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 물질의 유효량을 사람을 포함한 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법; 및, 상기 퓨린유도체, 그 염 및 그 N-옥시드체, 및 그들의 수화물 및 용매화물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 물질을 포함하는 포스포디에스테라제 Ⅳ 저해제가 제공된다.

아울러, 또 다른 관점에서 보면, 본 발명에 의하여 하기 일반식(A)로 표시되는 화합물 및, 하기 일반식(B)로 표시되는 화합물이 제공된다:

(A)(B)

상기 식에서,

R⁴는 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 피롤리디닐기, 몰폴리노기, C₂∼C₈의 디알킬아미노기 또는 -Y-(CH₂)_n-B{Y는 -O-, -S-, -NHCO-, 또는 -NR⁶-(R⁶는 수소원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, n은 0∼4의 정수를 나타내며, B는 각각이 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기 또는 복소환잔기를 나타낸다}를 나타내고; 및,

X²는 할로겐원자를 나타낸다.

이들 화합물은 상기 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.

일반식(A) 또는 (B)로 표시되는 이들 제조용 중간체의 바람직한 실시태양에 의하면, R¹은 C₁∼C₄의 알킬기이고;

R²은 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₆의 알킬기, C₁∼C₃의 할로알킬기, C₃∼C₈의 시클로알킬기이며; 및,

R⁴는 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기인

화합물이 제공된다.

R¹은 C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기 등), 또는 디플루오로메틸기를 나타내고, 바람직하게는 C₁∼C₄의 알킬기, 보다 바람직하게는 C₁∼C₃의 알킬기 또는 에틸기, 가장 바람직하게는 메틸기를 나타낸다.

R²은 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₇의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 헵틸기, 5-메틸헥실기, 2,2-메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 4,4-디메틸펜틸기, 1,2-디메틸펜틸기, 1,3-디메틸펜틸기, 1,4-디메틸펜틸기, 1,2,3-트리메틸부틸기, 1,1,2-트리메틸부틸기, 1,1,3-트리메틸부틸기 등), C₁∼C₇의 할로알킬기(클로로메틸기, 브로모메틸기, 디클로로메틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 3-클로로프로필기, 3-클로로부틸기, 5-클로로펜틸기, 6-클로로헥실기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등), C₂∼C₇의 알케닐기(비닐기, 아릴기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 3-부테닐기, 4-펜테닐기, 5-헥세닐기 등), 비시클로[2, 2, 1]헵토-2-일기, 또는 C₃∼C₈의 시클로알킬기(시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등)을 나타내고, 바람직하게는 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₆의 알킬기, C₁∼C₃의 할로알킬기, 또는 C₃∼C₈의 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 C₃∼C₈의 시클로알킬기이고, 가장 바람직하게는 시클로펜틸기를 나타낸다.

X는 수소원자, 할로겐원자(본 명세서에 있어서, 할로겐이라 하는 경우에는, 불소, 염소, 브롬 또는 요소 중 어느 것이라도 좋다), 또는 니트로기를 나타내며, 바람직하게는 수소원자이다. A는 하기식으로 표시되는 기가 바람직하다:

상기 식에서,

R³는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기 등), C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기(메톡시기, 이소프록시기, 부톡시기 등), 아미노기, C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아미노기(메틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기 등), 또는 C₂∼C₈의 직쇄 또는 분기쇄의 디알킬아미노기(디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기 등)을 나타내고, 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기, 또는 C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 알콕시기를 나타내며, 보다 바람직하게는 수소원자, C₁∼C₃의 알킬기, C₁∼C₃의 알콕시기를 나타내고,

R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기 등), C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기(메톡시기, 이소프로필기, 부톡시기 등), 아미노기, C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아미노기(메틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기 등), 피롤리디닐기, 몰폴리노기, C₂∼C₈의 직쇄 또는 분기쇄의 디알킬아미노기(디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기 등), 또는 -Y-(CH₂)_n-B{Y는 -O-, -S-, -NHCO-, 또는 -N(R⁶)-(R⁶는 수소원자 또는 C₁∼C₄의 직쇄는 분기쇄 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기 등)을 나타내며, 바람직하게는 -O-를 나타낸다. n은 0∼4의 정수를 나타내며, 바람직하게는 1∼3의 정수를 나타낸다.

B는 페닐기, 나프틸기 또는 복소환잔기를 나타낸다. 이들 기는 각각 그 환상에 할로겐 원자, C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기 등), C₁∼C₄의 할로알킬기(클로로메틸기, 브로모메틸기, 디클로로메틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 3-클로로프로필기, 4-클로로부틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기), C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 알콕시기(메톡시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 등), C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 할로알콕시기(트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 3-클로로프로폭시 등), 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 카복시기, C₁∼C₄의 아실기(포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등), C₂∼C₄의 알콕시카보닐기(메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기 등), C₁∼C₄의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아미노기(메틸아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기 등), 및 C₂∼C₆의 직쇄 또는 분기쇄의 디알킬아미노기(디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 이상의 치환기, 바람직하게는 할로겐 원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, C₁∼C₄의 할로알콕시기, 카복시기, 및 C₂∼C₄의 알콕시카보닐기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가져도 된다.

복소환잔기로서는 티에닐기, 푸릴기, 피로릴기, 이미다조릴기, 피라조릴기, 트리아조릴기, 테트라조릴기, 옥사조릴기, 이소옥사조릴기, 티아조릴기, 이소티아조릴기, 피롤리디닐기, 피리디닐기, 피리다지닐기, 피라디닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 피페리딜기, 피페리디노기, 몰포리니릴기, 몰포리노기, 피페라디닐기, 벤즈이미다조릴기, 인도릴기, 퀴노릴기, 나프티리지닐기, 퀴나조리닐기 등의 산소원자, 유황원자, 질소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 가지며, 고리를 구성하는 원자가 5∼10인 것, 바람직하게는 티에닐기, 푸릴기, 피로릴기, 이미다조릴기, 피라조릴기, 피리딜기, 피리다디닐기, 피라디닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 피페리딜기, 피페리디노기, 몰포리니릴기, 몰포리노기, 피페라디닐기, 벤즈이미다조릴기, 보다 바람직하게는 피리딜기, 피리다디닐기, 피라디닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 피페리딜기, 피페리디노기, 몰포리니릴기, 몰포리노기, 피페라디닐기 등 헤테로원자로서 질소원자를 1 또는 2개 가지는 6원환의 복소환잔기를 이용할 수 있다. B는 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환잔기를 나타내고, 가장 바람직하게는 무치환의 복소환잔기를 나타낸다.

R⁴, R⁵에 있어서 바람직하게는, R⁴는 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기를 나타내며, 보다 바람직하게는 C₁∼C₃의 알킬기, C₁∼C₃의 알콕시기, C₁∼C₃의 알킬아미노기를 나타내고, R⁵는 -Y-(CH₂)_n-B(Y, n 및 B는 이미 정의한 바와 같다)를 나타낸다.

단, X가 수소원자를 나타내는 경우, R⁴또는 R⁵중 하나는 -Y-(CH₂)_n-B를 나타낸다. 이 경우, Y는 -O-, -S-, -NHCO-, 또는 -N(R⁶)-(R⁶는 수소원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기를 나타낸다)를 나타내며, (ⅰ) Y가 -O-, -S-, 또는 -NHCO-를 나타내는 경우에는, n은 0∼4의 정수를 나타내고, B는 각각이 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기 또는 복소환잔기를 나타내며, (ⅱ) Y가 -N(R⁶)-를 나타내는 경우에는, n은 1∼4의 정수를 나타내고, B는 복소환잔기를 나타낸다}로 표시되는 기를 나타낸다.

상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은, R⁴또는 R⁵이 -Y-(CH₂)_n-B를 나타내고, B가 헤테로원자로서 질소원소를 1개 이상 가지는 복소환잔기인 경우에는 N-옥시드체로서 존재하는 경우도 있는데, N-옥시드체도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 화합물의 구체예를 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 중에서, Me는 메틸기, Et는 에틸기, n-Pr은 노말프로필을 나타낸다.

[표 1]

본 발명의 화합물의 특히 바람직한 예로서 이하의 화합물을 들 수 있으나, 본 발명의 화합물은 이들에 한정되는 것은 아니다.

2-클로로-9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6, 8-디메틸퓨린;

9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-메톡시-퓨린;

9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-(3-피리다지닐메틸옥시)퓨린;

9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-(4-피리딜메틸옥시)퓨린;

4-[[9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸퓨린]-2-일-옥시메틸]피리딘 N-옥시드;

9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-[2-(4-피리딜)에틸옥시]퓨린;

4-[[9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6, 8-디메틸퓨린]-2-일-옥시에틸]피리딘 N-옥시드;

9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6-메틸아미노-2-(3-피리다닐메틸옥시)퓨린;

9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-[2-(4-피리딜)에틸아미노]퓨린;

9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-[(4-피리딜)메틸아미노]퓨린;

9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-[3-(4-피리딜)프로필옥시]퓨린; 및,

4-[[9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸퓨린]-2-일-3-옥시프로필]피리딘 N-옥시드.

상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 염류로서는 생리적으로 허용되는 염류가 바람직하며, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 및 옥살산염, 말레인산염, 푸말산염, 젖산염, 말산염, 구연산염, 주석산염, 안식향산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 N-옥시드유도체 또는 그 염은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재하기도 하나, 이들의 수화물 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 용매화물을 형성하는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸아세테이트 또는 염화에틸렌 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명에서 R²가 테트라히드로퓨라닐기 또는 비시클로[2, 2, 1]헵토-2-일기를 나타내는 경우에는 거울상 이성질체(optical enantiomer)가 존재한다. 또한, 치환기의 종류에 따라서는 1개 또는 2개 이상의 비대칭탄소를 갖기도 하며, 비대칭탄소를 기본으로 하는 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 등의 입체이성질체가 존재하기도 한다. 순수한 형태의 입체이성체, 그들의 혼합물, 라세미체 등도 모두 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명에 의하여 상기 일반식(A) 및 (B)로 표시되는 화합물이 제공되는데, 이들 화합물은 식(Ⅰ)로 표시되는 전기 퓨린유도체의 제조용 중간체로서 유용하다. 일반식(A) 및 (B)로 표시되는 화합물에 있어서, R¹, R²및 R⁴는 전기 일반식(Ⅰ)의 R¹, R²및 R⁴와 동일하다. R¹은 바람직하게는 C₁∼C₄의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C₁∼C₃의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기이며, 특히 바람직하게는 메틸기이다. R²은 바람직하게는 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₆의 알킬기, C₁∼C₃의 할로알킬기 또는 C₃∼C₈의 시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는 C₃∼C₈의 시클로알킬기, 더욱 바람직하게는 C₄∼C₆의 시클로알킬기이고, 특히 바람직하게는 시클로펜틸기이다. R⁴는 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, C₁∼C₄의 알킬아민기 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기이며, 더욱 바람직하게는 C₁∼C₃의 알킬기, C₁∼C₃의 알콕시기 또는 C₁∼C₃의 알킬아미노기이다. X²는 할로겐원자를 나타내는데, 바람직하게는 염소원자이다.

일반식(A)로 표시되는 화합물의 특히 바람직한 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.

4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-2-플루오로-5-니트로-6-메틸피리미딘;

2-클로로-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-5-니트로-6-메틸피리미딘;

2-브로모-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-5-니트로-6-메틸피리미딘; 및,

4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-2-요오도-5-니트로-6-메틸피리미딘;

일반식(B)로 표시되는 화합물의 특히 바람직한 예로서는 이하의 화합물을 들 수 있다.

5-아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-2-플루오로-6-메틸피리미딘;

5-아미노-2-클로로-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸피리미딘;

5-아미노-2-브로모-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸피리미딘; 및,

5-아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-2-요오도-6-메틸피리미딘.

본 발명의 화합물의 제조방법은 특별히 한정되지는 않는 바, 예를 들면 이하의 방법에 의하여 제조할 수 있다.

A가 하기 식으로 표시되는 경우, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물은 이하의 제조방법 1 또는 2의 방법에 의하여 제조할 수 있다:

〈제조방법 1〉

상기 식에서,

R¹, R², R³,R⁴, R⁵및 X는 이미 정의한 바와 동일하며; 및,

X¹은 할로겐원자를 나타낸다.

상기 반응은 무용매 또는 N, N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로퓨란 등의 적당한 용매 중, 트리에틸아민, 피리딘, N, N-디에틸아닐린 등의 유기염기, 또는 탄산나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기의 존재하 또는 비존재하 0∼150℃의 범위에서 행해진다.

또한, 상기 반응의 원료인 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 이하의 반응식에 따라 제조할 수 있다.

상기 식에서,

R¹, R², R³,R⁴, R⁵, X 및 X¹은 이미 정의한 바와 동일하다.

〈제조방법 2〉

상기 식에서,

R¹, R², R³,R⁴, R⁵및 X는 이미 정의한 바와 동일하며; 및,

X²은 할로겐원자를 나타낸다.

상기 반응에 따라 화합물(Ⅶ)와 화합물 R⁵-H를 축합하여 화합물(Ⅲ)을 제조할 수 있다. N, N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로퓨란 등의 적당한 용매 또는 이들 용매를 조합한 혼합용매에 화합물 R⁵-H를 첨가한 후, 1당량∼5당량의 트리에틸아민 또는 피리딘, N, N-디에틸아닐린 등의 유기염기, 또는 탄산나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기를 첨가하고, 화합물(Ⅶ)를 반응시켜 목적의 화합물(Ⅲ)을 얻을 수 있다. 이 반응은 통상적으로 질소 또는 아르곤기류하, -20∼150℃의 범위에서 행해진다. 또한, 상기 반응의 원료인 상기 일반식(Ⅶ)의 화합물은 이하의 3가지 방법으로 제조할 수 있다.

제조방법①

상기 식에서,

R¹, R², R³,R⁴, R⁵, X 및 X²는 이미 정의한 바와 동일하다.

제조방법②

상기 식에서,

R¹, R², R³,R⁴, R⁵, X, X¹및 X²는 이미 정의한 바와 동일하다.

제조방법③

X²가 할로겐원자인 경우에는, 일반식(Ⅶ)의 화합물은 이하의 반응식에 따라 제조할 수 있다.

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 X는 이미 정의한 바와 동일하며; 및,

X²는 할로겐원자를 나타낸다.

