ES2400875T3 - Tiazolopiridin-2-iloxi-fenil y tiazolopirazin-2-iloxi-fenil aminas como moduladores de la leucotrieno A4 hidrolasa - Google Patents
Tiazolopiridin-2-iloxi-fenil y tiazolopirazin-2-iloxi-fenil aminas como moduladores de la leucotrieno A4 hidrolasa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2400875T3 ES2400875T3 ES11159236T ES11159236T ES2400875T3 ES 2400875 T3 ES2400875 T3 ES 2400875T3 ES 11159236 T ES11159236 T ES 11159236T ES 11159236 T ES11159236 T ES 11159236T ES 2400875 T3 ES2400875 T3 ES 2400875T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- anhydride
- alkyl
- process according
- compound
- acetic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Un procedimiento para sintetizar una amina E51**Fórmula** que comprende una acetilación-reducción de una oxima E41 **Fórmula** por reacción de dicha oxima E41 con un anhídrido de ácido carboxílico e hidrógeno en presencia de un catalizadorde hidrogenación, en la que R1i es uno de entre un resto alquilo C1-6 C(O)-, arilo C(O)-, y -OC(O)- esterificado, en donde dicho resto alquilo C1-6es lineal o ramificado, y dichos restos arilo y alquilo C1-6 están opcional e independientemente sustituidos con por lomenos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6 lineal o ramificado; R2i' es uno de entre alquilo C1-10, CH2arilo-, -S(O)2arilo, y -S(O)2alquilo C1-6, en donde dicho resto alquilo C1-10 eslineal o ramificado, y dichos restos alquilo C1-10 y arilo están opcionalmente sustituidos con por lo menos unsustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6; y R2i es uno de entre H y R2i'.
Description
Tiazolopiridin-2-iloxi-fenil y tiazolopirazin-2-iloxi-fenil aminas como moduladores de la leucotrieno A4 hidrolasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos de preparación de aminas de fórmula E51, E5 y E6 como se relata en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
Bagley, J.R.; Riley, T.N.J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 485, desvela la síntesis de análogos de tropano de cimetidina y metiamida.
El documento US2005/0080085 A1 desvela la preparación de derivados de amida de 3-beta-aminoazabiciclooctano y los usos terapéuticos de esos compuestos.
Sumario de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para sintetizar una amina E51
que comprende una acetilación-reducción de una oxima E41
por reacción de dicha oxima E41 con un anhídrido de ácido carboxílico e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, en la que R1i es uno de entre alquilo C1-6 C(O)-, arilo C(O)-, y un resto -OC(O)-esterificado, en el que dicho resto alquilo C1-6 es lineal o ramificado, y dichos restos arilo y alquilo C1-6 están opcionalmente e independientemente sustituidos con por lo menos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6 lineal o ramificado; R2i' es uno de entre alquilo C1-10, CH2arilo-, -S(O)2arilo, y -S(O)2alquilo C1-6, en el que dicho resto alquilo C1-10 es lineal o ramificado, y dichos restos alquilo C1-10 y arilo están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6; y R2i es uno de H y R2i'.
Las, características, ventajas y formas de realización adicionales de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.
Descripción detallada de la invención y sus formas de realización preferentes
En aras de la brevedad, las divulgaciones de las publicaciones, incluyendo las patentes, citadas en la presente especificación se incorporan en el presente documento por referencia.
Tal como se usan en el presente documento, los términos "que incluye", “incluyendo”, "que contiene" y "que comprende" se usan en el presente documento en su sentido abierto no limitativo.
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que a la luz de la experiencia en la materia y los principios proporcionados en el presente documento se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo policíclico espiro, policíclico condensado o monocíclico, saturado o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos correctamente unidos:
Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico, o condensado, con puente, o policíclico espiro que está saturado o parcialmente saturado y tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por estructura de anillo
10 seleccionados de entre átomos de carbono y hasta tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. La estructura de anillo puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo en los miembros del anillo de azufre o carbono. Las entidades ilustrativas, en forma de restos correctamente unidos, incluyen:
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático policíclico condensado, bicíclico condensado o
15 monocíclico (estructura de anillo que tiene átomos en el anillo seleccionados de entre átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, y azufre) que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por heterociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos
correctamente unidos:
El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo, o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo, o yodo.
El término "sustituido" significa que el resto o grupo especificado porta uno o más sustituyentes. La expresión "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, la sustitución se produce en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema.
Cualquier fórmula dada en el presente documento pretende representar compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural así como determinadas variaciones o formas. En concreto, los compuestos de cualquier fórmula dada en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en formas enantioméricas diferentes. Todos los estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula general, y las mezclas de los mismos, se consideran dentro del ámbito de la fórmula. Por lo tanto, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas, y mezclas de las mismas. Además, algunas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros, o como atropisómeros.
Algunas fórmulas dadas en el presente documento son compuestos meso, que son compuestos que poseen centros asimétricos (en este caso, carbonos asimétricos), pero que son moléculas quirales. Tales compuestos se denominan en el presente documento compuestos meso. En determinados casos, los compuestos meso se representan y se denominan en el presente documento con una configuración estereoquímica específica. Sin embargo, el experto en la materia reconocerá la naturaleza meso de tales compuestos. Los ejemplos incluyen meso-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida y meso-1-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]urea.
Los compuestos que incorporan aminas tales como ExA, ExB, ExC, y ExD, que se enumeran más adelante, se describen como "endo" o "exo" en su nombre químico para indicar la orientación del puente de dos metilenos con respecto a la amina exocíclica funcionalizada. Un experto en la materia reconocerá que ExA y ExB son equivalentes y que ExC y ExD son equivalentes. Además, se han omitido las etiquetas estereoquímicas para los estereocentros (por ejemplo, R y/o S) en los compuestos meso ya que tales etiquetas son irrelevantes debido al plano de simetría.
Además, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende referirse también a los hidratos, solvatos, y polimorfos de tales compuestos, y a las mezclas de los mismos, incluso si tales formas no se enumeran explícitamente. Los solvatos incluyen los formados de la interacción o la complejación de compuestos de la invención con uno o más disolventes, ya sea en solución o como una forma sólida o cristalina. En algunas formas de realización, el disolvente es agua y entonces los solvatos son hidratos. Las sales solvatadas incluyen, por ejemplo, hidroclururos, fosfatos, benzoatos, y sulfatos. Los solvatos incluyen hidratos y metanolatos. Algunas formas de realización de solvatos eran monosolvatos, tales como monohidratos y monometanolatos. Otras formas de realización de solvatos eran hemisolvatos, tales como hemihidratos. Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, se use el término "aproximadamente" explícitamente o no, cada cantidad dada en el presente documento pretende referirse al valor real dado, y también pretende referirse a la aproximación a tal valor dado que se deduciría de manera razonable en base a la experiencia en la materia, que incluye equivalentes y aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado. Siempre que un rendimiento se dé como porcentaje, tal rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas concretas. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique lo contrario.
