NO332342B1 - Farmasoytisk preparat omfattende en kombinasjon av tramadol materiale og et krampestillende medikament samt anvendelse derav - Google Patents

Farmasoytisk preparat omfattende en kombinasjon av tramadol materiale og et krampestillende medikament samt anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO332342B1
NO332342B1 NO20020728A NO20020728A NO332342B1 NO 332342 B1 NO332342 B1 NO 332342B1 NO 20020728 A NO20020728 A NO 20020728A NO 20020728 A NO20020728 A NO 20020728A NO 332342 B1 NO332342 B1 NO 332342B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tramadol
combination
anticonvulsant drug
ratio
anticonvulsant
Prior art date
Application number
NO20020728A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020728L (no
NO20020728D0 (no
Inventor
Ellen C Codd
Rebecca P Martinez
Kathryn E Rogers
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of NO20020728D0 publication Critical patent/NO20020728D0/no
Publication of NO20020728L publication Critical patent/NO20020728L/no
Publication of NO332342B1 publication Critical patent/NO332342B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrører et farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon av tramadol materiale og et krampestillende medikament og den farmakologiske anvendelse av preparatet for behandling av smertetilstander og neurologiske eller psykiatriske forstyrrelser. Preparatet produserer et kombinasjonsprodukt med forbedrede egenskaper, som krever mindre av hver ingrediens og som produserer en synergistisk virkning.

Description

Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot et farmasøytisk preparat nyttig for behandlingen av smerte. Mer presist er denne oppfinnelsen rettet mot et farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon av et tramadolmateriale og et krampestillende medikament.
US Patent nr. 3,652,589 angir en klasse av analgetiske sykloalanol-substituerte fenol-estere med en basisk amingruppe i sykloalkylringen. Forbindelsen (1R,2R eller 1S,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoksyfenyl)sykloheksanol, vanligvis kjent som tramadol, er spesifikt angitt deri. En serie av artikler vedrørende de farmakologiske, toksikologiske og kliniske studier av tramadol finnes i Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 1978,28(1), 114. Tramadol produserer den analgetiske virkning gjennom en mekanisme som er hverken fullstendig opioid-lignende eller ikke-opioid-lignende (Driessen et al, Arch. Pharmacol., 1990,341, R104). Abstraktene til Vi"<1>World Congress on Pain, April 1-6 (1990), angir at tramadol hydroklorid er et oralt aktivt rent agonist opioid anagletisk middel. Imidlertid indikerer kliniske eksperimenter at tramadol mangler mange av de typiske bivirkningene til opioide agonister for eksempel undertrykkelse av depresjon (W. Vogel et al, Arznheim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 183), konstipasjon (I. Arend et al, Arznheim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 199), toleranse (L. Flohe et al, Arznheim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 213), og ansvar for misbruk (T. Yanagita, Arznheim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 158). Når gitt som en dose på 50 mg ved hurtig i.v. injeksjon kan tramadol frembringe bestemte bivirkninger unike for tramadol inlusiv heteanfall og svetting. På tross av disse bivirkninger gjør tramadols atypiske kombinasjon av ikke-opioid og opioid virkning tramadol til et meget unikt medikament. Tramadol markedsføres i dag som et analgetikum.
Opioider har i mange år blitt anvendt som analgetika for behandling av sterke smerter. De produserer imidlertid uønskede bivirkninger og som et resultat herav kan de ikke alltid gis gjentatte ganger eller i høye doser. Bivirkningsproblemene er vel dokumentert i litteraturen. Se for eksempel T. Reisine og G. Pasternak i "Goodman and Gilman's, the Pharmacological Basis of Therapeutics", 9* edition; Hardman et al., McGraw-Hill, New York, 1996; chapter 23; pages 521-555, hvor det er angitt at morfin og det like ("congeners") for eksempel kodein, hydrokodon og oksykodon er opioid agonist analgetika som utøver bivirkninger slik som respirasjonsundertrykkelse, konstipasjon, toleranse og ansvarlighet for misbruk.
For å redusere bivirkningsproblemene til opioider er opioider blitt kombinert med andre medikamenter inklusiv ikke-opioid-analgetiske midler som senker mengden av opioid som kreves for å frembringe en ekvivalent grad av analesi. Det er blitt påstått at noen av disse kombinasjonsprodukter også har den fordelen at de krever mindre av hver ingrediens mens de frembringer en synergetisk analgetisk effekt. Preparater omfattende kombinasjoner av opioidanalgetika med medikamenter andre enn analgetika utviser et flertall av virkninger, dvs. subadditive (inhiberende), additive eller superadditive (A. Takemori, Annals New York Acad. Sei., 1976, 281, 262). En kombinasjon av morfin og metadon, et annet opioid analgetikum utviser en additiv effekt (R. Taber et al, J. Pharm. Expt. Thear., 1996, 169(1), 29). US Patent nr. 4,571,400 angir at kombinasjonen av dihydrokodein, et opioid analgetika og ibuprofen, et ikke- opioid analgetika, tilveiebringer superadditive virkninger når forbindelsene er innenfor bestemte forhold. Se også US Patent nr. 4,587,252 og 4,569,937 som angir andre ibuprofen opioid kombinasjoner. Superadditive analgetika med en 1:125 blanding av butofanokacetaminofen (et opioid analgetikum kombinert med et ikke- opioid analgetikum) er blitt beskrevet, mens en 1:10 blanding ikke viste noen statistisk signifikant superadditiv analgesia (A. Pircio, et al, Arch Int. Pharmacodyn., 1978, 235, 116).
Som et analgetikum er tramadol blitt kombinert med både opioid og ikke- opioide analgetika medikamenter. Slike sammensetninger har utvist synergistiske virkninger ved behandling av smerte ved anvendelse av mindre av hver ingrediens for å fremstille en ekvivalent grad av analgesi. Spesifikt angir US Patent nr. 5,516,803 kombinasjon av tramadol og et NSAID, spesielt ibuprofen. US Patent nr. 5,468,744 angir tramadol pluss et hvilket som helst oksykodon, kodein eller hydrokodon og US Patent nr. 5,336,691 angir tramadol i kombinasjon med acetaminofen.
Som en klasse er anti-konvulvise medikamenter (krampestillende medikamenter) ikke kjent å være nyttige i behandling av smerte. Imidlertid er bestemte krampestillende medikamenter funnet å være nyttige i behandlingen av neuropatisk smerte. US Patent nr. 4,513,006 angir en klasse av krampestillende medikamenter inklusiv 2,3,4,5-bis-O-(l-metyletyliden)-p-D-fruktopyranose sulfamater kjent som topiramat. US Patent nr. 5,760,007 angir videre topiramat som nyttig for behandling av neuropatisk smerte.