상기 반응에 있어서는, 먼저 화합물(XI)와 화합물(XII)를 축합하여 화합물(XIII)를 제조한다. N, N-디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄 또는 물 등의 적당한 용매 또는 이들 용매를 조합한 혼합용매에 화합물(XI)와 화합물(XII)를 첨가한 후, 1당량∼5당량의 트리에틸아민, 피리딘 또는 N, N-디에틸아닐린 등의 유기염기, 또는 탄산나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기를 첨가하여 반응시켜 목적한 화합물(XIII)을 얻는다. 이 반응은 통상적으로 질소 또는 아르곤기류하, -20∼150℃의 범위에서 행해진다.

다음으로 화합물(XIII)을 환원하여 화합물(XIV)를 얻을 수 있다. 이 환원반응은 화합물(XIII)을 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로퓨란 등의 용매 또는 이들 용매를 조합한 혼합용매에 용해시킨 후, 10중량%∼100중량%의 라니니켈(Raney nickel), 팔라디움카본, 수산화팔라디움카본, 또는 백금 등의 촉매를 첨가하여 수소기류하 또는 가압하에 실온∼60℃에서 반응시킴으로써 행할 수 있다. 화합물(VII)와 화합물(XIV)를 무용매에서, 또는 1당량∼5당량의 초산, 트리플루오로초산 또는 토실산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산의 존재하에서, 1당량∼5당량 트리에틸오르토포메이트 또는 트리에틸오르토아세테이트 등의 반응제를 반응시킴으로써 행해진다. 이 반응은 통상적으로 실온∼250℃의 범위에서 행할 수 있다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조중간체로서 유용한 일반식(A) 또는 일반식(B)의 화합물은 각각 상기 반응식 중의 일반식(XIII) 또는 (XIV)에 있어서 X가 수소원자의 화합물에 상당한다.

〈제조방법 3〉

A가 하기 식으로 표시되는 관능기일 경우에는, 하기 일반식(XV)의 화합물은 전기 일반식(VI) 또는 (IX)의 화합물을 이용하여 제조방법 1 또는 2와 같은 방법에 의하여 제조할 수 있다:

상기 식에서,

R¹, R², R³,R⁴, R⁵및 X는 이미 정의한 바와 동일하다.

또한, N-옥시드화합물은 원료를 일반적인 방법으로 산화시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물을 의약의 유효성분으로 이용하는 경우, 화합물 자체를 투여하거나 또는 약학적으로 허용되는 제제용첨가물을 이용하여 제조된 의약조성물로서 투여할 수 있다. 의약조성물의 조성은 유효성분인 상기 화합물의 용해도, 화학적성질, 투여경로, 투여계획에 의하여 결정된다. 예를 들면, 과립제, 산제, 정제, 경캡슐제, 연캡슐제, 시럽제, 유제, 현탁제 또는 액제 등의 제형으로 하여 경구투여해도 되며, 주사제로서 정맥내투여, 근육내투여 또는 피하투여해도 무방하다. 또한, 주사용분말로 하여 용시조제하여 사용해도 된다.

경구, 경장, 비경구 또는 국소투여에 적합한 의약용조성물을 제조하기 위해서는 유기 또는 무기의 제제용 첨가물을 이용할 수 있다. 이들은 고체 또는 액체 어느것이라도 좋으며, 제제용 항체 또는 희석 등을 포함한다. 고형의 의약조성물을 제조할 때에 이용되는 부형제로는, 예를 들면 유당, 자당, 녹말, 탈크, 셀룰로스, 덱스트린 등이 이용된다. 경구투여를 위한 액체의 의약조성물, 예를 들면 유제, 시럽제, 현탁제 또는 액제의 제조에는 일반적으로 이용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 식물성기름 등을 이용할 수 있다. 상기 의약조성물에는 불활성 희석제 이외에 보조제로서, 예를 들면 습윤제, 현탁보조제, 감미료, 방향제, 착색제 또는 보존제 등을 배합할 수 있다. 액체제제를 조제하여 젤라틴과 같은 체내에서 붕괴될 수 있는 물질의 캡슐 중에 봉입해도 된다. 비경구투여용의 의약조성물, 예를 들면 주사제 등의 제조에 이용되는 용제 또는 현탁화제로는, 예를 들면 물, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 벤질알콜, 올레인산에틸, 레시틴 등을 들 수 있다. 이들 의약조성물의 제조방법은 특별히 한정되지 않고, 당업계에서 이용가능한 제제의 제조는 모두 이용가능하다.

본 발명의 의약은, 예를 들면 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 항천식약으로서 이용할 수 있다. 본 발명의 의약의 투여량은 경구투여로 사용할 경우에는 일반적으로 성인 1일에 0.01∼1000mg(유효성분중량)이며, 바람직하게는 0.01∼100mg이다. 단, 상기 투여량은 환자의 연령, 병상 또는 증상, 또는 동시투여의 유무 등의 여러 조건에 따라 적절히 증감하는 것이 바람직하다. 또한, 전기 1일 투여량은 1일 1회, 또는 적당한 간격을 두고 1일 2 내지 3회로 나누어 투여해도 되며, 수일마다 간헐투여해도 된다. 주사제 또는 점적제로서 이용하는 경우에는 성인 1일에 0.01∼100mg(유효성분중량)을 연속투여 또는 간헐투여하는 것이 바람직하다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예 및 시험예에 의하여 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 범위는 하기 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 2-클로로-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-5-니트로-6-메틸피리미딘의 합성

2-4-디클로로-5-니트로-6-메틸피리미딘 2.0g을 테트라히드로퓨란 14ml에 용해하여, 얼음을 넣은 소금물에서 냉각(-10℃)하고 교반하면서 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아민 2.25g을 테트라히드로퓨란 7ml에 용해한 용액을 첨가하였다. 계속해서 트리에틸아민 1.4ml를 적하하고 얼음을 넣은 소금물(-10℃)에서 30분 교반하였다. 반응혼합물에 포화식염수를 첨가한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 에테르·핵산, 50:50의 혼합용매로 세척하여 표기의 화합물 3.11g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δppm: 1.59-1.64(m, 2H), 1.80-1.96(m, 6H), 2.73(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.70(d, 2H, J=5.4Hz), 4.74-4.79(m, 1H), 6.83-6.91(m, 3H), 8.36(bs, 1H)

실시예 2: 5-아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-2-클로로-6-메틸피리미딘의 합성

2-클로로-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-니트로-6-메틸피리미딘 2.0g을 테트라히드로퓨란 14ml에 용해하여, 이것에 메탄올 14ml를 첨가한 후, 질소분위기하에서 라니니켈 1.8g을 첨가하여 수소가스분위기하 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응종료후, 반응현탁액을 메탄올로 세척하면서 질소분위기하 셀라이트 여과하였다. 얻어진 유기층을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 에테르로부터 재결정하여 표기의 화합물 1.65g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δppm: 1.57-1.66(m, 2H), 1.78-1.97(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.90(bs, 2H), 3.83(s, 3H), 4.54(d, 2H, J=5.4Hz), 4.71-4.77(m, 1H), 5.30(bs, 1H), 6.79-6.93(m, 3H)

실시예 3: 2-클로로-9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6, 8-디메틸퓨린의 합성(표-2의 화합물 No. 131)

5-아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-2-클로로-6-메틸피리미딘 20.0g에 트리에틸오르토아세테이트 8.9g, 초산 3.3g을 첨가하고, 이것을 100℃에서 가열하여 반응도중 발생하는 에탄올을 계외로 배출시키면서 3시간 가열교반하였다. 반응종료후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄을 첨가하여 희석하였다. 이 혼합액을 포화중조수로 세척하고, 계속해서 포화식염수로 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:에틸아세테이트 = 80:20)로 정제하여 표기의 화합물 18.9g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δppm: 1.59-1.63(m, 2H), 1.76-1.90(m, 6H), 2.58(s, 3H), 2.80(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.64-4.68(m, 1H),

5.28(s, 2H), 6.70(dd, 1H, J=8.2, 2.0Hz),

6.78(d, 1H, J=8.2Hz), 6.88(d, 1H, J=2.0Hz)

실시예 4: 9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6, 8-디메틸-2-[3-(4-피리딜)프로필옥시]퓨린의 합성(표-2의 화합물 No. 100)

4-피리딘프로판올 29.91g을 테트라히드로퓨란 560ml에 용해하고, 60% 수소화나트륨 8.72g을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 2-클로로-9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6, 8-디메틸퓨린 59.10g을 소량씩 첨가한 후, 2시간 가열환류시켰다. 냉각시키고 감압하에서 농축한 후, 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 90:10)로 정제하여 표기의 화합물 68.19g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δppm: 1.54-1.81(m, 8H), 2.15-2.22(m, 2H), 2.86(t, 2H, J=6.9Hz), 3.80(s, 3H),

4.43(t, 2H, J=6.9Hz), 4.62-4.64(m, 1H), 5.23(s, 2H), 6.67-6.79(m, 3H), 7.16(d, 2H, J=6.7Hz),

8.48(d, 2H, J=6.7Hz)

실시예 5: 4-[[9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6, 8-디메틸퓨린]-2-일-3-옥시프로필]피리딘 N-옥시드의 합성(표-2의 화합물 No. 120)

9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6, 8-디메틸-2-[3-(4-피리딜)프로폭시]퓨린 3g을 디클로로메탄 30ml에 용해시킨 후, 빙냉하에서 MMPP(마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6 수화물) 3.85g을 증류수 30ml에 용해시킨 것을 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. TLC로 원료의 소실을 확인한 후, 빙령하에서 5% 황산나트륨 수용액에 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고, 과다하게 존재하는 MMPP를 분해하였다. 이 반응액을 염화에틸렌으로 추출한 후, 포화중조수로 세척하고, 다시 포화식염수로 세척하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 이를 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 90:10)로 정제하고, 얻어진 화합물을 THF-헵탄으로부터 재결정하여 표기의 화합물 2.22g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δppm: 1.56-1.81(m, 8H), 2.10-2.19(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.75(s, 3H), 2.85-2.90(m, 2H),

3.81(s, 3H), 4.40-4.44(m, 2H), 4.63-4.64(m, 1H), 5.24(s, 2H), 6.65-6.79(m, 3H), 7.14(d, 2H, J=6.7Hz), 8.13(d, 2H, J=6.7Hz).

실시예 6: 2-클로로-9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6-메틸아미노퓨린의 합성(표-2의 화합물 No. 136)

9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-2, 6-디클로로퓨린 8.07g을 테트라히드로퓨란 80ml에 용해시켜 얼음물에서 냉각시키면서, 교반하 메틸아민(40% 메탄올 용액) 8.0g을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 농축한 후 잔사에 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 감압하 농축하여 표기의 화합물 7.81g을 얻었다.

실시예 7: 9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6-메틸아미노-2-(3-피리다지닐메틸옥시)퓨린의 합성(표-2의 화합물 No. 79)

3-피리다지닐메탄올 4.41g을 N, N-디메틸포름아미드 10ml에 용해하고, 60% 수소화나트륨 1.60g을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 2-클로로-9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6-메틸아미노퓨린 7.76g을 소량씩 첨가한 후, 85℃에서 2시간 가열교반하였다. 냉각시키고 감압하 농축후, 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 표기의 화합물 3.23g을 얻었다.

실시예 8

실시예 1∼8의 방법에 준하여, 하기 표-2 및 표-3 기재의 화합물을 얻었다(표중, 융점은 ℃로 나타낸다).

[표 2]

[표 3]

하기 화합물(표-2, 표-3의 화합물 No.로 나타낸다)에 관해서는 이하에 NMR 스펙트럼을 나타낸다.

실시예 9: 정제의 제조

잘 분쇄한 9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6, 8-디메틸-2-[3-(4-피리딜)프로필옥시]퓨린(표-2의 화합물 No. 100) 1000g, 유당 5900g, 결정 셀룰로스 2000g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스 1000g, 스테아린산 마그네슘 100g을 잘 혼합하고, 직접타정법으로 1정 100mg 중 전기 화합물 10mg을 함유하는 소정을 제조하였다. 이 소정에 당의 또는 필름코트를 입혀서 당의정 및 필름코팅정을 제조하였다.

실시예 10: 캡슐제의 제조

잘 분쇄한 9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6, 8-메틸아미노-2-[(3-피리다지닐)메틸옥시]퓨린(표-2의 화합물 No. 79) 1000g, 옥수수전분 3000g, 유당 6900g, 결정 셀룰로스 1000g, 스테아린산 마그네슘 100g을 혼화하여 1 캡슐 120mg중 전기화합물 10mg을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

실시예 11: 흡입제의 제조

잘 분쇄한 9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6-에틸아미노-2-[(3-피리다지닐)메틸옥시]퓨린(표-2의 화합물 No. 96) 5g, 중쇄포화지방산 트리글리세라이드 10g, 솔비탄모노로레이트 0.2g을 잘 혼합하고, 혼화물 각 15.2mg을 5ml의 에어졸용 알루미늄용기에 계량하고, 다시 1용기당 프레온 12/114(1:1혼합물) 84.8mg을 저온충진한 후, 1분사 10.0㎕의 정량 아답타를 장착하여 1용기 5ml 중 전기화합물 5mg을 함유하는 정량분무의 흡수제를 제조하였다.

시험예

본 발명의 화합물의 PDE Ⅳ 저해작용을 검토하였다. 대조로서 이용한 롤리프람은 특개소50-157360호에 기재된 화합물이며, 그 구조는 본 명세서의 종래의 기술란에 표시하였다. 이 화합물이 PDE Ⅳ에 대하여 특이적인 저해작용을 갖는 것은 [Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res., 22, 1(1988)] 등에 기재되어 있다.

시험예 1: Ⅳ형 포스포디에스테라제(PDE Ⅳ)의 효소활성에 대한 작용

효소는 인간단구모양세포주 U937 세포질분획으로부터 니콜슨(Nicholson) 등[Br. J. Pharmacol., 97, 889(1989)]의 방법에 준하여 Q-세파로스칼럼에 의하여 조정제하고, 일고 등[Biochem. Med., 10, 301(1974)]의 방법에 준하여 0.4㎛³H-cAMP를 기질로서 0.1mg/ml BSA, 1ml EDTA, 5ml MgCl₂, 50ml 트리스완충액(pH 8.0) 중에서 30℃에서 15분간 반응시켜, 생성된³H-5'-AMP를 양이온 교환칼럼으로 분리, 방사능량을 측정함으로써 효소활성을 측정하였다. 시험화합물을 첨가하고 30℃에서 15분간 인큐베이션한 후, 기질을 첨가하여 시험화합물 미첨가시의 반응을 100%로 하여 각 농도에 있어서의 저해율을 구하고, 플롯분석을 이용하여 50% 저해율을 나타내는 농도(IC₅₀)를 산출하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.

[표 4]

화합물 No. PDE IV 저해작용 IC₅₀(M)

2 8.9 ×10^-9

32 1.2 ×10^-9

36 2.6 ×10^-9

37 1.0 ×10^-9

39 1.4 ×10^-9

41 4.7 ×10^-10

55 4.5 ×10^-9

56 1.3 ×10^-9

57 4.6 ×10^-9

66 1.4 ×10^-9

72 7.5 ×10^-10

77 8.3 ×10^-10

78 1.3 ×10^-9

79 4.7 ×10^-9

81 3.5 ×10^-10

82 8.2 ×10^-10

83 6.9 ×10^-10

84 1.9 ×10^-9

85 1.3 ×10^-10

88 2.0 ×10^-10

93 4.4 ×10^-10

95 1.7 ×10^-9

96 3.8 ×10^-9

98 1.0 ×10^-9

100 5.5 ×10^-10

101 6.1 ×10^-9

102 1.5 ×10^-8

104 1.1 ×10^-9

112 2.2 ×10^-10

113 2.4 ×10^-8

119 6.4 ×10^-10

120 2.0 ×10^-9

122 1.5 ×10^-8

131 6.7 ×10^-9

134 4.1 ×10^-8

136 7.4 ×10^-8

137 6.4 ×10^-8

139 5.4 ×10^-8

롤리프람 3.0 ×10^-7

일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물은 우수한 PDE IV 저해작용을 갖고 있어, 천식 등의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 유효성분으로서 유용하다. 또한, 일반식(A) 또는 (B)로 표시되는 화합물은 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 제조용 중간체로서 유용하다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 퓨린유도체, 그 염이나 그 N-옥시드체, 또는 그들의 수화물이나 용매화물:

(I)

상기 식에서,

R¹은 C₁∼C₄의 알킬기 또는 디플루오로메틸기를 나타내고;

R²은 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₇의 알킬기, C₁∼C₇의 할로알킬기, C₂∼C₇의 알케닐기, 비시클로[2, 2, 1]헵토-2-일기, 또는 C₃∼C₈의 시클로알킬기를 나타내며;

X는 수소원자, 할로겐원자, 또는 니트로기를 나타내고;

A는 하기 식으로 표시되는 기를 나타내며, 단 X가 수소원자를 나타내는 경우, R⁴또는 R⁵중 하나는 -Y-(CH₂)_n-B{Y는 -O-, -S-, -NHCO-, 또는 -N(R⁶)-(R⁶는 수소원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기를 나타낸다)를 나타내며, (ⅰ) Y가 -O-, -S-, 또는 -NHCO-를 나타내는 경우에는, n은 0∼4의 정수를 나타내고, B는 각각이 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기 또는 복소환잔기를 나타내며, (ⅱ) Y가 -N(R⁶)-를 나타내는 경우에는, n은 1∼4의 정수를 나타내고, B는복소환잔기를 나타낸다}로 표시되는 기를 나타내는데,

상기 식에서,

R³는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기를 나타내고,

R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 피롤리디닐기, 몰폴리노기, C₂∼C₈의 디알킬아미노기 또는 -Y-(CH₂)_n-B{Y는 -O-, -S-, -NHCO-, 또는 -N(R⁶)-(R⁶는 수소원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기를 나타낸다)를 나타내며, n은 0∼4의 정수를 나타내고, B는 각각이 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기 또는 복소환잔기를 나타낸다}로 표시되는 기를 나타낸다.
제 1항에 있어서,

A가 하기 식으로 표시되는 기인것을 특징으로 하는

퓨린유도체, 그 염이나 그 N-옥시드체, 또는 그들의 수화물이나 용매화물:

상기 식에서,

R³는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기이고; 및,

R⁴및 R⁵중 한 쪽이 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 피롤리디닐기, 몰폴리노기, 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기이며, 다른 한 쪽이 -Y-(CH₂)_n-B(Y는 -O-, -S-, -NHCO-, 또는 -N(R⁶)-(R⁶는 수소원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기를 나타낸다)이고, n은 0∼4의 정수이며, B는 각각이 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기 또는 복소환잔기이다.
제 1항에 있어서,

R¹이 C₁∼C₄의 알킬기이고;

R²가 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₆의 알킬기, C₁∼C₃의 할로알킬기, 또는 C₃∼C₈의 시클로알킬기이며; 및,

A가 하기 식으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는

퓨린유도체, 그 염이나 그 N-옥시드체 또는 그들의 수화물이나 용매화물:

상기 식에서,

R³는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, C₁∼C₄의 알킬기, 또는 C₁∼C₄의 알콕시기이고,

R⁴는 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기이고,

R⁵는 -Y-(CH₂)_n-B(Y는 -O-, -S-, -NHCO-이고, n은 0∼4의 정수이며, B는 각각이 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환잔기로 표시되는 기이다)로 표시되는 기이다.
제 1항에 있어서,

R¹이 C₁∼C₃의 알킬기이고;

R²가 C₃∼C₈의 시클로알킬기이며; 및,

A가 하기 식으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는

퓨린유도체, 그 염이나 그 N-옥시드체 또는 그들의 수화물이나 용매화물:

상기 식에서,

R³는 수소원자, C₁∼C₃의 알킬기, 또는 C₁∼C₃의 알콕시기이고,

R⁴는 C₁∼C₃의 알킬기, C₁∼C₃의 알콕시기, C₁∼C₃의 알킬아미노기이며,

R⁵는 -Y-(CH₂)_n-B(Y는 -O-이고, n은 0∼4의 정수이며, B는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환잔기이다)로 표시되는 기이다.
2-클로로-9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6, 8-디메틸퓨린이나 그 염, 또는 그들의 수화물이나 용매화물.
9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-메톡시-퓨린이나 그 염, 또는 그들의 수화물이나 용매화물.
9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-(3-피리다지닐메틸옥시)퓨린이나 그 염, 또는 그들의 수화물이나 용매화물.
9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-(4-피리딜메틸옥시)퓨린이나 그 염, 또는 그들의 수화물이나 용매화물.
4-[[9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸퓨린]-2-일-옥시메틸]피리딘 N-옥시드나 그 염, 또는 그들의 수화물이나 용매화물.
9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-[2-(4-피리딜)에틸옥시]퓨린이나 그 염, 또는 그들의 수화물이나 용매화물.
4-[[9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6, 8-디메틸퓨린]-2-일-옥시에틸]피리딘 N-옥시드나 그 염, 또는 그들의 수화물이나 용매화물.
9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6-메틸아미노-2-(3-피리다닐메틸옥시)퓨린이나 그 염, 또는 그들의 수화물이나 용매화물.
9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-[2-(4-피리딜)에틸옥시]퓨린이나 그 염, 또는 그들의 수화물이나 용매화물.
9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-[(4-피리딜)에틸아미노]퓨린이나 그 염, 또는 그들의 수화물이나 용매화물.
9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸-2-[3-(4-피리딜)프로필옥시]퓨린이나 그 염, 또는 그들의 수화물이나 용매화물.
4-[[9-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질]-6,8-디메틸퓨린]-2-일-3-옥시프로필]피리딘 N-옥시드나 그 염, 또는 그들의 수화물이나 용매화물.
제 1항 내지 제 16항의 어느 한 항의 퓨린유도체, 그 염 및 그 N-옥시드체, 및 그들의 수화물 및 용매화물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 의약.
제 17항에 있어서,

항천식약인

의약.
하기 일반식(A)로 표시되는 화합물:

(A)

상기 식에서,

R¹은 C₁∼C₄의 알킬기 또는 디플루오로메틸기를 나타내고;

R²은 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₇의 알킬기, C₁∼C₇의 할로알킬기, C₂∼C₇의 알케닐기, 비시클로[2, 2, 1]헵토-2-일기, 또는 C₃∼C₈의 시클로알킬기를 나타내며;

R⁴는 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 피롤리디닐기, 몰폴리노기, C₂∼C₈의 디알킬아미노기 또는 -Y-(CH₂)_n-B{Y는 -O-, -S-, -NHCO-, 또는 -N(R⁶)-(R⁶는 수소원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, n은 0∼4의 정수를 나타내며, B는 각각이 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기 또는 복소환잔기를 나타낸다}를 나타내고; 및,

X²는 할로겐원자를 나타낸다.
제 19항에 있어서,

R¹은 C₁∼C₄의 알킬기이고;

R²은 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₆의 알킬기, C₁∼C₃의 할로알킬기, C₃∼C₈의 시클로알킬기이며; 및,

R⁴는 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기인

화합물.
하기 일반식(B)로 표시되는 화합물:

(B)

상기 식에서,

R¹은 C₁∼C₄의 알킬기 또는 디플루오로메틸기를 나타내고;

R²은 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₇의 알킬기, C₁∼C₇의 할로알킬기, C₂∼C₇의 알케닐기, 비시클로[2, 2, 1]헵토헵토기, 또는 C₃∼C₈의 시클로알킬기를 나타내며;

R⁴는 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 피롤리디닐기, 몰폴리노기, C₂∼C₈의 디알킬아미노기 또는 -Y-(CH₂)_n-B{Y는 -O-, -S-, -NHCO-, 또는 -N(R⁶)-(R⁶는 수소원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, n은 0∼4의 정수를 나타내며, B는 각각이 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기 또는 복소환잔기를 나타낸다}를 나타내고; 및,

X²는 할로겐원자를 나타낸다.
제 21항에 있어서,

R¹은 C₁∼C₄의 알킬기이고;

R²은 테트라히드로퓨라닐기, C₁∼C₆의 알킬기, C₁∼C₃의 할로알킬기, C₃∼C₈의 시클로알킬기이며; 및,

R⁴는 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 알킬기, C₁∼C₄의 알콕시기, C₁∼C₄의 알킬아미노기, 또는 C₂∼C₈의 디알킬아미노기인

화합물.