La referencia a una entidad química en el presente documento representa una referencia a cualquiera de: (a) la forma realmente relatada de tal entidad química, y (b) cualquiera de las formas de tal entidad química en el medio en el que el compuesto está siendo considerado cuando se nombran. Por ejemplo, la referencia en el presente documento a un compuesto tal como R-COOH, abarca la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol), y R-COO-(sol). En este ejemplo, R-COOH(s) se refiere al compuesto sólido, como podría ser por ejemplo en un comprimido o en alguna otra preparación o composición farmacéutica sólida; R-COOH(sol) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un disolvente; y R-COO-(sol) se refiere a la forma disociada del compuesto en un disolvente, tal como la forma disociada del compuesto en un entorno acuoso, se derive tal forma disociada de R-COOH, de una sal del mismo, o de cualquier otra entidad que produzca R-COO-tras la disociación en el medio que está siendo considerado. En otro ejemplo, una expresión tal como "exponer una entidad al compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de tal entidad a la forma, o a las formas, del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que tiene lugar tal exposición. En otro ejemplo, una expresión tal como "reacción de una entidad con un compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la reacción de (a) tal entidad en la forma, o formas, químicamente pertinente de tal entidad que existe, o existen, en el medio en el que tiene lugar tal reacción, con (b) la forma, o formas, químicamente pertinente del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que tiene lugar tal reacción. En este sentido, si tal entidad está por ejemplo en un entorno acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en ese mismo medio, y por lo tanto la entidad está siendo expuesta a especies tales como R-COOH(ac) y/o R-COO-(ac), en las que el subíndice "(ac)" simboliza "acuoso" de acuerdo con su significado convencional en química y bioquímica. En estos ejemplos de nomenclatura se ha escogido en grupo funcional de ácido carboxílico; sin embargo, esta elección no pretende ser una limitación, sino que es meramente una ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, incluyendo, pero sin limitarse a, los miembros nitrógeno básico, hidroxilo, tales como aquellos en las aminas, y cualquier otro grupo que interactúe o se transforme de acuerdo con las maneras conocidas en el medio que contiene el compuesto. Tales interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a, disociación, asociación, tautomería, solvólisis, incluyendo hidrólisis, solvatación, incluyendo hidratación, protonación, y desprotonación.
En otro ejemplo, un compuesto zwitteriónico queda abarcado en el presente documento por referencia a un compuesto conocido por formar un zwitterión, incluso si no es nombrado explícitamente en su forma zwitteriónica. Términos tales como zwitterión, zwitteriones, y sus sinónimos compuesto(s) zwitteriónico(s) son nombres convencionales aprobados por la IUPAC que son bien conocidos y parte de los conjuntos convencionales de los nombres científicos definidos. En este sentido, al nombre de zwitterión se le asigna la identificación de nombre CHEBI:27369 en el diccionario de entidades moleculares Chemical Entities of Biological Inerest (ChEBI). (Véase, por ejemplo su versión en línea en el http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do). Como es generalmente sabido, un compuesto zwitterion o zwitteriónico es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces se hace referencia a estos compuestos con la expresión "sales internas". Otras fuentes se refieren a estos compuestos como "iones dipolares", aunque este último término es considerado por otras fuentes un nombre inapropiado. Como
ejemplo específico, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la fórmula H2NCH2COOH, y existe en determinados medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwitterion +H3NCH2COO-. Dentro del ámbito de la presente invención se encuentran zwitteriones, compuestos zwitteriónicos, sales internas e iones dipolares, en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos, como en cualquier caso podrá ser comprendido por los expertos habituales en la técnica. Debido a que no hay necesidad de nombrar todas y cada una de las formas de realización que serían reconocidas por los expertos en la técnica, en el presente documento no se dan explícitamente estructuras de los compuestos zwitteriónicos que estén asociadas con los compuestos. Sin embargo, forman parte de las formas de realización de la presente invención. En el presente documento no se proporcionan ejemplos adicionales en este sentido, dado que las interacciones y las transformaciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado son conocidas por experto habitual en la técnica.
Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar las formas no marcadas así como las formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto porque uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene un número másico o una masa atómica seleccionada. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, y 125I, respectivamente. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferentemente con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), de las técnicas de detección o formación de imágenes [tales como la tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)] incluyendo ensayos de distribución tisular de sustrato o de fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En concreto, para los estudios de PET o SPECT puede ser especialmente preferente un compuesto 18F o 11C marcado. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la semivida in vivo o menores requisitos de dosificación. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos desvelados en los esquemas o en los ejemplos y en las preparaciones que se describen más adelante sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Cuando se hace referencia a cualquier fórmula dada en el presente documento, la selección de un resto concreto de una lista de especies posibles para una variable especificada no pretende definir la misma elección de las especies para la variable que aparece en otra parte. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de las especies de una lista especificada es independiente de la elección de las especies para la misma variable en otra parte de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.
A modo de un primer ejemplo sobre la terminología de los sustituyentes, si el sustituyente S1ejemplo es uno de entre S1 y S2, y el sustituyente S2ejemplo es uno de entre S3 y S4, entonces estas asignaciones se refieren a las formas de realización de la presente invención dadas de acuerdo con las opciones: S1ejemplo es S1 y S2ejemplo es S3; S1ejemplo es S1 y S2ejemplo es S4; S1ejemplo es S2 y S2ejemplo es S3; S1ejemplo es S2 y S2ejemplo es S4; y equivalentes de cada una de tales opciones. La terminología más corta "S1ejemplo es uno de entre S1 y S2, y S2ejemplo es uno de entre S3 y S4" se usa por consiguiente en el presente documento en aras de la brevedad, pero no a modo de limitación. El primer ejemplo anterior sobre la terminología de los sustituyentes, que se indica en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en el presente documento. La convención anterior dada en el presente documento para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros tales como R1, R2, A, X4, X5, X6, X7, Ra, Rb, Rc, Rd y Re, y cualquier otro símbolo sustituyente genérico usado en el presente documento.
Además, cuando se da más de una asignación para cualquier miembro o sustituyente, las formas de realización de la presente invención comprenden las diversas agrupaciones que pueden hacerse a partir de las asignaciones enumeradas, tomadas independientemente, y los equivalentes de las mismas. A modo de un segundo ejemplo sobre la terminología de los sustituyentes, si se describe en el presente documento que el sustituyente Sejemplo es uno de entre S1, S2, y S3, esta enumeración se refiere a las formas de realización de la presente invención para las que Sejemplo es S1; Sejemplo es S2; Sejemplo es S3; Sejemplo es uno de entre S1 y S2; Sejemplo es uno de entre S1 y S3; Sejemplo es uno de entre S2 y S3; Sejemplo es uno de entre S1, S2 y S3; y Sejemplo es cualquier equivalente de cada una de estas opciones. La terminología más corta "Sejemplo es uno de entre S1, S2, y S3" se usa por consiguiente en el presente documento en aras de la brevedad, pero no a modo de limitación. El segundo ejemplo anterior sobre la terminología de los sustituyentes, que se indica en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en el presente documento. La convención anterior dada en el presente documento para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros tales como R1, R2, A, X4, X5, X6, X7, Ra, Rb, Rc, Rd y Re, y cualquier otro símbolo sustituyente genérico usado en el presente documento.
La nomenclatura "Ci-j" siendo j>i, cuando se aplica en el presente documento a una clase de sustituyentes, pretende hacer referencia a las formas de realización de la presente invención para las que se realizan independientemente todos y cada uno del número de miembros de carbono, de i a j incluyendo i y j. A modo de ejemplo, el término C1-3 se refiere independientemente a formas de realización que tienen un miembro de carbono (C1), formas de realización que tienen dos miembros de carbono (C2), y formas de realización que tienen tres miembros de carbono (C3).
El término alquilo Cn-m se refiere a una cadena alifática, ya sea lineal o ramificada, con un número total N de miembros de carbono en la cadena que satisface n ≤ N ≤ m, siendo m>n.
Cualquier disustituyente denominado en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de fijación cuando más de una de tales posibilidades está permitida. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -AB-, donde A≠B, se refiere en el presente documento a tal disustituyente estando A fijado a un primer miembro sustituido y B fijado a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a tal disustituyente estando A fijado al segundo miembro sustituido y B fijado al primer miembro sustituido.
De acuerdo con las anteriores consideraciones interpretativas sobre las asignaciones y la nomenclatura, se entiende que la referencia explícita en el presente documento a un conjunto implica la referencia independiente, donde sea químicamente coherente y a menos que se indique lo contrario, a las formas de realización de tal conjunto, y la referencia a todas y cada una de las posibles formas de realización de los subconjuntos del conjunto mencionado explícitamente.
A continuación se describirán entidades químicas ejemplares, útiles en los procedimientos de la invención por referencia a los esquemas de síntesis ilustrativos para su preparación general que se presenta más adelante y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos del presente documento, se pueden seleccionar convenientemente los materiales de partida de manera que los sustituyentes deseados en última instancia, se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según resulte apropiado para producir el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse, según resulte apropiado, con el sustituyente deseado. Además, los expertos en la materia reconocerán que las etapas de síntesis mostradas pueden realizarse en un orden diferente al que se representa en los siguientes esquemas.
La 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamina sustituida con bicíclico endo a y exo b
son productos intermedios integrantes usados en una variedad de fármacos. Véanse, por ejemplo, el documento WO 2005/101989, la patente de EE.UU. nº 4.432.983, y M.G. Hael, y col., Organic Process Research & Development, 1997, 1, 198-210. Se han desarrollados varios procedimientos para sintetizar las 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilaminas sustituidas endo y/o exo a y b, pero resulta deseable una síntesis altamente selectiva de la forma endo. En el contexto de la presente invención se ha desarrollado tal síntesis altamente selectiva de la forma endo. Las formas de realización de esta síntesis se realizaron en una etapa de síntesis a partir de la oxima correspondiente:
Se espera que esta síntesis endo sea aplicable a la síntesis de una endo a sustituida similar en la que R2i sean grupos protectores sensibles no ácidos y R1i sean grupos funcionales acilados derivados por reacción con anhídridos de ácidos sustituidos. Por ejemplo, las formas de realización de esta síntesis se proporcionan por el procedimiento de síntesis descrito en el presente documento cuando R1i es uno de entre H, alquilo C1-6 C(O)-, arilo C(O)-, y Est OC(O)-, en el que el resto "Est" significa que el grupo carboxi se encuentra en algunas formas de realización en forma de éster. En algunas formas de realización, los restos alquilo C1-6 (lineal o ramificado) y arilo en R1i están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente tal como halo y alquilo C1-6 lineal o ramificado. Como ejemplos adicionales, las formas de realización de esta síntesis se proporcionan por el procedimiento de síntesis descrito en el presente documento cuando R2i es uno de entre H, alquilo C1-10 (lineal o ramificado), -CH2 arilo, -S(O)2 arilo, y -S(O)2 alquilo C1-6. Los restos alquilo C1-10 lineal o ramificado y arilo en R2i están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6.
En las metodologías de síntesis convencionales, la síntesis es un procedimiento en dos etapas que implica la reducción de oximas bicíclicas sustituidas a aminas primarias por hidrogenación, hidrogenación de transferencia, aleación de aluminio-níquel o Na metal, a continuación acetilación para formar la acetamida bicíclica. Se sabe que en condiciones de hidrogenación ácidas o básicas, determinada estereoquímica endo bicíclica puede ser favorecida frente a la exo pero con frecuencia como mezclas de ambas. En el contexto de la presente invención se descubrió que la aplicación de las condiciones de síntesis convencionales conduce a una pobre selectividad endo y/o mezclas de la forma endo con otras especies tales como las siguientes cetonas y/o dímeros:
En algunos procedimientos de la invención, los compuestos E51 se preparan de acuerdo con el Esquema E1 por
acetilación y reducción de la oxima E41. Cuando se desea E51 en una forma final como una amina secundaria
(siendo entonces R2i H), a continuación se puede aplicar la protección adecuada de este grupo, tal como escogiendo
otra forma aceptable de sustituyente R2i como se describe en el presente documento. Por ejemplo, protegiendo el 15 miembro N sustituido con R2i con R2i’, en el que R2i’ es uno de los sustituyentes R2i excepto H. Los compuestos E51
se obtienen de la reducción de la oxima E41, que está disponible en el mercado o se puede obtener
convencionalmente a partir de tropinona. Las formas de realización de los procedimientos de síntesis de acuerdo
con la presente invención generan compuestos E51 a partir de compuestos E41 en una única etapa de reacción, con
una alta selectividad, y con procedimientos de aislamiento simplificados. En algunas formas de realización, los 20 compuestos E41 se hacen reaccionar con anhídridos de ácidos carboxílicos e hidrógeno en presencia de un
catalizador de hidrogenación adecuado en un disolvente químicamente compatible.
En algunas formas de realización, el producto intermedio HNR1R2 es el compuesto N-[(3-endo)-8
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida (E6). En determinados procedimientos de la invención, el compuesto E6 se
prepara de acuerdo con el Esquema E. El compuesto E6 se prepara por desbencilación del compuesto E5. El 25 compuesto E5 está disponible por reducción del compuesto de oxima E4, que está disponible en el mercado (véase
también la patente de EE.UU. nº 4.432.983), y generalmente preparado a partir de tropinona (E1) como se describe
en la técnica. Los compuestos E5 y E6 son conocidos (véanse, Eur. J. Med. Chem. 1984, 19(2), 105-110; la patente
europea EP 0159174). Sin embargo, los procedimientos de la invención generan el compuesto E5 a partir del compuesto E4 en una única etapa de reacción, con una alta selectividad, y con procedimientos de aislamiento simplificados. Aunque se conoce la reducción endo selectiva de la oxima E4 y análogos relacionados (véanse Bagley y col. J. Het. Chem. 1982, 19(3), 485-488; Wilstatter, Chem. Ber. 1896, 29, 393-403; Blackburn y col, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16(10), 2621-2627; Suzuki y col, Chem. Pharm. Bull. 2001, 49(1), 29-39; Lewin y col., J. Med. Chem. 1998, 988-995; la patente europea EP 0159174), los procedimientos presentados generan las correspondientes aminas libres en lugar de productos funcionalizados, tales como la acetamida en E6. Los compuestos de amina libres son difíciles de aislar, requiriendo generalmente la formación de la sal correspondiente. En la presente invención, la amina funcionalizada deseada se prepara en una sola etapa con alta selectividad endo frente a la enamina correspondiente:
En algunas formas de realización, el compuesto E4 se hace reaccionar con hidrógeno en presencia de anhídrido acético para formar el compuesto E5 en una sola etapa. En formas de realización adicionales, las reacciones se realizan haciendo reaccionar un compuesto E4 con anhídridos de ácidos carboxílicos (tales como acético, propiónico, etilbutírico, butírico, isobutírico, valérico, isovalérico, trimetil acético, y anhídridos trifluoroacéticos) e hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado (tal como Pt/C, Ni de Raney, Rh/C, o una mezcla de los mismos), en un disolvente tal como acetato de etilo, ácido acético, MeOH, EtOH, isopropanol, o una mezcla de los mismos. En algunas formas de realización, la reacción de un compuesto E4 con anhídrido acético e hidrógeno se realiza en acetato de etilo, con Pt/C como catalizador, y con adición de ácido acético. En otras formas de realización, se usó un instrumento H-Cube Midi™ de hidrogenación de flujo continuo con Pt/C como catalizador para hacer reaccionar el compuesto E4 con acetato de etilo, anhídrido acético y ácido acético, una reacción que proporciona E5 endo. En algunas formas de realización, la concentración de la mezcla de acetato de etilo, anhídrido acético y ácido acético para obtener una selectividad endo/enamina de aproximadamente 95/5 fue aproximadamente 0,1 M. Los procedimientos de la invención comprenden adicionalmente hacer reaccionar un compuesto E5 para formar N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida (compuesto E6) como se describe en el presente documento.
Las formas de realización de la presente invención incluyen reacciones realizadas con cantidades de catalizador Pt/C al 10 % comprendidas entre aproximadamente 0,015 g y aproximadamente 0,15 g, con alrededor de 10 equivalentes de anhídrido acético en disolventes basados en EtOAc en presencia de diversas cantidades de AcOH. Otras formas de realización incluyen reacciones realizadas con cantidades de catalizador Pt/C al 5 % comprendidas entre aproximadamente 0,025 g y aproximadamente 0,25 g, con aproximadamente 10 equivalentes a aproximadamente 40 equivalentes de anhídrido acético en disolventes basados en EtOAc en presencia de diversas cantidades de AcOH. Otras formas de realización incluyen reacciones realizadas con catalizador Ni de Raney, con aproximadamente 2 equivalentes a aproximadamente 10 equivalentes de anhídrido acético en disolventes tales como EtOAc, ácido acético, y disolventes basados en EtOAc en presencia de diversas cantidades de AcOH. Las formas de realización de la presente invención que incluyen el uso de una hidrogenación de flujo continuo tenían una variedad de condiciones de reacción, tales como concentraciones de la mezcla de acetato de etilo, anhídrido acético y ácido acético comprendidas entre aproximadamente 0,01 M y aproximadamente 0,6 M, el uso de catalizador Pt/C al 10 %, caudales de la solución de aproximadamente 3 ml/minuto, caudales de hidrógeno de aproximadamente 45 ml/minuto, a presiones de aproximadamente 80x105 Pa y temperaturas de aproximadamente 60 ºC.
Las metodologías de síntesis proporcionadas en el presente documento permiten la síntesis de formas de realización de compuestos de acuerdo con la presente invención, se deseen en forma meso, endo o exo. Se muestren las formas de realización específicas sólo en una de tales formas o en una pluralidad de ellas, las diversas formas meso, endo y exo se consideran dentro del ámbito de la presente invención. Cuando los Esquemas anteriores producen compuestos en una forma protegida, tales como cuando una amina es protegida con un grupo protector adecuado (tal como un grupo terc-butilcarbamoilo), tales productos intermedios se desprotegen usando procedimientos generalmente conocidos. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo Boc, la desprotección se logra usando un ácido tal como HCl o ácido trifluoroacético (TFA), en un disolvente tal como éter dietílico, dioxano, o CH2Cl*2. A continuación se colocan sustituyentes adicionales en el grupo -NR1R2 mediante protocolos de acilación o carbamoilación usando procedimientos conocidos en la técnica.
En las solicitudes de patente de EE.UU. nº US2005/0043378 y nº US2005/0043379 se describen procedimientos de síntesis adicionales.
Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas descritos anteriormente se pueden obtener como enantiómeros individuales, diastereómeros, o regioisómeros, mediante síntesis enantio-, diastero-, o regioespecífica,
o por resolución. Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas anteriores se pueden obtener de manera alternativa como mezclas racémicas (1:1) o no racémicas (no 1:01) o como mezclas de diastereómeros o regioisómeros. Cuando se obtienen mezclas racémicas y no racémicas de enantiómeros, los enantiómeros individuales se pueden aislar usando procedimientos de separación convencionales conocidos por el experto en la materia, tales como cromatografía quiral, recristalización, formación de sales diastereoméricas, derivatización en aductos diastereoméricos, biotransformación o transformación enzimática. Cuando se obtienen mezclas regioisoméricas o diastereoméricas, los isómeros individuales se pueden separar usando procedimientos convencionales tales como cromatografía o cristalización.
Los siguientes ejemplos específicos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invención y diversas formas de realización preferentes.
Ejemplos
Procedimientos de Química:
Para la obtención de los compuestos descritos en los ejemplos que se presentan más adelante y los datos analíticos correspondientes, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analíticos a menos que se indique lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente (TA). Cuando las soluciones se "secaron", se secaron generalmente sobre un agente secante tal como Na2SO4 o MgSO4. Cuando las mezclas, las soluciones, y los extractos se "concentraron", se concentraron por lo general en un evaporador rotatorio a presión reducida. La cromatografía en columna se llevó a cabo por lo general en columnas de gel de sílice desechables para cromatografía ultrarrápida (Teledyne Isco, Inc.). Las reacciones de microondas se realizaron en un reactor de microondas CEM Discover.
La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en fase inversa analítica se realizó en un instrumento de la serie Agilent 1100 usando uno de los siguientes gradientes: acetonitrilo/agua del 1 % al 99 % (ácido trifluoroacético al 0,05 %) durante 5,0 minutos ó 7,0 minutos con un caudal de 1 ml/minuto (columna Waters XTerra MS C18 (5 μm, 4,6x100 mm) o columna Phenomenex Synergi Max-RP (4 μm, 4,6x150 mm)) o acetonitrilo/agua del 1 % al 99 % (NH4OH 20 mM) durante 5,0 minutos ó 7,0 minutos con un caudal de 1,5 ml/minuto (columna Phenomenex Gemini C18 (5 μm, 3,0x150 mm)). Se realizó una LC/MS en fase inversa analítica en un instrumento de la serie Agilent 1100 usando acetonitrilo/agua del 5 % al 99 % (ácido trifluoroacético al 0,05 %) durante 5,0 minutos ó 7,0 minutos con un caudal de 0,6 ml/minuto (columna Waters XTerra RP18 (5 μm, 3,0x100 mm)) o en un instrumento Waters 2790 usando acetonitrilo/agua del 5 % al 99 % (ácido fórmico al 0,1 %) durante 5,0 minutos con un caudal de 0,6 ml/minuto (columna Waters XTerra RP18 (5 μm, 3,0x100 mm)).
Se realizó una HPLC en fase inversa preparativa en un LC/MS o HPLC Dionex APS2000 con una columna Phenomenex Gemini C18 (5 μm, 30x100 mm) o una columna Waters XBridge C18 (5 μm, 30x100 mm) y gradientes variables de acetonitrilo/agua (NH4OH 20 mM) a un caudal de 30 ml/min. Como alternativa, la purificación se realizó con una columna Phenomenex Gemini C18 (5 μm, 50x100 mm) o una columna Waters XBridge C18 (5 μm, 50x100 mm) y gradientes variables de acetonitrilo/agua (NH4OH 20 mM) a un caudal de 80 ml/min. Las sales de formiato de los compuestos deseados se obtuvieron cuando se realizaron las purificaciones usando una columna Inertsil ODS-3 C18 (3 μm, 30x100 mm) a 46 ºC con gradientes variables de acetonitrilo/agua (ácido fórmico al 0,1 %) a un caudal de 90 ml/min.
Los espectros de masas (EM) se obtuvieron en un Agilent serie 1100 MSD usando ionización por electronebulización (IEN) en modo positivo a menos que se indique lo contrario. La masa calculada (calcd.) se corresponde con la masa exacta.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en espectrómetros Bruker modelo DRX. El formato de los datos de 1H RMN que se presentan más adelante es: desplazamiento químico en ppm a campo más bajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, acoplamiento constante J en Hz, integración). La interpretación de la RMN se realizó usando el software MestReC o MestReNova para asignar el desplazamiento químico y la multiplicidad. En los casos en los que se observaron dos picos adyacentes de altura igual o desigual, estos dos picos se pueden marcar como un multiplete o como un doblete. En el caso de un doblete, se puede asignar una constante de acoplamiento usando este software. En cualquier ejemplo dado, pueden no registrarse uno
o más protones debido a la oscuridad debida al agua y/o a los picos de disolvente.
Los nombres químicos fueron generados por lo general usando ACD/Name Versión 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canadá).
Producto intermedio 1: clorhidrato de meso-N-[(3-endo)-8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
A una solución de terc-butil(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (3,4 g, 15 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se le añadió anhídrido acético (1,2 ml, 16,5 mmol, 1,1 equiv.). Se agitó la reacción a TA durante 2 horas. Después de la concentración, se disolvió el sólido blanco resultante en CH2Cl2 (50 ml) y se trató con HCl (4 M en dioxano, 15 ml, 4 equiv.). La solución se hizo rápidamente heterogénea. A continuación, se agitó la suspensión a TA durante toda la noche. Tras la concentración, se aisló el producto deseado como un sólido blanco (3,35 g, 109 %). [Comentario: se descubrió que el balance de masas era del 109 %; se atribuye al HCl adicional que no pudo ser eliminado por evaporación convencional a presión reducida]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 4,05-3,99 (m, 2H), 3,99-3,94 (m, 1 H), 2,40-2,24 (m, 4H), 2,21-2,7 (m, 4H), 2,04 (s, 3H).
Síntesis alternativa del producto intermedio 1:
Etapa 1: clorhidrato de meso-8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona. Se trató una solución de tropinona (1,0 equiv.) en tolueno (1,2 M) con cloroformiato de 1-cloroetilo (1,5 equiv.). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante toda la noche (18 horas), a continuación se enfrió a TA y se concentró hasta un aceite marrón. A este aceite marrón se añadió lentamente MeOH (1,2 M con respecto al material de partida) durante un periodo de 10 minutos con agitación enérgica. Después de calentar a reflujo durante 3 horas, se enfrió la reacción a TA y a continuación se concentró hasta un aceite de color oscuro. Con agitación enérgica, se añadió CH3CN (4,8 M con respecto al material de partida) para formar un precipitado. A esta mezcla se añadió EtOAc (1,2 M con respecto al material de partida). La suspensión resultante se agitó durante toda la noche y se filtró para recuperar el compuesto del título como un sólido marrón. El filtrado se concentró antes de la adición de CH3CN/EtOAc (1:4). Se filtraron los sólidos para recuperar otra cantidad de producto para un rendimiento global del 78 %. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 1,96-2,00 (q, J = 7,0, 15,5, 2H), 2,24-2,27 (m, 2H), 2,55 (d, J = 17,3, 2H), 2,95 (dd, J = 4,8, 17,7, 2H), 4,33-4,35 (m, 2H). MS (ESI): masa calculada para C7H11NO, 125,08; m/z encontrado, 126,1 [M+H]+.
Etapa 2: meso-8-Bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona. Se calentó a reflujo una mezcla de clorhidrato de meso-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (1,0 equiv.), bromuro de bencilo (1,0 equiv.), y Na2CO3 (2,5 equiv.) en CH3CN (0,8 M) durante 2 horas y a continuación se concentró a la mitad del volumen original. Se inactivó la mezcla con agua (1,2 M con respecto al material de partida) y terc-butil metil éter (1,2 M con respecto al material de partida) y, a continuación, con agitación enérgica, se acidificó lentamente a pH 1-2 con HCl concentrado. La capa acuosa separada se basificó con lentejas de NaOH hasta obtener un pH de 13-14 y se extrajo con terc-butil metil éter. Se secaron, filtraron y concentraron las capas orgánicas combinadas para proporcionar el compuesto del título (75 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 1,62-1,64 (d, J = 7,9, 2H), 2,11-2,13 (m, 2H), 2,21 (dd, J = 1,5, 17,1, 2H), 2,69 (dd, J = 4,4, 16,1, 2H), 3,49-3,5 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,28 (d, J = 7,3, 1 H), 7,35 (t, J = 7,5, 2H), 7,42 (d, J = 7,5, 2H). MS (ESI): masa calculada para C14H17NO, 215,13; m/z encontrado, 216,1 [M+H]+.
Etapa 3: meso-8-Bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona oxima. Una solución de meso-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (1,0 equiv.) en EtOH (0,78 M) y agua (0,78 M). Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (2,0 equiv.) lo que provocó una leve exotermia. Con agitación enérgica, se añadió lentamente NaHCO3 en seis partes durante un periodo de 15 minutos para minimizar el desprendimiento de gas. Se calentó la mezcla de reacción a 50 ºC durante 1 hora, adquiriendo un aspecto turbio antes de producirse la precipitación. Después de agitar durante 48 horas a TA, la suspensión blanca se filtró y se lavó con agua/EtOH 9:1 (0,25 M con respecto al material de partida). Se secaron los sólidos blancos para recuperar el compuesto del título (93 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 1,47-1,68 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,13 (d, J = 14,7, 1 H), 2,23 (dd, J = 3,9, 15,5, 1H), 2,59 (dd, J = 3,5, 14,7, 1 H), 2,96-3,0 (d, J = 15,5, 1 H), 3,33-3,36 (m, 2H), 3,65 (s, 2H). 7,24-7,27 (m, 1 H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 2H), 8,22 (s, 1 H). MS (ESI): masa calculada para C14H18N2O, 230,14; m/z encontrado, 231,1 [M+H]+.
Etapa 4: meso-N-[(3-endo)-8-Bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida. A una solución de meso-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona oxima (1,0 equiv.) en EtOAc (1,6 M) se le añadió anhídrido acético (1,05 M), ácido acético (15 % en peso) y Pt/C al 10 % (41 % en peso). Se agitó la mezcla a 3,79 x 105 Pa de H2 (g) durante toda la noche a TA. Después de terminada la reacción, el catalizador se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se inactivó con agua y a continuación se basificó cuidadosamente a pH 10-11 usando un exceso de lentejas de NaOH en un baño frío. Se tuvo cuidado ya que una exotermia elevada podría provocar la hidrólisis y la desacilación parcial de la amina para dar meso-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (6 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron hasta un sólido bruto. El producto
bruto se suspendió durante toda la noche en terc-butil metil éter/hexanos 1:1 (0,6 M con respecto al material de partida) y se filtró para recuperar el compuesto del título con un rendimiento de aproximadamente el 75 %, del cual por lo menos el 95 % estaba en forma endo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 1,58 (d, J = 14,8, 2H), 1,73-1,77 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,13-2,17 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,1, 14,3, 1H), 5,82 (s, 1 H), 7,24 (t, J = 7,2, 1H), 7,31 (t, J = 7,7, 2H) 7,36 (d, J = 6,9, 2H). MS (ESI): masa calculada para C16H22N2O, 258,17; m/z encontrado, 259,1 [M+H]+.
En otras formas de realización, a una solución de meso-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona oxima (1,0 equiv.) en EtOAc (0,1 M) se le añadió AcOH (0,5 equiv.) y anhídrido acético (10 equiv.) formando una solución de acetato de etilo, anhídrido acético y ácido acético aproximadamente 0,1 M. Se usó un instrumento de hidrogenación de flujo continuo H-Cube Midi™ con Pt/C al 10 % para hidrogenar la mezcla a un caudal de 3 ml/minuto, 80x105 Pa y 60 ºC. Después de la terminación, el análisis GC/MS mostró una relación de isómeros endo/enamina de 95/5. La mezcla de reacción del instrumento de hidrogenación de flujo continuo se concentró hasta un aceite, a continuación se lavó con solución NaOH 1 N y EtOAc. Se extrajo la capa orgánica, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para recuperar el compuesto del título (80 %).
Etapa 5: meso-N-[(3-endo)-8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida. A una solución de meso-N-[(3-endo)-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida (1,0 equiv.) en EtOH (0,5 M) se le añadió Pd(OH)2 al 20 % (16 % en peso). Se agitó la mezcla a 3,79 x 105 de H2 (g) durante toda la noche a TA. Después de terminada la reacción, se filtró el catalizador y se lavó con EtOH (1,2 M con respecto al material de partida). Se concentró el filtrado hasta un sólido blanco, a continuación se secó durante toda la noche para proporcionar el compuesto del título (100 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 1,68 (dd, J = 1,4, 14,8, 2H), 1,84-1,94 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,7-2,12 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 4,11 (q, J = 6,9, 14,0, 1 H), 5,84 (s, 1 H). 13C RMN (500 MHz, CDCl3): 169,01, 53,31, 41,97, 37,34, 29,08, 23,55. MS (ESI): masa calculada para C9H16N2O, 168,13; m/z encontrado, 169,1 [M+H]+.
Producto intermedio comparativo: clorhidrato de meso-N-[(3-exo)-8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
1H RMN (500 MHz, CD3OD): 4,20 (tt, J = 11,6, 5,6, 1 H), 4,09 (s, 2H), 2,19-2,3 (m, 6H), 1,96 (d, J = 3,0, 3H), 1,85-1,76 (m, 2H). MS (ESI): masa calculada para C9H16N2O, 168,13; m/z encontrado, 169,20 [M+H]+. La presente invención también proporciona las siguientes formas de realización: (a). Un procedimiento para sintetizar una amina E51
que comprende una acetilación-reducción de una oxima E41
por reacción de dicha oxima E41 con un anhídrido de ácido carboxílico e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, en la que
R1i es uno de entre un resto alquilo C1-6C(O)-, arilo C(O)-, y -OC(O)-esterificado, en el que dicho resto alquilo C1-6 es lineal o ramificado, y dichos restos arilo y alquilo C1-6 están opcional e independientemente sustituidos con por lo menos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6 lineal o ramificado; R2i' es uno de entre alquilo C1-10, CH2arilo-, -S(O)2 arilo, y -S(O)2 alquilo C1-6, en el que dicho resto alquilo C1-10 es
5 lineal o ramificado, y dichos restos alquilo C1-10 y arilo están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6; y R2i es uno de entre H y R2i'.
(b). Un procedimiento según la forma de realización (a), en el que dicho catalizador de hidrogenación es Pt/C al 10 %.
10 (c). Un procedimiento según la forma de realización (a), en el que dicha reacción se realiza con un instrumento de hidrogenación de flujo continuo H-Cube Midi™ .
(d). Un procedimiento según la forma de realización (a), en el que dicho anhídrido de ácido carboxílico es anhídrido acético y R2i' es bencilo.
(d). Un procedimiento según la forma de realización (a), que comprende adicionalmente hacer reaccionar un 15 compuesto E31 con clorhidrato de hidroxilamina
para formar un compuesto E41. 5
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para sintetizar una amina E51que comprende una acetilación-reducción de una oxima E41por reacción de dicha oxima E41 con un anhídrido de ácido carboxílico e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, en la que R1i es uno de entre un resto alquilo C1-6 C(O)-, arilo C(O)-, y -OC(O)-esterificado, en donde dicho resto alquilo C1-6 es lineal o ramificado, y dichos restos arilo y alquilo C1-6 están opcional e independientemente sustituidos con por lo menos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6 lineal o ramificado; R2i' es uno de entre alquilo C1-10, CH2arilo-, -S(O)2arilo, y -S(O)2alquilo C1-6, en donde dicho resto alquilo C1-10 es lineal o ramificado, y dichos restos alquilo C1-10 y arilo están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6; y R2i es uno de entre H y R2i'.
-
- 2.
- Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que la reacción se realiza en un disolvente químicamente compatible.
-
- 3.
- Un procedimiento según la reivindicación 2 en el que R2i es bencilo.
-
- 4.
- Un procedimiento según la reivindicación 3 en el que dicho anhídrido de ácido carboxílico está seleccionado del grupo que consiste en anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido etilbutírico, anhídrido butírico, anhídrido isobutírico, anhídrido valérico, anhídrido isovalérico, anhídrido trimetil acético y anhídrido trifluoroacético.
-
- 5.
- Un procedimiento según la reivindicación 3 ó 4, en el que dicho catalizador de hidrogenación está seleccionado del grupo que consiste en Pt/C, Ni de Raney, Rh/C, y una mezcla de los mismos.
-
- 6.
- Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en el que el disolvente está seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, ácido acético, MeOH, EtOH, isopropanol, y una mezcla de los mismos.
-
- 7.
- Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho anhídrido de ácido carboxílico es anhídrido acético.
-
- 8.
- Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicho catalizador de hidrogenación es Pt/C y la reacción se realiza en una mezcla de disolventes de acetato de etilo y ácido acético.
-
- 9.
- Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que la concentración de la mezcla de acetato de etilo, anhídrido acético y ácido acético es aproximadamente 0,1 M.
-
- 10.
- Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho catalizador de hidrogenación es Pt/C al 10 %.
-
- 11.
- Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el anhídrido de ácido carboxílico es anhídrido acético, la reacción se realiza en una mezcla de disolventes de acetato de etilo y ácido acético, y la concentración de la mezcla de anhídrido acético, acetato de etilo y ácido acético es de 0,01 M a 0,6 M; en el que la reacción se realiza usando hidrogenación de flujo continuo a un caudal de la solución de aproximadamente 3 ml/minuto, un caudal de hidrógeno de aproximadamente 45 ml/minuto, a una presión de aproximadamente 80x105 Pa y una temperatura de aproximadamente 60 ºC.
-
- 12.
- Un procedimiento según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto E31 con clorhidrato de hidroxilamina
para formar un compuesto E41. - 13. Un procedimiento según la reivindicación 1, para sintetizar una amina E5que comprende una acetilación-reducción de una oxima E4por reacción de dicha oxima E4 con anhídrido acético e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación.10 14. Un procedimiento según la reivindicación 13, que comprende adicionalmente la desbencilación de una amina E5 para proporcionar un compuesto E6.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US149129P | 1999-08-16 | ||
US4434908P | 2008-04-11 | 2008-04-11 | |
US44349P | 2008-04-11 | ||
US14912909P | 2009-02-02 | 2009-02-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2400875T3 true ES2400875T3 (es) | 2013-04-15 |
Family
ID=41130551
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES11159236T Active ES2400875T3 (es) | 2008-04-11 | 2009-04-09 | Tiazolopiridin-2-iloxi-fenil y tiazolopirazin-2-iloxi-fenil aminas como moduladores de la leucotrieno A4 hidrolasa |
ES09729596.8T Active ES2440746T3 (es) | 2008-04-11 | 2009-04-09 | Triazolopiridina-2-iloxi-fenil y triazolopiridina-iloxi-fenil amino como moduladores del leucotrieno A4 hidrolasa |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES09729596.8T Active ES2440746T3 (es) | 2008-04-11 | 2009-04-09 | Triazolopiridina-2-iloxi-fenil y triazolopiridina-iloxi-fenil amino como moduladores del leucotrieno A4 hidrolasa |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7939527B2 (es) |
EP (2) | EP2268646B9 (es) |
JP (2) | JP5530423B2 (es) |
KR (1) | KR101228378B1 (es) |
CN (1) | CN102056933B (es) |
AR (1) | AR072353A1 (es) |
AU (1) | AU2009234140B2 (es) |
BR (1) | BRPI0911336A2 (es) |
CA (1) | CA2721099C (es) |
CL (1) | CL2009000877A1 (es) |
CO (1) | CO6260069A2 (es) |
CY (1) | CY1114628T1 (es) |
DK (2) | DK2268646T3 (es) |
EA (1) | EA018802B1 (es) |
EC (1) | ECSP10010558A (es) |
ES (2) | ES2400875T3 (es) |
HK (2) | HK1152041A1 (es) |
HN (1) | HN2010002074A (es) |
HR (2) | HRP20130278T1 (es) |
IL (2) | IL208480A (es) |
JO (1) | JO2911B1 (es) |
MX (1) | MX2010011154A (es) |
MY (1) | MY157597A (es) |
NI (1) | NI201000168A (es) |
NZ (2) | NZ588341A (es) |
PE (1) | PE20091779A1 (es) |
PH (1) | PH12013500094A1 (es) |
PL (2) | PL2268646T3 (es) |
PT (2) | PT2336125E (es) |
RS (2) | RS53081B (es) |
SI (2) | SI2268646T1 (es) |
SV (1) | SV2010003694A (es) |
TW (2) | TWI461196B (es) |
UY (1) | UY31760A (es) |
WO (1) | WO2009126806A2 (es) |
ZA (1) | ZA201008054B (es) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2268646B9 (en) * | 2008-04-11 | 2014-11-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase |
JP6080227B2 (ja) * | 2012-03-06 | 2017-02-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロイコトリエン生成を阻害するためのベンゾジオキサン |
WO2013131901A1 (en) | 2012-03-06 | 2013-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzodioxanes in combination with other actives for inhibiting leukotriene production |
WO2014014874A1 (en) | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazole derivatives which inhibit leukotriene production |
EP2746259A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds |
EP2746260A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds |
AU2014249168B2 (en) | 2013-03-12 | 2018-07-12 | Celltaxis, Llc | Methods of inhibiting leukotriene A4 hydrolase |
CA2906086A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Celtaxsys, Inc. | Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
RU2696559C2 (ru) | 2013-03-14 | 2019-08-05 | Селтакссис, Инк. | Ингибиторы лейкотриен а4-гидролазы |
EP3801559A4 (en) | 2018-05-31 | 2022-03-02 | Celltaxis, LLC | METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE |
BR112021013637A2 (pt) * | 2019-01-11 | 2021-09-14 | Naegis Pharmaceuticals Inc. | Inibidores da síntese de leucotrieno |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5008A (en) * | 1847-03-13 | Machinery for cleaning | ||
IL59004A0 (en) | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4329466A (en) | 1979-01-16 | 1982-05-11 | Delalande S.A. | Certain nor-tropan-8-amine-3-aryl or heteroaryl derivatives |
FR2476088A2 (fr) | 1979-01-16 | 1981-08-21 | Delalande Sa | Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US4424358A (en) | 1979-01-16 | 1984-01-03 | Delalande S.A. | β-3-Amino nor-tropane compounds |
FR2446823A1 (fr) | 1979-01-16 | 1980-08-14 | Delalande Sa | Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US4321378A (en) | 1979-01-16 | 1982-03-23 | Delalande S.A. | 8-(5-Pyrimidinecarboxamide)nor-tropane derivatives |
US4352802A (en) | 1980-06-10 | 1982-10-05 | Beecham Group Limited | Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide |
ZA818221B (en) | 1980-12-12 | 1982-10-27 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compounds |
US4432983A (en) | 1981-04-30 | 1984-02-21 | Research Corporation | Conformationally restricted histamine H2 -receptor antagonists containing a tropane ring |
DE3137996A1 (de) * | 1981-09-24 | 1983-04-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Heterocyclische phenylaether, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende herbizide mittel |
US4571396A (en) | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4873346A (en) * | 1985-09-20 | 1989-10-10 | The Upjohn Company | Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles |
NZ222047A (en) | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
DK171349B1 (da) * | 1986-11-14 | 1996-09-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemidler indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler |
JPS63170356A (ja) | 1986-12-30 | 1988-07-14 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | アニリン誘導体及びその製造法 |
FI91859C (fi) * | 1987-06-17 | 1994-08-25 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
US5070094A (en) | 1989-09-05 | 1991-12-03 | G. D. Searle & Co. | N-benzyltropaneamides |
US5220063A (en) * | 1991-05-10 | 1993-06-15 | Hoechst Celanese Corporation | Method for the preparation of arylalkanolacylamides |
US5296486A (en) * | 1991-09-24 | 1994-03-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Leukotriene biosynthesis inhibitors |
US5472964A (en) * | 1992-12-22 | 1995-12-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl 5,6-fused heterocyclic acids as leukotriene antagonists |
TW251287B (es) | 1993-04-30 | 1995-07-11 | Nissei Co Ltd | |
US5585492A (en) | 1994-10-11 | 1996-12-17 | G. D. Searle & Co. | LTA4 Hydrolase inhibitors |
US6506876B1 (en) | 1994-10-11 | 2003-01-14 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
US5700816A (en) | 1995-06-12 | 1997-12-23 | Isakson; Peter C. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor |
US6632976B1 (en) * | 1995-08-29 | 2003-10-14 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene |
US5794887A (en) | 1995-11-17 | 1998-08-18 | Komerath; Narayanan M. | Stagnation point vortex controller |
EP0880363B1 (en) | 1996-02-13 | 2002-09-11 | G.D. SEARLE & CO. | Combinations, having immunosuppressive effects, containing a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene a 4 hydrolase inhibitor |
US6110994A (en) * | 1996-06-14 | 2000-08-29 | Cabot Corporation | Polymeric products containing modified carbon products and methods of making and using the same |
US6110944A (en) | 1997-03-12 | 2000-08-29 | G. D. Searle & Co. | LTA4, hydrolase inhibitors |
US6632823B1 (en) | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
US6432976B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists |
US6559140B2 (en) | 2000-03-09 | 2003-05-06 | Abbott Laboratories | Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists |
MY137020A (en) | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
FR2831884B1 (fr) * | 2001-11-02 | 2003-12-26 | Pf Medicament | Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3 beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
EP1367481A3 (en) | 2002-05-29 | 2008-04-09 | Hitachi, Ltd. | Centralized storage management method |
US7329682B2 (en) * | 2003-04-03 | 2008-02-12 | Ewha University-Industry Collaboration Foundation | Method for inhibiting 5-lipoxygenase using a benzoxazole derivative |
SE0301373D0 (sv) * | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
AU2004247627A1 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-23 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
JP2007500703A (ja) | 2003-07-28 | 2007-01-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ベンズイミダゾール、ベンズチアゾールおよびベンゾキサゾール誘導体およびlta4hモジュレーターとしてのそれらの使用 |
CN1874991A (zh) | 2003-08-29 | 2006-12-06 | 小野药品工业株式会社 | 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途 |
US7435831B2 (en) | 2004-03-03 | 2008-10-14 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
TW200610761A (en) | 2004-04-23 | 2006-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1768667B1 (en) | 2004-06-22 | 2009-09-30 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
GB2415818B (en) | 2004-06-30 | 2008-12-31 | Autoliv Dev | Arrangement for triggering a vehicle safety device |
KR101231466B1 (ko) | 2004-09-13 | 2013-02-07 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제 |
US20060223792A1 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Butler Christopher R | Phenyl and pyridyl LTA4H modulators |
ES2277745B1 (es) | 2005-06-14 | 2008-06-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados n-amida de 8-azabiciclo /3.2.1/oct-3-ilo como antagonistas de ccr1. |
GB0514018D0 (en) | 2005-07-07 | 2005-08-17 | Ionix Pharmaceuticals Ltd | Chemical compounds |
LT1976828T (lt) | 2005-12-29 | 2017-04-25 | Celtaxsys, Inc. | Diamino dariniai, kaip leukotrieno a4 hidrolazės inhibitoriai |
US20090156465A1 (en) | 2005-12-30 | 2009-06-18 | Sattigeri Jitendra A | Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
CA2659512C (en) | 2006-06-06 | 2015-09-08 | Critical Therapeutics, Inc. | Novel piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
WO2008016811A2 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Neurogen Corporation | Aminopiperidines and realted compounds |
WO2008077103A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preperation and utility of ccr5 inhibitors |
CL2008000468A1 (es) | 2007-02-14 | 2008-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de compuestos derivados de heterociclos, inhibidores de leucotrina a4 hidrolasa (lta4h), utiles para tratar o prevenir la dermatitis, acne, infarto al miocardio, dolor, picazon, gingivitis, cancer, artritis, entre otras. |
US7935725B2 (en) * | 2007-10-31 | 2011-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aryl-substituted bridged or fused diamines as modulators of leukotriene A4 hydrolase |
EP2268646B9 (en) * | 2008-04-11 | 2014-11-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase |
-
2009
- 2009-04-09 EP EP09729596.8A patent/EP2268646B9/en active Active
- 2009-04-09 SI SI200930743T patent/SI2268646T1/sl unknown
- 2009-04-09 ES ES11159236T patent/ES2400875T3/es active Active
- 2009-04-09 NZ NZ588341A patent/NZ588341A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-04-09 RS RS20130527A patent/RS53081B/en unknown
- 2009-04-09 JO JO2009128A patent/JO2911B1/en active
- 2009-04-09 MX MX2010011154A patent/MX2010011154A/es active IP Right Grant
- 2009-04-09 PT PT111592366T patent/PT2336125E/pt unknown
- 2009-04-09 SI SI200930535T patent/SI2336125T1/sl unknown
- 2009-04-09 RS RS20130120A patent/RS52712B/en unknown
- 2009-04-09 US US12/421,406 patent/US7939527B2/en active Active
- 2009-04-09 PL PL09729596T patent/PL2268646T3/pl unknown
- 2009-04-09 PT PT97295968T patent/PT2268646E/pt unknown
- 2009-04-09 EA EA201071186A patent/EA018802B1/ru unknown
- 2009-04-09 MY MYPI2010004692A patent/MY157597A/en unknown
- 2009-04-09 ES ES09729596.8T patent/ES2440746T3/es active Active
- 2009-04-09 CN CN200980122416.8A patent/CN102056933B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-09 EP EP11159236A patent/EP2336125B1/en active Active
- 2009-04-09 DK DK09729596.8T patent/DK2268646T3/da active
- 2009-04-09 NZ NZ599853A patent/NZ599853A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-04-09 PL PL11159236T patent/PL2336125T3/pl unknown
- 2009-04-09 KR KR1020107025118A patent/KR101228378B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-09 CA CA2721099A patent/CA2721099C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-09 BR BRPI0911336-3A patent/BRPI0911336A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-04-09 WO PCT/US2009/040070 patent/WO2009126806A2/en active Application Filing
- 2009-04-09 CL CL2009000877A patent/CL2009000877A1/es unknown
- 2009-04-09 DK DK11159236.6T patent/DK2336125T3/da active
- 2009-04-09 JP JP2011504176A patent/JP5530423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-09 AU AU2009234140A patent/AU2009234140B2/en not_active Ceased
- 2009-04-10 TW TW098111909A patent/TWI461196B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-04-10 TW TW103104197A patent/TW201420100A/zh unknown
- 2009-04-13 AR ARP090101295A patent/AR072353A1/es unknown
- 2009-04-13 UY UY0001031760A patent/UY31760A/es unknown
- 2009-04-13 PE PE2009000508A patent/PE20091779A1/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-10-05 IL IL208480A patent/IL208480A/en active IP Right Grant
- 2010-10-11 HN HN2010002074A patent/HN2010002074A/es unknown
- 2010-10-11 SV SV2010003694A patent/SV2010003694A/es unknown
- 2010-10-11 NI NI201000168A patent/NI201000168A/es unknown
- 2010-10-20 EC EC2010010558A patent/ECSP10010558A/es unknown
- 2010-10-22 CO CO10131314A patent/CO6260069A2/es active IP Right Grant
- 2010-11-10 ZA ZA2010/08054A patent/ZA201008054B/en unknown
-
2011
- 2011-03-02 US US13/039,105 patent/US20110190503A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-02 US US13/039,017 patent/US8357684B2/en active Active
- 2011-06-16 HK HK11106213.5A patent/HK1152041A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-11-24 HK HK11112776.2A patent/HK1158208A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-14 PH PH12013500094A patent/PH12013500094A1/en unknown
- 2013-03-27 HR HRP20130278AT patent/HRP20130278T1/hr unknown
- 2013-05-09 IL IL226244A patent/IL226244A/en active IP Right Grant
- 2013-11-20 CY CY20131101029T patent/CY1114628T1/el unknown
- 2013-12-16 HR HRP20131192AT patent/HRP20131192T1/hr unknown
- 2013-12-25 JP JP2013266767A patent/JP5675943B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2400875T3 (es) | Tiazolopiridin-2-iloxi-fenil y tiazolopirazin-2-iloxi-fenil aminas como moduladores de la leucotrieno A4 hidrolasa | |
ES2553968T3 (es) | Moduladores del receptor NMDA y sus usos | |
ES2318175T3 (es) | Reaccion pictet-splenger modificada y productos preparados a partir de la misma. | |
AU2008266182B2 (en) | Metabolites of the janus kinase inhibitor (R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lH-pyrazol-l-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile | |
CA2759026C (en) | Piperidine inhibitors of janus kinase 3 | |
ES2315663T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1-((benzoimidazol-1-il)quinolin-8-il)piperidin-4-ilamina. | |
ES2764223T3 (es) | Procedimiento de producción de un derivado de espirooxindol | |
JP5735659B2 (ja) | シタグリプチンの中間体の製造方法 | |
BR112021005044A2 (pt) | compostos antibacterianos | |
ES2817909T3 (es) | Procedimiento para la preparación de un intermedio de la sitagliptina mediante un método de reducción asimétrica | |
ES2560787T3 (es) | Métodos para producir hidrocodona, hidromorfona o un derivado de las mismas | |
CA2934850A1 (en) | Methods and reagents for radiolabeling | |
ES2344242B1 (es) | Metodo para la produccion de un compuesto de dibenzoxepina. | |
KR20160115946A (ko) | (2s,5r)-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카보나이트릴-7-옥소-6-(설포옥시)-모노 소듐 염의 제조 공정 | |
ES2327656T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles. | |
ES2577861T3 (es) | Proceso para la preparación de (1R,4R)-6'-fluor-(N,N-dimetil- y N-metil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina | |
ES2291547T3 (es) | Un procedimiento para la preparacion de cefpodoxima proxetil. | |
ES2641901T3 (es) | Procedimiento para la fabricación de benzofuroquinolicinas sustituidas espirocíclicas | |
de Oliveira Santos et al. | Flexible molecules with defined shape. X. Synthesis and conformational study of 1, 5-diaza-cis-decalin | |
KR20130135411A (ko) | 고순도 엔테카비르 일수화물의 제조방법 | |
KR102199871B1 (ko) | 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법 | |
ES2383715T3 (es) | Proceso para producir ácido 2-pipecólico-2',6'-xilidida útil como un producto intermedio para la preparación de anestésicos locales | |
JP2007001874A (ja) | 環状アミン誘導体の製造方法 | |
ES2279093T3 (es) | Procedimiento para preparar derivados imidazolicos y sus sales. | |
ES2346150T3 (es) | Compuesto de carbapenem. |