I tillegg har krampestillende medikamenter blitt kombinert med ikke-toksiske blokkere for N-metyl-d- aspartat (NMDA) reseptor. Slike sammensetninger er blitt beskrevet som nyttig i behandlingen av neuropatisk smerte. For eksempel angir WO 98/07447 bred kombinasjon av en neuropatisk smertelindrende mengde av et krampestillende medikament inklusiv gabapentin, lamotrigin, valproinsyre, topiramat, famotidin, fenobarbital, difenylhydantoin, fenytoin, mefenytoin, etotoin, mefabarbital, primidon, karbamezepin, etosuksimid, metsuksimid, fensuksimid, trimetyladion, benzodiazepin, fenacemid, acetazolamid, progabid, klonazepam, divalproex natrium, magenesium sulfat injeksjon, metarbital, parametadion, fenytoin natrium, valproat natrium, klobazam, sultiam, dilantin, difenylan eller L-5-hydroksytrytofan og en krampestillende potensiell mengde av en ikke-toksisk blokker for NMDA reseptoren. Denne referansen beskriver imidlertid ikke den synergistiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Krampestillende medikamenter kombinert med NSAIDS eller narkotiske analgetika er også blitt beskrevet som nyttige i behandlingen av smerte. WO 99/12537 angir en kombinasjon av de krampestillende forbindelsene gabapentin eller pregabalin i kombinasjon med NSAID naproksenet eller med narkotiske analgetika. Kombinasjonene av krampestillende midler og andre medikamenter med opioid analgetika er blitt foreslått (Donnadieu, S., et al., Pain Relief, Presse Medicale, 1998, 27/39, 2062-2069). Disse referansene beskriver imidlertid heller ikke den synergistiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Hittil er derfor ingen referanse angitt for farmasøytisk sammensetning omfattende en kombinasjon av det sentralt virkende analgetikum tramadol og et krampestillende medikament som demonstrerer at en slik sammensetning har en synergistisk virkning ved anvendelse av mindre av hver ingrediens for behandling av smertetilstander og neurologiske eller psykiatriske forstyrrelser i pattedyr.
Derfor er det et formål med den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe et kombinasjonsprodukt med et tramadolmateriale som har forbedrede egenskaper. Det er videre et formål med den foreliggende oppfinnelsen å fremstille et kombinasjonsprodukt med tramadolmateriale og et krampestillende medikament hvor kombinasjonen har en synergistisk virkning ved anvendelse av mindre av hver ingrediens. Foreliggende oppfinnelsen fremstiller et kombinasjonsprodukt med tramadol hydroklorid og et krampestillende medikament; gabapentin, hvor kombinasjonen har en synergistisk virkning ved anvendelse av mindre av hver ingrediens.
Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon av et tramadol materiale hvor nevnte materiale er én av (IR, 2R eller IS, 2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)-cyclohexanol (tramadol), dets N-oxid derivat (tramadol N-oxid) og dets O-desmetyl derivat (O-desmetyl tramadol) og det krampestillende medikamentet gabapentin.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av en kombinasjon omfattende et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet gabapentin for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en smertetilstand eller en neurologisk eller psykiatrisk forstyrrelse i et pattedyr.
Kort fortalt tilveiebringes det ifølge den foreliggende oppfinnelsen et farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon av et tramadol materiale og et krampestillende medikament hvor tramadol materialet og det krampestillende medikamentet er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive 50% effektive dose (ED5o) verdier, hvilket forhold er fra omkring 2:1 til omkring 20:1 eller fra omkring 9:1 til omkring 15:1.
Det farmasøytiske preparatet kan også omfatte en kombinasjon av et tramadol materiale og et krampestillende medikament hvor tramadol materialet og det krampestillende medikamentet er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED50-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:1 til omkring 100:1 eller fra omkring 1:1 til omkring 1:100.
Videre kan det farmasøytiske preparatet omfatte en kombinasjon av et tramadol materiale og et krampestillende medikament hvor tramadol materialet og det krampestillende medikamentet er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:1 til omkring 30:1 eller fra omkring 1:1 til omkring 1:30.
Det farmasøytiske preparatet er eksemplifisert ved en mulig kombinasjon av et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet topiramat, hvor tramadol materialet og topiramat er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:1 til omkring 20:1.
Det farmasøytiske preparatet er også eksemplifisert ved en mulig kombinasjon av et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet gabepentin, hvor tramadol materialet og gabapentin er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 2:1 til omkring 20:1.
Det farmasøytiske preparatet er også eksemplifisert ved en mulig kombinasjon av et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet lamotrigin, hvor tramadol materialet og lamotrigin er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:2 til omkring 1:8.
Det farmasøytiske preparatet er videre eksemplifisert ved en mulig kombinasjon av et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet RWJ-333369, hvor tramadol materialet og RWJ-333369 er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:1 til omkring 20:1 eller fra omkring 1:1 til omkring 1:20.
Det er også mulig å tilveiebringe en fremgangsmåte for behandling av en smertetilstand eller en neurologisk eller psykiatrisk forstyrrelse i et pattedyr som har behov for det, omfattende administrering til pattedyret en terapeutisk effektiv dose av et farmasøytisk preparat for behandling av smertetilstanden eller den neurologiske eller psykiatriske forstyrrelsen, omfattende en kombinasjon av et tramadol materiale og et krampestillende medikament, hvor tramadol materialet og det krampestillende medikamentet er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED50-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:1 til omkring 300:1 eller fra omkring 1:1 til omkring 1:300.
Fremgangsmåten kan omfatte administrering av en terapeutisk effektiv dose av et farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon av et tramadolmateriale og et krampestillende medikament, hvor tramadol-materialet og det krampestillende medikamentet er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:1 til omkring 100:1, eller fra omkring 1:1 til omkring 1:100.
Fremgangsmåten kan videre omfatte administrering av en terapeutisk effektiv dose av et farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon av et tramadolmateriale og et krampestillende medikament, hvor tramadolmaterialet og det krampestillende medikamentet er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:1 til omkring 30:1, eller fra omkring 1:1 til omkring 1:30.
Fremgangsmåten kan videre eksemplifises ved administreringen av en terapeutisk effektiv dose av det farmasøytiske preparatet omfattende en kombinasjon av et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet topiramat, hvor tramadol materialet og topiramat er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:1 til omkring 20:1.
Fremgangsmåten er eksemplifisert ved administreringen av en terapeutisk effektiv dose av det farmasøytiske preparatet omfattende en kombinasjon av et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet gabapentin, hvor tramadol materialet og gabapentin er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED50-verdier, hvilket forhold er fra omkring 2:1 til omkring 20:1.
Fremgangsmåten kan videre eksemplifiseres ved administreringen av en terapeutisk
effektiv dose av det farmasøytiske preparatet omfattende en kombinasjon av et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet lamotrigin, hvor tramadol materialet og lamotrigin er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED50-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:2 til omkring 1:8.
Fremgangsmåten kan videre eksemplifiseres ved administreringen av en terapeutisk effektiv dose av det farmasøytiske preparatet omfattende en kombinasjon av et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet RWJ-333369, hvor tramadol materialet og RWJ-333369 er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:1 til omkring 20:1 eller fra omkring 1:1 til omkring 1:20. Figur 1 er et isobologram som viser den antiallodyniske virkningen av bestemte kombinasjoner av tramadol hydroklorid og topiramat i rotter ved å anvende Chung-modellen. Dosenivået for hver komponent i hver kombinasjon er uttrykt som brøkdelen av dens ED5o-verdi. Figur 2 er et isobologram som viser den antiallodyniske virkningen av bestemte kombinasjoner av tramadol hydroklorid og RWJ-333369 i rotter ved å anvende Chung-modellen. Dosenivået for hver komponent i hver kombinasjon er uttrykt som brøkdelen av dens ED5o-verdi. Figur 3 er doseresponskurver som viser den antinosiseptive virkningen av bestemte kombinasjoner av tramadol hydroklorid og topiramat i mus ved å anvende "Mouse Hot Plate Model".
Tramadolmaterialet er et hvilket som helst av (1R,2R eller lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoksyfenyl)-sykloheksanol (tramadol), dets N-oksid derivat ("tramadol N-oksid"), og dets O-desmetylderivat ("O-desmetyl tramadol") eller blandinger derav. Det omfatter også de individuelle stereoisomerene, blandinger av stereoisomerene, inklusiv rasematene, farmasøytisk akseptable salter av aminene slik som hydrokloridsalter, solvater og polymorfe stoffer av tramadol materialet. Tramadol er kommersielt tilgjengelig fra Grunenthal eller kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i US Patent nr. 3,652,589.
Tramadol-N-oksid fremstilles ved behandling av tramadol som en fri base med oksideringsmiddel, for eksempel hydrogen peroksid (30%), i et organisk løsemiddel for eksempel metanol eller isopropanol, med, men fortrinnsvis uten oppvarming. Se "Reagents For Organic Synthesis", 1,471, Fieser & Fieser eds., Wiley N.Y; (1987) og B. Kelentey et al., Arzneim. Forsch., 1957, 7, 594. Med oppvarming tar reaksjonen omkring 1 time, mens uten oppvarming tar reaksjonen omkring 3 dager. Etter oksidasjonen behandles blandingen med et middel for eksempel Pt02eller fortrinnsvis Pt/C i omkring 1 dag for å destruere overskuddet av hydrogenperoksid. Blandingen filtreres, etterfulgt av inndampning av filtratet og deretter rekrystalliseres resten fra en organisk løsemiddelblanding for eksempel metylenklorid/etylacetat.
O-desmetyl tramadol fremstilles ved behandling av tramadol som en fri base under O-demetyleringsreaksjonsbetingelser for eksempel ved at den reagerer med en sterk base slik som NaOH eller KOH, tiofenol og dietylen glykol (DEG) med oppvarming til tilbakeløp (Wildes et al, J. Org. Chem., 1971,36, 721). Reaksjonen tar omkring 1 time, etterfulgt av avkjøling og deretter quenching i vann av reaksjonsblandingen. Den quenchede blandingen gjøres sur, ekstraheres med organisk løsemiddel slik som etyl eter, gjøres basisk og ekstraheres deretter med et halogenert organisk løsemiddel slik som metylenklorid. Ekstraktet tørkes deretter og løsemidlet fordampes for å oppnå O-desmetyl produktet, som deretter kan bli kort-vei destillert, omdannet til et tilsvarende salt, for eksempel behandlet med en surgjort (HCl/etanol) løsning, og rekrystallisert fra en organisk løsemiddel blanding, for eksempel etanol/etyl eter.
Krampestillende medikamenter er effektive anti-epileptiske forbindelser, noen av disse er blitt beskrevet som nyttige for behandling av neuropatisk smerte og omfatter: topiramat, RWJ-333369, gabapentin, lamotrigin, pregabalin, karbamezepin, fenytoin, mefenytoin, etotoin, mefabarbital, valproinsyre, famotidin, fenobarbital, mefobarbital, metarbital, difenylhydantioin, primidon, etosuksimid, metsuksimid, fensuksimid, trimetadion, benzodiazepin, fenacemid, acetazolamid, progabid, klonazepam, divalproex natrium, magenesium sulfat injeksjon, metarbital, parametadion, fenytoin natrium, valproat natrium, klobazam, sultiam, dilantin, difenylan eller L-5-hydroksytrytofan, salter herav, komplekser herav og blandinger av en hvilken som helst av de foregående.
Det krampestillende medikamentet topiramat er et hvilket som helst av 2,3,4,5-bis-0-(l-metyletyliden)-p-D-fruktopyranose sulfamater, dets derivater eller blandinger herav. Det omfatter også de individuelle stereoisomerene, blandinger av stereoisomerer, inklusive rasemater herav for eksempel de forskjellige a og (5 vedheftninger, dvs. over eller under planet til den 6-leddede ringstrukturen, farmasøytisk akseptable salter slik som hydrokloridsalt, solvater og polymorfe forbindelser av topiramatmaterialet. Topiramat er kommersielt tilgjengelig fra Ortho Pharmaceutical Corporation eller kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i US Patent nr. 4,513,006.
RWJ-333369 er beskrevet i US Patent nr. 5,698,588 og beskrevet som nyttig ved behandlingen av sentranervesystemforstyrrelser, spesielt som krampestillende-, antiepileptiske midler, neuroprotektive midler og sentralt virkende muskelavslappende midler. RWJ-333369 er videre beskrevet av Chemical Abstracts Service (CAS) Index Navn 1,2-etandiol, l-(2-klorfenyl)-, 2-karbamat, (S)- og CAS Registreringsnummer 194085-75-1.
I det farmasøytiske preparatet kan den andel av preparatet som er et krampestillende medikament være enten topiramat, gabapentin, lamotrigin, RWJ-333369, et annet krampestillende medikament eller en kombinasjon av topiramat og en eller flere andre krampestillende medikamenter. Det er tiltenkt at et farmasøytisk preparat omfatter en kombinasjon av et tramadol materiale og et krampestillende medikament som de aktive ingrediensene i synergetiske forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5overdier er omfattet av den foreliggende oppfinnelsen.
I et farmasøytisk preparat kan et tramadolmateriale og et krampestillende medikament være tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres resepektive ED5o-verdier, hvilket forhold kan variere fra omkring 1:1 til omkring 300:1 eller motsatt fra omkring 1:1 til omkring 1:300; fortrinnsvis fra omkring 1:1 til omkring 100:1 eller fra omkring 1:1 til omkring 1:100 og mer foretrukket fra omkring 1:1 til omkring 30:1 eller fra omkring 1:1 til omkring 1:30, avhengig av det ønskede resultat. Et hurtig ("instant") preparat kan omfatte for eksempel en kombinasjon av et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet topiramat, hvor tramadol materialet og topiramat er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:1 til omkring 20; fortrinnsvis fra omkring 1,5:1 til omkring 10:1, og mer foretrukket fra omkring 3:1 til omkring 5:1.
En hurtig sammensetning i følge foreliggende oppfinnelse omfatter en kombinasjon av tramadol materialer og det krampestillende medikamentet gabapentin, hvor tramadol materialet og gabapentin er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 2:1 til omkring 20:1 og fortrinnsvis fra omkring 9:1 til omkring 15:1. En hurtig sammensetning kan videre omfatte en kombinasjon av et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet lamotrigin, hvor tramadol materialet og lamotrigin er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:2 til omkring 1:8 og fortrinnsvis omkring 1:3. En hurtig sammensetning kan enda videre omfatte en kombinasjon av et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet RWJ-333369, hvor tramadol materialet og RWJ-333369 er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 1:1 til omkring 20:1 eller fra omkring 1:1 til omkring 1:20, fortrinnsvis fra omkring 1:1 til omkring 10:1 eller fra omkring 1:1 til omkring 1:10 og mest foretrukket fra omkring 1:1 til omkring 4:1 eller fra omkring 1:1 til omkring 1:4. Preparater omfattende en kombinasjon av tramadol materialet og et krampestillende middel innenfor disse forhold utviser synergistiske virkninger. Et farmasøytisk preparat ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter en terapeutisk effektiv dose et tramadol materiale for behandling av en smertetilstand eller en neurologisk eller psykiatrisk forstyrrelse i pattedyr som har behov for behandling i kombinasjon med et krampestillende medikament. Dette hurtige preparatet kan være en kombinasjon av tramadol hydroklorid og et krampestillende medikament valgt blant topiramat, gabapentin, lamotrigin eller RWJ-333369.
Farmasøytiske preparater omfattende en kombinasjon av tramadol materiale og det krampestillende medikamentet som de aktive ingrediensene i en "intimate" blanding med en farmasøytisk bærer kan fremstilles ifølge konvensjonelle farmasøytiske sammensetningsteknikker. Bæreren kan få en rekke forskjellige former avhengig av preparatformen som ønskes for administrering for eksempel intravenøst, oral eller parenteral. Preparatet kan også administreres ved hjelp av en aerosol. Ved fremstilling av preparatene i en oral doseform kan en hvilken som helst av de vanlige farmasøytiske medier anvendes. For eksempel i tilfellet med orale flytende preparater (slik som suspensjoner, eleksirer og Løsninger), kan vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, konserveringsmidler, fargestoffer, og lignende anvendes. I tilfellet med faste orale preparater (slik som for eksempel pulver, kapsler og tabletter) kan bærere slike som stivelser, sukker, tilsetningsstoffer, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, sprengmidler og lignende anvendes. På grunn av deres lette administrering representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale dose enhetsformene i hvilket tilfelle fase farmasøytiske bærere naturligvis anvendes. Hvis ønsket kan tabletter være sukkerbelagte eller enterisk belagte ved standard teknikker. For parenterale midler vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, selv om andre ingredienser for eksempel for å hjelpe til med oppløsningen eller for konserveringsformål kan inkluderes. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles der egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I tilfellet hvor et eller flere andre farmasøytiske aktive stoffer tilsettes til preparatet som kombinerer et tramadol materiale og et krampestillende medikament kan disse forbindelsene tilsettes i mengder kjent innenfor teknikken og de kan gis i konvensjonelle doser for slike forbindelser. De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelsen vil generelt være i form av en dose enhet, for eksempel tablett, kapsel, pulver, injeksjon, teskjefull, og lignende, hvor den foretrukne mengden av hver av de aktive ingrediensene som er inneholdt deri er bestemt av de før nevnte forholdene.
Dose enheten beregnes basert på mengden av aktiv ingrediens som kan gis til et menneske på 70 kg i en enkel dose. Et hurtig farmasøytisk preparat kan gis ved en daglig dose på fra omkring 5 mg/dag til omkring 8.000 mg/dag. Imidlertid vil det blir verdsatt at den presise terapeutisk effektive dosen av de aktive ingrediensene vil variere avhengig av den relative mengden av hver aktiv komponent som anvendes, det spesielle tramadol materialet og det krampestillende medikamentet som anvendes og av de før nevnte synergistiske forhold. En enkel dose av en formulering av et farmasøytisk preparat som demonstrerer synergistisk aktivitet kan derfor inneholde en terapeutisk effektiv dose av en aktiv ingrediens i fra omkring 20 mg til omkring 400 mg av en kombinasjon av et tramadol materiale og et krampestillende medikament, fortrinnsvis fra omkring 20 mg til omkring 200 mg, mer foretrukket fra omkring 20 mg til omkring 100 mg og helt spesielt foretrukket fra omkring 20 mg til omkring 50 mg. Således kan for eksempel en 20 mg formulering av et farmasøytisk preparat omfattende en synergistisk kombinasjon av et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet topiramat, hvor tramadol materialet og topiramat er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektiv ED5o-verdier, hvilket forhold er på omkring 3:1 som inneholder omkring 15 mg av et tramadol materiale og omkring 5 mg topiramat.
Videre må tramadol materialet og et krampestillende medikament ikke være tilstede i den samme formuleringen for å oppnå resultatene beskrevet heri. De kan administreres individuelt nesten samtidig eller i en enkelt tablett. Fordelaktig kan et farmasøytisk preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres i en enkel daglig dose eller den totale daglige dosen kan administreres i oppdelte doser på 2, 3 eller 4 ganger daglig. Optimalt kan terapeutisk effektive doser som skal administreres lett bestemmes av fagfolk innen fagområdet og vil variere med den bestemte kombinasjonen av et tramadol materiale og et krampestillende medikament som anvendes, mengden av aktive ingredienser anvendt i et synergistisk forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, styrken av preparater, administreirngsmåten og utbredelsen av tilstanden eller forstyrrelsen som skal behandles. I tillegg vil faktorer forbundet med det bestemte individet som behandles inklusiv individets alder, vekt, diett og tiden for administreringen, resultere i behovet for tilpasning av dosen til et passende terapeutisk virkningsnivå.
De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er nyttig for behandling av smertetilstander og bestemte neurologiske og psykiatriske forstyrrelser i pattedyr ved administrering av et preparat omfattende en kombinasjon av et tramadol materiale og et krampestillende medikament. Fagfolk innen fagfeltet for behandling av pattedyrsmerte ved at typene av smerte som oppleves av pattedyr kan variere. Eksempler på tilstander av pattedyrsmerte omfatter, men er ikke begrenset til, sentralt formidlet smerte, perifert formidlet smerte, strukturelle eller mykvev skaderelatert smerte, progressiv sykdomsrelatert smerte og neuropatisk smertetilstander, alle disse vil omfatte akutt smerte slik som forårsaket av akutt skade, trauma eller operasjon; kronisk smerte slik som forårsaket av neuropatiske tilstander, diabetisk perifer neuropati, post-herpetisk neuralgi, trigmenal neuralgi, etter-slag smertesyndromer eller cluster eller migrene hodepine; og inflammatorisk smertetilstand slik som forårsaket av osteoartritt, rheumatoid artritt eller som følgesyndrom til sykdom, akutt skade eller trauma. Preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse er også nyttig i behandlingen av bestemte neurologiske og psykiatriske forstyrrelser inklusiv, disse kan være: bipolar forstyrrelse, psykose, "post-traumatic stress disorder", sosial fobi, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, bevegelsesforstyrrelser slik som akatisi, hvileløse bensyndrom, tardiv dyskinesi eller sentral tremor, neurodegenerasjon i sykdommer slik som iskemi (akutt, forsinket, bedring) eller degenerasjon av nervesystemceller på grunn av Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom eller kirurgi, spesielt åpen brystkasse kirurgi, og mer presist åpen-hjerte eller bypass kirurgi.
Eksperimentelle eksempler
Følgende eksempler og referanseeksempler beskriver oppfinnelsen mer detaljert.
Generell fremgangsmåte A
Fremgangsmåte for testing av den antiallodyniske virkningen av preparatet
Den anvendte fremgangsmåten for bestemmelse og sammenligning av den synergistiske virkningen av preparat ifølge den foreliggende oppfinnelsen for hvilken det er en god korrelasjon med human virkning for behandling av smerte er fremgangsmåten for målingen av allodyni funnet i Chung modellen (Chaplan S.R., Bach F.W., Progrel J.W., Cung J.M. og Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J. Neurosci. Meth., 1994, 53, 55-63 og Kim S.H. og Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363). Den antiallodyniske virkningen av preparatet ifølge oppfinnelsen i Chung Modellen uttrykkes i % MPE (maksimal mulig effekt).
Dyr
Sykdomsfrie, hann albino Sprague-Dawley rotter, 200 g, ble innkjøpt fra Harlan Industries (Indianapolis, IN) og holdt på en 12-h lys/mørke-syklus (lys på kl. 06.00) i et klimakontrollert rom med mat og drikke tilgjengelig ad libitum.
Kirurgisk prosedyre og måling av allodyni
Rottene ble anestesert med isofluoran inhalert anestesi. Den venstre lumbal spinal nerven ved nivået til L5 ble bundet om tett (4-0 silkesutur) distal til den dorsale rot-ganglion og før inngangen inn i hoftenerven som beskrevet av Kimog Chung. Innsnittene ble lukket og rottene fikk lov til å komme seg ved betingelsene beskrevet over. Denne fremgangsmåten resulterte i mekanisk allodyni i den venstre bakpoten. Imitasjonsoperasjonen når utført besto av en tilsvarende kirurgisk fremgangsmåte kun manglende den endelige ombinding av spinalnerven. Mekanisk (taktil) allodyni ble analysert ved opptak av trykket ved hvilket den affekterte poten (ipsilateral til posisjonen for nerveskaden) ble trukket tilbake fra gradert stimuli (von Frey filamenter varierende fra 4,0 til 148,1 mN) påført perpendikulært til fotsåleflaten til poten (mellom fotputene) gjennom tråd-gitter observasjonsbur. En pote tilbaketrekningsgrenseverdi
(PWT) ble bestemt ved sekvensiell økning og minskning av stimulusstyrken og analysering av tilbaketrekningsdata ved å anvende en Dixon ikke-parametrisk test (Chaplan et al.). Normale rotter, skinopererte rotter, og den kontralaterale poten til L5 ligerte rotter motsto minst 148,1 mN (ekvivalent til 15 g) trykk uten reaksjon.
Spinalnerve ombundne rotter reagerte til så lite som 4,0 mN (ekvivalent til 0,41 g) trykk på den affekterte poten. Rottene ble inkludert i studiet kun hvis de ikke utviste motorisk dysfunksjon (for eksempel potetrekning eller nedfall) og deres PWT var under 39,2 mN (tilsvarende 4,0 g).
Fremstilling av et tramadol materiale og et krampestillende medikament Doseringsmaterialene ble alle fremstilt i bindemiddelet ("vehicle"), en suspensjon av 0,5% hydroksy-propylmetylcellulose i destillert vann, medikament vekter ble beregnet som den frie basen. Tramadoloppløsningen ble fremstilt først og det passende volum av denne løsningen ble tilsatt til en ren mengde av det krampestillende medikamentet for å oppnå den endelige doseringssuspensjonen. Vekten av medikamentene ble beregnet som den frie basen og det anvendte forholdet var basert på de respektive ED50-verdiene til tramadol og det krampestillende medikamentet. Den nødvendige dosen for hvert forhold ble fremstilt separat og dosert oralt i et volum på 10 ml/kg pr. rotte.
Dosering til dyr
Chung modell rottene ble alle dosert oralt med preparatet omfattende en kombinasjon av tramadol hydroklorid (beregnet som basen) og det krampestillende medikamentet (beregnet som basen) eller preparatet for hvert middel separat oppløst i destillert vann eller oppløst i en suspensjon av 0,5% hydroksypropyl metylcellulose i destillert vann. Doseringsvolumet var 10 ml/kg.
Rottene ble intubert med forskjellige doser tramadol hydroklorid alene, krampestillende medikament alene, kombinerte doser av tramadol hydroklorid og krampestillende medikament eller bindemiddel slik som destillert vann eller en suspensjon av 0,5% hydroksypropyl metylcellulose i destillert vann.
Analyse av antiallodynisk virkning
Innenfor en bestemt tid etter den orale administrering av tramadol hydroklorid alene, det krampestillende medikamentet alene, preparatet omfattende en kombinasjon av tramadol hydroklorid og det krampestillende medikamentet eller bindemiddelet alene ble PWT-testen utført. Hver rotte ble anvendt i fordelingen av kun et enkelt doseforhold.
