UA75868C2 - Pharmaceutical composition comprising combination of tramadol and anticonvulsant drug - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising combination of tramadol and anticonvulsant drug Download PDFInfo
- Publication number
- UA75868C2 UA75868C2 UA2002021306A UA2002021306A UA75868C2 UA 75868 C2 UA75868 C2 UA 75868C2 UA 2002021306 A UA2002021306 A UA 2002021306A UA 2002021306 A UA2002021306 A UA 2002021306A UA 75868 C2 UA75868 C2 UA 75868C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tramadol
- combination
- anticonvulsant
- pain
- drug
- Prior art date
Links
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title abstract description 98
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title abstract description 96
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title abstract description 94
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 title abstract description 70
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 57
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 43
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 39
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 28
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 8
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000013066 combination product Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 37
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 37
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 23
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 17
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 17
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 14
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 9
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 5
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000013499 data model Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 4
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 4
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRVHJVATKMIOPQ-PAPWGAKMSA-N 17-Methyl-5-alpha-androst-2-en-17-beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)C=CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 FRVHJVATKMIOPQ-PAPWGAKMSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N Methsuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1(C)C1=CC=CC=C1 AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N Paramethadione Chemical compound CCC1(C)OC(=O)N(C)C1=O VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N Phenacemide Chemical compound NC(=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N Phensuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000290158 Scapteriscus vicinus Species 0.000 description 2
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 2
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940028937 divalproex sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 2
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 2
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N mephobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003729 mesuximide Drugs 0.000 description 2
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 229960003274 paramethadione Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229960003396 phenacemide Drugs 0.000 description 2
- 229960004227 phensuximide Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNXTHOOAGYMOK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CC(O)C(N)=O GYNXTHOOAGYMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000936344 Bavia Species 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011293 Brassica napus Nutrition 0.000 description 1
- 240000008100 Brassica rapa Species 0.000 description 1
- 235000000540 Brassica rapa subsp rapa Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 241000630665 Hada Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCHEWVHXSAJIA-UHFFFAOYSA-N Isoridentin Natural products C1CC(=C)C(O)CC(O)C(C)=CC2OC(=O)C(=C)C21 KQCHEWVHXSAJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000840267 Moma Species 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N O-Desmethyltramadol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 241000232219 Platanista Species 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- SVCNNZDUGWLODJ-UHFFFAOYSA-N Riddelline Natural products O1C(=O)C(=CC)CC(=C)C(O)(CO)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 SVCNNZDUGWLODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCHEWVHXSAJIA-RNFGUGDUSA-N Ridentin Chemical compound C1CC(=C)[C@H](O)C[C@H](O)C(/C)=C/[C@H]2OC(=O)C(=C)[C@@H]21 KQCHEWVHXSAJIA-RNFGUGDUSA-N 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960003533 ethotoin Drugs 0.000 description 1
- SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N ethotoin Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)NC1C1=CC=CC=C1 SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003612 morphinomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229940124637 non-opioid analgesic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
та габапентин присутні у відношенні, заснованому 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з на фракції їх відповідних значень ЕЮОбзо, згадане пп.1-17, яка відрізняється тим, що містить при- відношення становить від 2:1 до 201, краще від наймні два протисудомних лікарських засоби за 91 до 1511. п.1, адаптована для введення індивідуально при- 13. Фармацевтична композиція за п.1, яка відріз- близно одночасно. няється тим, що протисудомним лікарським засо- 19. Фармацевтична композиція за будь-яким з бом є ламотриджин, та матеріал на базі трамадо- пп.1-18, яка відрізняється тим, що матеріал на лу та ламотриджин присутні у відношенні, базі трамадолу та протисудомний лікарський засіб заснованому на фракції їх відповідних значень (засоби) адаптовані для введення у вигляді однієї
Еб5о, згадане відношення є від 1:2 до 1:8, краще таблетки. приблизно від 1:3. 20. Фармацевтична композиція за будь-яким з 14. Фармацевтична композиція за п.1, яка відріз- пп.1-19 для застосування для лікування стану бо- няється тим, що протисудомним лікарським засо- лю у ссавця, який потребує такого лікування, де бом є ЕУМО-333369, та матеріал на базі трамадолу стан болю може бути вибрано з болю, яким є та КУМО-333369 присутні у відношенні, засновано- центрально опосередкований біль, периферійно му на фракції їх відповідних значень ЕОзо, згадане опосередкований біль, невропатичний біль, біль, відношення становить від 20:1 до 1:20, краще від спричинений травмою структурної тканини, біль, 101 до 1:10, найкраще від 4-1 до 1:4. спричинений травмою м'якої тканини, біль, спри- 15. Фармацевтична композиція за п.1, яка відріз- чинений прогресуючою хворобою, гострого болю, няється тим, що додатково містить фармацевтич- хронічного болю, болю, спричиненого запальним но прийнятний носій. станом, з болю, спричиненого тяжким пораненням, 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з травмою або операційною хірургією, з болю, спри- пп.1-15, яка відрізняється тим, що що є адапто- чиненого нейропатичними станами, діабетичною ваною для того, щоб забезпечити терапевтично периферійною невропатією, постгерпетичною нев- ефективну дозу від мг/день до 80Омг/день. ралгією, трійчастою невралгією, постнапндними 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з больовими синдромами або мігренями, з болю, пп.1-16, яка відрізняється тим, що є адаптованою спричиненого остеоартритом, ревматоїдним арт- таким чином, що матеріал на базі трамадолу та ритом або як наслідок хвороби, тяжкого поранення протисудомний лікарський засіб вводяться індиві- або травми. дуально приблизно одночасно.
Даний винахід належить до фармацевтичної Аггпеїт. Рог5сп., (Огид Кев.), 1978, 28(І), 1991, то- композиції корисної при лікуванні болю. Зокрема лерантність |. Ріопе еї аї., Аг2пеїіт. Рогзсп., (Огид даний винахід відноситься до фармацевтичної Вев.), 1978, 28(І), 213), та схильність до зловжи- композиції, що містить комбінацію матеріалу на вання |(Т. Мападна, Аггпеїт. Рог5сп., (Огид Кев.), базі трамадолу та протисудомного лікарського 1978,28(І), 158)Ї. При швидкому введенні, напри- засобу. клад ін'єкції, доза трамадолу у 50мг може виклика-
Протягом викладення опису даного винаходу, ти деякі побічні ефекти, властиві тільки трамадолу, згадуються різноманітні публікації які включаються включаючи приплив крові та потовиділення. Не- шляхом посилання, для того, щоб більш повно зважаючи на ці побічні ефекти, нестандартне по- описати рівень техніки до якого належить винахід. єднання ненаркотичної та наркотичної активності (Патент США Ме3,652,589| описує клас аналге- робить трамадол унікальним лікарським засобом. тичних циклоалканол-заміщених фенольних скла- Сьогодні трамадол продається як анальгетик. дних ефірів, що мають основну аміногрупу у цик- Опіоїди багато років використовувалися як лоалкільному кільці. Сполука (1К,2К або 15,25)-2- анальгетики для лікування сильного болю. Проте, ((диметиламіно)метилі|-1-(3- вони викликають небажані побічні ефекти та, у метоксифеніл)циклогексанол, загальновідома як результаті, не можуть завжди вводитися швидко трамадол, виразно описана при цьому. Серія ста- або у великих дозах. Проблеми викликані побіч- тей стосовно фармакології, токсикології та клініч- ними ефектами добре описані у літературі. ІДи- них досліджень наведені |У Аг2гпеїт. Рогїзсп., (Огд вись приклад, Т. Кеїзіпе апа с. Равієегпак іп
Незв.), 1978, 28 (І), 114). Трамадол виявляє аналь- "боодтап апа Сіїтап'є, Тне Рнаппасоіодіса! Вавів гетичну дію завдяки механізму, що не є ні нарко- ої Тпегаргийсв", 9" едійоп; Нагатап еї а1ї.; Местгам- подібним ні ненаркоподібним (Огеззеп, еї аї., Агсп. НІЇЇ, Мем Могк, 1996; Спарієг 23; радев 521-555) де
РПпагтасої., 1990, 341, К104|Ї. Реферати Мі-го Сві- описано, що морфін та його представники, напри- тового Конгресу по Болю, квітень 1-6 (1990), опи- клад кодеїн, гідрокодон та оксикодон є анальгети- сують що трамадол гідрохлорид є перорально ками, що належать доопіоїдних агонистів, які ви- активним анальгетиком типу чисто опіоїдного аго- являють побічні ефекти такі як пригнічення ніста. Проте кліничний дослід показує, що трама- дихання, запор, толерантність та схильність до дол не має багатьох побічних ефектів які властиві зловживання. опіоїдним агоністам, наприклад пригничення ди- Для зменшення проблем, пов'язаних з побіч- хання (МУ.Моеде! еї аї.,, Аглпеїт. Рог5сп., (Огид ними ефектами опіоїдів, опіоїди поєднали з інши-
Кез.), 1978, 28(І), 183), запор (. Агепа еї аї., ми лікарськими засобами, включаючи неопіоїдні анальгетичні агенти, при цьому менша кількість ція сульфата магнію, метарбітал, параметадіон, опіоїду потрібна для отримання еквівалентного фенітоїн натрію, вальпроат натрію, клобазам, рівня знеболення. Було заявлено, що деякі з цих сультіам, дилантіл, дифенілан або І -5- комбінацій продуктів також мають позитивну якість гідрокситритофан та нетоксичний блокатор МОМА у тому, що потрібно менше кожного інгредієнту при рецептору, що підсилює протисудомний лікарсь- отриманні синергічного анальгетичного ефекту. кий засіб. Проте, це посилання не вказує на синер-
Композиції, що містять комбінації опіоїдних аналь- гічну композицію за даним винаходом. гетиків з лікарськими засобами, іншими ніж аналь- Протисудомні лікарські засоби поєднані з гетики, показують різноманітні ефекти, а саме су- МЗАІЮ5З або наркотичними анальгетиками також бадитивний (гальмуючий), адитивний та було описано як корисні при лікуванні болю. (Між- суперадитивний ІА. ТаКкетогі, Аппаі5 Мем мМогк народна публікація УУО 99/12537| описує компози-
Асай. 5сі., 1976, 281, 262). Комбінація морфіну та цію протисудомної сполуки габапентин або прега- метадону, ще одного опіоїдного анальгетика, по- балін у поєднанні з М5ЗАІЮ напроксеном або з казує адитивний ефект ГК. Табег, еї аї., У. Рпагт. наркотичними анальгетиками. Комбінації протису-
Ехрі. Тпега., 1969, 169(1), 29). (Патент США домних лікарських засобів та інших лікарських за-
Мо4,571,4001 описує те, що комбінація дигідрокоде- собів з опіоїдними анальгетиками були запропоно-
Тну, опіоїдного анальгетика, та ібупрофену, неопіо- вані (Ооппадіеєи, 5., еї аїЇ.,, Раїп Кеїїеї, Ргевзе їдного анальгетика, забезпечує суперадитивні Меаїсаї!є, 1998, 27/39, 2062-20691|. Проте, ці поси- ефекти, коли компоненти знаходяться у визначен- лання, також не вказують на синергічну компози- них відношеннях. Дивись також, (патенти США цію за даним винаходом.
МоМе4,587,252 та 4,569,937| які описують інші ком- Дотепер, ніяке посилання не розкрило фарма- бінації ібупрофену з опіоїдами. Описано суперади- цевтичну композицію, що включає комбінацію тивне знеболення розчином (1:125 ) буторфанол : центрально діючого анальгетичного засобу трама- ацетамінофен (опіоїдний анальгетик, поєднаний з долу і протисудомного лікарського засобу, яка де- неопіоїдним анальгетиком), тоді як 1:10 суміш не монструє те, що така композиція має синергічний показувала будь-яке статистично значне супера- ефект при використанні меншої кількості кожного дитивне знеболення (А. Рігсіо, еї аї., пі. інгредієнту для лікування станів болю і неврологі-
РПпагтасоадуп., 1978, 235, 116). чних або психіатричних розладів у ссавців.
Як анальгетик, трамадол поєднували з як опіо- Тому, метою даного винаходу є отримання їдними так й з неопіоїдними анальгетичними ліка- комбінованого продукту із матеріалом на базі тра- рськими засобами. Такі композиції мають виражені мадолу, що має покращені властивості. Також ме- синергічні ефекти при лікуванні болю під час вико- тою даного винаходу є отримання комбінованого ристання меншої кількості кожного інгредієнту для продукту із матеріалом на базі трамадолу і проти- отримання еквівалентного рівня знеболення. Зок- судомного лікарського засобу, де це поєднання рема, (Патент США Ме5,516,803| описує компози- має синергічний ефект при використанні меншої цію трамадолу та М5АЇ!Ю, а саме ібупрофену. (Па- кількості кожного інгредієнту. ІНШОЮ метою даного тент США Мо5,468,744| описує трамадол плюс винаходу є отримання комбінованого продукту із будь-яка сполука вибрана з оксикодону, кодеїну гідрохлоридом трамадолу та протисудомним ліка- або гідрокодону та (Патент США Мо5,336,6911 опи- рським засобом, відібраним з, але не обмеженим сує трамадол у комбінації з ацетамінофеном. до, топірамату, габапентину, ламотриджіну або
Як клас, протисудомні лікарські засоби неві- вВМу-333369; причому це поєднання має синергіч- домі як такі, що є корисними при лікуванні болю. ний ефект при використанні меншої кількості кож-
Проте, було винайдено, що деякі протисудомні ного інгредієнту. Додатковою метою даного вина- лікарські засоби є корисними при лікуванні невро- ходу є забезпечення способу для лікування станів патичного болю. (Патент США Ме4,513,006)| описує болю і неврологічних або психіатричних розладів у клас протисудомних лікарських засобів, що вклю- ссавців. чають 2,3,4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-В-О- Стисло, у відповідності з даним винаходом, фруктопіранози сульфамати відомі як топірамат. забезпечується фармацевтична композиція, що (Патент США Мое5,760,007|, який включено до опи- включає комбінацію матеріалу на базі трамадолу су заявки шляхом посилання, далі описує топіра- та протисудомного лікарського засобу, причому мат як корисний при лікуванні невропатичного бо- матеріал на базі трамадолу та протисудомний лю. лікарський засіб присутні у відношенні, засновано-
На додаток, протисудомні лікарські засоби по- му на фракції їх відповідних значень 5095 ефекти- єднували з нетоксичними блокаторами рецептора вних доз (ЕОвзо), згадане відношення є від прибли-
М-метил-4й-аспартат (ММОА). Такі композиції опи- зно 1:11 до приблизно 300:1 або від приблизно 1:1 сано як корисні при лікуванні невропатичного бо- до приблизно 1:300. лю. Наприклад, ГУ міжнародній публікації УМО Одна реалізація фармацевтичної композиції 98/07447| широко описана комбінація кількості за даним винаходом включає комбінацію матеріа- протисудомного лікарського засобу, що полегшує лу на базі трамадолу та протисудомного лікар- біль, та включає габапентин, ламотриджін, валь- ського засобу, причому матеріал на базі трамадо- проєву кислоту, топірамат, фамотидин, фенобар- лу та протисудомний лікарський засіб присутні у бітал, дифенілгідантоїн, фенітоїн, мефенітоїін, ето- відношенні, заснованому на фракції їх відповідних тоїн, мефобарбітал, опримідон, карбамазепін, значень ЕОбхо, згадане відношення є від приблизно етосуксимід, метсуксимід, фенсуксимід, тримета- 171 до приблизно 100:1 або від приблизно 1:1 до діон, бензодіазепін, фенацемід, ацетазоламід, приблизно 1:100. прогабід, клоназепам, дивальпроекс натрію, ін'єк- Інша реалізація фармацевтичної композиції даного винаходу включає комбінацію матеріалу на фармацевтичної композиції, що включає комбіна- базі трамадолу та протисудомного лікарського цію матеріалу на базі трамадолу та протисудомно- засобу, причому матеріал на базі трамадолу та го лікарського засобу, причому матеріал на базі протисудомний лікарський засіб присутні у відно- трамадолу та протисудомний лікарський засіб шенні, заснованому на фракції їх відповідних зна- присутні у відношенні, заснованому на фракції їх чень Еббхо, згадане відношення є від приблизно 1:1 відповідних значень ЕЮОзо, згадане відношення є до приблизно 30:1 або від приблизно 1:1 до приб- від приблизно 1:1 до приблизно 30:1 або від приб- лизно 1:30. лизно 1:1 до приблизно 1:30.
Фармацевтична композиція за даним винахо- Спосіб за даним винаходом ілюстрований дом представлена комбінацією матеріалу на базі введенням терапевтично ефективної дози фарма- трамадолу та протисудомного лікарського засобу цевтичної композиції, яка включає комбінацію ма- топірамату, причому матеріал на базі трамадолу теріалу на базі трамадолу та протисудомного лі- та топірамат присутні у відношенні, заснованому карського засобу топірамату, причому матеріал на на фракції їх відповідних значень ЕОзо, це відно- базі трамадолу та топірамат присутні у відношенні, шення є від приблизно 1:1 до приблизно 20:1. заснованому на фракції їх відповідних значень
Фармацевтична композиція за даним винахо- ЕОзо, згадане відношення є від приблизно 1:1 до дом також ілюстрована за допомогою комбінації приблизно 20:1. матеріалу на базі трамадолу та протисудомного Спосіб за даним винаходом також ілюстрова- лікарського засобу габапентину, причому матеріал ний введенням терапевтично ефективної дози на базі трамаролу та габапентин присутні у відно- фармацевтичної композиції, яка включає комбіна- шенні, заснованому на фракції їх відповідних зна- цію матеріалу на базі трамадолу і протисудомного чень ЕОво, це відношення є від приблизно 2:1 до лікарського засобу габапентин, причому матеріал приблизно 20:1. на базі трамадолу та габапентин присутні у відно-
Фармацевтична композиція за даним винахо- шенні, заснованому на фракції їх відповідних зна- дом додатково ілюстрована за допомогою комбі- чень Еббхо, згадане відношення є від приблизно 2:1 нації матеріалу на базі трамадолу та протисудом- до приблизно 20:1. ного лікарського засобу ламотриджіну, причому Спосіб за даним винаходом додатково ілюст- матеріал на базі трамадолу та ламотриджін прису- рований введенням терапевтично ефективної до- тні у відношенні, заснованому на фракції їх відпо- зи фармацевтичної композиції, яка включає комбі- відних значень Ебво, це відношення є від приблиз- націю матеріалу та на базі трамадолу но 1:2 до приблизно 1:8. протисудомного лікарського засобу ламотриджін,
Фармацевтична композиція за даним винахо- причому матеріал на базі трамадолу та ламотри- дом також додатково ілюстрована комбінацією джін присутні у відношенні, заснованому на фрак- матеріалу на базі трамадолу та протисудомного ції їх відповідних значень ЕОзо, згадане відношен- лікарського засобу ЕММО-333369, причому матеріал ня є від приблизно 1:2 до приблизно 1:8. на базі трамадолу та ЕМ/)-333369 присутні у від- Спосіб за даним винаходом також додатково ношенні, заснованому на фракції їх відповідних ілюстрований введенням терапевтично ефектив- значень ЕОвхо, це відношення є від приблизно 11 ної дози фармацевтичної композиції, яка включає до приблизно 20:1 або від приблизно 1:1 до приб- комбінацію матеріалу на базі трамадолу та проти- лизно 1:20. судомного лікарського засобу ЕУММО-333369, при-
Даний винахід також забезпечує спосіб ліку- чому матеріал на базі трамадолу та ЕУМ)-333369 вання стану болю або неврологічного або психіат- присутні у відношенні, заснованому на фракції їх ричного розладу у ссавця, який потребує таке лі- відповідних значень ЕЮОзо, згадане відношення є кування, що включає, для лікування стану болю від приблизно 1:1 до приблизно 20:1 або від приб- або неврологічного або психіатричного розладу, лизно 1:1 до приблизно 1:20. введення до ссавця терапевтично ефективної до- Фіг.1 - ізоболограма, що показує антиаттоді- зи фармацевтичної композиції, яка включає комбі- нійний ефект від визначених комбінацій трамадол націю матеріалу на базі трамадолу та протисудо- гідрохлориду та топірамату у пацюків при викорис- много лікарського засобу, причому матеріал на танні Моделі Чанга. Рівень доз для кожного ком- базі трамадолу і протисудомний лікарський засіб поненту кожної комбінації виражено як фракцію їх присутні у відношенні, заснованому на фракції їх значень ЕОво. відповідних значень ЕЮОво, згадане відношення є Фіг.2 - ізоболограма, що показує антиалодіній- від приблизно 1:1 до приблизно 300:1 або від при- ний ефект від визначених комбінацій трамадол близно 1:1 до приблизно 1:300. гідрохлориду та КМ/)-333369 у пацюків при вико-
Одна реалізація способу за даним винаходом ристанні Моделі Чанга. Рівень доз для кожного включає введення терапевтично ефективної дози компоненту кожної комбінації виражено як фракцію фармацевтичної композиції, яка включає комбіна- їх значень Еб»о. цію матеріалу на базі трамадолу та протисудомно- Фіг.3 - криві реакцій на дози, що демонструють го лікарського засобу, причому матеріал на базі антиноцицептивний ефект від визначених комбі- трамадолу та протисудомний лікарський засіб націй трамадолу гідрохлориду та топірамату у присутні у відношенні, заснованому на фракції їх мишей при використанні Миша на нагрітій площині відповідних значень ЕЮОвзо, це відношення є від Моделі. приблизно 1:1 до приблизно 100:1 або від прибли- Матеріал на базі трамадолу є будь-яким з зно 1:1 до приблизно 1:100. (1,22 або 15,25)-2-((ідиметиламіно)метил|-1-(3-
Інша реалізація способу за даним винаходом метоксифеніл)-циклогексанолу (трамадолу), його включає введення терапевтично ефективної дози М-оксидного похідного ("трамадол М-оксид"), та його О-десметилове похідного ("О-десметил тра- сумішей. Він також включає індивідуальні стереоі- мадол") або їх суміши. Він також включає індивіду- зомери, суміші стереоізомерів, включаючи їх ра- альні стереоізомери, суміші стереоізомерів, вклю- цемати, наприклад , різноманітні а та р- приєднає, чаючи рацемата, фармацевтично прийнятні солі тобто, вище і нижче площини б-членної структури амінів, такі як сіль хлоргідрату, сольвати, та речо- кільця, фармацевтично прийнятні солі, типу солі вин, є поліморфами трамадолу як матеріалу. Тра- хлоргидрату, сольватів та речовин, що кристалізу- мадол є комерційно доступним від сгопепіпа! або вються в різноманітних формах топірамат матері- його може бути отримано способом, який описано алу. Топірамат комерційно доступний від Орто
Ів Патенті США Ме3,652,589|, який включено до Фармацевтикал Корпорейшн або його може бути тексту заявки шляхом посилання. отримано способом, який описано |в патенті США
Трамадол М-оксид отримують шляхом обробки 4,513,006)|, який включено до тексту заявки шля- трамадолу як вільної основи окислювачем, напри- хом посилання. клад, перекисом водню (3095), в органічному роз- ВАУМУу-333369 розкрито (у Патенті США чиннику, наприклад, метанолі або ізопропіловому 5,598,588| і описано як корисний при лікуванні спирті, з, але переважно без нагрівання. ІДив., розладів центральної нервової системи, особливо "Неадепів Рог Огдапіс Зупіпевзів", 1,471, Рієзег й як протисудомні лікарскі засоби, антиепілептики,
Рієзег єаз., УМПеу М.У; (1987) апа В.Кеїепієу еї аї., нейропротективні засоби та релаксанти м'язів цен-
Аггпеїт. Рог5сп., 1957, 7, 594). З нагріванням, реа- тральні дії. КУМ)-333369 також описано (у Спетісаї кція триває приблизно 1 годину, тоді як, без нагрі- Арзігасіє БЗегмісе (САБ5) Іпдех| під ім'ям 1,2- вання реакція триває приблизно З дня. Після оки- етандіол, 1-(2-хлорфеніл)-, 2-карбамат, (5)- та слювання, суміш обробляють агентом, наприклад САБ5 реєстровим номером 194085-75-1.
РІО» або переважно РУС, протягом дня, щоб зни- У фармацевтичній композиції за даним вина- щити надлишковий перекис водню. Суміш фільт- ходом, частина композиції, що є, протисудомним рують, з наступним випаровуванням фильтрату та лікарським засобом може бути топіраматом, габа- потім залишок перекристалізують з суміші органіч- пентином, ламотриджіном, КУУ)-333369, інший ного розчинника, наприклад, хлористого метиле- протисудомним лікарським засобом так і комбіна- на/етил ацетата. цією топірамату та, без обмеження, одного або
О-десметил трамадол отримують, обробкою більше одного іншого протисудомного лікарського трамадолу як вільної основи при умовах реакції О- засобу. Передбачається, що фармацевтична ком- деметилювання, наприклад, реакцією з сильною позиція, яка включає комбінацію матеріалу на базі основою типу МаонН або КОН, тіофенолу та трамадолу та протисудомного лікарського засобу, диетиленгликолю (ДЕГ) з нагріванням для дефле- як активних інгредієнтів у синергічних відношен- гмації Д/МІдев, еї а!., У. Огд. Спет., 1971, 36, 7211. нях, на базі фракції їх відповідних значень ЕОзо,
Реакція триває приблизно 1 годину, з одночасним так само як способ приготування розчинної компо- охолодженням та потім реакційну суміш гасять у зиції в синергічних відношеннях ,що також входять воді. Охолоджену суміш підкислюють, екстрагують у межі даного винаходу. органічним розчинником таким як етиловий ефір, У фармацевтичній композиції за даним вина- підщелачують та потім екстрагують галогенізова- ходом матеріал на базі трамадолу та протисудом- ним органічним розчинником таким як хлористий ний лікарський засіб присутні у відношенні, засно- метилен. Потім екстракт висушують та розчинник ваному на їх відповідних значень ЕОво, згадане випарюють, що дає О-десметиловий продукт, який відношення може змінюватися від приблизно 1:1 може потім бути піддано молекулярній перегонці, до приблизно 300:1 або, навпаки, від приблизно перетворено у його відповідну сіль, наприклад, 171 до приблизно 1:300; переважно, від приблизно оброблений подкисленим (НСі/етанол) розчином, 171 до приблизно 100:1 або від приблизно 1:1 до та перекристалізовано з суміші органічного роз- приблизно 1:100; і, більш переважно, від приблиз- чинника, наприклад, етанола/етиловий ефір. но 1:1 до приблизно 30:1 або від приблизно 1:1 до
Протисудомні ліки, у відповідності з об'ємом приблизно 1:30, у залежності від бажаного резуль- даного винаходу, є ефективними антиепілептич- тату. Розчинна композиція може включати, напри- ними сполуками, деякі з який були описані як ко- клад, комбінацію матеріалу на базі трамадолу і рисні для лікування нейропатичного болю і вклю- протисудомного лікарського засобу топірамат, де чають, без обмеження, топірамат, КУМ)О-333369, матеріал на базі трамадолу і топірамат присутні у габапентин, ламотриджін, прегабалін, карбамазе- відношенні, заснованому на фракціях їх відповід- пін, фенітоїн, фосфенітоїн, мефенітоїн, етотоїін, них значень ЕОбхо, згадане відношення є від приб- вальпроєву кислоту, фамотидин, фенобарбітал, лизно 1:1 до приблизно 20:1; переважно, від приб- мефобарбітал, метарбітал, дифенілгідатоін, при- лизно 1.5:1 до приблизно 10:1; і, більш переважно, мідон, етосуксимід, метсуксимід, фенсуксимід, від приблизно 3:11 до приблизно 5:1. Розчинна триметадіон. бензодіазепін, фенацемід, ацетазо- композиція може також включати комбінацію ма- ламід, прогабід, клоназепам, дівалпроекс натрію, теріалу на базі трамадолу і протисудомного лікар- инжекция сульфату магнію, параметадіон, феніто- ського засобу габапентин, причому матеріал на ін натрію, вальпроат натрію, клобазам, сультіам, базі трамадолу і габапентин присутні у відношенні, дилантін, дифенілан або І -5-гідрокситритофан, їх заснованому на фракції їх відповідних значень солі, їх комплекси і суміші будь-яких з зазначених ЕОзо, згадане відношення є від приблизно 2:1 до вище. приблизно 20:1; і, переважно, від приблизно 9:1 до
Протисудомний лікарський засіб топірамат є приблизно 15:1. Розчинна композиція може додат- будь яким з 2,3,4,5-рБі5-0О-(1-метилетиліден)-В-О- ково включати комбінацію матеріалу на базі тра- фруктопіранози сульфаматів, їх похідних або їх мадолу і протисудомного лікарського засобу ламо-
триджін, причому матеріал на базі трамадолу і або більше інших фармацевтично активних скла- ламотриджін присутні у відношенні, заснованому дових додають до композиції, що поєднує трама- на фракції їх відповідних значень ЕЮОбзо, згадане дол матеріал і протисудомний лікарський засіб, ці відношення є від приблизно 1:2 до приблизно 1:8; компоненти можуть бути додані в кількостях, відо- і, переважно, приблизно 1:3. Розчинна композиція мих з рівня техніки, і можуть бути додані в дозу- може крім того включати комбінацію матеріалу на ваннях, прийнятних для таких компонентів. Фар- базі трамадолу і протисудомного лікарського засо- мацевтичні композиції існуючого винаходу будуть бу ЕМУО-333369, причому матеріал на базі трама- взагалі у формі одиничного дозування, наприклад, долу і КЕУМУО-333369 присутні у відношенні, засно- таблетка, капсула, порошок, доза для впорску- ваному на фракції їх відповідних значень ЕОб5о, вання, доза у вигляді повної чайної ложки і т.п., згадане відношення є від приблизно 1:1 до приб- причому привілейована кількість кожного активно- лизно 20:1 або від приблизно 1:1 до приблизно го інгредієнта, яка потрібна міститися, визначаєть- 1:20; переважно, від приблизно 1:11 до приблизно ся вищезгаданими відношеннями. 10:11 або від приблизно 1:1 до приблизно 1:10; і, Одиницю дозування розраховують на базі кі- більш переважно, від приблизно 1:1 до приблизно лькості активного інгредієнта, яку можна призначи- 4:1 або від приблизно 1:1 до приблизно 1:4. Ком- ти людині вагою 7Окг у вигляді однієї дози. Роз- позиції, що включають комбінацію матеріалу на чинну фармацевтичну композицію можна базі трамадолу і протисудомного лікарського засо- призначати у вигляді добової дози від приблизно бу в межах цих відношень, показують синергічні 5мг на день до приблизно 800Омг на день. Проте, ефекти. Фармацевтична композиція відповідно за треба прийняти до уваги, що визначена терапев- даним винаходом включає терапевтично ефектив- тично ефективна доза активних інгредієнтів буде ну дозу матеріалу на базі трамадолу для лікування різнитися від відносної кількості кожного активного станів болю, або неврологічного або психіатрично- компоненту, що використовується, від визначеного го розладу у ссавців які потребують цього, в комбі- матеріалу на базі трамадолу та протисудомного нації з протисудомним лікарським засобом. Пере- засобу, що використовуються, та від вищезгаданих важно, розчинна композиція включає комбінацію синергічних відношень. Единична доза рецептури трамадол гідрохлориду та протисудомного лікар- фармацевтичної композиції демонструє синергічну ського засобу, обраного з топірамату, габапентину, активність, тому, може містити терапевтично ефе- ламотриджіну або ЕММО-333369. ктивну дозу активного інгредієнту від приблизно
Фармацевтичні композиції що включають 20мг до приблизно 400мг комбінації матеріалу на комбінацію матеріалу на базі трамадолу та проти- базі трамадолу та протисудомного лікарського судомного лікарського засобу як активних інгредіє- засобу; переважно, від приблизно 20мг до прибли- нтів у ретельно перемішаній суміші з фармацевти- зно 200мг; більш переважно, від приблизно 20мг чним носієм, можуть бути отримані відповідно до до приблизно 100мг; і, найбільше переважно, від звичайних фармацевтичних способів змішування. приблизно 20мг до приблизно 50мг. Таким чином,
Носій може мати широкий різновид форм у залеж- наприклад, 20мг рецептури фармацевтичної ком- ності від форми приготування, бажаної для вве- позиції включає синергічну комбінацію матеріалу дення, наприклад, внутрішньовенної, ротової або на базі трамадолу та протисудомного лікарського парентеральної. Композиція може також бути вве- засобу топірамат, причому матеріал на базі тра- дена за допомогою аерозолю. При приготуванні мадолу та топірамат присутні у відношенні, засно- композиції у пероральній формі дозування, будь- ваному на фракції їх відповідних значень ЕОб5о, яке з звичайних фармацевтичних середовищ може згадане відношення є приблизно 3:1 буде містити бути використано. приблизно 15мг матеріалу на базі трамадолу та
Наприклад, у випадку пероральних рідких пе- приблизно 5мг топірамату. Крім того, матеріал на репаратів (таких як еліксири та розчин) можуть базі трамадолу та протисудомний лікарський засіб бути використані вода, гліколі, масла, алкоголі, не повинні бути присутніми подібних рецептурах смакові агенти, консерванти, барвники і т.п.У ви- для досягнення результатів, що описані тут. Вони падку пероральних твердих препаратів (таких як, можуть вводитися індивідуально приблизно одно- наприклад, порошки, капсули та таблетки), можуть часно або у вигляді однієї таблетки. Добре коли, бути використані носії такі як крохмалі, цукор, роз- фармацевтична композиція за даним винаходом ріджувачі, дроблячи засоби, змащуючи матеріали, може вводитися у вигляді єдиної добової дози, або зв'язуючі речовини, роздроблюючи речовини і повна добова доза може вводитися в розділених т.п.Завдяки їх легкому введенню, таблетки та кап- дозах у два, три або чотири рази щодня. Оптима- сули представляють найбільш вигідну пероральну льні терапевтично ефективні дози, що потрібно форму дозування, у цьому випадку тверді фарма- вводити, можуть бути охоче визначені спеціалис- цевтичні носії звичайно використовуються. Якщо тами у даній галузі, змінюватися відповідно до бажано, таблетки можуть бути покриті цукром або визначеної комбінації матеріалу на базі трамадолу мати кишечно-розчинне покриття за допомогою і протисудомного використаного лікарського засо- стандартних методів. Для парентеральних препа- бу, що використовується, кількость активних інгре- ратів, носій буде звичайно включати стерилізовану дієнтів, що використовуються у синергічному від- воду, хоча інші інгредієнти, також можуть бути ношенні, засновано на фракції їх відповідних включені, наприклад, з метою розчинності або для значень ЕЮОзо, сили препарату, способу введення цілей консервування. Суспензії, що впорскуються, та розвитку стану або лікування розладу. Крім то- можуть також бути приготовлені, у цьому випадку го, фактори, пов'язані з визначеним суб'єктом ліку- прийнятні рідкі носії суспендуючи агенти і вання, включаючи вік, вагу, дієту і час введення, т.п.можуть бути використані. У випадку, коли один призведуть до потреби регулювати дози до відпо-
відного терапевтично ефективного рівня. Іпаивігіе5 (Іпаіапароїї5, ІМ) та витримані протягом
Фармацевтичні композиції за даним винахо- 12-годин при світло/темнота циклі (з початком дом корисні для лікування станів болю і деяких освітлення у 06:00 годині) у кліматично-керованій неврологічних і психіатричних розладів у ссавців кімнаті з їжею та водою, які доступні ай Прішт. за допомогою введення композиції що включає Хірургічна Процедура та Вимірювання Алоді- комбінацію матеріалу на базі трамадолу та проти- нія судомного лікарського засобу. Спеціалісти в обла- Пацюки були анестезовані за допомогою анас- сті лікування болю у ссавців знають, що типи бо- тезії ізофлурановим інгалятором. Лівосторонній лю, які трапляються у ссавців .варіюються. поясничний спинальний нерв на рівні І 5 був силь-
Приклади станів болю ссавців, включають, але не но пережатий (4-0 шовкових шва) віддалено від обмежуються, центрально опосередкований біль, заднього корінця нервового вузла та до входу в периферійно опосередкований біль, біль пов'яза- сідничний нерв, як описано Кіт та Спипод. Надрізи ний з травмою структурної або м'якої тканини, біль були закриті, і пацюкам дозволили відновитися пов'язаний з прогресуючою хворобою та станів при умовах, що описані вище. Ця процедура приз- нервнопатичного болю, усі з яких включають гост- водить до механічного алодінія у лівій лапі. Іміту- рий біль, такий як викликаний тяжким пораненням, юча операція, коли виконана, складається з подіб- травмою або операційною хірургією; хронічний ної хірургічної процедури, за винятком тільки того, біль такий як викликаний нервнопатичними стана- що відсутня кінцева перев'язка спинального нерва. ми, диабетичною периферийною невропатією, Механічна (тактильна) алодінія була оцінена, шля- пост-герпетичною невралгією тройничною неврал- хом реєстрації натискання, при якому ушкоджена гією, пост-припадочними больовими синдромами лапа (що відноситься до тієї ж сторони тіла, що і або мігренями; біллю запальних станів, що викли- ушкодження нерва) відсмикувалася при градуйо- кані остеоартритом, ревматоїдним артритом або ваних стимулюючих впливах (моп Егеу нитки в ме- як наслідок хвороби, тяжкого поранення або тра- жах від 4,0 до 148,1мН), що прикладали перпенди- вми. Композиція за даним винаходом також корис- кулярно до плантарної (підошви) поверхні лапи на при лікуванні деяких невролгічних та психіатри- (між основами лапи) за допомогою клітин спосте- чних розладів, що включають, але не реження дротової сітки. Поріг відсмикування лапи обмежуються, біполярним розладом, психозом, (ПВЛ) був визначений, послідовним збільшенням пост-травматичним стресовим розладом, соціаль- та зменшенням сили стимулюючих впливів та ною фобією, одержимо - компульсивним розла- аналізом даних відсмикування використовуючи дом; порушеннями руху, такими як акатизія, не- непараметричний тест Оіхоп (Спаріап, еї аї). Нор- спокійний синдром ноги, пізня дискінезія або мальні пацюки, пацюки, що піддані імітуючій опе- центральне тремтіння; нейродегенерація у хворо- рації, та разноїменна лапа І 5 перев'язаних пацю- бах, таких як ішемії (гостра, уповільнена, віднов- ків витримували принаймні 148,1мН (еквівалент лення) або дегенерація системи нервових клітин 15г) натискання без відповіді. Спинальньй нерв завдяки хворобі Альцгеймера, Хвороби Паркінсо- перев'язаних пацюків реагує на такий малий як на або операції; зокрема, операції на відкритій 4,0мН (еквівалент 0,41г) тиск на ушкоджену лапу. грудній клітці; та, більш особливо, операції на від- Пацюки були включені у вивчення тільки, якщо критому серці або операції шунтування. вони не показували моторну дисфункцию (напри-
Експериментальні Приклади клад повільний рух або відвисання лапи) та їх ПВЛ
Наступні експериментальні приклади більш були нижче 39 2мН (еквівалент 4,0г). подробно описують композицію, що включає ком- Підготування Доз Композицій Матеріалу на бінацію матеріалу на базі трамадолу та протису- Базі Трамадолу та Протисудомного Лікарського домного лікарського засобу та можуть слугувати як Засобу шлях описання але не обмеження винаходу. Матеріали, що дозувалися усі були отримані в
Загальний Спосіб А носії, суспензія 0,595 гідроксипрпилметилцелюлози
Процедура для Тестування Антиалодійного у дистільованій воді; вага лікарських засобів була
Ефекту Композиції розрахована як вільні основи. Спочатку було при-
Процедурою, що використовували для вияв- готовано розчин трамадолу, та відповідний об'єм лення та порівнення синергічного ефекту компози- цього розчину був доданий до чистої кількості про- ції за даним винаходом, для якої існує добра коре- тисудомного засобу, щоб отримати дозовану су- ляція з людською ефективністю для лікування спензію. Вага лікарських засобів була розрахована болю є процедура для виміру алодінія, знайденого як вільна основа, та відношення, що були викорис- у Моделі Чанга (Спаріап 5. Е., Васі Р. МУ., Родгеї! 9. тані, були засновані на відповідних значеннях ЕОвхо
МУ., Чанга 9. М. апа макб5пй т. С. Опцапійайме трамадолу та протисудомного засобу. Необхідні
Авззеззтепі ої ТасшШе АїПодупіа іп (пе ВНаї Рам, 9. дози для кожного відношення були приготовлені
Меийгозсі. Меїй., 1994, 53, 55-63 апа Кіт 5. Н. апа окремо та дозовані перорально в об'ємі 1Омл/кг на
Чанга 9. М., Ап Ехрегітепа! Моаде! ог Регірпегаї пацюка.
Мецйгораїйу Ргодисей ру бедтепіа! ріпа! Мегує Тваринне Дозування
Іідайоп іп Ше Раї, Раїп, 1992,50,355-363|. Антиа- Пацюки Моделі Чанга усі дозувалися перора- лодійний ефект композиції за даним винаходом в льно композицією, що включає комбінацію трама-
Моделі Чанга виражен в 96 ММЕ (Максимальний дол гідрохлориду (разрахованої як основа) та про-
Можливий Ефект). тисудомного лікарського засобу (розрахованого як
Тварини основа) або композицією кожного засобу, окремо
Патогенно-вільні, пацюки альбіноси чоловічої розчиненого у дистильованій воді або розчинені в статі Зргадое-Обамеу, 200г, були придбані у Напап суспензії 0,595 гідроксипропилметилцелюлози у дистильованій воді. Дозуємий об'єм був 10мл/кг. ефект, з використанням експериментальної моде-
Пацюки були інтубовані різноманітними доза- лі, що дозволяє повну рандомізацію окремих пе- ми окремо трамадол гідрохлориду, окремо проти- ревіряємих форм дозування. судомного лікарського засобу, об'єднаними доза- Приклад А!1 ми трамадол гідрохлориду та протисудоромного Синергічний ефект Трамадол/Гопірамат Ком- засобу або носія такого як дистильована вода або позиції суспензія 0,5 95 гідроксипропілметилцелюлози у Взаємодія обраних, точних відношень, засно- дистильованій воді. ваних на фракції значень Ебз5о трамадол гідрохло-
Аналіз Антиалодійного Ефекту риду та топірамату для кожного відношення, що
У межах деякого часу після перорального при- дозується в моделі Чанга показані за допомогою йому окремо трамадол гідрохлориду, окремо про- даних в Таблиці 1 та ілюстровані в ізоболограмі на тисудомного лікарського засобу, композиції, що Фіг.1. включає комбінацію трамадол гідрохлориду та На Фіг.1, фракція ЕЮО5о значень для окремих протисудомного лікарського засобу або тільки но- індивідуальних ликів лежить на їхніх відповідних сій, ПВЛ тест було почато. Кожний пацюк викорис- осях. Наприклад, значення ЕОзо трамадолу окре- товувався при оцінці тільки одного відношення мо при 2 годинному пост-дозуванні було 94,47мг/кг доз. та показано на Фіг.1 при значенні 1. Значення ЕЮзо
Аналіз можливого синергічного ефекту для топірамата окремо при 2 годинному пост-дозуванні композицій у кожному постійному відношенні був було 98,04мг/кг та показано на Фіг.1 при значенні визначений (КК. 9. ТаПагіда, ек аї., Ге об5бі., 1. Тому, лінія, що з'єднує значення ЕОзо двох ок- 1989,45,947). Ця процедура включає визначення ремих ліків, представляє собою розраховану прос- загальної кількості в суміші, яка потрібна для ви- ту адитивність антиалодійного ефекту у різномані- кликання точно встановленого синергічного анти- тних відношеннях. алодійного ефекту на рівні доз 5095 (тобто ЕЮвотіх Відповідно, для кожної комбінації, що вивча- або 7 тіх) та відповідної загальної кількості, що очі- лася, точка з буквою, позначеною зірочкою, (на- кувано відповідала б простій адитивності (ЕЮзогваа приклад А") представляє теоретичне адитивне або 794). Якщо встановлено, що 2 тіхс/ваа ДЛЯ ОК- ЕОво значення (7ада) для особливого відношення ремого фіксованого відношення, тоді, ця компози- доз. Далі, точки, позначені А, В та С, представля- ція має синергічний антиалодійний ефект. Кожна ють фактично, експериментально визначену фра- кількість ЕЮвотіх та ЕЮвогаа є випадковими перемін- кцію значень Ебво (7 тпіх) для трамадол гідрохлори- ними. ЕОвотіх було визначено з кривої доза - реак- ду та топірамату комбінацій у відношеннях 3:1, 1:1 ція на дозу окремого фіксованого відношення ком- та 1:3, відповідно. понентів; ЕЮзозаа було розраховано з ЕОзо значень Кожна з комбінацій фіксованого відношення для індивідуальних ліків. 7тіх потім було порівняно показувала значний антиалодійний синергізм (ви-
З Хада через І-тест Штудента. користовуючи і-т-ест Штудента в точках А та В,
Взаємодія між трамадол гідрохлоридом та рівня 0,01 та у точці С, рівня 0,05). Таким чином, протисудомним лікарським засобом була визначе- синергія чітко виражена (наприклад 2авда/7тіх від- но при точних відношеннях трамадол гідрохлориду ношення для АМЧА було 4,87, та для СУС було та протисудомного лікарського засобу. Множинні 1,69) та спостерігалося по широкому діапазоні (звичайно 4-6) кодовані дози кожної обраної комбі- відношень доз. нації вивчалися на синергічний антиалодійний
Таблиця 1
Модель Даних Чанга Трамадол : Топірамат
ЕОо Доза (мг/кг, р.о.) чо МРЕ (ЗЕМ) при 2 годинах (трамадол : Топірамат) пили ши пи я г Я ПО ЕЕ У ДС В 755 | 7777717177717171717171717171717171711 20662111
ТількмитТрамадол. | 700. | ЮК Ї.ЮЙЮЙИ7 45598! ЩщЩщ г г шик и я По ПО У: ЛИ ПО пи Се ПНЯ ПО КОН СТОЮ НООООООООО 11111111. | аз) ! 1771 16312384. | 5076 177777/7/7/7/7/Г(/| 7 тво зБаз | 12261. 4768 | 9093, 5531... 70,85 | 24,51 | 95556 | 95535 141,77 | 49,02 | 19073 | 100 1.77 17777777 11111118) 1 а 0,52:0,48 1225 111,81 | 2406 | 3932 ....:К(,/ЙКЇГ/Н/|ЇСС.у 2451 | 23,62 | 4813 | 68227: |; //: Ф (
І 4902 | 424 | «| 02701777
Продовження таблиці 1 11111115 | ба 295 | 919 | 1214 | лї382 0,25:0,75 590 | 18938 | 2429 | 2872 17.81 | 3677 | 4857 | 3455 23,62 | 73,53 | 9715 | 5885 4724 | 47,06 | 1943 | 8830 нини ши и СЕС СТЕ я СУ нин шили Пи Ся:
ТількиТопрамат | (:../|7.7100. ЇЇ 77175642 | 77777771 пиши ЕС Я ПО ТЕ ясх ОО ПО 11111115 | 7771 938 |.7777777777111111111111 15ЕМ « стандартна помилка середнього гПредставляє ЕОзо значення тільки лікарського засобу
Приклад А2 риду та габапентину для кожного відношення до-
Синергічний ефект Композиції Трама- зованого в моделі Чанга, показані даними в Таб- дол/Габапентин лиці 2. Комбінація фіксованого відношення 9:1
Взаємодія обраних, точних відношень, засно- проявляла значний антиалодійний синергізм ваних на фракції значень ЕОзо трамадол гідрохло- (р«е0.05).
Таблиця 2
Модель Даних Чанга Трамадол : Габапентин
ЕОзо (трамадол : Габа- Доза (мг/кг, р.о.) чо МРЕ (ЗЕМ) при 2 годинах пентин) 17777711 17771717171717171717171711 8377 11 94470657 755 | 77771711 20662111
ТількмитТрамадол. | 700. | КБ ЇЇ Ю.ЮДЙИиИиИЙИ/7/р/До|74558|7777И20 7125 17777777111171111111111111117174298|1111111111111111 пи СО ПО ПО КОН С Тел НО 17111111 53119500) 0901 2126 | 106999 | 3224 | 2946 8502 | 4395 | 128,97 | 652 17777/|!177И4ЙЙ 106,28 | 5493 | 16021 | 8380 .Й.Й...:УИЙИ ЇЇ 2095 | 13773 | 1668 | 000 | суб- | 266,98 11111111 адитивний|//://СС ! 590 | 2747 | 3337 | 119 .777/ї!7777771 пого, лтяо | Бавя | 6би4 | 226 | 3355551... 23,62 | 109987 | 13349 | 470 Й Й..:КХ"МК Її 7. 4724 | 219974 | 266,98. | 1162 /.:/ Її. С 11111711л1оо 77771717 1731 111 439,50(60502 щЩщ Фрз( 11117111 250 | 77717171 1562 11111111
Тількмигабалентинї | (| 17500 ЇЇ щХх | 5426| (-::( б Ф нини ши сл ши Ст А: ПО 77111117 1лово | 77771717 18541... 15ЕМ « стандартна помилка середнього гПредставляє ЕОзо значення тільки лікарського засобу
ЗВизначення загальної кількості в суміші, що потрібна для отримання визначенного синергічного антиа- лодійного ефекту при 5095-ному рівні дози (що є, ЕОвотіх або 7ада) х синергітична комбінація
Приклад АЗ риду та ламотриджіну для кожного відношення
Синергічний Ефект Композиції Трама- дозованого в моделі Чанга, показані у вигляді да- дол/Ламотриджін них в Таблиці 3. Комбінація фіксованого відно-
Взаємодія обраних, точних відношень, засно- шення 1:3 проявляла значний антиалодійний си- ваних на фракції значень ЕОзо трамадол гідрохло- нергізм (р«е0.05).
Таблиця З
Модель Даних Чанга Трамадол : ламотриджін
Доза (мг / кг, р.о. оо МРЕ ЗЕМ) при 2 годинах джін) 17777711 837 1 ат 755 | 77777171 2062| ЩщЩщ ДЮ ЩД '
Окремо Трамадол. | 100 | її 1 459598 шини
СТ ПОН ПОН КОН КТ ТІННЮ НО
11111111 в) 1835) . 590 | 473 | 1063 | бів | |! ( 50:50 ля8о | 945 1.ю 2125 | 12171 5 555551: 23,62 | 1888 | 4250 | 1948 .:: З ЇЇ С 4724 | 3776 | 8500. |5494| | ( 11111711111111е2 | зи . 5290 | 1416 | 2007 | 2642
ТО Для ва 17403 | о 70701011 23,62 | 5665 | 8027 | 6603 4724 | 113.30. | 160053 | 7834| |! ( 11111111 1 . 236 | 16.99, | 19955 | 1256 Й.:Х: ГГ | ССС: ото: ал? | 33991. зви1 | 24691 33333015 845 | 6798 | 7743 |4239 18,89 | 13595 | 154584 | 5195| | ( 11251711 роб | 75553(4902.Й..:Г нн ит и и ПЕ: ПО
ОкремоЛамотриджн | | 75 | | 48569
Гл 11111111 17509! ши СТ ЛИ ПО ПК Яся ОО ПО 1Т5ЕМ - стандартна помилка середнього гПредставляє ЕОзо значення тільки лікарського засобу
ЗВизначення загальної кількості в суміші, що потрібна для отримання визначеного синергічного антиа- лодійного ефекту при 5095 рівні дози (що є, ЕОзотіх або 2тіх) та відповідну кількість, що очікують під простою адитивностю. (що є, , ЕЮзотіх або 7 ада). "Синергічна комбінація
Приклад А4 проілюстровано на Фіг.2 при значенні 1.
Синергічний ефект Трамадол /кКУМ)-333369 Значення ЕОзо НУУу-333369 окремо при 1-
Композиції годиному пост-дозуванні було 77,37мг/кг та ілюст-
Взаємодія обраних, точних відношень, засно- ровано на Фіг.2 у при значенні 1. Тому, лінія, що ваних на фракції значень ЕОзо трамадол гідрохло- з'єднує значення ЕОвзо двох окремих ліків предста- риду та КУМО-333369 для кожного відношення, до- вляє розрахункову просту адитивність антиалодій- зованого в моделі Чанга, показана за допомогою ного ефекту у різноманітних відношеннях. даних в Таблиці 4 та ілюстровані в ізоболограмі на Відповідно, для кожної комбінації, що вивча-
Фіг.2. лася, точка з буквою з зірочкою (наприклад А")
На Фіг.2, фракції ЕОзо значень для індивідуа- представляє теоретичне адитивне значення Ехо льних ліків окремо, лежать на їхніх відповідних (Хава) для особливого відношення дози. Далі, точки осях. Наприклад, значення ЕОво тільки трамадолу маркіровані А, В і С представляють фактичну, при 1-годиному пост-дозуванні було 48,56мг/кг та експериментально визначену фракцію значень
ЕОво (7тіх) для комбінацій трамадол гідрохлориду що тестувалася, демонструвала значний антиало- та КЕУМ)-333369 у відношеннях (Ехо значень) 471, дійний синергізм (І-тест Штудента, р«е0.05). Таким 1:1 ї 1:4, відповідно. чином, синергія спостерігалася у широкому діапа-
Кожна з комбінацій фіксованого відношення, зоні відношень доз.
Таблиця 4
Модель Даних Чанга Трамадол : НУУО-333369
Відношеня ЕОво зна- й чень (трамадол : НУМУ- Трамадол три! Ламотрияі Загальна | С МРЕ емо Стллн з ши си по пох ПО СС ло по сс ЛЕ БА ЕВ 11171717171717171717171771111111711 2570
Тількитрамадол. | 602... 77.7ДИЙИЙ7707174096 | ЩщЩК: ГГ шими пиши п ПО ПО СЕКС Х ОО ПОЛО виз я ПНЯ УК СО ПО 11117110) | (6020 0,81:0,19 23,62 | 875 | 3237 | БВ 4724 | 1750 | 6474 | вл | (| 7 9447 | 3500 | 12947 | 100 11171111 1590 0,50:0,50 607 | 967 | 1574 | 2747 | :: 1224 | 19934 | 3148 | 4577 | -:/ 2428 | 3869 | 6297 | 8196 11117111 1615) | (888) 0 ! ла1 7111774 | 895 | 2477 | -: огоомо го2му. 1 54 | 1790 | 4001 1333311 486 | 3095 | зБ81 | 584 9571 | 6590 | 761 1 7413 | 777711 11117 77111801777771717171117115657 | 77370509 2 Юющ: 6 нини ши и Я ХХ ПО
ОкремоЛамотриджн/ | 7777/7607 | зо |у 1111 711175 | 77717111 | Ба | .77777777777777/7/ЄЮУХ ши т и о ПУХ ОО ПО 1Т5ЕМ :« стандартна помилка середнього гПредставляє ЕОзо значення тільки лікарського засобу
ЗВизначення загальної кількості в суміші, що потрібна для отримання визначеного синергічного антиа- лодійного ефекту при 5095 рівні дози (що є, ЕОзотіх або 2тіх) та відповідну кількість, що очікують під простою адитивностю. (що є, , ЕЮзотіх або 7 ада).
Загальний спосіб В або підгинанням задньої лапи було зареєстровано
Процедура для Тестування Антиноцицептив- як час чекання до введення ліків. Та ж сама про- ного Ефекту Композиції цедура була повторена в різноманітні часи після
Процедура, яку використовували для вияв- р.о. введення тестуємого лікарського засобу лення та порівняння синергічного ефекту компози- 10мг/кг. ції за даним винаходом, для яких існує гарна коре- У межах деякого часу після перорального при- ляція з людською ефективністю для лікування йому трамадол гідрохлориду, топірамату, або болю, це процедура, із незначними змінами, при- комбінації трамадол гідрохлориду і топірамату, йнятна для виміру антиноцицепції, заснованої на виконували тестування. Кожна миша використову- моделі Миша на нагрітій площині (Едау апа валася при оцінці тільки однієї дози одного відно-
Іеітраси, у. РНаптасої. Ехр.. ТНег., 1953, 107, шення доз. 48"С Миша на нагрітій площині вико- 385393; апа О'СаПадпап і Нойтап, 9. Рпапгтасо ристовували, для обчислення 905 максимально
Ехр. Тпег., 1975,192,497-505). Миші були поміщені можливого ефекту (96 МРЕ) відповідно з форму- на нагрітій поверхні (48"С) та тимчасовий інтервал лою: (секунди) між розміщенням та струсом, колотінням
(Латентний період тесту - латентний (граничний час - латентний окремо та дозовані перорально в об'ємі 1Омл/кг на . с. мишу. період до введення ліків) Приклад ві
Синергічний ефект Композиції Трама- дол/Гопірамат
Аналіз можливого синергічного ефекту при ко- Дослідження залежності від дози проводилися жному постійному відношенні був визначений як для трамадолу, для топірамату, та для відношен- описано Тапагіда, еї а!., вище. ня 3:1 комбінації трамадол : топірамат. Трамадол
Приготування Доз Композицій Трамадол Гід- окремо та комбінація, тестується, показували за- рохлориду та лежний віл дози антиноцицептивний ефект (Таб-
Топірамату лиці 5, Фіг.3). Повний антиноцицептивний ефект,
Дозовані матеріали усі були приготовлені в спостерігався при більш високих дозах трамадолу носії, суспензія 0.5 95 гідроксипропилметилцелю- та комбінації трамадол : топірамат. При відношен- лози у дисцильованій воді; та ваги лікарських за- ні 31, комбінація трамадол та топірамат, що вво- собів були розраховані як вільна основа. Спочатку диться перорально, показана синергія у створенні було приготовлено розчин трамадолу, та відповід- антиноцицептивного ефекту при 48"С. Це дослі- ний об'єм цього розчину додали до чистої кількості дження підтверджує широку синергію комбінацій топірамату, щоб отримати кінцеву дозуючу суспе- трамадол : протисудомні лікарські засоби при бо- нзію. Ваги Лікарських засобів були розраховані як лісних станах. вільна основа. Необхідні дози були підготовлені
Таблиця 5
Модель Даних Миша на нагрітій площині Трамадол : Топірамат
Трамадол Топірамат 96 Максимально
Відношеня (Трамадол: Комбінація Лікарських засобів й Можливий ЕО5о (БЕМ) при
Топірамат) Доза (мг/кг, р.о.) 1,5 годинах - Ефект 107 1777777171717171717171771111о 17758315 нини
Тількитрамадол. 30 | 777717171717171130 | 3774 | 777 2100 | 7777171717177111лоо 17786620 | .-: С 800. ..ЮюЮюЮюЮМл |;ооз0о 11111! 1111111 ! 773 | 70 1 0 | 33546 т5юо 77791733 1 133 1 4685 | 6ЮщЩщ5Б5щД 7.30 | 100 1 400 | 7366 100 | 333 | 1333 | 100 | щ(- Ф Тількитопірамат (----------55- 2 - - - 59-------в------------ 11111117 11180111130 | 957 | 7. а БЕМ - стандартна помилка середнього
Представляє ЕОзо значення тільки лікарського засобу з х і и з я зв Кк я чт / - зії ! (ще / о В й / х Ї 4 то г - Й я / - р чо ї й і па Ай в дод нч і Ї й й ще Н шт зх : і ра на ї ран » щ І и дж
Й 5 | З ща па дя зва вх 22 дв. х «Же ренту . Рош и У: І М НТ В хо В
Запірзмаз. фра Січ ВЛЛЬУКУТЕО, фрахцка БСця іт І за и як, ж
ВО й во) - щВ ах
Із Й я ва она Трамаже МС 8 "Ще --й. Дотірамат 4 пої Ї чан Трамаладі Кейремат ре Ж ж у киева Я: 5 і. к
Ж 5. т : -а бе о
Звичайні: Доза, МУУКУ р.» І «Фіг 4
Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15020199P | 1999-08-20 | 1999-08-20 | |
| PCT/US2000/021622 WO2001013904A2 (en) | 1999-08-20 | 2000-08-09 | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75868C2 true UA75868C2 (en) | 2006-06-15 |
Family
ID=22533492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002021306A UA75868C2 (en) | 1999-08-20 | 2000-09-08 | Pharmaceutical composition comprising combination of tramadol and anticonvulsant drug |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6562865B1 (uk) |
| EP (1) | EP1210118B1 (uk) |
| JP (1) | JP4977297B2 (uk) |
| KR (1) | KR100758609B1 (uk) |
| CN (1) | CN1198651C (uk) |
| AR (1) | AR032132A1 (uk) |
| AT (1) | ATE284223T1 (uk) |
| AU (1) | AU782759B2 (uk) |
| BG (1) | BG65996B1 (uk) |
| BR (1) | BRPI0013439B8 (uk) |
| CA (1) | CA2381797C (uk) |
| CO (1) | CO5190667A1 (uk) |
| CR (1) | CR6593A (uk) |
| CZ (1) | CZ2002524A3 (uk) |
| DE (1) | DE60016602T2 (uk) |
| EA (1) | EA006598B1 (uk) |
| ES (1) | ES2234651T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0203198A3 (uk) |
| IL (2) | IL148019A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02001820A (uk) |
| MY (1) | MY136985A (uk) |
| NO (1) | NO332342B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ517106A (uk) |
| PL (1) | PL213323B1 (uk) |
| PT (1) | PT1210118E (uk) |
| SK (1) | SK286621B6 (uk) |
| TR (1) | TR200201067T2 (uk) |
| TW (1) | TWI259769B (uk) |
| UA (1) | UA75868C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001013904A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200201403B (uk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2533979C1 (ru) * | 2013-03-11 | 2014-11-27 | государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения центральных стенозирующих злокачественных опухолей трахеи и бронхов |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG80535A1 (en) | 1991-09-06 | 2001-05-22 | Mcneilab Inc | Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use |
| US7164034B2 (en) | 1999-06-10 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders |
| EP1210118B1 (en) | 1999-08-20 | 2004-12-08 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug |
| DE19940740A1 (de) * | 1999-08-31 | 2001-03-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
| DE10049483A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
| EP1429787A1 (en) * | 2001-09-24 | 2004-06-23 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of restless limb syndrome and periodic limb movement disorder |
| WO2003074474A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| US7790905B2 (en) | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| MXPA04008259A (es) * | 2002-02-26 | 2005-05-27 | Johnson & Johnson | Co-terapia para el tratamiento de migrana que comprende derivados de un anticonvulsivo y agentes anti-migrana. |
| EP1364649A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-26 | Cilag AG | Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof |
| CN100360117C (zh) | 2002-06-21 | 2008-01-09 | 转化医药公司 | 具有提高的溶出度的药物组合物 |
| CA2504933C (en) | 2002-11-06 | 2012-10-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for treating cancer using proteasome inhibitors |
| AU2003296672A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Cilag Ag | Controlled release preparations comprising tramadol and topiramate |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| KR101043789B1 (ko) * | 2003-03-31 | 2011-06-27 | (주)에이스딕시오 | 디지털 신호 처리를 이용한 전력 측정기 및 그 전력 측정 방법과 그 방법을 수행하는 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체 |
| CA2566468A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-01 | Laura Corradini | Assay method |
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| AR049646A1 (es) * | 2004-06-16 | 2006-08-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados |
| ES2310366T3 (es) * | 2004-08-24 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nuevos derivados de heteroaril sulfonamida benzo-condensada utiles como agentes anticonvulsivos. |
| AU2005295787A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Carbamate compounds for use in treating neurodegenerative disorders |
| CN101232868A (zh) * | 2005-04-19 | 2008-07-30 | 阿尔扎公司 | 曲马多和加巴喷丁的控释递药剂型 |
| JP2008545650A (ja) | 2005-05-20 | 2008-12-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | スルファミド誘導体の製造方法 |
| US20070021500A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-25 | Twyman Roy E | Methods for neuroprotection |
| CA2625210A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| MXPA05011735A (es) * | 2005-11-01 | 2007-04-30 | Leopoldo Espinosa Abdala | Composiciones farmaceuticas que comprenden combinaciones de analgesicos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor agudo y cronico. |
| US20070155823A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
| AR058389A1 (es) * | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
| US8691867B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US20070191461A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191452A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US20070191474A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191449A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression |
| WO2007137164A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| EP2026790A2 (en) | 2006-05-19 | 2009-02-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| EP2037965B1 (en) * | 2006-06-15 | 2017-08-30 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect |
| US9744137B2 (en) * | 2006-08-31 | 2017-08-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
| CA2667510A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-06-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Methods for treating disruptive behavior disorders |
| EP1973528B1 (en) | 2006-11-17 | 2012-11-07 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations of topiramate |
| WO2008070670A2 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced immediate release formulations of topiramate |
| US20090076128A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia Llc | Deuterium-enriched topiramate |
| US8263652B2 (en) * | 2007-10-31 | 2012-09-11 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Stabilized pediatric suspension of carisbamate |
| US8356315B2 (en) * | 2007-12-03 | 2013-01-15 | Koncelik Jr Lawrence J | Setting television default channel |
| WO2009094577A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
| WO2009094569A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Method for the enzymatic kinetic resolution of acyloxyalkyl thiocarbonates used for the synthesis of acyloxyalkyl carbamates |
| WO2009094563A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-b-methyl-hexanoic acids and methods of use |
| US20090247616A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety |
| US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
| JP2010043063A (ja) | 2008-05-09 | 2010-02-25 | Agency For Science Technology & Research | 川崎病の診断及び治療 |
| AU2009271362B2 (en) | 2008-06-23 | 2014-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2s)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| US20100190752A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| MX2011002339A (es) * | 2008-09-05 | 2011-04-04 | Gruenenthal Gmbh | Combinacion farmaceutica de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propi l)-fenol y un antiepileptico. |
| WO2011023392A1 (en) | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination comprising 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol or 6-dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol and an antiepileptic |
| EP2383255A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-02 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
| AU2011283462B9 (en) | 2010-07-30 | 2014-09-18 | Toray Industries, Inc. | Therapeutic agent or prophylactic agent for neuropathic pain |
| EP2530072A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-05 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
| US10702485B2 (en) | 2011-07-09 | 2020-07-07 | Syntrix Biosystems Inc. | Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| DE102013009114A1 (de) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Franz Gerstheimer | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen |
| US11320422B2 (en) | 2016-01-06 | 2022-05-03 | Lonza Ltd. | Inhibition of protein degradation for improved production |
| US11464756B1 (en) | 2017-05-19 | 2022-10-11 | Jerry Darm | Mecuna pruriens, L-DOPA and 5-HTP based dietary supplements, pharmaceutical formulations and uses thereof |
| EP3768268A4 (en) | 2018-03-20 | 2022-02-23 | Abraxis BioScience, LLC | METHOD OF TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS BY ADMINISTRATION OF NANOPARTICLES OF AN MTOR INHIBITOR AND AN ALBUMINE |
| WO2020044070A1 (es) | 2018-08-30 | 2020-03-05 | Grünenthal GmbH | Combinación farmacéutica sinérgica que comprende tramadol clorhidrato y pregabalina, y su uso para el tratamiento del dolor neuropático |
| JP7257091B2 (ja) * | 2019-06-27 | 2023-04-13 | 沼澤 敏彦 | 認知症の治療及び予防薬 |
| US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3652589A (en) | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| US3562589A (en) * | 1968-09-09 | 1971-02-09 | Ite Imperial Corp | Electrically resetting undervoltage trip for circuit breakers |
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| US4587252A (en) * | 1984-12-18 | 1986-05-06 | Brighton Pharmaceutical, Inc. | Hydrocodone/ibuprofen pharmaceutical compositions and method |
| US4569937A (en) * | 1985-02-11 | 1986-02-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen |
| DK0534628T3 (da) | 1991-09-06 | 1996-12-09 | Mcneilab Inc | Præparater indeholdende et tramadolmateriale og enhver blandt kodein, oxykodon eller hydrokodon, samt anvendelse deraf |
| SG80535A1 (en) * | 1991-09-06 | 2001-05-22 | Mcneilab Inc | Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use |
| US5516803A (en) | 1991-10-30 | 1996-05-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| GB9417532D0 (en) | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
| DK0920422T3 (da) * | 1996-08-14 | 2003-03-17 | Searle & Co | Krystallinsk form af 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid |
| CA2264182A1 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Algos Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain |
| US5760007A (en) * | 1997-07-16 | 1998-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
| EP1014959B1 (en) * | 1997-08-15 | 2004-10-20 | Carolyn Ann Fairbanks | Agmatine as a treatment for neuropathic pain |
| US6593368B2 (en) * | 1997-09-08 | 2003-07-15 | Warner-Lambert Company | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
| EP1210118B1 (en) | 1999-08-20 | 2004-12-08 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug |
-
2000
- 2000-08-09 EP EP00957321A patent/EP1210118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 CN CNB008144990A patent/CN1198651C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 AT AT00957321T patent/ATE284223T1/de active
- 2000-08-09 CA CA002381797A patent/CA2381797C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-09 PL PL353266A patent/PL213323B1/pl unknown
- 2000-08-09 JP JP2001518042A patent/JP4977297B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 ES ES00957321T patent/ES2234651T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 KR KR1020027002005A patent/KR100758609B1/ko active IP Right Grant
- 2000-08-09 TR TR2002/01067T patent/TR200201067T2/xx unknown
- 2000-08-09 HU HU0203198A patent/HUP0203198A3/hu unknown
- 2000-08-09 AU AU68958/00A patent/AU782759B2/en not_active Expired
- 2000-08-09 EA EA200200183A patent/EA006598B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-09 IL IL14801900A patent/IL148019A0/xx unknown
- 2000-08-09 MX MXPA02001820A patent/MXPA02001820A/es active IP Right Grant
- 2000-08-09 DE DE60016602T patent/DE60016602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 CZ CZ2002524A patent/CZ2002524A3/cs unknown
- 2000-08-09 US US09/634,904 patent/US6562865B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 WO PCT/US2000/021622 patent/WO2001013904A2/en active IP Right Grant
- 2000-08-09 SK SK226-2002A patent/SK286621B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-09 NZ NZ517106A patent/NZ517106A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-09 PT PT00957321T patent/PT1210118E/pt unknown
- 2000-08-09 BR BRPI0013439 patent/BRPI0013439B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-18 CO CO00062273A patent/CO5190667A1/es active IP Right Grant
- 2000-08-18 MY MYPI20003811A patent/MY136985A/en unknown
- 2000-08-18 AR ARP000104303A patent/AR032132A1/es unknown
- 2000-09-08 UA UA2002021306A patent/UA75868C2/uk unknown
- 2000-09-18 TW TW089116948A patent/TWI259769B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-05 IL IL148019A patent/IL148019A/en active IP Right Grant
- 2002-02-13 NO NO20020728A patent/NO332342B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 BG BG106420A patent/BG65996B1/bg unknown
- 2002-02-19 ZA ZA200201403A patent/ZA200201403B/en unknown
- 2002-02-20 CR CR6593A patent/CR6593A/es not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2533979C1 (ru) * | 2013-03-11 | 2014-11-27 | государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения центральных стенозирующих злокачественных опухолей трахеи и бронхов |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75868C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising combination of tramadol and anticonvulsant drug | |
| KR101630467B1 (ko) | 진통 내성 억제제 | |
| DE102007019417A1 (de) | Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose | |
| DE2823174A1 (de) | Arzneimittel fuer die prophylaktische behandlung postoperativer tiefer venenthrombose | |
| WO1999024023A2 (de) | FORMULIERUNG EINER KOMBINATION AUS OPIOID UND α-ADRENERGEM AGONISTEN UND DEREN VERWENDUNG | |
| DE2520978C3 (de) | Dosierungseinheit einer festen, oral zu verabreichenden Arzneiform von wasserlöslichen Xanthin-Derivaten | |
| DE60030654T2 (de) | Verwendung von Lasofoxifen | |
| DE3311922C2 (de) | Verwendung von substituierten 1,4-Benzochinonen bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose | |
| JP7144052B2 (ja) | 掻痒性皮膚疾患の予防又は治療薬 | |
| DE60120917T2 (de) | Kombinationspräparat zur krebstherapie | |
| DE60212710T2 (de) | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend epothilone und deren verwendung bei der behandlung von karzinoid | |
| US2817623A (en) | Tabernanthine, ibogaine containing analgesic compositions | |
| JP3415643B2 (ja) | 筋ジストロフィー症治療薬 | |
| DE2250032C3 (de) | Arzneimittel auf der Basis von Lysinderivaten zur Bekämpfung der Leukopenie und zur Normalisierung der prozentualen Zusammensetzung des Leukocytenbildes | |
| BRPI0617252A2 (pt) | regime de administração para benzodiazepina 5-2-clorofenil)-1,2-diidro-7-flìor-8-metóxi-3-metil-pira zolo [3,4-b] [1,4] | |
| US3988461A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of Parkinson's disease | |
| JPS5921615A (ja) | 鎮痛剤組成物 | |
| JPH0651669B2 (ja) | 抗炎症及び鎮痛活性を有する化合物及び組成物 | |
| DE2605243A1 (de) | Pyrazolessigsaeurehaltiges arzneimittel | |
| DE69922808T2 (de) | Antivirale Zusammensetzungen enthaltend Yohimbin als therapeutischen Wirkstoff | |
| DE60121142T2 (de) | Zusammensetzung die paracetamol und niflumic säure enthält | |
| US2646385A (en) | Pharmaceutical product for dysmenorrhea | |
| KR100761222B1 (ko) | 약물의존중독을 예방 및 치료하기 위한 바닐로이드 수용체길항제 | |
| WO1998058640A1 (en) | Ibuprofen and diphenhydramine analgesics | |
| DE19712398A1 (de) | Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel |