AT256109B

AT256109B - Verfahren zur Herstellung von neuen aza-Dibenzocycloheptenderivaten und ihren Salzen

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Publication number: AT256109B
Application number: AT672566A
Authority: AT
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1963-12-13
Filing date: 1964-04-23
Publication date: 1967-08-10
Also published as: AT258906B; AT256110B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen aza-Dibenzocycloheptenderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Verbindungen, der aza-Dibenzocycloheptene.

Die Endprodukte der Erfindung sind aza-Dibenzocycloheptenderivate der folgenden allgemeinen Formel
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und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze. Die strichlierte Linie in Formel I bedeutet eine fakultative Doppelbindung : A stellt ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere der folgenden Substituenten in den Stellungen 6,7, 8 und/oder 9 (vorzugsweise 7 und/oder 8) dar : Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), niedriges Alkyl (vorzugsweise Methyl oder Äthyl), Trifluormethyl, Alkoxy (vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy), Hydroxy und Acyloxy (vorzugsweise niedrig-Alkanoyloxy) ; B stellt diejenige Gruppierung von Atomen dar, die erforderlich ist, um zusammen mit den Kohlenstoff-
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Stickstoffatom vom C-5 des tricyclischen Systems durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie z.

B. 3-oder 4-Piperidyl oder
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und V ist ein zweiwertiger Rest, der eine Aminogruppe enthält, deren Stickstoffatom vom C-5 des tricyclischen Systems durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie z. B. 3-oder4-Pipe-

ridyliden oder
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Rl und R, sind dabei unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedriges Alkyl oder bilden gemeinsam eine solche Gruppierung, wie sie erforderlich ist, um zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring zu ergeben, dessen Ringglieder abgesehen vom vorgenannten Stickstoffatom alle Kohlenstoffatome sind, ausser einem, welches Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff sein kann ; und X und Y bedeuten Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen.

Die Verbindungen der obigen Formel I sind im wesentlichen"Endprodukte", obwohl, wie später
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"Endprodukte" ausserdem als Zwischenprodukte bei der Herstellunganderer "Endprodukte" nützlich sind.

Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur basiert im wesentlichen auf der durch die "Chemical Abstracts" für Dibenzocycloheptene empfohlenen. Für die Bezifferung der Stellungen in dem tricyclischen System dient die folgende Formel I@ Für 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza- - 10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten, eines der bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Endprodukte, als Beispiel :
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Formel I umfasst die entsprechenden 1-aza-, 2-aza-, 3-aza- und 4-aza-Analogen, die alle unter die gegebene Definition von B fallen.

Als weitere Definitionen werden solche Verbindungen nachFormelI, die in Stellung 5 ein Wasserstoffatom haben, gelegentlich als "gesättigte Verbindungen" und solche,
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Verbindun-gen"oder als"Alkylidenverbindungen"bezeichnet.

Der Substituent U, wie oben definiert, umfasst eine begrenzte Anzahl von Aminokohlenwasserstoffsubstituenten. - Unter die Definition von U fallen 3-Piperidyl und 4-Piperidyl, welche Bezeichnungen
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licher Weise mit dem tricyclischen System und der Aminogruppe verknüpft ist.

Der Substituent V ist eine doppelt gebundene Gruppe, deren Definition genau der von U entspricht, ausgenommen, dass dasjenige Kohlenstoffatom, welches direkt mit der 5-Stellung des tricyclischen Systems verknüpft ist, ein Wasserstoffatom weniger hat und mit besagter Stellung durch eine Doppelbindung verknüpft ist. Typische Vertreter für V können der obigen Aufzählung von Beispielen für U entnommen werden.
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Synthese ihrer Desaza-analogen, d. h. entsprechender Verbindungen, die einen Benzolring an Stelle des Pyridinringes des tricyclischen Systems der Formel I enthalten, bekannt sind.

Erfindungsgemäss werden die Endprodukte der allgemeinen Formel I dadurch erhalten, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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(I) Dehydrierung in Stellung 10 (11) ; (II) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Amino- gruppe von Z gebundener Benzylgruppen (III) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprechenden
Säure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.

Bei dieser Reaktion wird eine freie primäre oder sekundäre Aminogruppe zweckmässig geschützt.

Vorzugsweise erfolgt ein solcher Schutz durch Benzylierung. Das Produkt, das so gebildet wird, enthält demzufolge die Benzylblockierungsgruppe, welche, falls gewünscht, in bekannter Weise leicht abgespalten werden kann, wie z. B. durch katalytische Hydrierung an Pd/C, um die entsprechende primäre

oder sekundäreAminogruppe zurückzubilden. Um z. B. eine 5- (y-aminopropyl)-substituierte Verbindung herzustellen, verwendet man als Ausgangsverbindung zweckmässig die entsprechende Dibenzylaminopropylverbindung und debenzyliert das erhaltene Produkt nach erfolgtem Ringschluss.

In ähnlicher Weise kann man zur Herstellung von 5- (y-methylaminopropyl)-substituierten Produkten vom entsprechenden benzyl-methylamino-substituierten Ausgangsstoff ausgehen und ebenfalls nach erfolgtem Ringschluss zu der gewünschten Verbindung debenzylieren. Die Debenzylierung kann selektiv, d. h. ohne gleichzeitige
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Verbindungen (IC) erfolgt vorzugsweise katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium. Diese Reduktion ist nicht selektiv und kann, falls das gewünschte Endprodukt eine Äthylendoppelbindung, wie z. B. die 10, 11-Doppelbindung, enthalten soll, nicht ohne besondere Vorkehrungen (Schutz oder nachfolgende Einführung der betreffenden Doppelbindung) angewendet werden.

Um zum Beispiel die Verbindung 5- (N-Methyl-4-piperidyliden) -4-aza-10, l1-dihydro-5H-diben- zo- [a, d]-cyclohepten (I*) auf diesem Weg herzustellen, kann a-Phenyl-a- (N-methyl-4-piperi- dyliden)-a- (3-carboxylmethyl-2-pyridyl)-methan (XXIII) zu einem Keton-Zwischenprodukt (XXIV) cyclisiert werden, welches bei der Reduktion, z. B. mit Hydrazinhydrat und Alkali in I umgewandelt wird :
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Die Cyclisierung kann z. B. durch Dehydratisierungsverfahren, wie mit Polyphosphorsäure, oder durch intramolekulare Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung von Katalysatoren wie Aluminiumchlorid erreicht werden.

Das Voranstehende ist lediglich als ein typisches Beispiel erwähnt, denn es ist klar, dass andere bekannte chemische Äquivalente der-CHCOOH-Gruppe in gleicher Weise angewendet werden können : An Stelle von Carboxyl eignet sich z. B. ein Nitril oder ein Säurechlorid von
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;- 2-pyridyl] -methan direkt zu I* cyclisiert werden.

Die in den beiden voranstehenden Abschnitten beschriebenen Reaktionen dienen lediglich der Erläuterung. Wie es einem Chemiker klar ist, können andere Verbindungen der allgemeinen Formel IB in analoger Weise erhalten werden. Insbesondere ist z. B. die Stellung des Stickstoffatoms indem Pyridinteil im allgemeinen nicht entscheidend ; wenn es sich an einer andern als der gezeigten Stellung befindet, wird das entsprechende Isomere von XXIV und/oder I* gewonnen. Ferner ist die Erwähnung einer N-Methyl-4-piperidylidengruppe nicht als Einschränkung auszulegen, da jede Gruppe V (wie oben definiert) in ähnlicher Weise verwendet werden kann. Analoge Verbindungen, die einen Substituenten A in dem benzoiden Teil tragen, können natürlich in ähnlicher Weise erhalten werden.

Zwischenprodukte, für die XXIII ein typisches Beispiel ist, sind entweder bekannt oder werden durch gewöhnliche organische Umwandlungen leicht synthetisiert. Man kann z. B. mit a-Phenyl- -&alpha;-(N-Methyl-4-piperidyliden)-&alpha;-(3-methyl-2-pyridyl)-methan (XXV) beginnen, welches seinerseits

durch Grignard-Reaktion von 2-Benzoyl-3-methyl-pyridinmit N-Methyl-4-piperidyl-magnesiumchlorid, gefolgt von Dehydratisierung des so gebildeten Carbinols (XXVI) erhältlich ist. (Es ist offensichtlich, dass andere Grignard-Verbindungen oder gleichwertigeAgentien, wie z. B.

Dimethylaminopropylmagnesium- chlorid, gleichfalls verwendet werden können, um die entsprechenden "offenkettigen" Analogen von XXV zu erhalten. ) Halogenierung der Methylgruppe von XXV, z. B. mit N-Bromsuccinimid oder einem Äquivalent davon, und anschliessende Umsetzung mit einem Alkalicyanid (NaCN) führt zur Um- wandlung in eine Acetonitrilgruppe ;

die so erhaltene Nitrilverbindung (XXVII) kann zu ihrer Carbon- säure (XXIII) hydrolysiert werden [oder XXVII kann direkt als Ausgangsverbindung für eine Cycli- sierungs -Reduktions -Reaktionsfolge, die zu I führt, eingesetzt werden, analog zu der oben abge- bildeten Reaktionsfolge (XXVII XXIV- I*)].-Wahlweise kann man das in ähnlicher Weise er- hältliche 3-Carboxyanaloge (XXVIII) von XXV mit Lithiumhydroxyd und Methyllithium zu a-Phenyl- -a-(N-methyl-4-piperidyliden)-a-(3-acetyl-2-pyridyl)-methan (XXIX) umsetzen, welches sich, wenn es der bekannten Willgerodt-Reaktion (Schwefel und Morpholin) unterworfen wird, ebenfalls zu XXIII umlagert.

(Anderseits kann XXIX zu einem Bromacetylanalogen bromiert werden, welches durch intra- molekulare Cyclisierung mittels Schwefelsäure oder Aluminiumchlorid unter Friedel-Crafts-Bedingun- gen das 1 1-Ketoisomere von XXIV bildet. Dieses Isomere ist unter ähnlichen Bedingungen wie XXIV selbst in I umwandelbar. ) - Ein anderes gleichwertiges Verfahren besteht darin, das Säurechlorid von
XXVIII zu bilden und dieses Säurechlorid mit Diazomethan zu XXIII umzusetzen. Andere Zwischen- produkte aus der durch XXIII repräsentierten Verbindungsklasse können durch analoge Methoden erhal- ten werden.
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anstehenden Reaktionen verwendeten Zwischenprodukte, für welche die Zwischenprodukte XXIII, XXVII und XXIX typische Beispiele sind, hergestellt werden können. Solche gesättigte Analogen von XXIII, XXVII und XXIX sind z.

B. durch Reduktion des Carbinols XXVI mit Phosphor und Jod in Essigsäure zugänglich.

Beispiel 1 : 5- (N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10, 11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclo- hepten
A. Man erhitzt eine Mischung aus 10 g a-Phenyl-a- (N-methyl-4-piperidyliden) -a- (3-carboxy- - methyl- 2 - pyridyl) -methan und 350 g Polyphosphorsäure 3 h auf 120-130 C, lässt auf Zimmertemperatur abkühlen, giesst dann in Eiswasser und macht mit 50% iger Natriumhydroxydiösung stark alkalisch.

Das gebildete 5 - (N -Methyl-4-piperidyliden) -4-aza-10, ll-dihydro-5H -dibenzo - [a, d] - cyclo- hepten-10-on wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert.
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kann die vorstehend beschriebene Ringschlussreaktion auch unter den folgenden modi-wird 1 h auf dem Dampfbad erwärmt, überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum abgedampft, 250 ml trockener Schwefelkohlenstoff hinzugegeben und auf 0 - SOC abgekühlt. Nun fügt man unter heftigem
Rühren und Ausschluss von Wasser langsam 22 g Aluminiumchlorid zu, rührt die Mischung 3 h und lässt sie dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Anschliessend wird vorsichtig Eiswasser zugefügt, entmischen gelassen und die Schwefelkohlenstoffphase im Vakuum abgedampft.

Der rohe Rückstand i wird in Petroläther aufgenommen, filtriert und das Produkt aus Hexan umkristallisiert.

C. Man erhitzt eine Mischung aus 200 ml Diäthylenglycol, 20 g Natriumhydroxyd, 20 g Hydra-
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4-aza-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-10-onsabkühlen, giesst sie in Eiswasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand aus Isopropyl- äther umkristallisiert.

D. Das für die Teile A und B als Ausgangsstoff benötigte a -Phenyl-a- (N-methyl-4-piperidyliden) -

- 2 - (3. carboxymethyl-2 -pyridyl) -methan ist folgendermassen zugänglich :
1. Man stellt zunächst Butyllithium durch Umsetzung von 137 g n-Butylbromid und 14 g metalli- schem Lithium in 500 m1 Äther bei -100C unter Stickstoffatmosphäre her. Die erhaltene Lösung wird auf -30oC gckühlt und vorsichtig mit einer Lösung von 172g 2-Brom-3-methyl-pyridin in 200 ml Äther versetzt.

Anschliessend wird 15 min bei -300C gerührt, dann fügt man unter Stickstoffatmosphäre bei gleichzeitigem Kühlen und Rühren eine Lösung von 152 g N-Methyl-4-benzoyl-piperidin in 500 ml Äther zu, rührt noch 1 h bei -300C und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nun versetzt man mit 500 ml einer 10% igen Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther, dampft den Ätherextrakt ab und kristallisiert den Rückstand aus Benzol/Petroläther um.

I 2. 75 g des nach 1.erhaltenen &alpha;-Phenyl-&alpha;-(N-methyl-4-piperidyl)-&alpha;-(3-methyl-2-pyridyl)- -carbinols werden unter ständigem Rühren und Kühlen langsam zu 500 ml piger Schwefelsäure ge-
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Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers wird aus Petroläther umkristallisiert.

3. Wahlweise kann das nach 1. erhaltene Produkt auch nach dem folgenden modifizierten Verfahren dehydratisiert werden : Man erhitzt eine Mischung von 10 g &alpha;-Phenyl-&alpha;-(N-methyl-4-piperidyliden)- -2-(3-methyl-2-pyridyl)-carbinol und 500 g Polyphosphorsäure 3 h auf 125-135 C, giesst die heisse
Mischung in Eiswasser und neutralisiert mit Natriumhydroxyd. Das gebildete et-Phenyl-et- (N -methyl- - 4-piperidyliden)-2- (3-methyl-2-pyridyl)-methan wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit
Wasser gewaschen, abgedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert.

4. Man bereitet zunächst Phenyllithium aus 78 g Brombenzol und 6, 9 g metallischem Lithium in
500 ml Äther, fügt langsam 50, 5 g Di-isopropylamin zu der auf 0 C gekühlten Phenyllithiumlösung und rührt noch eine halbe Stunde bei 0 C.

Nun fügt man bei 0 C unter fortgesetztem Rühren eine Lösung von 111, 2 g des nach 2. oder 3. er- haltenen &alpha;-Phenyl-&alpha;-(N-methyl-4-piperidyliden)-&alpha;-(3-methyl-2-pyridyl)-methans in 700 ml Äther zu und rührt weitere 3 h. Darauf giesst man die rote Lösung auf eine Mischung von 300 g pulverisiertem
Trockeneis und 500 ml Äther und lässt über Nacht stehen. Nun dampft man den Äther ab, fügt vorsichtig
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(N-methyl-4-piperidyliden)- < x- (3-carboxymethyl-2-pyridyl)-methanMethylenchlorid extrahiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.

E. In ähnlicher Weise können andere aza-Dibenzocycloheptenderivate der allgemeinen Formel I hergestellt werden, indem man die Ausgangsstoffe entsprechend abwandelt.

Beispiel2 :5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
A. Man fügt bei 0-5 C unter heftigem Rühren 15 g &alpha;-Phenyl-&alpha;-(N-methyl-4-piperidyliden)- - < x- [3- (ss-hydroxyäthyl)-2-pyridyl]-methan zu 300 ml 85%iger Schwefelsäure, rührt die gebildete Mischung 6 - 8 h lang bei 0 C, giesst dann vorsichtig auf Eis, neutralisiert mit Natriumhydroxyd und extrahiert das gebildete Produkt mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Petroläther aufgenommen und aus Isopropyläther umkristallisiert.

B. Wahlweise kann das in der vorstehenden MethodeA alsAusgangsmaterial eingesetzte a-Phenyl-
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Bromwasserstoffsäure verrührt. Anschliessend wird entmischen gelassen, die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, durch Abdampfen im Vakuum bei 35 - 400C vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 300 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Nun fügt man vorsichtig 25 g pulverisiertes Aluminiumchlorid zu und rührt 4 h bei 0 C. Dann versetzt man mit Eiswasser, entfernt den Schwefelkohlenstoff durch Wasserdampfdestillation, lässt abkühlen, macht mit Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Äther. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand durch Destillation gereinigt.

C. Das für die Umsetzung gemäss A und B als Ausgangsstoff benötigte et-Phenyl-et- (N-methyl- - 4-piperidyliden)-ct- [3- (ss-hydroxyäthyl)-2-pyridyl]-methan kann wie folgt hergestellt werden : Zu einer heftig gerührten, unter Rückfluss siedenden Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 11 trocke- nem Äther fügt man eine gleichfalls gerührte Suspension von 32, 2 g et-Phenyl-et - (N-methyl-4- piperi-

dyliden)- < x- (3-carboxymethyl-2-pyridyl)-methanin300ml wasserfreiem Äther, lässt die gebildete Mischung noch 6-8 h unter Rückfluss sieden, dann abkühlen, fügt Wasser zu und extrahiert das gebildete Produkt mit Äther.

Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch Destillation gereinigt.
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Iet-Phenyl-a- (ss-dimethylamino-äthyliden)-et- [3- (ss-hydroxyäthyl)-2-pyridyl]-methan als Ausgangsstoff verwendet und im übrigen gemäss Teil A oder B dieses Beispiels verfährt, so gelangt man zu
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11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten.hydroxydlösung stark alkalisch. Das gebildete 5- (N-Methyl-N-benzyl-amino-propyliden)-4-aza- - 10, 11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-10-on wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert.

B. Eine Mischung von 200 ml Diäthylenglycol, 20 g Natriumhydroxyd, 20 g Hydrazin-Hydrat und 15 g des gemäss A erhaltenen 5- (N-Methyl-N-benzylamino-propyliden)-4-aza-10, 11-dihydro-5H-di- benzo- [a, d]-cyclohepten-10-ons wird vorsichtig auf 2000C erhitzt ; ein etwa übergehendes Destillat wird verworfen. Man lässt die Reaktionsmischung 3 h bei 210 - 2200C unter Rückfluss sieden, kühlt dann ab, giesst in Eiswasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert.
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dium-auf-Kohle-Katalysators zu und hydriert bei Zimmertemperatur unter einem Druck von etwa 4atm, bis der für die Debenzylierung errechnete Wasserstoffverbrauch eingetreten ist.

Dann filtriert man rasch,
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D. Das als Ausgangsstoff für die vorstehend unter A - C beschriebene Synthese benötigte a-Phenyl- - (x- (N-methyl-N-benzylamino-propyliden)-ot- (3-carboxymethyl-2-pyridyl)-methan kann wie folgt hergestellt werden :
1. Man stellt zunächst n-Butyllithium aus 137 g n-Butylbromid und 13, 4 g metallischem Lithium in 11 trockenem Äther bei einer Reaktionstemperatur von -100C her, fügt dann bei -300C eine Lösung von 172 g 2-Brom-3-methyl-pyridin in 300 ml Äther zu, rührt 20 min lang und versetzt anschliessend bei-30 C mit einer Lösung von 92, 7 g Benzonitril in 500 ml Äther.

Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend auf OOC gekühlt und langsam mit 11 15%figer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Man lässt entmischen, verwirft die Ätherschicht, erhitzt die wässerige Lösung 20 h auf einem Dampfbad und neutralisiert anschliessend mit Natriumhydroxyd. Dann wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft.

2. Man bereitet zunächst 1 1 einer ätherischen Lösung von N-Methyl-N-benzylamino-propylmagnesiumchlorid durch Umsetzung von 197g N-Methyl-N-benzylamino-propylchloridund24g metallischem Magnesium in Gegenwart von 1 ml Äthylbromid und einer Spur Jod. Nachdemdas Magnesium sich vollständig umgesetzt hat, versetzt man vorsichtig mit einer Lösung von 98, 5 g des nach 1. erhaltenen 3-Methyl-2-benzoyl-pyridins in trockenem Äther und lässt die Mischung 3 h lang unter Rückfluss sieden. Dann wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, mit 10%iger Ammoniumchloridlösung versetzt und das gebildete &alpha;-Phenyl-&alpha;-(N-Methyl-N-beyzlamino-propyl)-&alpha;-(3-methyl- - 2. pyridyl) -carbinol mit Äther extrahiert.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfen vom Äther befreit.

3. Man fügt unter ständigem Rühren und Kühlen langsam 50 g des nach 2. erhaltenen a-Phenyl- -&alpha;-(N-Methyl-N-benzylamino-propyl)-&alpha;-(3-methyl-2-pyridyl)-carbinols zu 500 ml 85%iger Schwefel- säure und setzt das Rühren 3 h lang fort. Dann giesst man die Mischung auf Eis, neutralisiert mit Natriumhydroxyd, extrahiert mit Äther und kristallisiert den durch Abdampfen des Äthers erhaltenen Rückstand aus Petroläther um.

4. Man bereitet zunächst Phenyllithium aus 78 g Brombenzol und 6, 9 g metallischem Lithium in

500 ml Äther, fügt zu der so erhaltenen auf OOC gekühlten Phenyllithiumlösung langsam 55 g Di-isopropylamin zu und rührt eine halbe Stunde bei OOC. Dann fügt man unter fortgesetztem Rühren bei OOC eine Lösung von 100 g des nach 3. erhaltenen ot-Phenyl-a- (N-methyl-N-benzylamino-propyliden)- - a- (3-methyl-2-pyridyl)-methans in 700 ml Äther zu und setzt das Rühren 3 h lang fort.

Nun giesst man die Reaktionsmischung in eine Mischung von 300 g pulverisiertem Trockeneis und 500 ml Äther, lässt über Nacht stehen, entfernt den Äther durch Abdampfen, fügt vorsichtig Eiswasser zu und neutralisiert mit Essigsäure, wobei man die Temperatur bei 0-5 C hält. Anschliessend wird das gebildete
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(3-carboxymethyl-2-pyridyl)-methangem Äthanol umkristallisiert.

Beispiel4 :5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-dimaleat
Zu einer Lösung von 4, 3 g 5-(N-methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo- - [a, dJ - cyc10hepten in 55ml Essigsäureäthylester wird eine Lösung von 3, 45 g Maleinsäure in Essig- säureäthylester zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das gewünschte Produkt aus
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Claims

(N-Methyl-4-pi-PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen aza-Dibenzocycloheptenderivaten der allgemeinen Formel EMI9.3 in der die strichlierte Linie eine fakultative Doppelbindung, A ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, niedriges Alkyl, Tri- fluormethyl, Alkoxy, Hydroxy oder Acyloxy in den Stellungen 6,7, 8 und/oder 9, B eine Atomgruppierung, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verknüpft ist, einen Pyridinring bildet, und Z entweder EMI9.4 EMI9.5 EMI9.6 EMI9.7 EMI9.8 <Desc/Clms Page number 10> C Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedriges Alkyl sind oder gemeinsam eine solche Gruppierung bilden, wie sie erforderlich ist, um zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen fünf- oder sechs-gliedrigen heterocyclischen Ring zu ergeben,

dessen Ringglieder abgesehen vom vorgenannten Stickstoffatom alle Kohlenstoff sind, ausser einem, welches Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff sein kann, und X und Y Kohlenwasserstoffreste mit zwei bis neun Kohlenstoff- EMI10.1 EMI10.2 EMI10.3 EMI10.4 droxylgruppe oder Halogen sind oder L und Q2 zusammen Nitril sind [wobeiQ gleich (H, H) ist], einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird, dass eine durch = Ql oder = Q2 in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.5 (worin A, B, Q,Q und V wie oben definiert sind) gegebenenfalls dargestellte Ketogruppe.

zu (H, H) reduziert wird, und dass eine durch eine oder beide der voranstehenden Stufen gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.6 in der die strichlierte Linie, A, B und V obige Bedeutung besitzen, gewünschtenfalls zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 in der die strichlierte Linie, A, B und U obige Bedeutung besitzen, hydriert wird, und/oder dass die durch eine oder mehrere der voranstehenden Stufen erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IB) oder (IC) gewünschtenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterworfen wird : (I) Dehydrierung in Stellung 10 (11) ; (II) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Amino- gruppe von Z gebundener Benzylgruppen ;

(III) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprechen- den Säure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.