Analysene av mulige synergistiske virkninger for preparatene ved hvert faste forhold ble bestemt (RJ. Tallarida, et al, Life Sel, 1989,45, 947). Denne fremgangsmåten involverer bestemmelsen av totalmengden i blandingen som er nødvendig for å frembringe en spesifikk synergistisk antiallodynisk virkning ved 50% dosenivået (det vil si, EDsomixeller Z^) og den tilsvarende totale mengde som vil forventes under simpel tilsetning (ED5oaddeller Zadd). Når det gjelder at Zmix < Zaddfor et spesifikt fast-forhold, da har dette preparat en synergistisk antiallodynisk virkning. Begge verdiene ED50mix og ED50adder tilfeldig variabler. ED5omix ble bestemt ut fra dose-reaksjonskurven for et bestemt fast forhold for komponentene, ED5oaddble beregnet fra ED50-verdier for de individuelle medikamentene. Zmixble deretter sammenlignet med Zaddvia en Student's t-test.
Interaksjonen mellom tramadol hydroklorid og det krampestillende medikamentet ble bestemt ved presise forhold av tramadol hydroklorid og det krampestillende medikamentet. Multiple (typisk 4-6) kodede doser av hver utvalgte kombinasjon ble studert for synergistisk antiallodynisk virkning ved å anvende et eksperimentert design som tillot den fullstendige randomisering av de testede separate doseformene.
Eksempel Al
Synergistisk virkning av tramadol/ topiramat preparat
Interaksjonen for utvalgte, presise forhold basert på en brøkdel av ED5o-verdiene til tramadol hydroklorid og topiramat for hvert forhold dosert i Chung-modellen er vist ved dataene i tabell 1 og illustrert på isobologrammet på figur 1.
I figur 1 ligger brøkdelen av ED5o-verdiene for de individuelle medikamentene alene på deres respektive akser. For eksempel var ED5o-verdiene for tramadol alene ved 2 timer etter-dosering 94,47 mg/kg og er illustrert i figur 1 ved verdien 1. ED5o-verdien for topiramat alene ved 2 timer etter dosering var 98,04 mg/kg og er illustrert i figur 1 ved verdien til 1. Derfor representerer linjen som forbinder ED5o-verdiene for de to separate medikamentene den beregnede simple additivitet for den antiallodyniske virkningen ved forskjellige forhold.
Ifølge hver av de studerte kombinasjonene representerer punktet ved den stjerne-merkede bokstav (for eksempel A<*>) den teoretiske additive ED5o-verdi (Zadd) for et bestemt doseforhold. Videre representerer punktene merket A, B og C den faktiske eksperimentelle bestemte brøkdel av ED5o-verdiene (ZmiX) for tramadol hydroklorid og topiramat kombinasjonene i de respektive forholdene 3:1,1:1 og 1:3.
Hver av de testede fastsatte ratiokombinasjonene viste signifikant antiallodynisk synergi (ved å anvende Studenfs t-test ved punktene A og B, 0,01 nivå og ved punkt C, 0,05 nivå). Således er synergien tydelig (for eksempel Zadd/ZniiX-forholdet for A<*>/A var 4,87 og for C<*>/C var 1,69) og ble observert over et bredt område av doseforhold.
Eksempel A2
Synergistisk virkning av tramadol/ gabapentin preparat
Interaksjonen av utvalgte, presise forhold basert på en fraksjon av ED5o-verdiene til tramadol hydroklorid og gabapentin for hvert dosert forhold i Chung modellen er vist som data i tabell 2. Den faste forhold kombinasjonen i 9:1 avslørte signifikant antiallodynisk synergi (p < 0,05).
synergistisk antiallodynisk virkning ved 50% dosenivå (dvs. ED5omixeller Zmix) og den korresponderende totalmengden som ville være ventet under enkel tilsetning (ED5oaddeller Zadd).
<*>Synergistisk kombinasjon
Generell fremgangsmåte B
Fremgangsmåte for testing av antinosiseptiv virkning av preparatet
Fremgangsmåten anvendt for å bestemme og sammenligne den synergistiske virkningen av preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelsen for hvilken det er en bra korrelasjon med human virkning for behandling av smerte er fremgangsmåten, med mindre modifikasjoner, for målingen av antinosisepsjon funnet i mus varmplate modellen (Eddy og Leimbach, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1953, 107, 385-393, og 0'Callaghan og Holtzman, J. Pharmcol. Exp. Ther., 1975, 192, 497-505). Mus ble anbragt på en oppvarmet overflate (48°C) og tidsintervallet (sekunder) mellom anbringelse og rysting, slikking eller bortgjemming av bakpoten ble registrert som premedikament latensreaksjonen. Den samme fremgangsmåte ble gjentatt på forskjellige tidspunkter etter at testmedikamentet var administrert p.o., 10 ml/kg.
Innenfor en bestemt tid etter den orale administrering av tramadol hydroklorid, topiramat eller en kombinasjon av tramadol hydroklorid og topiramat ble testingen utført. Hver mus ble kun anvendt i evalueringen av en enkelt dose av et enkelt doseforhold. 48°C muse varmplaten ble anvendt for å beregne % maksimal mulig effekt (% MPE) ifølge formelen:
% MPE = [( Testlatens - førmedikament latens)! x 100
(Avrytelsestid - førmedikament latens)
Analysen av mulig synergistisk virkning ved hvert fast forhold ble bestemt som beskrevet av Tallarida et al., ovenfor.
Fremstillingen av preparatdoser av tramadol hydroklorid og topiramat Doseringsmaterialene ble alle fremstilt i bindemidlet, en suspensjon av 0,5% hydroksypropyl metylcellulose i destillert vann, og medikament vektene ble beregnet som den frie basen. Tramadolløsningen ble fremstilt først og det passende volum av denne løsning ble tilsatt til en ren mengde topiramat for å oppnå den ferdige doseringssuspensjonen. Medikamentvekter ble beregnet som den frie basen. De nødvendige dosene ble fremstilt separat og dosert oralt i et volum på 10 ml/kg pr. mus.
Eksempel Bl
Synergistisk virkning på tramadol/ topiramat preparatet
Dose-respons studier ble utført for tramadol, for topiramat og for et 3:1 forhold av tramadoktopiramat kombinert. Tramadol alene og den kombinerte testen utviste en dose-avhengig antinosiseptiv virkning (tabell 5, figur 3). Full antinosiseptiv virkning ble observert for høyere doser for tramadol og kombinasjonen tramadoktopiramat. Ved et 3:1 forhold utviste kombinasjonen av tramadol og topiramat administrert oralt synergi i frembringelsen av en antinosiseptiv virkning i 48°C mus varmplatetesten. Dette studiet bekrefter den brede synergien av tramadokkrampestillende medikament kombinasjoner i smertefulle tilstander.

Claims (5)

1. Farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon av et tramadol materiale hvor nevnte materiale er én av (IR, 2R eller IS, 2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)-cyclohexanol (tramadol), dets N-oxid derivat (tramadol N-oxid) og dets O-desmetyl derivat (O-desmetyl tramadol) og det krampestillende medikamentet gabapentin.
2. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2, hvor tramadol materialet og gabapentin er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 2:1 til omkring 20:1.
3. Anvendelse av en kombinasjon omfattende et tramadol materiale og det krampestillende medikamentet gabapentin for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en smertetilstand eller en neurologisk eller psykiatrisk forstyrrelse i et pattedyr.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor tramadol materialet og det krampestillende medikamentet gabapentin, er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 2:1 til omkring 20:1.
5. Anvendelse i følge et hvilket som helst av kravene 3-4, hvor tramadolmaterialet og det krampestillende medikamentet gabapentin er tilstede i et forhold basert på en brøkdel av deres respektive ED5o-verdier, hvilket forhold er fra omkring 9:1 til omkring 15:1.
NO20020728A 1999-08-20 2002-02-13 Farmasoytisk preparat omfattende en kombinasjon av tramadol materiale og et krampestillende medikament samt anvendelse derav NO332342B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15020199P 1999-08-20 1999-08-20
PCT/US2000/021622 WO2001013904A2 (en) 1999-08-20 2000-08-09 Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020728D0 NO20020728D0 (no) 2002-02-13
NO20020728L NO20020728L (no) 2002-04-05
NO332342B1 true NO332342B1 (no) 2012-09-03

Family

ID=22533492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020728A NO332342B1 (no) 1999-08-20 2002-02-13 Farmasoytisk preparat omfattende en kombinasjon av tramadol materiale og et krampestillende medikament samt anvendelse derav

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6562865B1 (no)
EP (1) EP1210118B1 (no)
JP (1) JP4977297B2 (no)
KR (1) KR100758609B1 (no)
CN (1) CN1198651C (no)
AR (1) AR032132A1 (no)
AT (1) ATE284223T1 (no)
AU (1) AU782759B2 (no)
BG (1) BG65996B1 (no)
BR (1) BRPI0013439B8 (no)
CA (1) CA2381797C (no)
CO (1) CO5190667A1 (no)
CR (1) CR6593A (no)
CZ (1) CZ2002524A3 (no)
DE (1) DE60016602T2 (no)
EA (1) EA006598B1 (no)
ES (1) ES2234651T3 (no)
HU (1) HUP0203198A3 (no)
IL (2) IL148019A0 (no)
MX (1) MXPA02001820A (no)
MY (1) MY136985A (no)
NO (1) NO332342B1 (no)
NZ (1) NZ517106A (no)
PL (1) PL213323B1 (no)
PT (1) PT1210118E (no)
SK (1) SK286621B6 (no)
TR (1) TR200201067T2 (no)
TW (1) TWI259769B (no)
UA (1) UA75868C2 (no)
WO (1) WO2001013904A2 (no)
ZA (1) ZA200201403B (no)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100243956B1 (ko) 1991-09-06 2000-03-02 랄프 알. 팔로 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
EP1210118B1 (en) 1999-08-20 2004-12-08 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
US20030092759A1 (en) * 2001-09-24 2003-05-15 Abuzzahab Faruk S. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of restless limb syndrome and periodic limb movement disorder
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
AU2003213242A1 (en) * 2002-02-26 2003-09-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Co-therapy for the treatment of migraine comprising anticonvulsant derivatives and anti-migraine agents
EP1364649A1 (en) 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
IL165383A0 (en) 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2004043374A2 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treating cancer using proteasome inhibitors
TW200427448A (en) * 2002-12-13 2004-12-16 Cilag Ag Controlled release preparations comprising tramadol and topiramate
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
KR101043789B1 (ko) * 2003-03-31 2011-06-27 (주)에이스딕시오 디지털 신호 처리를 이용한 전력 측정기 및 그 전력 측정 방법과 그 방법을 수행하는 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체
WO2005114181A2 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 Pfizer Limited Assay method
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
TW200612905A (en) * 2004-06-16 2006-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
MY142329A (en) * 2004-08-24 2010-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents.
CA2584854A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbamate compounds for use in treating neurodegenerative disorders
CA2605180A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Alza Corporation Controlled delivery dosage form of tramadol and gabapentin
KR20080012360A (ko) 2005-05-20 2008-02-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. 설파미드 유도체의 제조 방법
US20070021500A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-25 Twyman Roy E Methods for neuroprotection
US20070112017A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
MXPA05011735A (es) * 2005-11-01 2007-04-30 Leopoldo Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden combinaciones de analgesicos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor agudo y cronico.
US8492431B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191452A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191449A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070293476A1 (en) * 2006-05-19 2007-12-20 Smith-Swintosky Virginia L Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
TW200812573A (en) * 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
TWI397417B (zh) * 2006-06-15 2013-06-01 Ucb Pharma Gmbh 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物
US9744137B2 (en) * 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
ES2354319T3 (es) * 2006-10-27 2011-03-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Procedimientos para el tratamiento de trastornos de comportamiento disruptivo.
AU2007319141B2 (en) 2006-11-17 2013-01-10 Supernus Pharmaceuticals Inc. Sustained-release formulations of topiramate
MX2009003911A (es) * 2006-12-04 2009-05-28 Supernus Pharmaceuticals Inc Formulaciones de liberacion inmediata, mejoradas de topiramato.
US20090076128A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia Llc Deuterium-enriched topiramate
US8263652B2 (en) 2007-10-31 2012-09-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Stabilized pediatric suspension of carisbamate
US8356315B2 (en) * 2007-12-03 2013-01-15 Koncelik Jr Lawrence J Setting television default channel
EP2250148B1 (en) 2008-01-25 2016-08-17 XenoPort, Inc. Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acids and methods of use
CA2706575C (en) * 2008-01-25 2015-07-14 Xenoport, Inc. Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
US7868043B2 (en) 2008-01-25 2011-01-11 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
EP2116618A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
US8809385B2 (en) 2008-06-23 2014-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
KR101851120B1 (ko) * 2008-09-05 2018-04-23 그뤼넨탈 게엠베하 3-（3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필）-페놀과 항간질제의 약제학적 병용물
US20110053914A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination Comprising 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol or 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol and an Antiepileptic
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
CA2805371C (en) 2010-07-30 2017-10-31 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent or prophylactic agent for neuropathic pain
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US10702485B2 (en) * 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
RU2533979C1 (ru) * 2013-03-11 2014-11-27 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения центральных стенозирующих злокачественных опухолей трахеи и бронхов
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
DE102013009114A1 (de) * 2013-05-29 2014-12-04 Franz Gerstheimer Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen
IL260369B2 (en) 2016-01-06 2024-03-01 Lonza Ag Inhibition of protein breakdown for improved production
US11464756B1 (en) 2017-05-19 2022-10-11 Jerry Darm Mecuna pruriens, L-DOPA and 5-HTP based dietary supplements, pharmaceutical formulations and uses thereof
CN112188892A (zh) 2018-03-20 2021-01-05 阿布拉科斯生物科学有限公司 通过mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的施用治疗中枢神经系统障碍的方法
WO2020044070A1 (es) 2018-08-30 2020-03-05 Grünenthal GmbH Combinación farmacéutica sinérgica que comprende tramadol clorhidrato y pregabalina, y su uso para el tratamiento del dolor neuropático
US20220362202A1 (en) * 2019-06-27 2022-11-17 Numan Labo Llc Drug For Treating And Preventing Dementia
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3562589A (en) * 1968-09-09 1971-02-09 Ite Imperial Corp Electrically resetting undervoltage trip for circuit breakers
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4587252A (en) * 1984-12-18 1986-05-06 Brighton Pharmaceutical, Inc. Hydrocodone/ibuprofen pharmaceutical compositions and method
US4569937A (en) * 1985-02-11 1986-02-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen
EP0534628B1 (en) 1991-09-06 1996-11-20 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use
KR100243956B1 (ko) * 1991-09-06 2000-03-02 랄프 알. 팔로 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물
US5516803A (en) 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
EP1283203A1 (en) 1996-08-14 2003-02-12 G.D. Searle & Co. Crystalline form of 4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl) benzene-sulfonamide
ATE293458T1 (de) * 1996-08-23 2005-05-15 Algos Pharm Corp Antikonvulsive mitteln enthaltende zubereitung zur behandlung von neuropathischen schmerzen
US5760007A (en) * 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
ATE279919T1 (de) * 1997-08-15 2004-11-15 Carolyn Ann Fairbanks Agmatin für die behandlung neuropathischer schmerzen
DE69832712T2 (de) * 1997-09-08 2006-06-22 Warner-Lambert Company Llc Analgetische zusammensetzung enthaltend antiepileptische arzneistoffe und deren verwendungen
EP1210118B1 (en) 1999-08-20 2004-12-08 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug

Also Published As

Publication number Publication date
BG65996B1 (bg) 2010-09-30
KR100758609B1 (ko) 2007-09-13
CA2381797C (en) 2008-04-15
EA006598B1 (ru) 2006-02-24
SK286621B6 (sk) 2009-02-05
PT1210118E (pt) 2005-02-28
CA2381797A1 (en) 2001-03-01
TR200201067T2 (tr) 2002-09-23
UA75868C2 (en) 2006-06-15
JP2003507421A (ja) 2003-02-25
BG106420A (bg) 2002-09-30
SK2262002A3 (en) 2003-02-04
BRPI0013439B1 (pt) 2012-07-24
BRPI0013439A (pt) 2002-04-30
US6562865B1 (en) 2003-05-13
EP1210118A2 (en) 2002-06-05
AU6895800A (en) 2001-03-19
CZ2002524A3 (cs) 2002-11-13
EA200200183A1 (ru) 2002-08-29
ES2234651T3 (es) 2005-07-01
DE60016602D1 (de) 2005-01-13
WO2001013904A2 (en) 2001-03-01
ZA200201403B (en) 2003-07-30
BRPI0013439B8 (pt) 2021-07-06
CN1379686A (zh) 2002-11-13
ATE284223T1 (de) 2004-12-15
WO2001013904A3 (en) 2001-06-14
NO20020728L (no) 2002-04-05
DE60016602T2 (de) 2005-11-03
KR20020025221A (ko) 2002-04-03
MY136985A (en) 2008-12-31
JP4977297B2 (ja) 2012-07-18
NO20020728D0 (no) 2002-02-13
IL148019A (en) 2012-03-29
IL148019A0 (en) 2002-09-12
CN1198651C (zh) 2005-04-27
AU782759B2 (en) 2005-08-25
EP1210118B1 (en) 2004-12-08
CR6593A (es) 2009-01-16
NZ517106A (en) 2005-04-29
PL213323B1 (pl) 2013-02-28
CO5190667A1 (es) 2002-08-29
PL353266A1 (en) 2003-11-03
HUP0203198A3 (en) 2005-07-28
AR032132A1 (es) 2003-10-29
MXPA02001820A (es) 2003-07-14
TWI259769B (en) 2006-08-11
HUP0203198A2 (hu) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332342B1 (no) Farmasoytisk preparat omfattende en kombinasjon av tramadol materiale og et krampestillende medikament samt anvendelse derav
CA1241604A (en) Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
NO302736B1 (no) Farmasöytisk preparat omfattende tramadol og ibuprofen
JPH08512055A (ja) 神経学的疾患および精神病関連症状の治療のための薬剤組成物ならびにその使用
UA80055C2 (en) Combination of nmda-receptor antagonist and selective inhibitor of serotonin reuptake for a depression and other pscihiatric disorders treatment
NO300197B1 (no) Preparater omfattende tramadol og et opioid
MX2015003812A (es) Combinacion de rasagilina y pridopidina para tratar trastornos neurodegenerativos, en particular enfermedad de huntington.
Jasinski et al. Effects of diethylpropion and d‐amphetamine after subcutaneous and oral administration
WO1995031194A1 (en) Compositions for treatment of chronic inflammatory diseases
EP1643985B1 (en) The combination of a serotonin reuptake inhibitors and agomelatine
Fernandez-Sanchez et al. Nefopam, an analogue of orphenadrine, protects against both NMDA receptor-dependent and independent veratridine-induced neurotoxicity
US20070082956A1 (en) The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity.
MXPA05011735A (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden combinaciones de analgesicos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor agudo y cronico.
Lopes et al. Chronic administration of NMDA glycine partial agonists induces tolerance in the Porsolt swim test
EP2891491A1 (en) Use of (r)-phenylpiracetam for the treatment of sleep disorders
US20140315938A1 (en) Compositions for controlling food intake and uses therefor
US20080081839A1 (en) Compounds useful for treating neurological disorders
WO2024052895A1 (en) Combinations comprising psychedelics for the treatment of schizophrenia and other neuropsychiatric and neurologic disorders
Benoliel et al. Pharmacotherapy of chronic orofacial pain
Kamath Study of Anticonvulsant effect of Simvastatin in Maximal Electroshock and Pentylenetetrazole Induced Seizure Model In Albino Mice

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired