TWI259769B - Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug - Google Patents

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1259769 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（/) 發明範圍 本發明係關於用於治療疼痛之醫藥組合物，更癌定地 說，此發明係關於含有曲馬多材料和抗痙攣藥組合之醫藥 組合物。 發明背景 在整份此說明書中，提到多個公告且係併於本文供參 考使更充分說明本發明屬於的技藝狀態。 美國專利3,652,589號揭示一種在環烷基環含鹼性胺基 的止痛劑經環烷醇取代之酚酯，其中明確地揭示通常稱為 曲馬多之化合物(iR，m或is，2s>2-[(二曱胺基)甲基]_H3_ 甲氧基本基)ί衣己醇，一糸列屬於曲馬多的藥學、毒性及臨 床研究之論文可見於Arzneim. Forsch.，（Drug 197^ 28(1)，114，曲馬多經由不是完全類似牙鳥片或非類似鸦片之 機制產生其止痛效應(Driessen，et al.，Arch. Pharmacol.， 1990, 341，R104)，Abstracts of the VTh World Congress on

Pain，April 1-6 (1990)揭示曲馬多鹽酸鹽是一種口服活性純 刺激劑鸦片止痛劑，但是臨床經驗指出曲馬多缺少許多牙烏 片刺激劑的典型副作用，例如呼吸功能減弱(W. Vogel et al.，

Arzneim· Forsch”（Drug Res·)，1978, 28(1)，183)、便秘(Ι· Arend et al·，Arzneim· Forsch.，（Drug Res·)，1978, 28(1)，199) 、而ί 力(L· Flohe et al·，Arzneim· Forsch·，（Drug Res·)，1978， 28(1)，213)及〉監用傾向(T· Yanagita，Arzneim. Forsch·，（Drug Res·)，1978, 28(1)，158)，當經由快速腹膜内注射而給與5〇 毫克之劑量時，曲馬多可產生曲馬多特有的某些副作用包 〜3‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1259769 A7 B7 五、發明說明（>) 括熱潮紅及出汗，除了這些副作用以外，曲馬多，，非典型的 非鴉片及鴉片活性組合使曲馬多成為一種非常獨特的藥 劑，目前曲馬多是以止痛劑上市。 使用鸦片作為止痛劑處理嚴重的疼痛已經有許多年， 但是其產生不要的副作用且因此無法一直重複或在高劑量 下給與，此副作用問題詳細記載於文獻中，見例如丁. Reisine and G. Pasternak in "Goodman and Gilman5s5 The

Pharmacological Basis of Therapeutics，，，9th edition; Hardman et al·; McGraw-Hill，New York，1996; Chapter 23; 521-555 頁 其中揭示嗎啡及其相關化合物例如可待因、氫可酮及氧可 酮是鴉片刺激劑止痛劑，其顯現副作用例如呼吸功能減弱 、便秘、耐力及濫用傾向。 為了降低鵪片之副作用問題，將鸦片結合其他藥劑， 包括非鴉片止痛劑，其可減少鴉片的需求量並產生相同程 度的止痛性，經申請專利部份這些組合產物也具有需求較 少的各成份且同時產生協同止痛效應之優點，組合物包括 鸦片止痛劑與止痛劑以外的藥劑之組合顯現多種效應，也 就是說負加成(抑制性)、加成或超加成(A· Takem〇ri，如她

New York Acad. Sci·，1976, 281，262)，嗎啡與另一種鴉片止 痛劑美沙酮之組合，顯現加成效應(R. Taber，et吐，L pharm.

Expt· Them·，1969, 169(1)，29)，美國專利4,571，4〇〇號揭示一 種鴉片止痛劑二氫可待因與一種非鴉片止痛劑布洛勞之組 合，當成份在某些比例下可提供超加成效應，也見美國專 利4,587,252及4,569,937號，其揭示其他布洛勞牙鳥片組合劑 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· · •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

發明說明（）） ’在1:125混合物之丁啡如撲熱息痛之超加成止痛 鴆片止痛劑組合-種非鴣片止痛劑)經報導，巧i i〇4 物沒有顯雜何錢計上日聰的超加祕的止雖.p=〇 et al·，Arch· Int· Pharmacodyn·，1978, 235 116)。 曲馬多曾經組合搗片及非鴆片止痛藥劑作為止痛劑， 此種組合物顯現治療疼痛之協同效應同時使用較少的各成 份以產生相等程度的止痛性，具體地說，美國專利5,516,8〇3 號揭示曲馬多與NSAID尤其是布洛勞之組合物，美國專利 5,468,744號揭示曲馬多加上任何氧可酮、可待因或氫可酮 且美國專利5,336,691號揭示曲馬多組合撲熱息痛。 原則上，不知道使用抗痙攣藥治療疼痛，但是某些抗 瘦擎樂經發現可用於治療神經病的疼痛，美國專利 4,513,006號揭示一種稱為多必瑞美(topiramate)之含2,3,4,5_ 雙-0-(1-甲基亞乙基)-/3 果糖哌喃醣胺基石黃酸鹽之抗痙 攣藥，併於本文供參考之美國專利5,76〇#〇7號還揭示多必 瑞美可用於治療神經病的疼痛。 此外，抗痙攣藥曾經組合用於N-甲基各天冬胺酸鹽 (NMDA)受體之無毒阻滯劑，此組合物經揭示可用於治療 神經病的疼痛，例如W0 98/07447概略地揭示神經病的疼 痛減輕1之抗痙攣樂包括加巴偏丁(gabapentin)、拉莫特精 (lamotrigine)、丙戊酸、多必瑞美、法莫替丁、苯巴比妥、 二苯基内酸脲、苯妥英、美芬妥英、乙基苯妥英、甲苯比 妥、去氧苯比妥、卡馬西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、 二甲雙_、苯並二π丫庚因、芬那賽麥(phenacemide)、乙酸 1259769 A7 B7 五、發明說明（# ) 醋胺、普蓋必(progabide)、氣硝安定、二丙戊酸鈉、硫酸 鎮注射液、美沙必妥(metharbital)、對甲雙酮、苯妥英鈉、 丙戊酸納、可巴瑞(clobazam)、硫秦、苯妥因、二苯藍 (diphenylan)或L-5-羥基色胺酸及抗痙攣增效量的用於 NMDA受體的無毒阻滯劑之組合物，但是此文獻沒有揭示 本發明之協同組合物。 組合NSAIDS或麻醉止痛劑的抗癌攣藥也曾經揭示用 於治療疼痛，W0 99/12537揭示抗痙攣化合物加巴偏丁或 普加巴林(pregabalin)組合NSAID那普芬(napr〇xen)或麻醉 止痛劑之組合物，冒經建議抗痙攣藥及其他藥劑與鸦片止 痛劑之組合物(Donnadieu，S·，et al·，Pain Relief，Presse Medicale，^98,27/39,2062-2069),但是這些文獻沒有揭示 本發明之協同組合物。 迄今，沒有文獻揭示含有中樞作用的止痛劑曲馬多及 抗痙攣藥結合之Μ組合物並證·組合物具有協同效應 且同時使用較少的各成份用於在哺乳動物中治療疼痛情形 及神經或精神障礙。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，本發明的一個目的是製造一種具有改良性質之 含曲馬多材料之組合產物，本發明的另—個目的是製造含 曲馬多材料及抗痙攣藥之組合產物，其中此組合物呈 且同時使用較少的各成份，本發明的再—個目的是 鹽及選自包括但不限於多必瑞美、加巴 “拉莫W月或RWJ-333369的抗痙攣藥之組合產物苴 中此、，且合物具有關效應紳鞭職少的各成份，本發 〜 x 297公釐） 1259769

五、發明說明（夕） 明的又-個目的是提供—種在哺乳動物巾治療疼痛情形及 神經或精神障礙之方法。 發明概述 —簡要地說，根據本發明提供一種含曲馬多材料及抗痙 攣藥組合之醫藥組合物，射曲馬多材料及抗痙攣藥的存 在比例是基於其各50%有效劑量(ED5q)值之分數(fracti〇n)， 該比例是從約1:1至約300:1或從約1:1至約1:3〇〇。 本發明醫藥組合物之一個具體實施例是含曲馬多材料 及，痙攣藥之組合，其中曲馬多材料與抗痙攣藥的存在比 例疋基於其各EDSG值之分數，該比例是從約1:1至約1〇〇:1 或從約1:1至約1:100。 、，本發明醫藥組合物之另一個具體實施例是含曲馬多材 料及抗痙攣藥之組合，其中曲馬多材料與抗痙攣藥的存在 比例疋基於其各ED%值之分數，該比例是從約1:丨至約3 ^ 或從約1:1至約1:3〇。 本發明醫藥組合物是以含曲馬多材料及抗痙攣藥多必 ，美之組合舉例，其中曲馬多材料與多必瑞美的存在比例 是基於其各ΕΕ>5〇值之分數，該比例是從約1:1至約2〇:1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明醫藥組合物是也以含曲馬多材料及抗痙攣藥加 巴偏丁之組合舉例，其中曲馬多材料與加巴偏丁的存在比 例是基於其各£0%值之分數，該比例是從約2:1至約2〇:1。 本發明醫樂組合物是還以含曲馬多材料及抗痙攣藥拉 莫特精之組合舉例，其中曲馬多材料與拉莫特精的存在比 例疋基於其各ED%值之分數，該比例是從約ι··2至約丨.8。 Ί〜

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 1259769

發明西樂組合物是再以含曲馬多材料及抗痙攣藥 RWJ·333369之組合舉例，其中曲馬多材料與抗痙攀藥 RWJ-3；33369的存在比例是基於其各吗。值之分數，該比例 是從約1:1至約20:1爽從約1:1至約1:2〇。 本發明也提供-種在有需要的哺乳祕巾治療疼痛情 形及神經或精神障礙之方法，包括將有效醫療劑量含曲馬 多材料及抗痙攣藥組合用於治療疼痛情形及神經或精神障 礙之醫樂組合物用藥至哺乳動物，其中曲馬多材料與抗瘦 攣藥的存在比例是基於其各肪5雇之分數，該比例是從^ 1:1至約300:1或從約1:1至約1:300。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) !·裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 曰本發明方法之一個具體實施例是包括用藥有效醫療劑 量含曲馬多材料及抗痙攣藥組合之醫藥組合物，其中曲馬 多材料與抗痙攣藥的存在比例是基於其各ED%值之分數， 该比例是從約1:1至約100:1或從約1:1至約1:1〇〇。 本發明方法之另一個具體實施例是包括用藥有效醫療 劑畺含曲馬多材料及抗瘦攣藥組合之醫藥組合物，其中曲 馬多材料與抗痙攣藥的存在比例是基於其各ED5()值之分數 ，该比例是從約1:1至約30:1或從約i:i至約ι:3〇。 本發明方法是以用藥有效醫療劑量含曲馬多材料及抗 痙’伞樂多必瑞美組合之醫藥組合物舉例，其中曲馬多材料 與多必瑞美的存在比例是基於其各ED5。值之分數，該比例 是從約1:1至約20]。 本發明方法也以用藥有效醫療劑量含曲馬多材料及抗 痙攣藥加巴偏丁組合之醫藥組合物舉例，其中曲馬多材料 〜8〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 1259769

五、發明說明（7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與加巴偏丁的存在比例是基於其各ED5^之分數，該比例 是從約2:1至約20:1。 乂 本發明方法還以用藥有效醫療劑量含曲馬多材料及抗 癌攣藥拉莫特精組合之醫藥組合物舉例，其中曲馬多材^ 與拉莫特精的存在比例是基於其各£以()值之分數比例 是從約1:2至約1:8。 人 本發明方法再以用藥有效醫療劑量含曲馬多材料及抗 痙攣藥RWJ-333369組合之醫藥組合物舉例，其中曲馬多^ 料與抗痙攣藥RWJ-333369的存在比例是基於其各節^ 之分數，該比例是從約1:1至約2〇:1或從約1:1至約12〇。 附圖之簡要說明 圖1是使用Chung模式在大田鼠中，曲馬多鹽酸鹽與多 必瑞美的部份組合顯現抗異常性疼痛效應之圖，各組^的 各成份之劑量是以其Ed5g值之分數表示。 圖2疋使用Chung模式在大田鼠中，挣馬多鹽酸鹽與 RWJ-333369的部餘合航抗異f性疼痛效應《圖，各組 合的各成份之劑量是以其ED%值之分數表示。 圖3是使用小白鼠加熱盤模式在小白鼠中，曲馬多鹽酸 鹽與多必瑞美的部份組合顯現抗異常性疼痛效應之劑量回 應曲線圖。 發明之詳細說明 曲馬多材料是任何一種的(1R，2R或1 S，2S)-2-[(二甲胺 基)曱基]甲氧基苯基)環己醇(曲馬多）、其N-氧化物衍 生物（‘曲馬多N_氧化物，，)、及其〇_去曱基衍生物(“〇_去曱基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公髮_)--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 1259769 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（J) 曲馬多”)或其混合物，其也包括各立體異構物、立體異構 物之/tt*合物，包括外消旋物，胺類之藥學上可接受之鹽類 例如鹽酸鹽、曲馬多材料之溶劑化物及多晶型物，曲馬多 可商業化得自Gmnenthal或經由美國專利3,652,598號揭示 的方法製備，其併於本文供參考。 製備曲馬多N-氧化物是在有或較宜無加熱下，在有機 溶劑例如曱醇或異丙醇中，用氧化劑例如過氧化氩(3〇%)處 理自由悲驗之曲馬多，見，，Reagents F〇r 〇rganic Synthesis，，， 1，471，Fieser & Eieser eds·，Wiley Ν·Υ·; (1987)及B. Kelentey etaL，ArZneim.Forsch.，1957,7,594,有加熱時，反應進行 約1小時，而無加熱時，反應進行約3天，氧化作用後，用 試劑例如Pt02或較宜是Pt/C處理混合物約丨天，使破壞過量 的過氧化氫，將混合物過濾，隨後將過濾液蒸發且並將殘 留物從有機溶劑混合物例如二氯甲烧/醋酸乙酯再結晶。 製備〇-去甲基曲馬多是在〇_去甲基化反應情形下處 理自由恶驗之曲馬多，例如在迴流加熱下使其與強驗例如 NaOH或KOH、硫酚及二乙二醇(DEG)反應(wiWes，et dj 〇rg.Chem.，1971，36,721)，反應進行約i小時，隨後冷卻並 在水中使反應混合物停止反應，將停止反應後的混合物酸 化，用有機溶劑例如乙醚萃取，鹼化並用齒化的有機溶劑 例如二氣甲烷萃取，然後將萃取液乾燥並將溶劑蒸發後得 到〇-去甲基化的產物，其可隨後經短程蒸餾，轉化成其相 對應的鹽類，例如用酸化(Ηα/乙醇)溶液處理，且從有機 溶劑混合物例如乙醇/乙鱗再結晶。 〜10〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 本紙張尺度顧巾® 0家標準（CNS)A4規格⑵〇_ 297公釐） 1259769 A7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明範圍之抗痙攣藥是有效的抗細化合物， 其部份經揭示可用於治療神經性疼痛且包括但不限於多必 瑞美、RWJ-333369、加巴偏丁、拉莫特精、普蓋貝林 (prcg^)alm)、卡馬西平、苯妥英、富芬妥英(fosphenyt〇in) 、美Ϊ妥英、乙基苯妥英、丙戊酸、法莫替丁、苯巴比妥 、甲苯比女、甲比妥(metharbital)、二苯基内醯脲、去氧苯 比妥、乙琥胺、甲號胺、苯琥胺、三甲雙氣苯並二订丫庚 因、芬那賽麥、乙醯醋胺、普蓋必、氯靖安定、二丙戊酸 鈉、山硫酸鎂注射液、對甲雙酮、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、可 巴瑞、硫喧嗪、苯妥因、二苯藍或L-5邊基色胺酸、其鹽 類、其複合物及任何前述之混合物。 抗痙攣藥多必瑞美是任何其中一種2,3,4,5_雙办(1•甲 基亞乙基)-/3果糖哌喃醣胺基磺酸鹽、其衍生物或其混 合物，其也包括個別的立體異構物、立體異構物之混ς物 ，包括其外消旋物例如及錢、f，也就是6項還 、、Ό構平面的上方及下方，藥學上可接受之购例如鹽酸鹽 、多必瑞美材料之溶劑化物及多晶型物，多必瑞美可商業 化知自Ortho Pharmaceutical Corporation或經由美國專利 4,513,006號揭示的方法製備，其併於本文供參考。 RWJ-333369是揭示在美國專利5,698,588號且揭示可 用於治療中樞神經系統障礙，尤其是作為抗痙攣劑、抗瘤 癇劑、神經保護劑及中樞作用的肌肉鬆弛劑，rwj_333369 ilM^Chemical Abstracts Service (CAS)^^iIndexName 是1，2-乙二醇，1-(2'氣苯基2•胺基甲_，(斗且cas註冊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 I I I I 訂·111111· 1259769 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 號碼是 194085-75-1。 或夕在月之面藥組合物中，抗癌攣藥的組合物部份可 二夕必、美、加巴偏丁、拉莫特精、RWJ_333369、另一 抗痙^或多必瑞美之組合物，且不限於㈣ 抗痙攣藥，含有基於其各％值部份在關作用比例下的 曲馬夕材料及抗鱗樂組合作為雜成份之醫藥組合物以 及在協同作耻例下製備歧合物之方法也包括在本發明 内0 在本發明之醫藥組合物中，曲馬多材料及抗痙擎藥之 存在比例疋基於其各EDj之分數，該比例的變化可從約 1:1至約300:1，或相反地從約1:1至約1:3〇〇，較宜從約以 至約1〇〇:1或從約1:1至約1:100,且更宜從約1:1至約3〇:1或 k、、’勺1·1至約1:30，由其所要的結果決定，本發明組合物可 含例如曲馬多材料及抗痙攣藥多必瑞美之組合，其中曲馬 夕材料及多必瑞美之存在比例是基於其各Ε〇5〇值之分數， 該比例是從約1:1至約20:1，較宜從約15:1至約1〇:1，且更 宜從約3··1至約5:1，本發明組合物也可含例如曲馬多材料 及抗痙攣藥加巴偏丁之組合，其中曲馬多材料及加巴偏丁 之存在比例是基於其各叫值之分數，該比例是從約ϋ 約20:1，且較宜從約9:1至約15:1，本發明組合物還可含例 如曲馬多材料及抗痙攣藥拉莫特精之組合，其中曲馬多材 料及拉莫特精之存在比例是基於其各£1^。值之分數，該比 例是從約1:2至約1:8，且較宜約1:3，本發明組合物再可含 例如曲馬多材料及抗痙攣藥RWJ_333369之組合，其中曲馬 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再| t 本 . 頁 訂 Λ2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1259769 五、發明說明（" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 卜紙張尺度顧+ A7 B7 多材料及RWJ-333369之存在比例是基於其各％值之分 數，該比例是從約1:1至約20:1或從約1:1 約㈣嫌1或從約1:1至約1:1()，且更宜從約 或從、、、勺1 · 1至約1.4，含曲馬多材料及抗痙攣藥在這些比例 内的組合物可顯示協同效應，根據本發明之醫藥組;物含 有效西療劑夏的曲馬多材料及抗痙攣藥之組合用於在有需 要的哺乳缝巾治雜蘭_或神經或精轉礙，本發 明組合物較宜含曲馬多鹽酸鹽及選自多必瑞美、加巴偏^ 、拉莫特精或]^^333369的抗痙攣藥之組合。 …根，慣用的藥劑混合技術，可以製備含曲馬多材料及 抗癌擎樂組合作為活性成份並與藥劑載劑密切混合之醫藥 2物，決定於所要用藥例如靜脈内、口服或不道的 劑::有多種不_形式，此組合物也可經由 千。合彡⑺，在製備口服給藥形式之組合物時，可以使用 任何用的藥劑介質，例如在口服液 劑及溶液)之情形下，可以使用水、甘醇Λ ri未 1 U)之情形下，可以使用例如殿粉、糖、稀 S之=黏著劑、分解劑等之載劑，因為片劑及膠 ^ 市方便性，其代表最有利的口服給藥單元彤式 在此情形下明顯地是使用固體醫藥載劑，如果需要時% 覆糖衣或包覆腸溶衣。對於不經腸 =二包括無菌水，雖然也可包括其他成份例 幫助4度或用於防腐的目的，也可製備注射用的懸浮 43- X 297公釐）

— III 裝—訂·！ — ..ί··· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !259769 A7 '^----__ 五、發明說明（，>) 液，在此情形下可以使用適當的液體載劑、懸浮劑等，在 其中將-或多種其他醫藥活性成份添加至含曲馬多材料及 抗痙攣藥之組合物時，這些成份可添加在此項技藝中的已 知量且可在慣用於此種成份之劑量下加人，本發明之醫藥 組合物通常疋在劑$單凡形式，例如片劑、膠囊劑、粉劑 、注射液、茶匙鮮，其巾所含的各活性成份之較佳量是 由上述比例決定。 ，量Ϊ元是基於在單一劑量下給與7〇公斤病人的活性 成份罝計异，本發明之醫藥組合物可在從約5毫克/天至約 _〇毫克/天之每日劑量下給與，纟是，活性成份之精確有 效醫療劑量當然將根據使用的各活性成份之相對量、使用 的特定曲馬多材料及抗痙攣藥及前述協同作用比例而變化 ，醫藥組合物配方之單一劑量顯現協同效應，因此可含有 效醫療劑量的活性成份從約20毫克至約4〇〇毫克之曲馬多 材料及抗瘦攣藥組合；較宜從約2〇毫克至約2〇〇毫克；更宜 從約2〇毫克至約100毫克；且最宜從約2〇毫克至約5〇毫克， 口此例如20¾克配方之醫樂組合物含曲馬多材料及抗癌攣 樂多必瑞美之協同效應組合，其中曲馬多材料及多必瑞美 之存在比例是基於其各码准之分數，該比例是約3 ··丨將含 =15毫克的曲馬多材料及約5毫克的多必瑞美，而且，曲馬 多材料及抗痙攣藥不需要存在相同的配方中以達到本文敘 述之結果，其可在約相同的時間個別用藥或在單一片劑下 用藥二本發明之醫藥組合物適宜在單一每曰劑量下用藥或 將、4母日吳彳置在母日二、三或四次分開的劑量下用藥，最 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〜1Φ

259769 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（”） 、化的用藥醫療效制量可由從事此項技藝者輕易地決定 ，並隨著使用的曲馬多材料及抗«藥之蚊組合、基於 其各ED5〇值之分數所使用的活性成份量、製劑之強度用 ，模式及治療的情形或障礙之進展而變化，此外，與特定 又/ 口療者相關的因子包括病人年齡、體重、飲食及用藥時 間，將導致需要調整適當有效醫療量之劑量。 經由用藥含曲馬多材料及抗痙攣藥組合之組合物本 ^月之Μ組合物可在哺乳動物㈣於治療疼痛的情形及 口Ρ份神經及精神障礙，熟諸治療哺乳動物疼痛者已知嗔乳 動物經歷的疼痛形式不同，哺乳動物疼痛情形的實例包括 不限於巾樞神經介人關連的疼痛、末梢神經介入關連的 =痛、構造或軟組織受傷相關的疼痛、進行性疾病相關的 j及神轉痛H其全都包括紐疼細如經由急性 又知、創知或手術引起的疼痛；慢性疼痛例如經由神經情 形、糖尿病性末梢神經病、帶狀鱗简經痛、三叉神經 中風後疼痛徵候群或叢集性·或偏顧造成的慢性 ’及例如骨關節炎、類風座性關節炎或疾病後遺症 急性傷害或創傷造成的發炎情形疼痛，本發明之組合物也 =用於治療部份神經及精轉礙包触靴於兩極障礙、 病、創傷後應力障礙、社交恐懼症、強迫型障礙、移 2障礙例如不能靜坐、腿不寧徵候群、遲發性運動障礙或 樞性辰顫，在例如局部缺血(急性、遲發性、回復性)的 ΐ病之神經變性或神«統細胞由於阿滋海默氏症、巴金 林氏症或手術之艾性，尤其是開胸腔手術；且更尤其是開 —II —^9 — — — — — — II ^ ·ΙΙ — — — — — —. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1259769 A7 B7 五、發明說明（w) 心臟或心導管手術。 實驗性實例 下列實驗性實例更詳細地說明含曲馬多材料及抗痙攣 藥組合之組合物，且係用於說明而不是限制本發明。

一般性方法A 測試組合物的抗異常性疼痛效應之步驟 用於偵測及比較本發明組合物用於治療人類疼痛有良 好功效之步驟可見於在Chung模式中用於測量異常性疼痛 之步驟(Chaplan S.R·，Bach F.W·，Pogrel J.W.，Chung J M. and Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw，J· Neurosci· Meth·，1994, 53, 55-63及Kim S.H· and Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat，Pain，1992, 5〇, 355_363)，本發明組合物在Chung模 式中的抗異常性疼痛效應是以％ MPE (最大可能的效應)表 示。 動物 從Harlan Industries (Indianapolis，IN)購買200克的無病 原的雄性SPrague-Dawley大白鼠，並飼養在12_小時光亮/ 黑暗週期(在06:00時亮燈)的氣候控制室内，無限制供應實 務及水。 手術步驟及測量異常性疼痛 用異氟烧吸入劑麻醉劑麻醉大白鼠，根據Kim與Chung 之敘述，將在L5等級的左腰脊髓神經在背部根神經結末梢 〜16' 本紙張尺度綱巾@國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公羞了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259769 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---------- B7 _________ 五、發明說明（β) 部且進入坐骨神經前捆緊(切絲縫合線)，絲口閉合並使 大白鼠在上述情形下恢復，此步料致錢掌之機械性里 常，疼痛，當進行假手術時，是包括類似的外科步驟只缺 少最後捆綁脊髓神經，經由記錄受影響的掌(與神經受傷部 位同側)從穿過鐵絲網觀察籠垂直施加至腳掌足底面(足趾 之間)的分級刺激(從4·0至148· i mN範圍之v〇n Frey細線)之 抽回評定賴(難)異纽疼痛，涵鱗增加及降低刺 激強度並使用Dixon非參數性測試(chaplan，贫al)分析抽回 數據而測定足掌抽酿值(PWT)，正常的大自I假手術 之大白鼠及L5捆綁的大白鼠之對側足掌忍受至少1481 (相當於15克)_力而沒有回應，脊㈣經捆鄉的大白 鼠f受影響的掌回應少至4.0mN(相當於〇41克)的壓力， 研究中包括的大白鼠只有在其沒有顯現運動機能不良(例 女足莩如曳或下垂)且其PWT低於39.2 mN (相當於4.0克）。 製備曲馬多材料及抗痙攣藥之組合物劑暈 劑里材料都在媒劑也就是在蒸餾水中的〇5%經基丙基 :基纖維素懸浮液中製備，以自由態鹼計算藥劑重量，先 製，，馬多溶液，並將適當體積之此溶液添加至純量的抗 ，攣藥而制最後的給紐浮液，以自由計算藥劑重 星，且使用的比例是基於曲馬多及抗痙攣藥之各值， 分別製備各比例之需要劑量並在1〇毫升體積/每隻大白鼠 公斤數下口服給藥。 動物給藥

Chung模式的大白鼠全都用含曲馬多鹽酸鹽(以自由態 H -ϋ -1 ϋ n n 一51、 ϋ n ϋ 1· n I n I * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 17〜

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五、發明說明（Μ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 驗計算)及抗卿藥(以自祕輯算)組合之組合物或各試 劑分別溶解在减水或溶解在蒸水巾_.5%織丙基曱 基纖維雜浮液巾的組合物Π服給藥，給藥體積是1〇毫升/ 公斤。 、 將大白鼠插管不同劑量的單獨曲馬多鹽酸鹽、單獨抗 痙攣藥、曲馬多鹽酸鹽與抗痙攣藥或媒劑例如蒸餾水或^ 蒸餾水中的0.5%羥基丙基曱基纖維素懸浮液。 分析抗異常性疼痛效應 在口服用藥單獨曲馬多鹽酸鹽、單獨抗痙攣藥、含曲 馬多鹽酸鹽與抗痙攣藥之組合物或單獨媒劑一段時間後， 開始PWT測試，各大白鼠只用在評定單一劑量_比例。 測定在各固定比例下的組合物可能的協同效應分析(R. J. Tallarida，et al·，Life Sci·，1989, 45, 947)，此步驟包括測定 在50%劑量範圍下產生特定協同抗異常性疼痛效應所需的 在混合物中的總量(也就是ED50mix或Zmix)及在簡單加成下 預期的相對應總量(ED5Gadd或Zadd)，在此建立Zmix<Zadd之特 定固定比例，則組合物具有協同抗異常性疼痛效應，ED5_x 及EDsGadd的量都是隨意變化，從成份之特定固定比例的劑 量-回應曲線測定ED50mix ;從各藥劑之ED5G值計算ED50add， 然後經由Student，s t-測試比較Zmix|%Zadd。 在精確比例的曲馬多鹽酸鹽與抗痙攣藥下測定曲馬多 鹽酸鹽與抗痙攣藥之間的相互作用，使用容許完全任意化 測試的個別劑量形式之實驗設計，研究多重(通常4-6)編碼 劑量的各選擇組合物之協同抗異常性疼痛效應。 〜18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂： --線· 1259769 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9~ A7 B7 五、發明說明（，7) 實例A1 曲馬多/多必瑞美組合物之協同效應 基於曲馬多鹽酸鹽與多必瑞美的ΕΕ>5〇值部份而選擇的 精確比例之各比例在Chung模式中給藥之作用經由數據列 在表1並在圖1中說明。 在圖1中，各藥劑單獨的EE^值之分數位在其各軸上， 例如在2小時給藥後曲馬多單獨的EDs()值是97·47毫克/公斤 且說明在圖1中的值為！，在2小時給藥後多必瑞美單獨的 ED%值是98.04毫克/公斤且說明在圖丨中的值為丨，因此，連 接兩個分離藥劑的ΕΕ^值之直線代表在不同比例下抗異常 性疼痛效應的計算簡單加成性。 、 據此，對於研究的各組合物，在星號標示的字母(例如 Α*)點代表特定劑量比例之理論加成ED5G值(Zadd)，而且， 松示A、B及C的點代表曲馬多鹽酸鹽與多必瑞美組合物分 別在3:1、1:1及1:3比例下實驗測定的肪印值d ο比例， 測試的各固定比例組合物顯現明顯的抗異常性疼痛加 成性(使用Stidenfs t-測試，在A及B點是0·01等級且在c點是 〇.〇5專級)，因此，協同作用明顯(例如八*/八之z / ζ .比例 是4.87且C*/C是1.69)且可在大範圍之劑量比例下觀察到。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1259769 A7 B7 五、發明說明（ 表1曲馬多：多必瑞美Chung模式數據 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ED5Q值比 例（曲馬 多：多必瑞 美） 曲馬多：多必瑞美藥組合物劑 量(毫克/公斤，口服） % MPE 在2小時之ED50 (SEM1)或Z值 (SEM) 曲馬多 多必瑞美 總計量 Zmix (SEM) Zadd (SEM) 只有曲馬 50 3.77 94.47 [521)2 多 75 20.62 100 45.38 125 74.29 150 100 0.75:0.25 8.86 3.06 11.92 30.54 19.6 95.36 (5.64) (4.3) 17.71 6.13 23.84 50.76 35.53 12.26 47.68 90.93 70.85 24.51 95.36 95.53 141.7 49.02 190.73 100 0.52:0.48 6.13 5.90 12.03 23.84 28.50 96.2 (1.83) (4.2) 12.25 11.81 24.06 39.32 24.51 23.62 48.13 68.22 49.02 47.24 96.26 92.70 0.25:0.75 1.48 4.60 6.07 4.97 57.4 97.15 (9.57) (5.2) 2.95 9.19 12.14 13.82 5.90 18.38 24.29 28.72 11.81 36.77 48.57 34.55 23.62 73.53 97.15 58.85 47.24 147.06 194.3 88.30 只有多必 25 11.54 98.04 (6.75)2 瑞美 50 26.58 100 56.42 250 76.51 500 94.38 1SEM=平均值之標準差 2代表藥劑單獨之ed5^ 20〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ~2 1259769 A7 _B7_ 五、發明說明（/ f) 實例A2 曲馬多/加巴偏丁組合物之協同效應 基於曲馬多鹽酸鹽與加巴偏丁的ED5()值部份而選擇的 精確比例之各比例在Chung模式中給藥之作用經由數據列 在表2，固定比例組合物9:1顯現明顯的抗異常性疼痛協同 作用（p<0.05)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

!259769 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（>0) 表2 ED5C)值比 曲馬多:加巴偏丁藥組合物劑 Chung 在2小時之ED50 例（曲馬 量(毫克/公斤，口服） ； 模式數 (SEM1)或Z 值 多：加巴偏 據％ (SEM) 丁） 曲馬多 加巴偏丁 總計量 MPE ZmiX Zadd (SEM)3 (SEM)3 只有曲馬 50 3.77 94.47 (5.27)2 多 75 20.62 100 45.38 125 74.29 150 100 0.9:0.1 10.63 5.49 16.12 8.13 66.05* 127.50 21.26 (5.30) (9.00) 10.99 32.24 29.46 42.51 21.97 64.49 45.41 85.02 43.95 128.97 65.21 106.28 54.93 161.21 83.80 0.50:0.50 2.95 13.73 16.68 0.00 次加成 266.98 5.90 27.47 33.37 1.19 性 11.80 54.94 66.74 2.26 23.62 109.87 133.49 4.70 47.24 219.74 266.98 11.62 0.1:0.9 9.45 395.50 404.95 16.98 次加成 性 404.95 只有加巴 偏丁 \ 100 250 7.31 15.62 439.50 (60.50)2 500 54.26 750 67.95 】SEM二孚J 1000 淮莖 85.34 ， V Μ=1- ^ο··- |小一Ar 2代表藥劑單獨之ed50值 =中在生疼痛效應戶斤需的在混 量(ED5。ddiz d)疋m,x及在間單加成下預期的相對應總 *協同效應組合物 -22- 本紙張尺錢帛+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1259769

五、發明說明（v) 實例A3 曲馬多/拉莫特精組合物之協同效應 基於曲馬多鹽酸鹽與拉莫特精的ED%值部份而選擇的 精確比例之各比例在Chung模式中給藥之作用經由數據列 ί _組合物1:31 刚_抗異纽疼痛協同 作用(ρ<0·05) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1259769 五、發明說明（XX) 表3 ED50值比 例（曲馬 多:拉莫特 精） 只有曲I 多 0.50:0.50 0.25:0.75 0.10:0.90 只有拉莫 特精 曲馬多 里（¾克/公斤， 50 75 100 125 — 150 ^Z95 5.90 11.80 23.62 47.24 2.95 5.90 11.81 23.62 47.24Τη 2.36 4.72 9.45 18.89 4.73 9.45 18.88 37.76 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.08 14.16 28.32 56.65 113.30 16.99 33.99 67.98 135.95 ~25~ 50 75 125 150 SEM=平均值之標準差 2代表藥劑單獨之ED50值 10.03 20.07 40.13 80.27 160.53 "9^8" 19.35 38.71 77.43 154.84 模式數據 曲馬Ι/ί ί,特精藥組合物劑 總計量 5.31 10.63 21.25 42.50 85.00 Chung 模式數 據％ 在2小時之ED5Q (SEM1)或 Z值 (SEM) MPE ^mix (SEM)3 Zadd (SEM)3 3.77 20.62 45.38 74.29 100 94.47 (5.27)2 1.50 128.08 83.79 6.16 12.17 19.48 54.94 --------- (76.0) (3.35) 11.69 48.44* 79.40 26.42 44.05 66.03 78.34 ----- (2.24) (3.10) 5.53 138.6 77.0 12.56 24.69 42.39 51.95 ------- (17.7) (2.91) 5.48 21.95 48.69 75.09 83.51 75.53 (4.90)2 測定在5_线訂產生特細抗異纽疼姐倾需的在混 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -24- 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ259769 A7 --------B7___ 發明說明（W) 尤是叫°-或2醜)及在簡單加成下預期的相對 *協同效應組合物 實例A4 曲馬多/RWJ-333369組合物之協同效應 基於曲馬多鹽酸鹽與RWJ-333369的ED%值部份而選 擇的精破比例之各比例在Chung模式中給藥之作用經由數 據列在表4並在圖2中說明。 在圖2中，各藥劑單獨的ED5G值之分數位在其各軸上， 例如在1小時給藥後曲馬多單獨的ED5g值是48 56毫克/公斤 且説明在圖2中的值為1，在1小時給藥後RWj-333369單獨 的ED%值是77.37毫克/公斤且說明在圖2中的值為〗，因此， 連接兩個分離藥劑的ED5G值之直線代表在不同比例下抗異 常性疼痛效應的計算簡單加成性。 據此，對於研究的各組合物，在星號標示的字母(例如 A*)點代表特定劑量比例之理論加成ΕΕ>5β:直(Zadd)，而且， 標不A、B及C的點代表曲馬·多鹽酸鹽與^^^_333369組合物 分別在4:1、1:1及1:4比例(ED5g值)下實驗測定的ΕΕ>5。值(Zmij 比例， 測試的各固定比例組合物顯現明顯的抗異常性疼痛加 成性(Stident’st-測試，ρ<0·05)，因此，協同作用可在大範 圍之劑量比例下觀察到。 〜25〜 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） nf先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} I I I I I — I t — — — — — — 垂 ΙΛ 1259769

五、發明說明（w) 表4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ed50值比 例（曲馬多 :RWJ-333369 @1小時） 曲馬多:拍 量(亳 〔莫特精藥組合物劑 克/公斤，口服） Chung 模式數 據％ MPE 在1小時之ED50 (SEM1)或Ζ值 (SEM) 曲馬多 @1小時 YKP-509 @1小時 總計量 Zmix (SEM)3 Zadd (SEM)3 只有曲馬 多 π δ 1 ·π 1 ο 10 30 60 90 120 \6J9~ 25.70 40.96 73.61 84.05 48.56( 11.12)2 u.oi .u.iy 11.81 4.36 16.18 34.93 25.25 53.54 23.62 8.75 32.37 58.17 (1.09) (6.01) 47.24 17.50 64.74 82.11 —八____— 94.47 35.00 129.47 100 0.50:0.50 ~3M~~ ~Ϊ84~~ ~7Μ~ 153Γ 28.14 62.55 6.07 9.67 15.74 27.47 (4.04) (7.39) 12.14 19.34 31.48 45.77 Π 0Π·Π on 24.28 38.69 62.97 81.69 0.61 3.87 4.48 10.40 25.93 72.35 1.21 7.74 8.95 24.77 (0.615) (8.88) 2.43 15.48 17.90 40.01 4.86 30.95 35.81 58.42 9.71 61.90 71.61 74.13 只有RWJ** Ϊ0 'ΎβΓ 23.01 333369 45 77.37 (Ϊ09)1… 60 30.43 75 54.54 ~~~ _ 90 57.01 3代表藥劑單獨之ED5。值 3，1定在50%劑量範圍下產生特定協同抗異常性疼 -----------舄裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -26- 1259769 A7 B7 五、發明說明

一般性方法B 用於偵測及比較本發明組合物用於治療人類疼痛有良 好功效之步驟可見於在小白鼠加熱盤模式中用於測量抗疼 痛感X之步驟並小幅修改(Eddy and Leimbach，j· ph_ac〇1.

Exp· Ther·，1953, 107, 385-393;及〇，Callaghan and Holtzman，J· Pharmac〇l· Exp· Ther·，1975, 192, 497-505)，將 小白鼠放在加熱表面(48。〇並記錄放置及震顫、舐或捲縮 後掌之間隔(秒)作為用藥前潛伏回應，口服用藥1〇毫克/公 斤的藥劑後在不同時間重複相同的步驟。 在口服用藥曲馬多鹽酸鹽、多必瑞美、或曲馬多鹽酸 鹽與多必瑞美組合物後的特定時間進行測試，各小白鼠只 用於評定單一劑量的單一劑量-比例，根據下式計算使用48 °c小白鼠加熱盤之最大可能的效應％(%MPE) ··

〇乂 ViPF. ί測試潛伏-用藥前潛伏D U截取時間-用孳前潛伏jjχ - 在各固定比例下可能的協同效應分析是根據上述 Tallarida，et al·之敘述測定。 製備曲馬多鹽酸鹽及多必瑞美之組合物劑量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑里材料都在媒劑也就是在蒸德水中的〇·5%經基丙基 曱基纖維素懸浮液中製備，以自由態鹼計算藥劑重量，先 製備曲馬多溶液，並將適當體積之此溶液添加至純量的多 必瑞美而得到最後的給藥懸浮液，以自由態鹼計算藥劑重 量，分別製備所需要的劑量並在10毫升體積/每隻小白鼠公 〜27'

五、 1259769 發明說明（>z) 斤數下口服給藥。 ^JBl 曲馬多/多必5而美組合物之協同效應 對曲馬夕、夕必瑞美及3:1比例之曲馬多：多必瑞美組 合物進行劑i -回應研究，曲馬多單獨及組合物測試顯現與 劑量相關的抗疼痛感覺效應(表5，圖3)，在較高劑量的曲 馬多及曲馬多：多必瑞美組合物觀察到完全的抗疼痛感覺 效應。’在3:1比例時，口服用藥曲馬多與多必瑞美之組合物 在48°C小白鼠加熱盤測試中顯現協同性地產生抗疼痛感覺 效應，此研究證貫曲馬多:抗痙攣藥組合物在疼痛情形下具 有廣效的協同性。 表5 I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 比例（曲馬 多：多必瑞 美） 只有曲馬 多 0.75:0.25 1 尺一張 紙----一本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 只有多必 瑞美 10 30 100 ^SEM=平均值之標準差 "代表藥劑單獨之ED50值 瑞美小白鼠加赛#模式齡 據 曲馬多 30 100 300 &美樂組4 $斤，口月 卜物劑量(毫 艮） %最大可能 效應 在1.5小時 之ED 多必瑞美 總劑量 (SEM) 10 5.83 (1.59) 30 37.74 100 86.62 300 100 0.3 1.3 — 2.40 9Μ 1.0 4.0 33.46 0.42) 3.3 13.3 46.82 10.0 40.0 73.66 33.3 133.3 100 10 10 0.82 -------- 30 30 9.71 度適用中國國琢(CNS)A4規1^10 χ 297公£7 .

Claims (1)

1259769 /、、申請專利範 一 專利申請案第89116948號 | ROC Patent Appln.No. 89116948 一_正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁—附件(一) ——ί-Amended Claims in Chinese - Encl YT^ 舛年Γ〇月LU日送呈)- (Submitted on October」，2005) .種用於治療疼痛情形之醫藥組合物，其包含曲馬多 材料和抗痙攣藥組合，其中曲馬多材料和抗痙攣藥之 5 存在比例是基於其各ED%值之分數，該比例是從1:1至 3〇〇:1或從1:1至1:30〇，其中該抗痙攣藥係選自包括多必 瑞美、加巴偏丁、拉莫特精及rwj_333369。 2·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中曲馬多材 料和抗痙擎藥之存在比例是基於其各ED%值之分數，該 比例是從1:1至100:1或從1:1至1:1〇〇。 10 3·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中曲馬多材 料和抗痙攣藥之存在比例是基於其各ED5G值之分數，該 比例是從1:1至30:1或從1:1至1:30。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該曲馬多 15 材料疋選自包括（1R，2R)-2-[(二甲胺基）甲基]-1-(3-甲氧 5 基苯基)環己醇、（lS，2S)-2-[(二甲胺基）甲基甲氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

基苯基)環己醇、（lR，2R)-2-[(二甲胺基）甲基>Η3_曱氧 基苯基)環己醇與（lS，2S)-2-[(二曱胺基）曱基]_卜(3-甲氧 基笨基)環己醇之外消旋性混合物、（1R，2R)_2_[(二甲胺 基）曱基]-1-(3-曱氧基苯基)環己醇之氧化物衍生物、 2〇 (1S’2S)_2_[(二曱胺基）甲基]-卜(3-甲氧基苯基)環己醇之 N-氧化物衍生物、（1R，2R)_2_[(二甲胺基）甲基]小(3•甲 氧基苯基）環己醇之N-氧化物衍生物與（ls，2s)-2-[(二曱 胺基）甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇之^氧化物衍生物 之外消旋性混合物、（爪，211)_2-[(二甲胺基）甲基;μι_(3_ 25 甲氧基苯基）環己醇之Ο-去曱基衍生物及（is，2S)-2-[(二 -29 - 89446B-接 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259769 六、申請專利範圍 甲胺基）甲基]-1-(3-曱氧基苯基)環己醇之0-去曱基衍生 物、（lR，2R)-2-[(二曱胺基）甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己 醇之Ο-去甲基衍生物與（lS，2S)-2-[(二曱胺基）甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇之0-去甲基衍生物之外消旋性混 5 合物，其溶劑化物、多晶型體及藥學上可接受之鹽類 〇 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該曲馬多 材料是曲馬多鹽酸鹽。 6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中該曲馬多 10 鹽酸鹽是外消旋性。 7. 根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該曲馬多 鹽酸鹽是對掌異構物。 8. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該曲馬多 材料是0-去甲基曲馬多。 15 9.根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該Ο-去甲 基曲馬多是外消旋性。 10. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該Ο-去甲 基曲馬多是對掌異構物。 11. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中曲馬多材 20 料和多必瑞美之存在比例是基於其各ED5G值之分數，該 比例是從1:1至20:1。 12. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中曲馬多材 料和多必瑞美之存在比例是基於其各ED5G值之分數，該 比例是從1.5:1至10·.1。 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1259769 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 13. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中曲馬多材 料和多必瑞美之存在比例是基於其各ED5G值之分數，該 比例是從3:1至5:1。 14. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中曲馬多材 5 料和加巴偏丁之存在比例是基於其各ED5G值之分數，該 比例是從2:1至20:1。 15. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中曲馬多材 料和加巴偏丁之存在比例是基於其各ED5G值之分數，該 比例是從9:1至15:1。 10 16.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中曲馬多材 料和拉莫特精之存在比例是基於其各ED5G值之分數，該 比例是從1:2至1:8。 17. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中曲馬多材 料和拉莫特精之存在比例是基於其各ED5G值之分數，該 15 比例是1:3。 18. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中曲馬多材 料和RWJ-333369之存在比例是基於其各ED5G值之分數 ，該比例是從1:1至20:1或從kl至1:20。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中曲馬多材 20 料和RWJ-333369之存在比例是基於其各ED5G值之分數 ，該比例是從1:1至10:1或從1:1至1:10。 20. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中曲馬多材 料和RWJ-333369之存在比例是基於其各ED5G值之分數 ，該比例是從1:1至4:1或從1:1至1:4。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1259769 g C8 __D8_ 六、申請專利範圍 2U艮據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其還含藥學上 可接受的載劑。 22. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中疼痛情形 是選自中樞神經介入關連的疼痛、末梢神經介入關連 5 的疼痛、神經疼痛、構造組織受傷造成的疼痛、軟組 織受傷造成的疼痛、或進行性疾病造成的疼痛。 23. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中疼痛情形 是選自急性疼痛、慢性疼痛或經由發炎情形造成的疼 痛。 10 24.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中急性疼痛 是選自經由急性受傷、創傷或手術造成的疼痛。 2 5 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中慢性疼痛 是選自神經情形造成的疼痛、糖尿病性末梢神經病、 帶狀疱疹後神經痛、三叉神經痛、中風後疼痛徵候群 15 或叢集性頭痛或偏頭痛。 26.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中經由發炎 情形造成的疼痛是選自骨關節炎、類風溼性關節炎或 疾病後遺症、急性傷害或創傷造成的疼痛。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）