JP2005512965A - 不穏四肢症候群および定期的四肢運動障害の処置に有用な抗痙攣誘導体 - Google Patents
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Abstract
内在する原因にかかわらず、不穏四肢症候群、より具体的には不穏下肢症候群、不穏上腕症候群、定期的四肢運動障害および関連する睡眠障害を処置するために有用な抗痙攣誘導体。
Description
本発明は、不穏下肢症候群(restless legs syndrome)、不穏上腕症候群(restless arm syndrome)、定期的四肢運動障害(periodic limb movement disorder)および関連する睡眠障害(sleep disturbances)を含む、不穏四肢症候群および定期的四肢運動障害の処置に有用な抗痙攣誘導体(anticonvulsant derivatives)を対象とする。
式I:
の化合物は動物試験で著しく有効な抗痙攣剤である、構造として新規な抗癲癇化合物である(非特許文献1、2、3および4参照)。これらの化合物は3件の米国特許文献1、2および3によりカバーされている(are covered)(特許文献1、2および3参照)。これらの化合物の1つ、トピラメートとして知られる2,3:4,5−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−β−D−フルクトピラノース・スルファメートは、ヒトの癲癇の臨床試験で、単純および複合部分発作および続発性全身発作の処置における付加的療法としてもしくは単独療法として有効であることが示され(非特許文献5、6、7および8参照)、そして最近米国、欧州および世界中の大部分のその他の市場で、単純および複合部分癲癇をもつ患者の発作および原発性もしくは続発性全身発作をもつ患者の発作の処置のために市販されている。
式Iの化合物は最初、マウスにおける伝統的な最大電気ショック発作(MES)において抗痙攣作用を有することが発見された(非特許文献9参照)。その後の研究により、式Iの化合物はまた、ラットにおけるMES試験においても著しく有効であることが示された。トピラメートはまた、数匹の齧歯類の癲癇モデル(非特許文献10参照)およびキンドリング癲癇の動物モデル(非特許文献11参照)の発作を有効に阻害することが発見された。
エクボーン氏症候群(Ekborn’s syndrome)としても知られている不穏四肢症候群(RLS)は静止もしくは睡眠中に下肢に対称性および/もしくは非対称性異常錯感覚(dysesthesia)を誘起する一般的な(common)、慢性障害である。上腕の不穏運動も起る可能性がある。症状には夜間、段階1の睡眠中および段階IIの睡眠中に起る不随意の、律動的応答運動が含まれる。睡眠は混乱され、その後に日中の疲労を伴なう。それは大部分原発性もしくは遺伝的疾患であるが、尿毒症、糖尿病、リューマチ性関節炎、原発性アミロイド沈着症もしくは悪性腫瘍と関連する可能性がある。臨床試験により、原因となる全身疾患もしくは軽度の末梢神経障害の証拠を示すことができるが、より頻繁には正常である。RLSの病理学は今だ明白ではないが、様々な要素には中枢神経系のドーパミンおよびアヘン剤受容体の機能異常が含まれる。不穏四肢症候群の症状は、共存する鉄欠乏性貧血の是正にまたはレボドパ(levodopa)、ブロモクリプチン(bromocriptine)等のようなドーパミン作用剤、ジアゼパム(diazepam)、クロナゼパム(clonazepam)等のようなベンゾジアゼピン、もしくはコデイン、プロポキシフェン、オキシコドン等のようなアヘン剤による処置に応答することができる。
更に、不穏四肢症候群と関連した予期できない動作はまた、配偶者の被害者に影響を与え、調節されない動作の結果として睡眠障害および傷害の可能性をもたらすであろう。夫婦はしばしば別のベッドにおける睡眠に退避し、そのため彼らの生活の質に著しく影響を与えるであろう。
RLSの主要なもしくは最も重要な処置には、トリアゾラム、テムアゼパム、フルラゼパム、クアゼパム、エスタゾラム、アルプラゾラム、ジアゼパム、クロンアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、ゾルピデム、ザレプロンおよびゾピクロンのようなベンゾジアゼピン、カルビドパ/レボドパ、シネメット、ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、トルカポン、エンタカポンおよびアマンタジンのようなドーパミン作用剤、並びにプロポキシフェン、コデイン、コデインを伴なうタイレノール、ペンタゾシン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホン、メペリジン、ファンタニル、メタドン、モルフィン、レボルファノールタルトレートおよびトラマドールのような沈痛薬を含む沈静/催眠剤が含まれる。
二次的な処置のオプションには、ガバペンチン、カルバムアゼピン、ジバルプロエックスナトリウムおよびプロミドンのような抗発作剤、クロニジン、プロプラノロールおよびジルチアゼムのような高血圧剤(hypertensive medications)、リオレサールのような多発性硬化症剤、並びにアモキサピン、アミトリプチリン、ペルフェナジン、クロルジアゼポキシド、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、ペルフェナジン、プロトリプチリン、フェナジン、トラニルシプロミン、ヴェンラファキシン、パロキセチン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、シタロプラム、マプロチリン、トラゾドン、ブプロピオン、フルボキサミンマレエート、クロミプラミンおよびミルタゼピンのような抗鬱剤が含まれる(非特許文献12、13および14参照)。
カフェインの使用はRLSの症状を増強することが認められている。実際、RLS患者はしばしば、メチルキサンチン−含有製品、特にコーヒーもしくはソフトドリンクのようなカフェイン添加飲料および紅茶のようなテオフィリン−含有飲料並びにチョコレートのようなアミン−含有食品を避けるように推奨される。アルコールの消費もまた大部分の個体の症状の期間もしくは程度の増加と関連付けられてきた。鉄、葉酸、ビタミンB12およびマグネシウムのサプリメントを含む非薬理学的療法も示唆されてきた。更に、研究者により最近、血液試料により測定して、フェリチンレベルを検査することができる、適当な鉄貯蔵物の原因となる欠乏により、RLSが悪化もしくは誘発される可能性があることも発見された。フェリチンレベルが50mcg/Lより少ないことが認められると、鉄の追加が有益であることが判明するかも知れない。
様々な薬剤もまたRLSを悪化させることが報告されている。これらの薬剤には、高血圧および心症状を処置するために使用されるカルシウム−チャンネル阻害剤、レグラン(Reglan)メトクロプラミド、幾つかの抗嘔吐剤、幾つかの風邪およびアレルギー剤、ハロペリドールおよびフェノチアジンを含む主要トランキライザー並びに抗発作剤のフェニトインが含まれる。何人かの患者は抗鬱剤の使用によりRLSのかれらの症状に改善を報告したが、抗鬱剤の使用がRLSの症状を悪化させる場合の方が多い(非特許文献15参照)。例えば、最近の症例研究により、抗鬱剤のセルトラリンと関連したRLS症状の増加が報告されている(非特許文献16参照)。
睡眠症候群における定期的四肢運動障害(PLMD)もしくは定期的四肢運動はRLSとは異なる障害である。PLMDは睡眠中の下肢および/もしくは上肢の類型的な、定期的な運動と定義される定期的な四肢の運動を示す。PLMDは睡眠中に覚醒(arousals)もしくは目覚め(awakenings)を引き起こしても引き起こさなくてもよい(非特許文献17、18,19および20参照)。PLMDの最近の処置のオプションはRLSの処置に使用されるものに類似している(非特許文献21、22、23および24参照)。
今や、本明細書に定義されたような式Iの化合物が、内在する原因にかかわらず、不穏四肢症候群および定期的四肢運動障害および関連した睡眠障害の処置に有用であることが発見された。
本発明の1態様には不穏四肢症候群の処置がある。本発明のもう1つの態様には、薬剤により誘発されたもしくは薬剤により悪化した不穏四肢症候群の処置がある。
本発明のもう1つの態様には、定期的四肢運動障害の処置がある。本発明のもう1つの態様には、薬剤に誘発されたもしくは薬剤により悪化した定期的四肢運動障害の処置がある。
本発明のもう1つの態様には、不穏四肢症候群もしくは定期的四肢運動障害と関連した睡眠障害の処置がある。
米国特許第4,513,006号明細書
米国特許第5,242,942号明細書
米国特許第5,384,327号明細書
MARYANOFF,B.E,NORTEY,S.O.,GARDOCKI,J.F.,SHANK,R.P.AND DODGSON,S.P.J.Med.Chem.1987,30,880−887
MARYANOFF,B.E.,COSTANZO,M.J.,SHANK,R.P.,SCHUPSKY,J.J.,ORTEGON,M.E.,AND VAUGHT J.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.1993,3,2653−2656
SHANK,R.P.GARDOCKI,J.F.,VAUGHT,J.L.,DAVIS,C.B.,SCHUPSKY,J.J.,RAFFA,R.B.,DODGSON,S.J.,NORTEY,S.O.,MARYANOFF,B.E.,Epilepsia 1994,35,450−460
MARYANOFF BE,COSTANZO MJ,NORTEY SO,GRECO MN,SHANK RP,SCHUPSKY JJ,ORTEGON MP,VAUGHT JL.J.Med.Chem.1998,41,1315−1342
E.FAUGHT,B.J.WILDER,R.E.RAMSEY,R.A.REIFE,L.D.KRAMER,G.W.PLEDGER,R.M.KARIM et.al.,Epilepsia 1995,36(S4),33
S.K.SACHDEO,R.C.SACHDEO,R.A.REIFE,P.LIM and G.PLEDGER,Epilepsia 1995,36(S4)33
T.A.GLAUSER,Epilepsia 1999,40(S5),S71−80
R.C.SACHDEO,Clin.Pharmacokinet.1998,34,335−346
SHANK,R.P.,GARDOCKI,J.F.,VAUGHT,J.L.,DAVIS,C.B.,SCHUPSKY,J.J.,RAFFA,R.B.,DODGSON,S.J.,NORTEY,S.O.,and MARYANOFF,B.E.,Epilepsia 1994,35,450−460
J.NAKAMURA,S.TAMURA,T.KANDA,A.ISHII,K.ISHIHARA,T.SERIKAWA,J.YAMADA,and M.SASA,Eur.J.Pharmacol.1994,254,83−89
A.WAUQUIER and S.ZHOU, Epilepsy Res.1996,24,73−77
The Southern Califormia RLS Support Group,Treatment Page,www.rlshelp.org:Adler CH,Clin.Neuropharmacol.,1997,20(2),148−151
Merren MD,South Med.J.,1998,91(8),739−44
Wetter TC,Pollmacher T,J.Neurol.,1997,244(4 Suppl 1),S37−45
Restless Legs Syndrome Foundation Homepage,FAQ,www.rls.org
Hargrave,R.andBeckley,D.J.,Psychosomatics,39(2),1998,pp177−178
Trenkwalder C,Walters AS,Hening W,Neurol Clin 1996,14(3):629−50
Krueger BR,Mayo Clin Proc 1990,65(7):999−1006
Picchietti DL,Walters AS,Sleep1996,9(9):747−8
Kageyama T,Kabuto M,Nitta H,Kurokawa Y,Taira K,Suzuki S,Takemoto T,Psychiatry Clin Neurosci 2000,54(3):296−8
Saletu M,Anderer P,Saletu−Zyhlarz G,Prause W,Semler B,Zoghlami A,Gruber G,Hauer C,Saletu B,Eur Neuropsychopharumacol 2001,11(2):153−61
Chesson AL Jr,Wise M,Davila D,Johnson S,Littner M,Anderson WM,Hartse K,Rafecas J,Sleep 1999,1;22(7):961−8
Hening W,Allen R,Earley C,Kushida C,Picchietti D,Silber M,Sleep 1999,1;22(7):970−99
Ehrenberg BL,Eisensehr I,Corbett KE,Crowley PF,Walters AS,J Clin Psychopharmacol 2000,20(5):574−8
従って、下記の式(I):
[式中、XはOもしくはCH2であり、かつR1、R2、R3、R4およびR5は以後に定義されるようなものである]
の化合物が不穏下肢症候群、不穏上腕症候群および関連睡眠障害に有用であることが発見された。
の化合物が不穏下肢症候群、不穏上腕症候群および関連睡眠障害に有用であることが発見された。
本明細書で使用される用語「不穏四肢症候群」は、内在する原因にかかわらず、不穏下肢症候群(エクボーン氏症候群)、不穏上腕症候群および関連睡眠障害を含むこととする。
本明細書で使用される用語「定期的四肢運動障害」は、被験者が睡眠中に下肢および/もしくは上肢の類型的な、定期的運動を経験そして/もしくは示す状態を意味することとする。
本明細書で使用される用語「薬剤により誘発されたもしくは薬剤により悪化した不穏四肢症候群」は、その原因もしくは重篤度が惹起された、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤もしくはその他のセロトニン作用剤による薬剤処置に起因させることができる不穏下肢、不穏上腕および関連睡眠障害を意味することとする。
本明細書で使用される用語「薬剤に誘発されたもしくは薬剤で悪化した定期的四肢運動障害」は、その原因もしくは重篤度が惹起された、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤もしくはその他のセロトニン作用剤による薬剤処置に起因させることができる定期的四肢運動障害を意味することとする。
本明細書で使用される用語「被験者(subject)」は、処置、観察もしくは実験の対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表わす。
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、処置されている疾患もしくは障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医学博士もしくはその他の臨床医により追求されている、組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医学的応答を誘発する有効化合物もしくは医薬の量を意味する。
本発明のスルファメートは下記の式(I):
式中、
XはCH2もしくは酸素であり、
R1は水素もしくはアルキルであり、そして
R2、R3、R4およびR5は独立に水素もしくは低級アルキルであり、そしてXがCH2である時は、R4およびR5が一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、かつXが酸素である時は、R2とR3および/もしくはR4とR5が一緒になって下記の式(II):
XはCH2もしくは酸素であり、
R1は水素もしくはアルキルであり、そして
R2、R3、R4およびR5は独立に水素もしくは低級アルキルであり、そしてXがCH2である時は、R4およびR5が一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、かつXが酸素である時は、R2とR3および/もしくはR4とR5が一緒になって下記の式(II):
(ここで、
R6およびR7は同一もしくは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであって、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する)
のメチレンジオキシ基であってもよい、
のものである。
R6およびR7は同一もしくは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであって、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する)
のメチレンジオキシ基であってもよい、
のものである。
R1はとりわけ、水素もしくは、メチル、エチルおよびイソ−プロピルのような約1〜4炭素のアルキルである。本明細書をとおしてアルキルには、直鎖および分枝鎖アルキルが含まれる。R2、R3、R4、R5、R6およびR7に対するアルキル基は約1〜3炭素のものであり、メチル、エチル、イソ−プロピルおよびn−プロピルが含まれる。XがCH2である時は、R4およびR5は組合わされて6−員のX−含有環に縮合されたベンゼン環を形成する、すなわちR4およびR5はアルカトリエン基=C−CH=CH−CH=により定義される。
式(I)の化合物の具体的な群はXが酸素でありR2とR3およびR4とR5の両方が一緒になって式(II)のメチレンジオキシ基(ここで、R6およびR7は両方とも水素、両方ともアルキルであるかまたは組み合わされてスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、とりわけR6およびR7が両方ともメチルのようなアルキルである)であるものである。化合物の第2の群はXがCH2であり、R4およびR5が一緒になってベンゼン環を形成するものである。式(I)の化合物の第3の群はR2およびR3両方が水素であるものである。
式(I)の化合物は下記の方法により合成することができる:
(a)約−20℃〜25℃の温度で、トルエン、THFもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、カリウムt−ブトキシトもしくはナトリウム水素化物のような塩基の存在下における式RCH2OHのアルコールの、式ClSO2NH2もしくはClSO2NHR1のクロロスルファメートとの反応、
ここで、
Rは下記の式(III):
(a)約−20℃〜25℃の温度で、トルエン、THFもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、カリウムt−ブトキシトもしくはナトリウム水素化物のような塩基の存在下における式RCH2OHのアルコールの、式ClSO2NH2もしくはClSO2NHR1のクロロスルファメートとの反応、
ここで、
Rは下記の式(III):
の部分である、
(b)ジエチルエーテルもしくはメチレンクロリドのような溶媒中で約−40℃〜25℃の温度で、トリエチルアミンもしくはピリジンのような塩基の存在下での式RCH2OHのアルコールの、式SO2Cl2のスルフリルクロリドとの反応により式RCH2OSO2Clのクロロスルフェートを生成する。
(b)ジエチルエーテルもしくはメチレンクロリドのような溶媒中で約−40℃〜25℃の温度で、トリエチルアミンもしくはピリジンのような塩基の存在下での式RCH2OHのアルコールの、式SO2Cl2のスルフリルクロリドとの反応により式RCH2OSO2Clのクロロスルフェートを生成する。
次に式RCH2OSO2Clのクロロスルフェートをメチレンクロリドもしくはアセトニトリルのような溶媒中で約40〜25℃の温度で式R1NH2のアミンと反応させて、式(I)の化合物を生成することができる。(b)の反応条件はまた、T.Tsuchiya等によりTetrahedron Lett.1978,3365中に記載されている。
(c)M.HedayatullahによりTetrahedron Lett.,1975、2455中に記載されたように、クロロスルフェートRCH2OSO2Clの、メチレンクロリドもしくはアセトニトリルのような溶媒中でのナトリウムアジドのような金属アジドとの反応により式RCH2OSO2N3のアジドスルフェートを生成する。次にアジドスルフェートを式(I)の化合物に還元する、ここでR1は、例えば貴金属およびH2とともにもしくはメタノールのような溶媒中で銅金属とともに加熱することによる、触媒水素化による水素である。
(c)M.HedayatullahによりTetrahedron Lett.,1975、2455中に記載されたように、クロロスルフェートRCH2OSO2Clの、メチレンクロリドもしくはアセトニトリルのような溶媒中でのナトリウムアジドのような金属アジドとの反応により式RCH2OSO2N3のアジドスルフェートを生成する。次にアジドスルフェートを式(I)の化合物に還元する、ここでR1は、例えば貴金属およびH2とともにもしくはメタノールのような溶媒中で銅金属とともに加熱することによる、触媒水素化による水素である。
式RCH2OHの出発物質は購入してもよいし、もしくは当該技術分野で知られているように得ることができる。例えば、R2とR3およびR4とR5が両方とも同一で、式(II)のものである式RCH2OHの出発物質はCarbohydr.Res.1970,14,35中のR.F.Bradyの方法によりまたは、塩酸のようなプロトン酸もしくは塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で、ハロ炭素、例えばメチレンクロリドのような溶媒中で約25℃の温度でR6COR7ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルの、フルクトースとの反応により得ることができる。トリメチルシリルエノールエーテル反応はJ.Org.Chem.1973,38,3935中にG.L.Larspm等により記載されている。
更に、式RCOOHおよびRCHOのカルボン酸およびアルデヒドは標準の還元法、例えば、”近代合成反応(Modern Synthetic Reactions)”,第2版、ページ45〜144(1972)中にH.O.Houseにより記載されたように、約0℃〜100℃の温度で、ジクライム、THFもしくはトルエンのような不活性溶媒中で、リチウムアルミナム水素化物、ナトリウムホウ水素化物もしくはボラン−THF複合体との反応により、式RCH2OHの化合物に還元することができる。
式I:の化合物はまた、引用により本明細書に編入されている、米国特許第4,513,006号、5,242,942号および5,384,327号明細書に開示された方法により製造することができる。
式Iの化合物には様々な個々の異性体並びにそれらのラセミ体、例えば様々なアルファおよびベータ結合物、すなわち6−員環上のR2、R3、R4およびR5の、図の面の下方および上方の結合物(attachments)が含まれる。好ましくはメチレンジオキシ基(II)の酸素は6−員環の同側上に結合される。
本明細書で使用される略語は下記に定義されるようである:
H.S.=睡眠時(就寝時)
b.i.d.=bis in deim(1日2回)
Prn=per necessitatem(必要に応じて)。
不穏下肢症候群、不穏上腕症候群および関連睡眠障害を処置するための式Iの化合物の効力は、下記により詳細に記載されるように、最近の臨床症例の研究結果に基づく。
H.S.=睡眠時(就寝時)
b.i.d.=bis in deim(1日2回)
Prn=per necessitatem(必要に応じて)。
不穏下肢症候群、不穏上腕症候群および関連睡眠障害を処置するための式Iの化合物の効力は、下記により詳細に記載されるように、最近の臨床症例の研究結果に基づく。
第1の症例では、女性患者が16歳の若年以来、再発性抑鬱および不穏下肢症候群(RLS)を示してきた。処置の前は、就眠の15分以内に、患者はその下肢の調節されない動作により覚醒した。5年間、患者はフルオキセチンHCl60mgで処置されてきたが、薬剤は興奮および性欲喪失のような望ましくない副作用をもたらしたのみであった。患者はまた、RLSを処置するためにロラゼパムおよびアルプラゾラムを使用してきて、いくらか有効であった。
患者はRLSの処置のために最初25mgで、徐々に75mg/1日に投与量を増量したトピラメートに切り替えた。セルトラリンHCl100mg/1日をその併発した抑鬱の処置のために追加した。ロラゼパムおよびアルプラゾラムは中止した。RLSおよび抑鬱症状の両方が軽減した。
患者は生涯にわたる混乱した、睡眠/覚醒スケジュール障害、抑鬱およびRLSを有した40歳男性であった。患者は最初はRLSに対して5mg/1日のトリキセンリフェニジル(trixenryphenidyl)で処置されたが、口の渇き、視力のぼやけおよび記憶喪失を含む副作用を経験した。次に患者はクロナゼパム2〜4mg/1日に切り替えたが、RLSの症状にはほとんど有効な効果がなかった。過去15年間、患者はまた、カリソプロドール、クロルジアゼポキシドHCl、クロラゼペート二カリウム、メプロバメート、フェノバルビタール、フルラゼパムHCl、プロメタジン、レボドパおよびカルビドパをも使用し、RLSの制御に幾らか有効であった。
トピラメートを25mg/1日で開始し、6カ月の期間中に300mg/1日に徐々に増量した。患者は不穏下肢症候群の症状が有効に減少したことを報告した。
患者は診断された再発性単極性抑鬱、外傷後ストレス障害、パニック障害、ニコチン、アルコールおよびマリファナ依存性を有する44歳男性であった。患者はまた、偏頭痛および不穏下肢症候群を訴えた。
患者はトピラメート25mgHSで開始し、投与量は100mgHSに増加され、次に更に200mgHSの最終投与量に増加された。併用薬剤療法には、クロナゼパム2mg/1日、デシプラミンHCl10mg/1日、クロニジン0.3gb.i.d.、ミルタゼピン15mgHS、トリアムシノロンアセトニドprn、アルブテロールprn、カリウム99m、A〜Zマルチビタミン1x/1日およびフルチカソンプロピオネートprnが含まれた。
患者は100mgHSのトピラメートが不穏下肢症候群に対し6mgHSのクロナゼパムと同様に有効であり、そして併用された2薬剤が、いずれの薬剤単独よりもRLSに対して有効であったと報告した。患者はまた、トピラメートがRLSに対しカリソプロドールより有効であったと報告した。
従って、不穏下肢症候群を処置するためには、式(I)の化合物を1日1回もしくは2回約10〜650mgの範囲で、好ましくは1日約25〜約325mgの範囲で繰り返しの経口投与量を投与することにより使用することができる。
投与することができる最適投与量は当業者により容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与法、調製物の濃度および疾患状態の進行度とともに変動するであろう。更に、患者の性別、年齢、体重、食餌、投与時間および合併疾患を含む、処置されている具体的な患者と関連した要素が投与量を調整する必要をもたらすであろう。
本発明の医薬組成物を調製するためには、1種もしくは複数の式(I)のスルファメート化合物を通例の医薬配合法に従う医薬担体とともに完全に混合され、その担体は投与に所望される調製形態に応じて広範な形態を採ることができ、例えば、i.v.用滅菌注射用調製物は適当な可溶化剤を使用して調製されるであろう。単位投与量は有効成分約15〜200mgを含有すると考えられる。トピラメートは現在、有効成分25mg、100mgもしくは200mgを含有する丸い錠剤で経口投与用に入手できる。錠剤は下記の不活性成分の幾つかもしくはすべてを含有する:水和ラクトース、前以てゼラチン化されたデンプン、ミクロクリスタルセルロース、ナトリウムデンプングリコレート、マグネシウムステアレート、精製水、カルナバワックス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄およびポリソルベート80。
本発明は1種もしくは複数の式(I)の化合物の医薬としての投与に関する場合、1種もしくは複数の式(I)の化合物は当業者の一人に明白であると考えられるあらゆる適切な方法により投与することができる。より具体的には、1種もしくは複数の式(I)の化合物は経口に限定はされないで、肺、腹腔内(ip)、静脈内(iv)、筋肉内(im)、皮下(sc)、経皮、口腔内、鼻腔内、舌下および直腸を含むあらゆる非経口法により投与することができる。本明細書に記載された治療効果を与えるあらゆる投与量もしくは投与回数が本発明における使用に適することは当業者に容易に明白であろう。
以上の明細は、具体的な説明の目的で実施例を提供されて、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は下記の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入るようなすべての通例の変化物、適合物および/もしくは修飾物を包含することが理解されるであろう。
Claims (15)
- 治療的有効量の式I:
XはCH2もしくは酸素であり、
R1は水素もしくはアルキルであり、そして
R2、R3、R4およびR5は独立に水素もしくは低級アルキルであり、そしてXがCH2である時は、R4およびR5が一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、かつXが酸素である時は、R2とR3および/もしくはR4とR5が一緒になって下記の式(II):
R6およびR7は同一であるかもしくは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであって、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する)
のメチレンジオキシ基であってもよい、
の化合物の投与を含んで成る、それを必要とする被験者の不穏四肢症候群の処置法。 - 式Iの化合物がトピラメートである、請求項1の方法。
- トピラメートの治療的有効量が1日約10〜約650mgである、請求項2の方法。
- トピラメートの治療的有効量が1日に1回もしくは2回約25〜約325mgである、請求項3の方法。
- 不穏四肢症候群が不穏下肢症候群である、請求項1の方法。
- 不穏四肢症候群が薬剤により誘発されたもしくは薬剤により悪化した不穏四肢症候群である、請求項1の方法。
- 治療的有効量の式I:
XはCH2もしくは酸素であり、
R1は水素もしくはアルキルであり、そして
R2、R3、R4およびR5は独立に水素もしくは低級アルキルであり、そしてXがCH2である時は、R4およびR5が一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、かつXが酸素である時は、R2とR3および/もしくはR4とR5が一緒になって下記の式(II):
R6およびR7は同一であるかもしくは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであって、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する)
のメチレンジオキシ基であってもよい、
の化合物の投与を含んで成る、それを必要とする被験者の定期的四肢運動障害の処置法。 - 式Iの化合物がトピラメートである、請求項7の方法。
- トピラメートの治療的有効量が1日約10〜約650mgである、請求項8の方法。
- トピラメートの治療的有効量が1日に1回もしくは2回約25〜約325mgである、請求項9の方法。
- 定期的四肢運動障害が薬剤に誘発されたもしくは薬剤により悪化した定期的四肢運動障害である、請求項7の方法。
- 治療的有効量の式I:
XはCH2もしくは酸素であり、
R1は水素もしくはアルキルであり、そして
R2、R3、R4およびR5は独立に水素もしくは低級アルキルであり、そしてXがCH2である時は、R4およびR5が一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、かつXが酸素である時は、R2とR3および/もしくはR4とR5が一緒になって下記の式(II):
R6およびR7は同一であるかもしくは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであって、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する)
のメチレンジオキシ基であってもよい、
の化合物の投与を含んで成る、それを必要とする被験者の不穏四肢症候群もしくは定期的四肢運動障害と関連する睡眠障害の処置法。 - 式Iの化合物がトピラメートである、請求項12の方法。
- トピラメートの治療的有効量が1日約10〜約650mgである、請求項13の方法。
- トピラメートの治療的有効量が1日に1回もしくは2回約25〜約325mgである、請求項14の方法。
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