HU205347B - Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205347B
HU205347B HU883098A HU309888A HU205347B HU 205347 B HU205347 B HU 205347B HU 883098 A HU883098 A HU 883098A HU 309888 A HU309888 A HU 309888A HU 205347 B HU205347 B HU 205347B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
dmso
compounds
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
HU883098A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47554A (en
Inventor
Shinya Abe
Mitsuaki Miyamoto
Masayuki Tanaka
Kozo Akasaka
Kenji Hayashi
Tetsuya Kawahara
Satoshi Katayama
Yashinori Sakuma
Takeshi Suzuki
Isao Yamatsu
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HUT47554A publication Critical patent/HUT47554A/hu
Publication of HU205347B publication Critical patent/HU205347B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/84—Naphthothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Paper (AREA)

Description

A találmány tárgyát új kiváló gyógyhatású benzotiazolszármazékok előállítására szolgáló eljárás képezi.
Hasonló benzotiazol-származékok ismertek (Journal of Medicinái Chemistry, 30. kötet, 1987. február, 400- 10 405. oldal és 1538 822 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), ezek azonban az R6 szubsztituensben különböznek a találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületektől. Az említett nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti vegyületek antiallergiás hatásúak. 15
Az asztmás roham életfolyamatok bonyolult kombinációjának az eredményeképpen jön létre. Általában feltételezik, hogy az asztmás roham különböző kémiai mediátorok által a légútban okozott szűkület következtében lép fel, ezek a mediátorok az antigén-antitest 20 reakció révén szabadulnak fel.
Ismert kémiai mediátorok a hisztamin, a prosztaglandin és a SRS-A, ezek között az SRS-A a leukotriénC4 és -D4, amelyet 1979-ben Samuelson svéd professzor fedezett fel. Azóta az SRS-A-nak különös fi- 25 gyeimet szentelnek, mivel a hosszú ideig tartó asztmás roham kialakulásában szerepe van.
Bizonyított tény, hogy a leukotriének felszabadulása bőrreakciókban és az ormyálkahártya reakcióiban jelentkezik, és hogy a leukotriének inhalálása asztmás 30 rohamot hozhat létre, valamint hogy asztmás rohamban szenvedő betegeknek a vérében, illetve a bronchoalveoláris tisztító folyadékban (BACF) megnő lényegesen a leukotriének koncentrációja. Ezekből a tényekből valószínű, hogy a leukotriének az asztmás rohamok 35 kulcsmediátorai.
Ezideig olyan asztmaellenes szereket fejlesztettek ki, amelyek hatása azon alapult, hogy gátolják a kémiai mediátorok felszabadulását. Ilyen antiasztmatikus szer például az Intal, amely 1969 óta van a piacon. Az 40 ismert asztmaellenes szerek, többek között az Intal is, mediátorfelszabadulást gátló koncentrációja azonban különbözik in vitro és in vivő. Az ismert szerek hatásmechanizmusa sem tiszta és csak néhány orvos elégedett az ismert asztmaellenes szerek klinikai hatásával. 45 Ezért fennáll az igény olyan, asztmaellenes szerre, amely kiváló klinikai hatású.
Hosszú kísérleteket folytattunk új asztmaellenes hatású vegyületek kifejlesztésére, amelyek kiváló klinikai hatásúak, valamint gátolják az 5-lipoxigenáz gátlása 50 révén a leukotriéntermelést.
így tehát a találmányunk tárgyát új benzotiazol-származékok és gyógyászatílag elfogadható sóik előállítására szolgáló eljárás képezi. A találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására, 55 amelyek hatóanyagként az említett vegyületeket, vagy gyógyászatílag elfogadható sóikat tartalmazzák.
A találmányunk szerinti benzotiazol-származékokat és gyógyászatílag elfogadható sóikat az (I) általános képlet ábrázolja, ebben 60
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom, rövidszénláncú alkanoilcsoport vagy rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, ha R4 jelentése hidroxilcsoport, vagy jelentése -OR2’ általános képletű csoport ahol a képletben
R2’jelentése hidrogénatom, metilcsoport, rövidszénláncú alkanoilcsoport, toluoilcsoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol a képletben R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R6 jelentése (b) általános képletű csoport-a képletben
Y jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy (c) általános képletű csoport, ahol a képletben R9 ésR10 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények az előzőekben definiált benzotiazol-származéknak vagy gyógyászatílag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyászati hordozóanyagokkal. A készítmények az 5-lipoxigenáz gátlása révén leukotriéntermelést gátló hatásúak. A készítmények az előzőek szerint definiált benzotiazol-származékoknak vagy gyógyászatílag elfogadható sóiknak hatásos mennyiségét és gyógyászatílag hatásos hordozóanyagot és antiallergiás szert tartalmaznak, amely lehet az előzőek szerint definiált benzotiazol-vegyűlet vagy gyógyászatílag elfogadható sója.
A leukotriéntermelés következtében fellépő betegségek kezelése során az előzőekben definiált benzotiazol-származékok vagy ezek gyógyászatílag elfogadható sói hatásos mennyiségét adagoljuk.
Az (I) általános képletben a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Példaként megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil(amil)-, izopentil-, neopentil-, tercpentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metiI-pentil-, 1,1-dimetil-butiI-, 1,2-dimetil-butil-,
2.2- dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butiI-, 2,3-dimetil-butil-,
3.3- dimetil-butiI-, 1-etíl-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil és az l-etiI-2-metil-propil-csoportot. Előnyös a metil-, az etil-, a propil-, az izopropil-csoport.
A hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport az előzőekben definiált 1-6 szénatomos alkilcsoportból és hidro2
HU 205 347 Β xilcsoportból álló csoportokat jelenti, előnyös a hidroxi-metil-, á 2-hidroxi-metil-, az Ι-hidroxi-metil-, és a 3-hidroxi-propil-csoport.
A halogénatom kifejezés klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom lehet. Előnyös a klór- és a brómatom.
A rövidszénláncú alkanoilcsoport lehet a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, izovaleril- és pivaloilcsoport.
A gyógyászatilag elfogadható só kifejezés szervetlen savakkal képzett sókat, így hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat és foszfátokat és szerves savakkal képzett sókat, így acetátokat, maleátokat, tartarátokat, metánszulfonátokat, benzolszulfonátokat vagy toluolszulfonátokat, valamint aminosavakkal képzett sókat, argininátokat, aszparaginátokat és glutaminátokat jelent. A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak fémsóik, így nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsóik formájában is és ezek a sók szintén a gyógyászatilag elfogadható sók fogalomkörébe esnek. Bizonyos találmány szerinti vegyületek hidrátjaik formájában is előfordulhatnak. A találmány szerinti vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak és így előfordulhatnak sztereoizomer alakjaik formájában. Ezek természetesen szintén találmányunk tárgyát képezik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek benzotiazol-vázt tartalmaznak, mint azt az (I) általános képlet ábrázolja. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek benzotiazol-gyűrűjének 2-es helyzetében helyettesített aminocsoport van. A benzotiazolvázban lévő fenilcsoport a gyűrűn legfeljebb négy szubsztituenst tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyhatású vegyületek gátolják a leukotrién-felszabadulást különösen antiallergiás hatásúak és alkalmasak asztma gyógyítására és megelőzésére, új szerkezetűek, ilyen szerkezet a hasonló hatású vegyületek között még nem ismert.
Eljárás
A találmány szerinti vegyületek különböző eljárások szerint állíthatók elő. A különböző eljárásokat a következőkben ismertetjük.
a) eljárás (az aniidvegyület redukálása aminvegyiiletté)
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R6 jelentése (b) általános képletű csoport egy részét az a) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletekben R1, R2’, R3, R4 jelentése a megadott.
Az eljárásban a (XIII) általános képletű amidot redukáljuk a (XXI) általános képletű aminná. A 4hidroxi-vegyületek előállítása analóg módon történik. Redukálószerként lítium-alumínium-hidridet és diboránt alkalmazhatunk. Az eljárásban minden olyan oldószer alkalmazható, amely a reakcióban nem vesz részt. Előnyös oldószer a tetrahidrofurán és a dietiléter. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérséklet. Ha R2’ jelentése alkanoilcsoport, diboránt, ha R2’ jelentése ettől eltérő csoport, lítium-alumíniumhidridet használunk.
A kiindulási vegyűleteket a következőképpen állítjuk elő:
Az eljárásban az aminocsoportot tartalmazó (VH) általános képletű vegyületet a (XII) általános képletű karbonsavval a (XIII) általános képletű amiddá alakítjuk (c) reakcióvázlat etil-klór-karbonáttal, izobutilklór-karbonáttal vagy dietil-klór-foszfáttal előzőleg vegyes anhidridet állítunk elő.
A reakcióban bármilyen bázist alkalmazhatunk bázisként. Az alkalmazható oldószerek olyan oldószerek, amelyek a reakcióban nem vesznek részt. Előnyös oldószer a tetrahidrofurán és az Ν,Ν-dimetil-formamid. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 °C a vegyes anhidrid előállításánál, a következő lépésben 0 “Césazoldószerviszszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérséklet.
b) eljárás (demetilezés)
Az olyan (I) általános képletű vegyűleteket, amelyeknek képletében R2’ jelentése hidrogénatom, a b) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A képletekben R1, R3, R4 és R6 jelentése a megadott.
Az eljárás szerint a (XXII) általános képletű metilszármazékot a (XXIII) általános képletű dimetilezett vegyületté demetilezzük. A demetilezőszer lehet bórtribromid, trimetil-szilil-jodid és hidrogén-bromid/ecetsav. Az eljárásban minden olyan oldószer alkalmazható, amely a reakcióban nem vesz részt. Előnyös oldószer a metilén-klorid és a kloroform. A reakcióhőmérséklet 0 °C és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérséklet
Mint már az előzőekben említettük olyan esetben, ha R2’ jelentése hidrogénatom, a reakciót olyan kiindulási vegyülettel folytatjuk le, amelyben a hidroxilcsoport metiléter formájában védett, a vegyületet demetilezzük és így állítjuk elő a kívánt terméket.
A találmány szerinti vegyületek hatásosságát a következő farmakológiai vizsgálatban mutatjuk be.
Farmakológiai vizsgálat
Leukotrién-C4-nek (LT) felszeletelt tengerimalactüdóból való felszabadulására kifejtett hatás
Hint Hartley-tengerimalacoknak (300-350 g tömegűek) antiovalbumin-tengerimalac^szérumot (1/10 hígítás; 0,5 ml/100 g) injektálunk intravénásán passzív érzékenyítés céljából. A passzív érzékenyítés után 1618 órával Tyrod-oldattal való cirkuláltatással eltávolítjuk a vért és a tüdőt eltávolítjuk.
Az eltávolított tüdőt kis darabokra vágjuk, amelyeknek mérete 1 mm xl mm xl mm, a tüdőnek jéggel való hűtése közben. A tüdődarabokat mossuk és 150 mg-ot ezekből a darabokból 1,8 ml Tyrod-oldatban szuszpendálunk, majd ezt 5 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A reakcióelegyhez 3 pmól vizsgálati vegyület (találmány szerinti vegyület) oldatát adjuk, majd az inkubálást 10 percig folytatjuk. A kapott reakcióelegyhez antigén-oldatot (ovalbumin; végső koncentráció 10 pg/ml) adunk, majd az inkubálást további 15 percig folytatjuk. A reakcióelegyet nylonszűrőn szűrjük. 100 pl szűrleten meghatározzuk a leukotriénC4 (LTC4) mennyiségét RzA-berendezésen.
I
HU 205 347 Β
Vizsgálati eredmények
A vegyületek Ieukotrién-C4 (LTC4) felszabadulást gátló hatását %-ban az 1. táblázat mutatja, a vegyületeket az előállítási példákban alkalmazott számozással jelöljük.
1. táblázat
A vegyület száma %-os gátlás 3gg A vegyület száma %-os gátlás 3pg
8 75 30 79
9 36 31 62
10 78 32 44
.13 35 76 72
17 35 86 31
19 36 87 32
20 33 33 46
21 48 34 70
22 61 37 39
Az előző farmakológiai vizsgálati eredmények alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a leukotriének termelését. Ezért a vegyületek alkalmasak olyan gyógyászati készítményekben való alkalmazásra, amelyeknek leukotriéntermelés-gátló hatása van. A találmány szerinti vegyületek hatásosak allergia, különösen asztma és egyéb leukotriének által okozott megbetegedések, például bőrfertőzések, így pszoriázis és ekcéma, valamint allergiás nátha és a kardiovaszkuláris rendszer fertőzései esetén.
Vizsgálatokat végeztünk és azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek visszaszorítják az5-lipoxigenáz gátlása következtében a leukotriének termelését és ezen kívül orálisan adagolva hatásosak asztmamodellen. A találmány szerinti vegyületek tehát különösen alkalmasak gyógyításra és megelőzésre és így felbecsülhetetlen értékűek.
A találmány szerinti vegyűleteknek a töxicitása alacsony és nagy a biztonságosságuk, ezért ezekből a szempontokból is előnyösek.
A biztonságosság tekintetében a találmány szerinti vegyületek nem rendelkeznek komoly toxicitással egyszeri orális adagolás (300 mg/kg) esetén tengerimalacoknál (Hartley; 300-350 g súlyúak).
A találmány szerinti vegyületek tehát hasznosak az 5-Iipoxigenáz gátlása következtében a leukotriének termelésének a gátlására gyógyászati készítményekben.
Különösen hatásosak a találmány szerinti vegyületek a leukotriének által okozott megbetegedések, így a bőr megbetegedései, például a pszoriázis és az ekcéma, valamint allergiás megbetegedések, így az allergiás nátha és asztma kezelésére és megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös asztmaellenes szerek.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati vagy megelőző szerként adagolhatjuk a betegségek kezelésére tabletták, porok, granulátumok, kapszulák, szirupok vagy inhaláló készítmények formájában. A vegyületek adagolási mennyisége függ a tünetektől, a beteg korától és a betegség típusától. Az adagolási mennyiség általában mintegy 0,1-1000 mg, előnyösen 1500 mg felnőtteknek naponta egy vagy több részletben.
A gyógyászati készítményeket úgy állítják elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket a szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal keverjük össze ismert módon.
Szilárd orális készítmény esetén a hatóanyagot hordozóanyaggal és kívánt esetben kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, síkosítóanyaggal, színezőanyaggal és ízesítőszerrel keverjük össze, majd tablettákat, bevonattal ellátott tablettákat, granulátumokat, porokat vagy kapszulákat készítünk.
A hordozóanyag lehet laktóz, keményítő, szukróz, glükóz, szorbit, kristályos cellulóz és szilicium-dioxid. Akötőanyag például polivinil-alkohol, polivinil-éter, etil-cellulóz, metil-cellulóz, akácmézga, tragantmézga, zselatin, sellak, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, kalcium-citrát, dextrin és pektin. A síkosítóanyag például magnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol, szilicium-dioxid és hidrogénezett növényi olaj.
A színezék általánosan engedélyezett színezék lehet Az ízesítőszer például kakaópor, mentol, aromapor, mentapor, bomeol vagy fahéj lehet. A tablettákat és granulátumokat cukorbevonattal, zselatinbevonattal vagy kívánt esetben megfelelő egyéb bevonattal láthatjuk el.
Parenterális készítmények előállításánál pH-mődosítóanyagot, pufferanyagot, stabilizátort, szolubilizálószert használunk a hatóanyag mellet és így állítjuk elő a szubkután injektálásra, intramuszkuláris injektálásra vagy intravénás injektálásra alkalmas készítményeket ismert módon.
A találmányunkat a következőkben a példákkal mutatjuk be anélkül, hogy találmányunkat ezekre korlátoznánk.
A példákban a kiindulási vegyületek előállítását is bemutatjuk, a találmány szerinti vegyületeket számozással láttuk el.
A 2-12. táblázatban az 'H-NMR-spektrumoknál nem jelöltük azokat az aktív hidrogénatomokat, amelyek D2O-val helyettesíthetők.
1. példa (kiindulást vegyület)
2-Amino-6-metoxi-4,5,7-trimeiil-benzotiazol [(1) képletű vegyület] előállítása
100 g l-amino-4-metoxi-2,3-5-trimetiI-benzolt feloldunk 1000 ml ecetsavban és 50 ml vízben. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 212 g kálium-tiocianátot. A kapott reakciőelegyet lehűtjük jéggel, majd hozzácsepegtetünk 37,5 ml brómot és a kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük. Az így kapott reakciőelegyet vizes 1 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával semlegesítjük. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk. A szilárd anyagot metanol/tetrahídrofurán elegyéből átkristályosítjuk, így 123 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,16 (3H, s). 2,24 (3H, s) 2,35 (3H,s). 3,59 (3Ή, s)
2. példa (kiindulási vegyületek
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket.
HU 205 347 Β
2. táblázat (1c általános képletű vegyületek körébe tartozó származékok
A vegyület száma R Op. (’C) 'H-NMR
1 ch3. 0 J\ II CH-C- ch3 z 186-190 (CDC13-CD3OD) δ: 1,24 (6Η, d, J = 8 Hz), 1,92 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,5-2,9 (1Η, m)
2 ch3-^J^~c- 274-278 (DMSO-d6) δ: 2,00 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,40 (3H, s), 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8 Hz)
3 C«3X § ch3—C—C-0— ch3 z 248-252 (DMSO-dg) δ: 1,37 (9H, s), 2,00 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,39 (3H, s)
4 0 CH3-NH-C- 247-250 (DMSO-d6) δ: 2,04 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,70 (3H, d, J = 4,5 Hz)
5 0 II ch3-ch2-nh-c- 247-251 (DMSO-dg) δ: 1,10 (3H, t, J = 7 Hz) 2,07 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,10 (2H, s)
6 chn S N-C- ch3 z 240-242 (DMSO-d6) δ: 2,01 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,04 (3H,s)
7 CH3 0 II ch-ch2-o-c- ,ch3 z 150-151 (DMSO-d6) δ: 0,97 (6H, d, J = 8 Hz), 2,04 (3H, s), 1,8-2,2(1H, m), 2,13 (3H, s), 2,36 (3H, s), 4,00 (2H, d)
3. példa (kiindulási vegyületek)
2-Amino-6-hidroxi-4,5,7-trimetil-benzoliazol [(2) képletű vegyület] előállítása 5 g 1. példa szerint előállított 2-amino-6-metoxi-4,5,7trimetil-benzotiazolt 100 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz bór-tribromidnak (1 mól) 50 ml metilén-kloridban készített oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet jég/víz elegyére öntjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott kristályokat szűréssel elválasztjuk és tetrahidrofurán/metanol elegyből átkristályosítjuk, így 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk (fehér kristályok).
Op. (°C): 268-272 (hidroklorid)
Ή-NMR (DMSO-d6) (hidroklorid) δ: 2,16 (3H, s),
2,22 (3Η, s), 2,32 (3H, s)
4. példa (kiindulási vegyületek)
A 3. példában leírtak szerint állítjuk elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1. példában leírt eljárást követően.
3. táblázat (Id) általános képletű vegyületek körébe tartzó származékok, és néhány hasonló vegyület.
A vegyület száma R2 R3 R4 Só Op. (°C) 1 H-NMR
8 ch3- ch3- ch3- hidroklorid 268-272 (DMSO-dg) δ: 2,16 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,32 (3H, s),
9 ch3 CHCH / ch3- ch3- hidroklorid 225-227 (DMSO-d6) δ: 1,24 (6H, d, J = 8 Hz), 2,13 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,30 (IH, m)
HU 205 347 Β
Ave- gyület száma R2 RJ R4 Só OP.(°C) 'H-NMR
10 CH3x CH- CH3 Z ch3x CH- ch3 z H hidroklorid 200-202 (DMSO-dg) δ: 1,17 (6H, d, J = 8 Hz), 2,08 (6H, d, J = 8 Hz), 3,1-3,6 (2H, m). 7,15 (IH, s)
11 O 11 ch3-c- ch3- ch3- szabad vegyűlet 255-258 (bomlás) (DMSO-dg) δ: 2,20 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,71 (3H, s)
12 Cl Cl H hidromklorid 215-219 (bomlás) (DMSO-dg) δ: 7,50 (IH, s)
13 Br Br H hidroklorid 210-214 (DMSO-dg) δ: 7,50 (IH, s)
14 ch3 CH HOZ ch3- ch3-. szabad vegyűlet 232-235 (DMSO-d6) δ: 1,31(3H, d, J = 8 Hz), 2,13 (3H, s), 2,35 (3H, s), 5,05 (IH, m)
15 PL1--CH3 HoJX3 W Λ—NH2HBr >300 (bomlás) (DMSO-dg) δ: 1,38 (6H, d, J = 8 Hz), 3,6 (IH, m) 7,4-7,7 (2H, m), 8,28,4(2H, m)
16 ch-ch3 XKif h-NH2HBr 265-270 (CDC13-CO3OD) δ: 1,73 (IH, s), 7,47,8 (2H,m), 7,9-8,3 (2H,m)
17 ΛζΛ™2 szabad vegyűlet 208-210 (DMSO-dg) δ: 7,47 (IH, s), 7,60 (IH, dd, J = 10 Hz, 6Hz), 8,66 (IH, dd, J = 10 Hz, 2,5Hz), 8,84 (IH, dd, J = 6 Hz, 2,5Hz)
18 CH3W5/)-nh2 szabad vegyűlet 120-122 (DMSO-dg) δ: 2,18 (3H, s), 2,24 (6H, s)
19 ΌΗ hidroklorid 188-194 (bomlás) (DMSO-dg) δ: 2,36 (3H, s), 7,20 (2H, s)
20 C,^K>H2 OH hidroklorid 170-174 (bomlás) (DMSO-dg) δ: 7,00 (IH, d, J = 10 Hz), 7,20(lH,d,J = 10Hz)
21 XCz'·’2 Br5U hidroklorid 178-181 (bomlás) (DMSO-dg) δ: 6,95 (IH, s)
22 CH CK3\ 'ft'S/)-NH2 CH3-C CHs/ szabad vegyűlet 182-186 (bomlás) (DMSO-dg) δ: 1,44 (9H, s), 2,48 (3H, s), 6,68 (IH, s)
23 hidroklorid 159-162 (bomlás) (DMSO-dg) δ: 7,0-7,3 (3H, m)
5. példa kiindulási vegyűlet)
6-Metoxi-2-(4-szulfamoil-benzamido)-4,5,7-trimetUbenzotiazol [(3) képletű vegyűlet] előállítása 68 g 4-szulfamoil-benzoesavat 500 ml dimetoxi-etánban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz 50 ml tionil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 5 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A dimetoxi-etánt, a tionilkloridot és a hidrogén-kloridot vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 500 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldathoz jéghűtés közben 50 g2-amino-6-metoxi-4,5,7-trimetil-benzotiazolt (az 1. példában leírtak szerint az l-amino-4-metoxi-2,3,5-trimetil-benzolból szintetizálsz juk) és 100 ml piridint adunk, majd a reakcióelegyet óráig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet jég/víz elegyébe Öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk savas körülmények között hidrogén-klorid jelenlétében. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesz6
HU 205 347 Β tilláljuk és a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk. így 41,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,24 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,63 (3H,s), 7,49 (2H, széles s), 7,89 (2H, d, J = 10 Hz), 8,20 (2H, d, J = 10 Hz), 12,83 (IH, széles)
6. példa
6-Metoxi-2-(4-szulfamoil-benzil-amino)-4,5,7-trimetil-benzotiazol [(4) képletű vegyület] előállítása
38.7 g lítium-alumínium-hidridet 1,2 1 tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 41,4 g 6-metoxi-2-(4-szulfamoi’l-benzamido)-4,5,7-trimetil-benzotiazolt. A kapott reakcióelegyet 40 percig visszafolyatás közben forraljuk, jéggel lehűtjük, majd vizet adunk hozzá. A kiváló fehér csapadékot tömény sósavoldat adagolásával feloldjuk. A kapott oldathoz vizes telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk és így a pH-értéket 4-5-re állítjuk be, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot aceton/metanol elegyéböl átkristályosítjuk, így 20,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,14 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,56 (3H, s), 4,58 (2H,d,J = 7), 7,23 (2H, széles s), 7,47 (2H, d, J = 10), 7,72 (2H, d, J = 10), 8,32 (IH, széles t, J = 7)
7. példa
6-Hidroxi-2-(4-szulfamoil-benzil-amino)-4,5,7-trímetil-benzotiazol [(5) képletű vegyület] előállítása (b, eljárás)
20.7 g 6-metoxi-2-(4-szulfamoil-benzil-amino)4,5,7-trimetil-benzotiazolt 500 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk bór-tribromidnak (1 mól) 200 ml metilén-kloridban készített oldatát, majd a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük semlegítés céljából, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, így 19,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,13 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,35 (3H,s), 4,57 (2H, d, J = 7 Hz), 7,24 (2H, széles s), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9 Hz), 8,84 (IH, széles s), 8,14 (IH, széles t, J = 7 Hz)
8. példa
6-Hidroxi-2-(4-szulfamoil-benzil-amino)-4,5,7-trimetil-benzatiazol-hidroklorid [(6) képletű vegyület] előállítása
19,5 g 6-.hidroxi-2-(4-szulfamoil-benzil-amino)4,5,7-trimetil-benzotiazolt feloldunk 2 liter etanolban melegítés közben. A kapott oldathoz etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd hűtjük. A kiváló kristályokat szűréssel elválasztjuk, így 19,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként.
Op. (°C): 210 (bomlás) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,15 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,38 (3H, s), 4,84 (2H, széles s), 7,56 (2H, d, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz)
9. példa
Az 1., 5., 6. és 7. példában leírtak szerint állítjuk elő a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket.
4. táblázat (le) általános képletű vegyületek
A vegyülel száma r‘ R2 R3 R4 R5 Só Op. (’C) 'H-NMR
30 CH3- ch3- CH3- H ~CH2~^~~^~S-CH3 szabad vegyület 204-205 (DMSO-dö) δ: 2.10 (3H,s), 2,16 (3H, s), 2,33 (3H,s), 3,16 (3H,s), 4,59 (2H, d, J - 8 Hz),7,60 (2H, d, J = 9 Hz) 7,86 (2H, d, J - 9 Hz)
31 CH3- ch3- ch3- H fi zch2ch2oh 2\_/ « 'ch2ch2oh hidroklorid 222-225 (DMSO-dö) δ: 2,14 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,13 (4H, t, J = 6 Hz), 3,48(4H, t,J-6Hz), 4,80 (2H,s),7,56(2H,d,J-9 Hz), 7,7 (2H, d,J-9Hz)
32 ch3- ch3- ch3- H ,_, o ch2ch3 - 0 ch2ch3 szabad vegyület 203-206 (CDCb) δ: 1.09 (6H, t, J - 8 Hz), 2,19 (3H,s), 2,25(3H, s), 2,40 (3H,s),3,17(4H,q,J-8Hz), 4,56 (2H, s), 7,36 (2H, d, J - 9 Hz), 7,64 (2H, d, J - 9) Hz
33 ch3- CH3- CH3- H __. o _CHr\ Vs-nhch2ch2oh 0 szabad vegyület 105-107 (DMSO-dö) δ: 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s),2,36(3H, s), 2,78 (2H, t, J » 7 Hz), 3,33 (2H, t, J -7 Hz), 4,56 (2H, d,J - 6 Hz), 7,56 (2H, d, J - 9 Hz), 7,68 (2H, d,J-9Hz)
HU 205 347 Β
A vegyület száma R> R2 R3 R4 R5 Só Op.CC) ’H-NMR
34 ch3- ch3- ch3- H -CHr^A-S-NHz '-' 0 hidroklorid z~ 210 (bomlás) (DMSO-de) δ: 2,15 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,38 (3H, s), 4,84 (2H, s), 7,56 (2H, d, J - 9 Hz), 7,78 (2H, d,J-9Hz)
37 CH3 CH- ch3 ch3 CH- / CH3 H H 0 CH2-^~^—S—NH2 0 hidroklorid 170-172 (DMSO-de) δ: 1.16 (6H, d, J- 8 Hz), 1 ,28 (6H, d, J - 8 Hz), 3,203,70 (2H, m), 4,90 (2H, s), 7,28 (ÍH, s), 7,61 (2H, d,J- 10 Hz), 7,84(2H, d, J-10 Hz)
38 ch3 CH- / ch3 ch3 CH- ch3 H H 0 CH0CH0OH -ch,-/ y-s-N 0 xch2ch2oh szabad vegyület 101-102 (DMSO-de) δ: 1,12 (6H, d, J - 8 Hz), 1,26(6H, d, J&8 Hz), 3,10 (4H,t,J-6Hz)
39 ch3 \ CH- / CHg ch3 ch- / ch3 H H CH2OrCH3 0 szabad vegyület 110-112 (DMSO-de) δ: 1,14 (6H, d, J -1 Hz), 1,26 (6H, d, J - 7 Hz), 2,963,64 (2H, m), 3,18 (3H, s), 4,64 (2H, d, J - 8 Hz), 7,00 (ÍH, s), 7,58 (2H, d, J -10 Hz), 7,88 (2H, d.J- 10 Hz)
41 H H H H /—\ « -ch2-/ Vs-nh2 0 szabad vegyület 272-275 (DMSO-de) δ: 4,67(2H, s), 6,70 (1H, dd, J- 10 Hz, 3 Hz), 7,06 (lH,d,J-3Hz),7,20(lH,d,J10Hz), 7,54 (2H, d,J-10Hz), 7,81 (2H, d, J-10 Hz)
42 CH3 CH- / ch3 ch3- ch3- H -CH2-^J/4-NH2 0 hidroklorid 168-170 (DMSO-de) δ: 1,24 (6H, d, J - 7 Hz), 2,13 (3H,s), 2,36 (3H,s), 3,30 (lH,m), 4,76(2H, s), 7,50 (2H, d, J -10 Hz), 7,74 (2H, d, J -10 Hz)
43 CHj- ch3- H H ~ch2^J^-S-NH2 0 hidroklorid 195-198 (DMSO-de) δ: 2,24 (6Η, s), 4,90 (2H, s), 7,19 (IH, s), 7,60 (2H, d, J - 10 Hz), 7,80 (2H, d, J -10 Hz)
46 CH 7 HO ch3- ch3- H -εΗ2^θ4-ΝΗ2 0 szabad vegyület 156-157 (DMSO-de)δ: 1,28 (3H,d,J-8 Hz), 2,14(3H, s), 2,38 (3H, s), 4,58 (2H, d, J - 8 Hz), 5,08 (ÍH, m), 7,48 (2H, d.J-10 Hz), 7,76(2H, d, J-lOHz)
47 Cl^ CH / 0 ch3- ch3- H -cH2-^^-S-NH2 0 szabad vegyület 228-230 (DMSO-de) δ: 2,22 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,72 (3H, s), 4,68 (2H, d, J-8 Hz), 7,36 (2H, d, J -10 Hz), 7,86 (2H, d, J - 10 Hz)
48 ch3 NH-CH2-SO2NH2 OH szabad vegyület 229-230 (DMSO-de) δ: 1,49 (6H, s),2,02 (3H, s), 4,49 (2H, d, J-7Hz), 7,32 (2H, d.J -10 Hz), 7,56 (2H, d,J = 10Hz)
49 CHj- ch3, CH3-C- CH3 H H -ch2-^J^-so2nh2 hidroklorid 218-220 (DMSO-de) δ: 1,22 (9H, s), 1,32 (3H, s), 4,58 (2H, s), 7,6-7,9 (4H, m)
10. példa (kiindulási vegyület)
Al 1., 5. vagy 7. példa szerinti eljárással állítjuk elő az 5. táblázatban felsorolt vegyületet.
HU 205 347 Β
5. táblázat (lf) általános képletű vegyüíetek körébe tartozó származék
A vegyület száma Rl R2 R3 R4 Op (°C) ’H-NMR
56 ch3- ch3- ch3- -£)Λνη2 0 >300 (DMSO-dg) δ: 2,24 (3H,s), 2,36 (3H, s),2,52 (3H, s), 7,96 (2H, d, J = 10 Hz), 8,27 (2H, d, J-10 Hz)
11. példa
2-Acetainido-4-klór-5,7-diizopropll-6-metoxi-benzotiazol (kiindulási vegyület) előállítása
2,0 g 2-acetamido-5,7-diizopropil-6-metoxi-benzotiazolt, amelyet az 5. és az 1. példában leírtak szerint állítottunk elő, feloldunk 50 ml benzolban. A kapott oldathoz 1 ml szulfuril-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet jég/víz elegyébe öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk.
A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos termékként.
’H-NMR (CDC13 5: 1,48 (6H, d, J = 7 Hz), 1,50 (6H, d, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,6-4,0 (2H, in)
12. példa
76.sz. vegyület (kiindulási vegyület)
2-Amino-4-klór-5,7-dÍÍzopropil-6-hidroxi-benzotlazol [(12) képletű vegyület] előállítása
2,0 g 2-acetamido-4-klór-5,7-diizopropil-6-metoxibenzotiazolt, amelyet a 15. példa szerint állítottunk elő, feloldunk 50 ml metanolban. A kapott oldathoz 6 ml vizes nátrium-hidroxid-oldatot (5n) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, majd a 7. példa szerint dolgozunk. így 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér anyagként.
Op. (°C): 250-255 (bomlás) ‘Η-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24 (6H, d, J = 7 Hz), 1,34 (6H,d,J = 7 Hz), 3,3-3,8 (2H, m)
13. példa
5,7-Diklór-6-metoxi-2-(4-szulfamoil-benzil-aml-no)benzotlazol [(17) képletű vegyület] előállítása 2,0 g 5,7-diklór-6-metoxi-2-(4-szulfamoil-benzamido)-benzotiazolt, amelyet az 5. példában leírtak szerint állítottunk elő, feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk diboránnak (1 mól) 15 ml tetrahidrofuránban készített oldatát, majd a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni. Az így kapott reakciőelegyhez vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 3,82 (3H, s), 4,67 (2H, d, J = 6 Hz), 7,48 (IH, s), 7,52 (2H, d, J= 10 Hz), 7,82 (2H, d, J = 10 Hz)
14. példa
A 13. példában leírtak szerint (a, eljárás) állítjuk elő a 8. táblázatban felsorolt vegyületeket.
8. táblázat (Ih) általános képletű vegyüíetek
A vegyület száma R Só Op ’H-NMR
79 CH3\ CHo-C-C- CH3Z szabad vegyület 237-238 (DMSO-d6) δ: 1,52 (9H, s), 1,96 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,58 (2H, d, J = 6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 10 Hz), 7,72 (2H, d, J = 10 Hz)
80 CH3\ fi CH-C— ch3 z szabad vegyület 189-190 (DMSO-d6) δ: 1,30 (6H, d, J = 7 Hz), 2,00 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,00 (IH, m), 4,52 (2H, d, J = 6 Hz), 7,50 (2H, d, J = 10 Hz), 7,74 (2H, d, J = 10 Hz)
HU 205 347 Β
A vegyület száma R Só Op ’H-NMR
81 szabad vegyület 280-285 (DMSO-dg) δ: 2,06 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,44 (6H, s), 4,62 (2H, s), 7,27 (2H, d, 8), 7,98 (2H, d, J = 8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 10 Hz), 7,74 (2H, d,J = 10Hz)
82 ch3 0 \ 11 N-C- ch3 z hidroklorid 223-226 (DMSO-dg) δ: 2,03 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,92 (H, s), 3,10 (3H, s), 4,81 (2H, s), 7,56 (2H, d, J -10 Hz), 7,80 (2H, d, I -10 Hz)
83 0 ch3-nh-c- szabad vegyület 245-248 (DMSO-dg) δ: 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,63 (3H, d, J = 4,5 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 10 Hz), 7,7ο (2H, d, J = 10 Hz)
84 0 ch3-ch2-nh-c- szabad vegyület 236-237 (DMSO-d6) δ: 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,04 (2H, m)4,60 (2H, d, J = 6 Hz), 7,44 (2H, d, í = 10 Hz), 7,70 (2H, d, J= 10 Hz)
75. példa
A 9. táblázatban felsorolt vegyületeket a 7. példában és a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő.
9. táblázat
A vegyület száma A vegyület képletének száma Op(°C) ’H-NMR
85 (18) 199-203 (DMSO-dg) δ: 4,68(2H, s), 7,36 (IH, s), 7,56 (2H, d, J = 10 Hz), 7,80 (2H, d, J = 10 Hz)
86 (19) 188-190 (DMSO-dg) δ: 4,64 (2H, s), 7,44 (2H, d, J = 10 Hz), 7,50 (IH, s), 7,72 (2H, d, J= 10 Hz)
87 (20) 142-145 (bomlás) (DMSO-dg) δ: 4,44 (2H, s), 6,50 (IH, s),7,41 (2H, d, J = 10 Hz), 7,73 (2H, d, í = 10 Hz)
16. példa (kiindulási vegyület)
2-Amino-6-hÍdroxi-4,5,7-trimetil-benzotiazol-hidroklorid [(27) képletű vegyület] előállítása 2 g tiokarbamidot feloldunk 50 ml etanolban. A kapott oldathoz 1,8 ml tömény sósavoldatot és 6,7 g 2,3,6-trimetil-l,4-benzokínont adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott kristályokat szűréssel elválasztjuk és acetonitrillel mossuk, így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként. [Előállítás: J. Org. Chem., 35 4103 (1970) szerint.)
Op. (°C): 268-272 (bomlás)
Ή-NMR (DMSO-d6) d: 2,16 (3H, s), 2,22 (3H, s),
2,32 (3H, s)

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű benzotiazol-származékok - a képletben
R’ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom, rövidszénláncú alkanoilcsoport vagy rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, ha R4 jelentése hidroxilcsoport, vagy je40 lentése -OR2’ általános képletű csoport - a képletben
R2’jelentése hidrogénatom, metilcsoport rövidszénláncú alkanoilcsoport, toluoilcsoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol a képletben
45 R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport-,
R6 jelentése (b) általános képletű csoport-a képletben Y jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy (c)
50 általános képletű csoport, ahol a képletben
R9 és R10 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására,
55 azzal jellemezve, hogy
a) egy (XIII) általános képletű vegyületet-a képletben R1, R2’, R3, R4 és Y jelentése a tárgyi körben megadott - vagy egy 4-hidroxi-vegyületet redukálunk, vagy
b) egy (XXII) általános képletű vegyületet - a kép10
HU 205 347 Β ben R1, R2’, R3, R4 és Y jelentése a tárgyi körben megadott - vagy egy 4-hidroxi-vegyületet redukálunk, vagy
b) egy (XXII) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3, R4 és R6 jelentése a tárgyi körben meg- 5 adott - demetilezünk, és kívánt esetben a kapott vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját képezzük.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzfll jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rl, R2, R3, R4 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyagokkal és segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítjuk.
HU883098A 1987-06-17 1988-06-16 Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU205347B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15098787 1987-06-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47554A HUT47554A (en) 1989-03-28
HU205347B true HU205347B (en) 1992-04-28

Family

ID=15508808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883098A HU205347B (en) 1987-06-17 1988-06-16 Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4929623A (hu)
EP (1) EP0295656B1 (hu)
JP (1) JP2793195B2 (hu)
KR (1) KR910005709B1 (hu)
CN (1) CN1030757A (hu)
AT (1) ATE82276T1 (hu)
AU (1) AU610186B2 (hu)
CA (1) CA1322369C (hu)
DD (1) DD282686A5 (hu)
DE (1) DE3875809T2 (hu)
DK (1) DK328888A (hu)
ES (1) ES2045017T3 (hu)
FI (1) FI91859C (hu)
GR (1) GR3006207T3 (hu)
HU (1) HU205347B (hu)
NO (1) NO170929C (hu)
NZ (1) NZ224946A (hu)
PH (1) PH26553A (hu)
PT (1) PT87747B (hu)
SU (1) SU1731051A3 (hu)
ZA (1) ZA884277B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68903484T2 (de) * 1988-12-15 1993-03-18 Rhone Poulenc Sante 2-imino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten.
IL97249A (en) * 1990-02-23 1995-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or
IE920921A1 (en) * 1991-04-04 1992-10-07 Eisai Co Ltd Benzothiazole derivative
US5296486A (en) * 1991-09-24 1994-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
US5350760A (en) * 1993-08-04 1994-09-27 Merck Frosst Canada, Inc. Aza-5,5-fused hetrocyclic acids as leukotriene antagonists
PL330814A1 (en) 1996-06-20 1999-06-07 Regents Board Of Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application
CA2309639C (en) * 1997-11-13 2010-03-23 John C. Houck Small peptides and methods for treatment of asthma and inflammation
US6686357B1 (en) 1999-07-15 2004-02-03 Pfizer, Inc. FKBP inhibitors
GB9815696D0 (en) * 1998-07-20 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocyclics
AU3487500A (en) * 1999-02-08 2000-08-25 Lion Bioscience Ag Thiazole derivatives and combinatorial libraries thereof
WO2000069838A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
AU2001264566A1 (en) * 2000-05-05 2001-11-20 Cor Therapeutics, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
US6756047B2 (en) * 2000-05-12 2004-06-29 The University Of Toledo Method and compositions for treating persistent pulmonary hypertension using aralkyl ester soft drugs
US7049326B2 (en) * 2000-05-12 2006-05-23 The University Of Toledo Method and compositions for temporarily incapacitating subjects
US6750238B1 (en) * 2000-05-12 2004-06-15 The University Of Toledo Aralkyl ester soft drugs
CZ2003182A3 (cs) 2000-06-21 2003-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty benzothiazolu
US6620811B2 (en) * 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
US6624163B2 (en) * 2001-11-29 2003-09-23 Hoffman-La Roche Inc. Benzothiazole derivatives
US7338956B2 (en) * 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
US20050118291A1 (en) * 2003-09-10 2005-06-02 Mian-Ying Wang Formulations and methods for treating breast cancer with Morinda citrifolia and methylsulfonymethane
EP1655291B1 (en) 2003-08-12 2016-08-03 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having thrombopoietin receptor agonism
JP4668265B2 (ja) 2004-05-24 2011-04-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
EP1791822A1 (en) * 2004-08-05 2007-06-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted n-acyl-2-aminothiazoles
WO2006048172A1 (en) 2004-11-05 2006-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
KR100973609B1 (ko) 2005-03-23 2010-08-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체
DE602006013493D1 (de) 2005-09-27 2010-05-20 Hoffmann La Roche Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2-antagonisten
CN101410385B (zh) 2006-03-28 2011-08-24 高点制药有限责任公司 具有组胺h3受体活性的苯并噻唑类
ES2400875T3 (es) * 2008-04-11 2013-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Tiazolopiridin-2-iloxi-fenil y tiazolopirazin-2-iloxi-fenil aminas como moduladores de la leucotrieno A4 hidrolasa
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
WO2010106016A1 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
CN102872012B (zh) * 2011-11-03 2015-03-25 成都医学院 一种抑制蛋白激酶化合物的用途
CN113959912B (zh) * 2020-07-20 2024-06-21 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 抗血小板聚集干扰的白细胞检测方法、试剂及其应用
CN113959911B (zh) * 2020-07-20 2024-06-18 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 抗血小板聚集干扰的检测方法、试剂及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2617198A (en) * 1945-06-13 1952-11-11 Better Packages Inc Pull-out measuring tape dispenser
DE927507C (de) * 1953-02-24 1955-05-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 6-Oxy-2-aminobenzthiazols
GB808191A (en) * 1956-07-13 1959-01-28 Robert Ronald Davies New dyestuff intermediates
US4006242A (en) * 1973-07-18 1977-02-01 Schering Corporation Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis
AR204835A1 (es) * 1973-07-18 1976-03-05 Scherico Ltd Procedimiento para preparar benzotiazol-2-carbamatos de etilo
DK148476C (da) * 1975-04-25 1985-12-16 Scherico Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af methyl-6-n-propoxybenzothiazol-2-carbamat
JPS5221054A (en) * 1975-08-11 1977-02-17 Teijin Ltd Polyamide composition
DE2656468A1 (de) * 1976-12-14 1978-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2963316D1 (en) * 1978-01-18 1982-09-02 Hoechst Ag Process for the preparation of 2-amino-arylenothiazole compounds and their ring n-substituted derivatives
JPS5740492A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel 2-phenylimidazo 2,1-b benzothiazole derivative
US4581457A (en) * 1984-09-21 1986-04-08 American Home Products Corporation Heterocyclic sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
ES2045017T3 (es) 1994-01-16
FI882692A0 (fi) 1988-06-07
JP2793195B2 (ja) 1998-09-03
EP0295656A1 (en) 1988-12-21
DE3875809D1 (de) 1992-12-17
NO170929B (no) 1992-09-21
KR890000451A (ko) 1989-03-14
SU1731051A3 (ru) 1992-04-30
NO882627D0 (no) 1988-06-15
AU1769988A (en) 1988-12-22
FI882692A (fi) 1988-12-18
HUT47554A (en) 1989-03-28
AU610186B2 (en) 1991-05-16
NO170929C (no) 1993-01-06
FI91859B (fi) 1994-05-13
KR910005709B1 (ko) 1991-08-02
NZ224946A (en) 1990-07-26
EP0295656B1 (en) 1992-11-11
JPS6479162A (en) 1989-03-24
GR3006207T3 (hu) 1993-06-21
CN1030757A (zh) 1989-02-01
FI91859C (fi) 1994-08-25
ZA884277B (en) 1989-03-29
PT87747A (pt) 1988-07-01
ATE82276T1 (de) 1992-11-15
PT87747B (pt) 1992-10-30
DK328888A (da) 1988-12-18
DD282686A5 (de) 1990-09-19
DK328888D0 (da) 1988-06-16
NO882627L (no) 1988-12-19
DE3875809T2 (de) 1993-04-15
CA1322369C (en) 1993-09-21
PH26553A (en) 1992-08-19
US4929623A (en) 1990-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205347B (en) Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0912560A (ja) 改良された抗ウイルス化合物
JPH07505395A (ja) 抗増殖性キナゾリン
JPH09301958A (ja) 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
JPH0568476B2 (hu)
JPH0788361B2 (ja) ロイコトリエン拮抗剤としてのキノリン含有ケト酸
JP2002538117A (ja) 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環２−アミノチアゾール系の使用
EP0102175A1 (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use
JPH02131483A (ja) ベンゾヘテロ環化合物
JPH0692360B2 (ja) 新規のベンゾセレナゾリノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれらを含む薬剤組成物
JPS59167590A (ja) ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤
PT91179B (pt) Processo para a preparacao de derivados cicloalquiltiazolicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2005519117A (ja) キノリン誘導体
JP2008519842A5 (hu)
JP2008519842A (ja) 抗感染剤としての８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンおよび関連化合物
KR100503518B1 (ko) 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법
JPH0625213A (ja) フラボン誘導体
JP2678768B2 (ja) テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
EP0413843B1 (en) Dithiolane derivatives
JPS62108859A (ja) アミノフエノ−ル誘導体
HU192576B (en) Process for the production of diazine-ethenil-phenyl-oxanilic acids, as well as of esters and salts thereof
JPS6212778A (ja) 新規イソキノリン誘導体
JPH02145572A (ja) Ｎ−置換アミド類
AU765300B2 (en) Polycyclic thiazole-2-ylides amines, method for the production thereof and their utilization as medicaments
KR890004662B1 (ko) 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee