DE2806654C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft (+,-)-cis-α-[3-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)-propyl]-α-phenyl- 2-pyridinmethanol der Formel dessen Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und die geeignet sind zur Behandlung von Herzarrhythmien.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel in cis-Konfiguration.

Diese Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Äther (Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther usw.), einem Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Hexan, Heptan usw.) oder Gemischen davon innerhalb von 1 bis 12 h bei -80 bis +10°C, vorzugsweise innerhalb von 1 bis 2 h bei -60 bis -80°C und anschließend 1 bis 3 h bei -5 bis +5°C durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist Tetrahydrofuran, gegebenenfalls im Gemisch mit Heptan.

Während mindestens 1 Mol Pyridyllithium (II) pro Mol Piperidinverbindung (III) angewandt werden sollte, ist ein Überschuß der Lithiumverbindung bevorzugt.

Das als Zwischenprodukt entstehende Metallderivat einer Verbindung der Formel I wird unter sauren Bedingungen (verdünnte, wäßrige Salzsäure, wäßriges Ammoniumchlorid, verdünnte, wäßrige Schwefelsäure usw.), neutralen oder basischen Bedingungen (verdünnte wäßrige Natriumhydroxidlösung, verdünnte wäßrige Kaliumhydroxidlösung usw.), vorzugsweise unter neutralen Bedingungen hydrolysiert.

Das Produkt kann in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes gewonnen werden.

Das cis-γ-(2,6-Dimethylpiperidino)butyrophenon wird hergestellt durch Umsetzung eines Überschusses an cis-2,6-Dimethylpiperidin mit γ-Chlorbutyrophenon-äthylenketal in Gegenwart von Natriumjodid unter Rückflußtemperatur innerhalb von ungefähr 48 h und anschließende Hydrolyse des entstehenden Aminoketals mit wäßriger Salzsäure und anschließendem Alkalischmachen mit wäßrigem Natriumhydroxid.

Das γ-Chlorbutyrophenon-äthylenketal wird hergestellt durch Umsetzung von γ-Chlorbutyrophenon mit Äthylenglykol unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator. Die Umsetzung wird durchgeführt unter Anwendung von Benzol als Lösungsmittel und einer Wasserfalle an dem Reaktionssystem. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß erhitzt, bis die gewünschte Wassermenge gesammelt ist, anschließend die Säure neutralisiert und das Lösungsmittel entfernt.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel in cis-Konfiguration mit 2-Benzoylpyridin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther (Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther usw.) Innerhalb von 4 bis 24 h bei 0 bis 60°C. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen bestehen in der Anwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und einer Reaktionszeit von 12 bis 18 h bei einem Temperaturbereich von 20 bis 35°C.

Es ist bevorzugt, ungefähr äquivalente Mengen des Lithiumderivats der Struktur IV und 2-Benzoylpyridin anzuwenden.

Das als Zwischenprodukt auftretende Metallderivat einer Verbindung der Formel I wird unter sauren (verdünnte wäßrige Salzsäure, wäßrige Ammoniumchlorid, verdünnte wäßrige Schwefelsäure usw.) neutralen oder basischen (verdünnte wäßrige Natriumhydroxidlösung, verdünnte wäßrige Kaliumhydroxidlösung usw.) Bedingungen, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen hydrolysiert.

Das Produkt kann als freie Base oder als Säureadditionssalz durch geeignete Einstellung des pH-Wertes gewonnen werden.

Das cis-1-(3-Lithiopropyl)-2,6-dimethylpiperidin wird hergestellt durch Umsetzung von ein Äquivalent cis-1-(3-Chlorpropyl)- 2,6-dimethylpiperidin mit zwei Äquivalenten Lithium innerhalb von 6 h in Tetrahydrofuran. Nach Abfiltrieren wird die entstehende Lösung direkt mit Benzophenon umgesetzt.

Das cis-1-(3-Chlorpropyl)-2,6-dimethylpiperidin wird hergestellt durch Umsetzung von Thionylchlorid mit cis-2,6-Dimethyl- 1-piperidinpropanol in Benzol bei einer Temperatur von 0 bis 5°C innerhalb von 30 min und anschließendem 2stündigen Erhitzen auf Rückflußtemperatur. Das chlorierte Produkt wird als Hydrochlorid durch Abfiltrieren gewonnen.

Das cis-2,6-Dimethyl-1-piperidinpropanol wird hergestellt durch Umsetzung von 3-Brompropanol mit einem Überschuß an cis-2,6-Dimethylpiperidin in unter Rückfluß siedendem Xylol innerhalb von ungefähr 2 h. Das cis-2,6-Dimethyl-1-piperidinpropanol wird durch Destillation abgetrennt.

Die freie Base der Formel I bildet Säureadditionssalze, die ebenfalls unter die Erfindung fallen, mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren. Typische Säureadditionssalze werden gebildet mit Säuren, wie z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Malein-, Äpfel-, Milch-, Glukon-, Naphthalin-1,5-disulfon-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon- und Pamoarsäure. Die freien Basen und ihre Salze sind durch Einstellung des pH-Wertes ineinander umwandelbar. Sie unterscheiden sich in den Löslichkeitseigenschaften, sind aber sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent. Das Hydrochlorid ist bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in wasserfreier sowie in solvatisierter einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisierten und die mit pharmakologisch verträglichen Lösungsmitteln solvatisierten Formeln der wasserfreien oder nicht solvatisierten Form für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als R- oder S-Isomere erhalten werden nach üblichen Auftrennverfahren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle pharmakologische Mittel: Sie sind insbesondere antiarrhythmische Mittel. Die Aktivität dieser Verbindungen wird durch das folgende Verfahren zur Bestimmung der antiarrhythmischen Wirkung gezeigt.

Es wurde mit Hunden entsprechend dem Verfahren in Circulation 1, 1318 (1950) gearbeitet. (+,-)-cis-α-[3-(2,6-Dimethyl-1- piperidinyl)propyl]-α-phenyl-2-pyridinmethanol, Lidocain und Chinidin wurden intravenös untersucht, 19 bis 24 h nach Ligation der Koronararterie. Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde bestimmt durch den Grad der Umwandlung von ventrikulären ektopischen (unregelmäßigen) Schlägen in Sinusschläge. Die unten angegebene Tabelle zeigt die Ergebnisse des Versuchs für (+,-)-cis-a-[3-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)propyl]-α-phenyl- 2-pyridinmethanol und die bekannten antiarrhythmischen Mittel Lidokain und Chinidin.

Tabelle

Die Erfindung betrifft außerdem Arzneimittel, enthaltend (+,-)-cis-α-[3-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)propyl]- α-phenyl-2-pyridinmethanol und/oder dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze. Einige typische Beispiele für pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Citrat, Pamoat, Acetat und Maleat.

Insbesondere sind (+,-)-cis-α-[3-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl) propyl]-α-phenyl-2-pyridinmethanol und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze außerordentlich günstig zur Regelung von Herzarrythiem bei Säugetieren, wie bei Katzen, Hunden, Pferden, Menschen usw., wenn sie in Mengen von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden, und es werden solche Dosen angewandt, daß insgesamt ungefähr 7 bis ungefähr 700 mg Wirkstoff/Person mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg innerhalb von 24 h vorzugsweise in einzelnen Dosen verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosierung besteht in 1 bis 5 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht und Tag, wobei die gesamte tägliche Dosis in 4 Einheiten aufgeteilt ist, die jeweils in entsprechenden Zeitintervallen eingenommen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jede übliche Weise, wie oral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.

Erfindungsgemäße Mittel, die die notwendige Klarheit, Stabilität und Eignung zur parenteralen Verabreichung besitzen, werden erhalten durch Lösen von 0,10 bis 10,0 Gew.-% Wirkstoff in einem Träger, wie Wasser, einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder Gemischen davon. Neben Wasser sind besonders geeignet Glycerin, Propylenglykol und die Polyäthylenglykole. Die Polyäthylenglykole bestehen aus einem Gemisch von nicht-flüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von ungefähr 200 bis ungefähr 1500 besitzen. Obwohl die in dem oben angegebenen Träger gelöste Wirkstoffmenge von 0,10 bis 20,0 Gew.-% schwanken kann, ist es günstig, daß die angewandte Wirkstoffmenge unter 1,0 bis ungefähr 10,0 Gew.-% beträgt. Obwohl verschiedene Gemische der oben erwähnten, nicht flüchtigen Polyäthylenglykole angewandt werden können, ist es günstig, ein Gemisch mit einem mittleren Molekulargewicht von ungefähr 200 bis ungefähr 400 zu verwenden.

Neben dem Wirkstoff können die parenteralen Lösungen nach der Erfindung verschiedene Konservierungsmittel enthalten, die angewandt werden können, um eine bakterielle oder Pilzinfektion zu verhindern. Die Konservierungsmittel, die für derartige Zwecke angewandt werden können, sind z. B. Benzylalkohol, Myristyl-γ-picoliniumchlorid, Phenylquecksilbernitrat, Benzalkoniumchlorid, Phenäthylalkohol, p-Chlorphenyl- α-glycerinäther, Methyl- und Propylparabene und Thimerosal. Aus praktischen Gründen ist es auch günstig, Antioxidantien anzuwenden. Geeignete Antioxidantien sind z. B. Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Natriumformaldehydsulfoxylat. Im allgemeinen werden ungefähr 0,05 bis ungefähr 0,2% Antioxidans angewandt.

Die bevorzugte Konzentration an Wirkstoff beträgt 1 bis 50 mg/ml in den fertigen Mitteln, wenn diese zur intramuskulären Injektion angewandt werden sollen. Sie sind auch geeignet zur intravenösen Verabreichung, wenn sie mit Wasser oder Verdünnungsmitteln verdünnt werden, wie sie bei intravenösen Mitteln angewandt werden, wie isotonischer Glukoselösung in entsprechenden Mengen. Für diesen Zweck werden Anfangskonzentrationen bis herab zu ungefähr 0,5 bis 25 mg/ml Wirkstoff verwendet. Die Mittel sind auch geeignet zur oralen Verabreichung, wenn sie mit Trinkwasser verdünnt werden.

Die erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen können auch oral verabreicht werden, z. B. zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem vom Körper aufnehmbaren Träger oder sie können in hart- oder weichschalige Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten gepreßt oder direkt der Nahrung zugesetzt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit Excipientien zu Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, in Oblaten, Kaugummis u. ä. verarbeitet werden. Solche Mittel und Zubereitungen sollten mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten.

Der prozentuale Gehalt in den Mitteln und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und kann günstigerweise zwischen ungefähr 5 bis ungefähr 75% oder darüber, je Gewichtseinheit, liegen. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch geeigneten Mitteln oder Zubereitungen wird so gewählt, daß man eine geeignete Dosis erhält. Bevorzugte Mittel und Zubereitungen gemäß der Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosiseinheit zwischen ungefähr 1 und 200 mg Wirkstoff enthält.

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln u. ä. können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel, wie Gummitraganth, Akazia, Maisstärke oder Gelatine, ein Excipiens, wie Dicalciumphosphat, ein Zerfallmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure u. ä., ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, ein Süßmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin oder einen Geschmacksstoff, wie Pfefferminz, Gaultheriaöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den oben angegebenen Substanzen einen flüssigen Träger, wie ein fettes Öl, enthalten. Verschiedene andere Substanzen können als Überzugsmassen vorhanden sein oder um die physikalische Form der Dosiseinheit auf andere Weise zu modifizieren, z. B. können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen werden. Ein Sirup oder Elixier kann die oben angegebenen Verbindungen, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Natürlich sollte jede Substanz, die zur Herstellung der Dosiseinheiten angewandt wird, pharmazeutisch rein und im wesentlichen in der angewandten Menge nichttoxisch sein.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Bei -78°C wurden 180 ml einer 1,6 m-Lösung von Butyllithium in Heptan unter Rühren zu 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, während eine Lösung von 43 g 2-Brompyridin in 50 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben wurde, wobei die Temperatur unter -65°C gehalten wurde. Nach 1stündigem Rühren wurde das Gemisch mit einer Lösung von 65 g cis-γ-(2,6-Dimethylpiperidino)- butyrophenon in 70 ml Tetrahydrofuran 10 min behandelt und eine weitere Stunde bei -65 bis -75°C gerührt. Das Gemisch wurde innerhalb von 2 h unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit 30 ml Wasser behandelt. Die überstehende organische Schicht wurde von dem festen Niederschlag abdekantiert und unter vermindertem Druck auf ungefähr ¹/₃ ihres vorigen Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde in 2,5 l kalte, verdünnte, wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen. Der entstehende Niederschlag von (+,-)-cis-a-[3-(2,6- Dimethyl-1-piperidinyl)propyl]-α-phenyl-2-pyridinmethanol wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp. 70 bis 71°C nach Umkristallisieren aus Petroläther.

Wenn das Produkt aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wurde, erhielt man ein Monohydrat, Fp. 101 bis 102°C.

Das Monohydrochlorid wurde hergestellt durch Lösen der wasserfreien Base in 2-Propanol und Zugabe einer äquivalenten Menge einer 10%igen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 2-Propanol, anschließendes Verdünnen mit Äther und Abfiltrieren des Niederschlags, Fp. 171 bis 172°C.

Zwischenprodukte a) cis-γ-(2,6-Dimethylpiperidino)butyrophenon

Ein Gemisch von 619 g γ-Chlorbutyrophenon-äthylenketal, 700 g cis-2,6-Dimethylpiperidin und 16 g Natriumjodid wurde 48 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 1 l wasserfreiem Äther verdünnt und zur Entfernung von cis-2,6-Dimethylpiperidinhydrochlorid filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 1 l Äther gewaschen und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten zusammengegeben. Die entstehende Ätherlösung wurde fünfmal mit je 500 ml Wasser gewaschen und dann mit einer Lösung von 300 ml konzentrierter Salzsäure in 3 l Wasser extrahiert. Der saure Auszug wurde mit 500 ml Äther gewaschen, dann auf 70 bis 80°C erhitzt und innerhalb von 16 h auf Raumtemperatur abgekühlt. Die entstehende Lösung wurde mit 50%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 500 ml Äther extrahiert und der Auszug mit der organischen Schicht zusammengegeben. Die vereinigten Auszüge wurden einige Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt cis-γ-(2,6- Dimethylpiperidino)butyrophenon; Kp. 138 bis 141°C/0,1 mm.

b) γ-Chlorbutyrophenon-äthylen-ketal

Ein Gemisch von 500 g γ-Chlorbutyrophenon, 225 g Äthylenglykol, 10 g p-Toluolsulfonsäure und 1,5 l Benzol wurde unter einem Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt, bis sich kein Wasser mehr ansammelte. Die entstehende Lösung wurde abgekühlt, mit 10 ml Triäthylamin neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt γ-Chlorbutyrophenonäthylenketal, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte. (Das reine Produkt siedete bei 100 bis 118°C/0,1 bis 0,8 mm und schmolz bei 57 bis 59°C).

Beispiel 2

Eine Lösung von 18,9 g cis-1-(3-Chlorpropyl)-2,6-dimethylpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einem Gemisch von 1,4 g Lithiumdraht und 50 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 2 h zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch weitere 4 h unter Stickstoff gerührt, das überschüssige Lithium manuell entfernt und eine Lösung von 18,3 g 2-Benzoylpyridin in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren innerhalb von 2 h zugetropft. Das Gemisch wurde 16 h gerührt und dann mit 5 ml Wasser behandelt. Die organische Phase wurde von dem festen Niederschlag abdekantiert und unter vermindertem Druck auf ungefähr ¼ des vorherigen Volumens eingeengt. Die Lösung wurde in 400 ml Wasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Äther gewaschen. Die saure, wäßrige Lösung wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt (+,-)-cis-γ-[3- (2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)propyl]-γ-phenyl-2-pyridinmethanol; Fp. (Monohydrat) 100 bis 102°C nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol.

Zwischenprodukte a) cis-1-(3-Chlorpropyl)-2,6-dimethylpiperidin

Eine Lösung von 171 g cis-2,6-Dimethyl-1-piperidinpropanol in 400 ml Benzol wurde unter Rühren auf 0 bis 5°C gekühlt und 143 g Thionylchlorid innerhalb von 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde dann 2 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 1 l Äther verdünnt. Der entstandene Niederschlag von cis-1-(3-Chlorpropyl)-2,6-dimethylpiperidinhydrochlorid wurde abfiltriert, Fp. 173 bis 174°C nach Umkristallisieren aus 2-Propanol-äther. Die freie Base wurde je nach Bedarf hergestellt durch Lösen des Hydrochlorids in einer möglichst geringen Menge Wasser, Abkühlen und Zugabe eines geringen Überschusses von 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung. Die freie Base wurde sofort mit einzelnen Anteilen Benzol extrahiert. Die Auszüge wurden zusammengesetzt, getrocknet und eingedampft, wobei man die freie Base cis-1-(3-Chlorpropyl)- 2,6-dimethylpiperidin erhielt.

b) cis-2,6-Dimethyl-1-piperidinpropanol

Eine Lösung von 460 g cis-2,6-Dimethylpiperidin in 300 ml Xylol wurde 15 min mit 278 g 3-Brompropanol behandelt. Das Gemisch wurde unter Rühren 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann unter Rühren 16 h abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt cis-2,6-Dimethyl-1-piperidinpropanol; Kp. 147 bis 149°C/25 mm.

Beispiel 3 Herstellung des Mittels für Kapseln

Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat wurden miteinander vermischt und 285 mg des Gemisches jeweils in eine Kapsel geeigneter Größe gefüllt.

Claims (4)

1. (+,-)-cis-α-[3-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)-propyl]- α-phenyl-2-pyridinmethanol und dessen Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

• a) Pyridyllithium mit einer Verbindung der Formel in cis-Konfiguration umsetzt oder
• b) eine Verbindung der Formel in cis-Konfiguration mit 2-Benzolpyridin umsetzt, das entstehende Zwischenprodukt hydrolysiert und die Verbindung gemäß Anspruch 1 als freie Base oder Säureadditionssalz isoliert.

3. Arzneimittel zur Behandlung von Arrythmien, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch geeigneten Trägern und/oder Zusätzen enthält.

4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es 1 bis 200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthält.