JP2003508348A - 新規多型形態の抗糖尿病薬剤：それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）を有する、新規な３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩の多型形態／偽多型形態に関する。また、本発明は、この新規な多型形態またはこれらの混合物及び医薬として許容し得るキャリアを含んでなる医薬品組成物にも関する。本発明の新規な多型形態品は、抗糖尿病剤及び脂質低下剤として、新規な３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸よりも活性である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、新規多型／偽多型形態の３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩、好ま
しくは以下に示される式Ｉを示す（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−
１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン
塩に関する。本発明は、新規多型形態またはそれらの混合物および医薬上許容し
うる担体を含有する医薬組成物に関する。本発明の多型形態は、新規３−［４−
［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプ
ロパン酸より、抗糖尿病薬および脂肪減少剤としていっそう活性である。

【０００２】

【化１４】 本発明は、式（Ｉ）の３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エト
キシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩の新規多型／偽多型
形態の製造方法にも関する。

【０００３】 本発明の上に定義される式（Ｉ）の３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩の多型
形態は、総コレステロール（ＴＣ）を低下させ；高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）を
増加させ、そして低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）を減少させ、そしてそれは、冠状
心臓疾病およびアテローム性硬化症に有益な効果を示す。

【０００４】 本発明の上に定義される式（Ｉ）の３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩の新規
多型形態は、体重を減少させるのに、そして高血圧、冠状心臓疾病、アテローム
性硬化症、発作、末梢血管疾病および関連の障害のような疾病の治療および／ま
たは予防のために有用である。これらの新規多型形態化合物は、家族性コレステ
ロール血症、高トリグリセリド血症の治療のために有用であり、アテローム性リ
ポ蛋白質ＶＬＤＬ（超低密度リポ蛋白）およびＬＤＬを低下させる。本発明の式
（Ｉ）で示される３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
フェニル］−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩の新規多型形態は、糸球体
腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、およびネフロパシ
ーを含めた特定の腎臓疾病の治療のために使用できる。式（Ｉ）の３−［４−［
２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
パン酸のアルギニン塩の新規多型形態は、インシュリン抵抗性（ＩＩ型糖尿病）
、レプチン耐性、損傷を受けたグルコース寛容、異常脂血症；高血圧、肥満、イ
ンシュリン抵抗性、冠状心臓疾病および他の心臓血管障害のようなシンドローム
Ｘに関連した障害の治療および／または予防のためにも有用である。式（Ｉ）の
３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−
エトキシプロパン酸のアルギニン塩のこれらの新規多型形態は、痴呆における認
識機能を改善し、糖尿病の合併症、内皮細胞活性に関連した障害、乾癬、多嚢胞
性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性大腸疾病、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィ
ー、膵炎、動脈硬化症、網膜症、黄色腫、炎症を治療するため、および癌の治療
のための、アルドースレダクターゼ阻害剤としても有用でありうる。本発明の式
（Ｉ）の３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル
］−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩の新規多型形態は、１つまたはそれ
以上のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃ
ｉｄ）誘導体、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコールの
ような脂質低下薬／リポ蛋白低下剤との併用／同時投与により、上記の該疾病の
治療および／または予防に有用である。

【０００５】

【発明の背景】

アテローム性硬化症および他の末梢血管疾病は、数百万の人々の質的生活水準
に影響する主要な原因である。したがって、高コレステロール血症および高脂血
症の病因、および有効な治療攻略法の開発を理解することに相当に注目が向けら
れた。

【０００６】 高コレステロール血症は、「正常」濃度と称される任意に定義された値を超過
する血漿中コレステロール濃度として定義された。最近、コレステロールの「理
想的」血漿中濃度が、全般的人々でのコレステロールの「正常」濃度より非常に
低いこと、および冠状動脈疾病（ＣＡＤ）の危険は、コレステロール濃度が、「
最適な」（または「理想的な」）値より上に上昇する時に増加することが認めら
れた。特に、複数の危険因子を有する個人について、明らかに定義された原因、
および高コレステロール血症およびＣＡＤの間に効果関係がある。コレステロー
ルのほとんどは、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）、中間密度リポ蛋白質（ＩＤＬ）
、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）および部分的に超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）
のような種々のリポ蛋白質とのエステル化形態で存在する。研究は、ＣＡＤおよ
び血清中ＨＤＬ−コレステロール濃度を示すアテローム性硬化症の間の逆関数関
係があること（Ｓｔｅｍｐｆｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２５巻（
１９９１年）、３７３−３８１頁）、およびＬＤＬおよびＶＬＤＬの濃度を増加
しながら、ＣＡＤの危険が増大することを明らかに示す。

【０００７】 ＣＡＤでは、一般に、頚動脈、冠状および大脳の動脈に「脂肪線条」が見出さ
れ、そしてそれは、主に遊離およびエステル化コレステロールである。Ｍｉｌｌ
ｅｒら（Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．、２８２巻（１９８１年）、１７４１−１７４４頁
）は、ＨＤＬ−粒子における増加が、ヒトの冠状動脈での狭窄の部位の数を減少
しうること、および高濃度のＨＤＬ−コレステロールが、アテローム性硬化症の
進行に対して保護できることを示した。Ｐｉｃａｒｄｏら（アテリオスクレロシ
ス（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ） ６巻（１９８６年）４３４−４４１
頁）は、ＨＤＬが、細胞からコレステロールを除去する能力のあることをインビ
トロ実験によって示した。彼らは、ＨＤＬが、組織から過剰の遊離コレステロー
ルを減少させ、そしてそれを肝臓に移動させうること（Ｍａｃｉｋｉｎｎｏｎら
、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６１巻（１９８６年）、２５４８−２５５２頁
）を示唆する。したがって、ＨＤＬコレステロールを増加する剤は、高コレステ
ロール血症および冠状心臓疾病（ＣＨＤ）の治療について治療上の有為性を示す
。

【０００８】 肥満は、豊かな社会で、そして発展途上国で非常によくある疾病であり、そし
て罹患率および死亡率の主要な原因である。それは、過剰な体脂肪蓄積の状態で
ある。肥満の原因は不明である。遺伝的起源のものであるか、または遺伝子型お
よび環境の間の相互作用によって促進されると思われる。原因に関係なく、結果
は、エネルギー摂取対エネルギー消費の間の不均衡による脂肪沈着である。食事
、運動および食欲抑制が、肥満治療の一部であった。その疾病が、冠状心臓疾病
、糖尿病、発作、高脂血症、痛風、変形性関節症、受精能減退、および多くの他
の心理学上および社会上の問題に至りうるので、この疾病と戦うのに充分な治療
の必要性がある。

【０００９】 糖尿病およびインシュリン抵抗性は、世界中の多くの人々の質的生活水準にひ
どく影響を及ぼすさらに別の疾病である。インシュリン抵抗性は、広範な範囲の
濃度を越えてその生物学上の作用を発揮するインシュリンの能力が減退されたこ
とである。インシュリン抵抗性では、体は、この欠陥を補償するために異常に高
い量のインシュリンを分泌する；それに失敗すると、血漿中グルコース濃度は、
必然的に上昇し、そして糖尿病に発展する。先進国の中でも、真性糖尿病は、一
般的な問題であり、そして肥満、高血圧、高脂血症（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．、（１９８５年）７５巻：８０９−８１７頁；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．
（１９８７年）３１７巻：３５０−３５７頁；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、（１９８８年）６６巻：５８０−５８３頁；Ｊ．Ｃｌｉｎ
．Ｉｎｖｅｓｔ．、（１９７５年）６８巻：９５７−９６９頁）および他の腎臓
合併症（国際出願公開公報ＷＯ９５／２１６０８号参照）を含めた多様な異常性
に関連する。インシュリン抵抗性および関連の高インシュリン血症が、肥満、高
血圧、アテローム性硬化症および２型真性糖尿病における原因となる役割を有す
ることは、ここで徐々に認識されつつある。肥満、高血圧およびアンギナとのイ
ンシュリン抵抗性の関連は、中心的病原関連シンドロームＸと同様にインシュリ
ン抵抗性を示す症候群として記述された。

【００１０】 高脂血症は、心臓血管（ＣＶＤ）および他の末梢血管疾病についての一次的原
因である。高い危険性のＣＶＤは、高脂血症で見られる高いＬＤＬ（低密度リポ
蛋白質）およびＶＬＤＬ（超低密度リポ蛋白質）に関する。高脂血症に加えてグ
ルコース不耐症／インシュリン抵抗性を示す患者は、ＣＶＤの高い危険を示す。
過去の膨大な研究は、血漿中トリグリセリドおよび総コレステロール、特にＬＤ
ＬおよびＶＬＤＬの低下およびＨＤＬコレステロールの増加が、心臓血管疾病を
防止する上で助けになることを示した。

【００１１】 ペルオキシソーム増殖剤で活性化されるレセプター（ＰＰＡＲ）は、核のレセ
プタースーパーファミリーの一員である。ガンマ（γ）異型のＰＰＡＲ（ＰＰＡ
Ｒγ）は、脂肪細胞の分化（エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ
）、（１９９４年）１３５巻：７９８−８００頁）およびエネルギー恒常性を制
御する上で関与している（セル（Ｃｅｌｌ）、（１９９５年）８３巻：８０３−
８１２頁）のに対して、アルファ（α）異型のＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα）は、脂肪
酸酸化を仲介し（Ｔｒｅｎｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．、（１９９３年
）４巻：２９１−２９６頁）、それにより血漿中の循環中の遊離脂肪酸の減少を
生じること（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌ．（１９９５年）５巻：６１８−６２１
頁）に関与していることを示した。ＰＰＡＲαアゴニストは、肥満の治療に有用
であることが分かった（ＷＯ９７／３６５７９号）。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲ
γの両方についてのアゴニストである分子についての相乗作用が存在することが
最近開示され、そしてシンドロームＸの治療のために有用であることが示唆され
た（ＷＯ９７／２５０４２号）。インシュリン・感作物質（ＰＰＡＲγアゴニス
ト）およびＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の間の同様の相乗作用が観察され
、そしてそれは、アテローム性硬化症および黄色腫の治療のために有用でありう
る（ＥＰ ０ ７５３ ２９８号）。

【００１２】 ＰＰＡＲγは、脂肪細胞分化で重要な役割を果すことが知られている（セル（
Ｃｅｌｌ）（１９９６年）８７巻、３７７−３８９頁）。ＰＰＡＲのリガンド活
性化は、細胞周期停止を含めた完全な末端分化を引起すのに充分である（セル（
Ｃｅｌｌ）（１９９４年）７９巻、１１４７−１１５６頁）。ＰＰＡＲγは、特
定の細胞で一定に発現され、そしてＰＰＡＲγアゴニストを用いたこの核のレセ
プターの活性化は、脂肪細胞前駆体の終末分化を刺激し、そしてより分化され、
悪性の低い状態（分子細胞（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ）、（１９９８年）
、４６５−４７０頁；発癌（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）、（１９９８年）
、１９４９−５３頁；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、（１９９７年
）９４巻、２３７−２４１頁）および前立腺癌組織の発現の阻害（キャンサー・
リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（１９９８年）５８巻：３３４４
−３３５２頁）の形態学上および分子上の変化特徴を引起す。これは、特定の型
の癌の治療に有用であり、そしてそれは、ＰＰＡＲγを発現し、そして全く毒性
のない化学療法を導きうる。

【００１３】 レプチン抵抗性は、標的細胞が、レプチンシグナルに応答できない症状である
。これは、食品摂取を超過し、そしてエネルギー消費が減少されることにより肥
満を起す可能性があり、そしてグルコース寛容減損、２型糖尿病、心臓血管疾病
およびこのような他の相互に関係した合併症を引起しうる。Ｋａｌｌｅｎら（プ
ロク．ナトル．アカデ．サイ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）（
１９９６年）９３巻、５７９３−５７９６頁）は、インシュリン感作物質が、お
そらく、ＰＰＡＲアゴニスト発現により、したがって血漿中レプチン濃度を低下
させることを報告した。しかし、インシュリン感作特性を示す化合物が、レプチ
ン感作活性をも保有することが最近、開示された。それらは、レプチンに対する
標的細胞応答を改善することによって、循環中の血漿中レプチン濃度を低下させ
る（国際公開公報ＷＯ／９８／０２１５９号）。製薬業界に最近入り込んだ最新
の傾向は、医薬品における多型および所定の医薬品の様々な多型形態の活性にお
ける差異についての研究である。「多型」の用語により、我々は、様々の物理的
形態、結晶形態、結晶性／液晶性／非結晶性（不定形）形態を含むことを意味す
る。これは、特に、多くの抗生物質、抗細菌剤、精神安定剤などが、多型性を示
し、そして所定の医薬品の多型形態のいくつか／一つが、優れた生物利用性を示
し、そして結果として他の形態と比べて非常に高い活性を示すことが観察された
後に、非常に興味深くなった。セルトラリン、フレンチゾール、ラニチジン、ス
ルファチアゾール、インドメタシンなどは、多型性を示す製薬の重要な例のいく
つかである。医薬品における多型性は、最近の関心の問題であり、そして授与さ
れるべき多数の患者から明らかである。２，３を引用すると、米国特許第５７０
０８２０号では、６つの多型形態のトログリタゾンが開示され、米国特許第５２
４８６９９号では、５つの多型形態のセルトラリン・ヒドロクロリドについて開
示されている一方で、欧州特許第０１４５９０号では、４つの多型形態のフレン
チゾールについて記述されている。欧州特許第４９０６４８号および欧州特許第
０２２５２７号は、医薬品における多型性の問題にも関与する。

【００１４】

【発明の概要】

脂質の濃度が増加されることに関連した疾病、アテローム性硬化症、冠状動脈
疾病、シンドロームＸ、グルコース寛容減損、インシュリン抵抗性、２型糖尿病
に至るインシュリン抵抗性およびその糖尿病合併症についての治療および／また
は予防における、インシュリン抵抗性が病態生理学機構であることを特徴とする
疾病の治療のために、そして優れた効率、効能および低い毒性で、高血圧の治療
のために有益な効果を伴って、コレステロールを低下させ、そして体重を減少さ
せるために新規多型形態を開発する目的で、我々は、我々の研究に、上に明記さ
れた疾病の治療で有効な新たな多型形態を開発することに焦点を当てた。この方
向での努力は、式（Ｉ）の多型形態を導いた。

【００１５】 本発明の別の目的は、３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エト
キシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩の多型形態、それら
の立体異性体、それらの医薬上許容しうる溶媒和物、およびＰＰＡＲαおよび／
またはＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性を示し、そして都合によりＰＰＡＲα
および／またはＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性を示すことに加えて、ＨＭＧ
ＣｏＡレダクターゼを阻害しうるそれらまたはそれらの混合物を含有する医薬
組成物を提供することである。

【００１６】 本発明の別の目的は、３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エト
キシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩の新規多型形態、そ
れらの立体異性体、それらの医薬上許容しうる溶媒和物、および毒性効果なしに
、または毒性効果を減少させて、増強された活性を示すそれら、またはそれらの
混合物を含有する医薬組成物を提供することである。

【００１７】 本発明のさらに別の目的は、３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル
）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩の新規多型形
態、それらの立体異性体、それらの医薬上許容しうる溶媒和物の製造方法を提供
することである。

【００１８】 本発明のなお別の目的は、適切な担体、溶媒、希釈剤およびこのような組成物
を製造する上で正常に使用される他の媒体と組合せて、３−［４−［２−（フェ
ノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のア
ルギニン塩の新規多型形態、それらの立体異性体、溶媒和物またはそれらの混合
物を含有する医薬組成物を提供することである。

【００１９】 我々のＰＣＴ公報第ＷＯ９９／１９３１３号で、我々は、一般式（ａ）

【化１５】 で表される新規β−アリールα−オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの医薬
上許容可能な塩、それらを含むそれらの医薬的に溶媒和され、そしてそれらの医
薬上許容しうる組成物を記述した。一般式（ａ）で表される化合物の医薬上の塩
としては、グアニン、アルギニン、グアニジン、ジエチルアミン、コリンおよび
同等物のような有機塩基の塩が挙げられる。特に、開示される化合物としては、
３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−
エトキシプロパン酸が挙げられる。医薬品での多型性の分野での最近の目的は、
特に３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−
２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩のような化合物での多型性の可能性に関
して我々に調査を着手させることを促進した。我々の観察および結果は、本発明
の問題を形成する。

【００２０】 我々の有効な抗糖尿病薬薬剤を見出すことに向けられる継続的研究により、我
々は、３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩が、増強された抗糖尿病薬活性を保有
する様々の多型形態で存在することを観察した。したがって、研究の過程で、我
々は、３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩の少なくとも１１個の多型形態を製造
し、そして研究した。これらの多型は、我々により、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ
Ｖ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘおよびその混合物と称された。

【００２１】

【発明の詳細な記述】

本発明は、３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のアルギニン塩が、多型性を示すという観察に
関し、そしてそれは、今日まで報告されていない。多型形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、
ＩＶおよびＶは、それぞれ、イソプロピルアルコール、アセトン、１，４−ジオ
キサン、ジメチルスルホキシド、およびジメチルホルムアミドのような様々の溶
媒から得られる。形態ＶＩは、任意の形態（形態Ｉ−Ｖ）を水に溶解させ、そし
て凍結乾燥させることによって得られる。同様に、形態ＶＩＩは、任意の形態（
形態Ｉ−Ｖ）をメタノールに溶解させ、そして４０−６０℃で、減圧下で溶媒の
高速蒸散によって得られる。形態ＶＩＩＩは、１，４−ジオキサン中に形態Ｉを
還流させることによって得られる。形態ＩＸは、イソプロピルアルコール中で形
態ＶＩＩＩを還流させることによって得られる。形態Ｘは、形態Ｉを１８５℃に
加熱し、そしてそれを室温に冷却することによって製造される。形態ＸＩは、形
態Ｘを１７５℃に加熱し、そしてそれを室温に冷却することによって製造される
。

【００２２】 粉末Ｘ線回折研究から、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸお
よびＸＩは、自然界で結晶性であることが分かる。形態ＶＩ、ＶＩＩおよびＸは
、不定形特性によりＸ線回折でなんらピークを示さなかった。

【００２３】 多型形態ＩのＤＳＣは、１８１℃で、溶融吸熱を示した。多型形態ＩおよびＸ
の混合物では、１８５℃および１８１℃で、吸熱の１つに対する指標がある。形
態ＩＩは、１３１℃、１６６℃、１７８℃、２１４℃および２７６℃で吸熱を示
し、そして１６９℃で発熱を示す。形態ＩＩＩは、１６８℃での発熱に加えて、
溶融吸熱を１８２℃で示す。形態ＩＶは、１４９℃、１６４℃および１８５℃で
吸熱を、そして１７１℃で発熱を示す。形態Ｖは、１７３℃での溶融発熱に加え
て、１１９℃、１６４℃、１７２℃および１８５℃で吸熱を示す。形態ＶＩは、
１５７℃で発熱を、１７９℃および１８３℃で吸熱を示す。形態ＶＩＩは、１３
２℃で発熱を、そして１７６℃および１８４℃で吸熱を示す。形態ＶＩＩＩでは
、１５８℃で形態ＶＩの類似の発熱、および１７８℃で溶融吸熱がある一方で、
形態ＩＸでは、１７６℃でただ１つの鋭角な溶融吸熱があった。形態Ｘは、１６
３℃で発熱、そして１８４℃で溶融吸熱を示す。形態ＸＩは、１８４℃で溶融吸
熱を示す。

【００２４】 全てのこれらの多型形態は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、紫外線（ＵＶ）および質
量スペクトルデータから明らかなとおり溶液中でと一致することが証明された。
他方、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）および赤外線分光分
析法（ＩＲ）のような固形状態技術は、これらの形態の中の差異を示した。

【００２５】 本発明の特徴によれば、以下のデータによって特徴付けられる、式Ｉを有する
（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル
］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規多型形態Ｉが提供される
： ＤＳＣ：１８１．２１℃で吸熱（１７７．７０℃で開始）（図１３） Ｘ線粉末回折（２θ）：８．１８、１２．４０、１６．６６、１８．８０、
１９．４４、２２．３２、２２．８４、２３．１０、２３．５０、２４．７２、
２９．８４（図１） 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３２４９、３０６２、１７０９、１５８７、
１４８９、１３７４、１２７２、１２４３、１１１２、１０４３、９１９、 ７３７、６７３、５４３（図２５）。

【００２６】 本発明の別の特徴によれば、以下のデータによって特徴付けられる、式Ｉを有
する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規多型形態ＩＩが提供
される： ＤＳＣ：１３１℃、１６６．２４℃および１７８．９６℃で吸熱（図１４）
１６９．７３℃で発熱 Ｘ線粉末回折（２θ）：６．７８、１１．５、１２．０８、１６．４４、 １９．３４、２２．３０、２２．７２、２４．４０、２６．６６（図２） 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３０５５、１７１１、１５８９、１５１０、
１４９１、１３７６、１２７４、１１１１、１０３９、８１０、７３０、５４３
（図２６）。

【００２７】 本発明のさらに別の特徴によれば、以下のデータによって特徴付けられる、式
Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ
］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規の多型形態Ｉ
ＩＩが提供される： ＤＳＣ：１８２．２０℃で吸熱（１７１℃で開始）（図１５） ９９．６６℃、１６４．３８℃で少量の吸熱 １６８．００℃で発熱 Ｘ線粉末回折（２θ）：６．８０、１２．１０、１５．８４、１７．０２、
１９．４０、２２．３２、２２．６８、２４．３８、２６．３６（図３） 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３０６１、１７１０、１５８８、１５１０、
１４９１、１３７９、１２７３、１１１０、１０４０、８０５、７３９、および
５４３（図２７） 本発明のさらに別の特徴によれば、以下のデータによって特徴付けられる、式
Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ
］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規の多型形態Ｉ
Ｖが提供される： ＤＳＣ：１４９．８５℃、１８５．６０℃で吸熱（１４７．７８℃で開始）
（図１６）、 １６４．５１℃で少量の吸熱、 １７１．８０℃で少量の発熱 Ｘ線粉末回折（２θ）：６．７８、１２．６６、１５．９６、１６．５４、
１９．３４、２２．７８、２４．４２、２６．７０、３１．７０（図４） 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３０５６、１７１１、１５８９、１４９３、
１３８１、１２７４、１２４２、１１０１、１０６０、８０５、７４３、および
５４３．７（図２８）。

【００２８】 本発明のさらに別の特徴によれば、以下のデータによって特徴付けられる、式
Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ
］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規の多型形態Ｖ
が提供される： ＤＳＣ：１８５．９５℃で吸熱（１７８．０９℃で開始）（図１７） １１９．８１℃、１６４．６９℃、１７２．４４℃で少量の吸熱 １７３．８２℃で少量の発熱 Ｘ線粉末回折（２θ）：６．７６、１２．１０、１５．９６、１７．００、
１８．５０、１９．４０、２２．３８、２２．４４、２４．４４、２６．３０（
図５） 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３２６６、３０５５、１７１１、１５８９、
１５１０、１４９２、１３７９、１２７４、１１７５、１１１１、１０４０、 ９１８、８１９、７３０、６７６、５４４（図２９）。

【００２９】 本発明のさらに別の特徴によれば、以下のデータによって特徴付けられる、式
Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ
］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規の多型形態Ｖ
Ｉが提供される： ＤＳＣ：１７９．１１℃および１８３．６９℃で吸熱（１５７．９８℃で開
始）（図１８） ７７．８０℃で少量の吸熱 １５７．９８℃で発熱 Ｘ線粉末回折（２θ）：それの不定形特性により回折ピークなし（図６） 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３０６５、１６２９、１４９０、１３７７、
１２７３、１２４４、１１０９、１０４２、８０５、７４０、５３９（図３０）
。

【００３０】 本発明のさらに別の特徴によれば、以下のデータによって特徴付けられる、式
Ｉを示す（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規の多型形態ＶＩ
Ｉが提供される： ＤＳＣ：１７６．６３℃で（１６９．０６℃で開始）および１８４．０９℃
で吸熱（図１９） １３２．９３℃で発熱 Ｘ線粉末回折（２θ）：それの不定形特性により回折ピークなし（図７） 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３０６５、１６２９、１４９０、１３７７、
１２７３、１１０９、１０４２、７４０、５４１（図３１）。

【００３１】 本発明のさらに別の特徴によれば、以下のデータによって特徴付けられる、式
Ｉを示す（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規の多型形態ＶＩ
ＩＩが提供される： ＤＳＣ：１７８．１２℃で吸熱（１６７．１５℃で開始）（図２０） １５２．７２℃で少量の吸熱 １５８．２７℃で発熱 Ｘ線粉末回折（２θ）：４．１６、１１．０２、１５．９４、１９．５０、
２０．２２、２２．２２、２７．３８（図８） 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３１５１、１６２９、１４９０、１３７８、
１２７２、１２４４、１１０４、１０４１、７４２、５４９（図３２） 本発明のさらに別の特徴によれば、以下のデータによって特徴付けられる、式
Ｉに示す（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規の多型形態ＩＸ
が提供される： ＤＳＣ：１７６．６７℃で吸熱（１７３．３６℃で開始）（図２１） Ｘ線粉末回折（２θ）：８．２０、１２．４２、１６．６６、１８．８０、
１９．４４、２２．３０、２３．０８、２７．３８、２８．４８、２９．８４（
図９） 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３０６６、１５８８、１４８９、１３７６、
１２７３、１２４３、１１１０、１０４３、９１９、８０５、７３７、５４３（
図３３）。

【００３２】 本発明のさらに別の特徴によれば、以下のデータによって特徴付けられる、式
Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ
］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規の多型形態Ｘ
が提供される： ＤＳＣ：１８４．５３℃で吸熱（図２２） １６２．６７℃で発熱 Ｘ線粉末回折（２θ）：それの不定形特性により回折ピークなし（図１０） 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３４１３、１６３０、１５１１、１４９１、１３
７７、１２７３、１２４４、１１７６、１１０８、７４１（図３４）。

【００３３】 本発明のさらに別の特徴によれば、以下のデータによって特徴付けられる、式
Ｉに示す（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規の多型形態ＸＩ
が提供される： ＤＳＣ：１８４．４０℃で吸熱（１７７．６７℃で開始）（図２３） Ｘ線粉末回折（２θ）：７．３８、７．５６、１１．９０、１２．３２、 １４．８０、１６．４０、１９．５８、２０．４８、２２．３４、２２．９０、
２３．５４（図１１） 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３３８３、２９２５、１６２９、１５１０、
１４９０、１３７７、１２７３、１２４３、１０９０、１０４１、７３９、 ５３９（図３５） 本発明のさらに別の特徴によれば、以下のデータによって特徴付けられる、式
Ｉに示す（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態ＩおよびＸ
の新規混合物が提供される： ＤＳＣ：１８１．２８℃、１８５．３１℃で吸熱（１７３．５４℃で開始）
（図２４） Ｘ線粉末回折（２θ）：８．１６、１２．４０、１６．６４、１８．７８、
１９．４２、２２．３４、２２．８０、２３．０８、２９．８４（図１２） 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３２４７、３０６６、１７０８、１５８７、
１５１０、１４８９、１３７５、１２７３、１２４４、１１７８、１１１１、 １０４３、８０５、７３７、６７３、５４３（図３６） 本発明の別の特徴によれば、 （ｉ）公知方法を使用して（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸を合成し、そして有機
溶媒に溶解させること、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液に、一定に攪拌しなからゆっくりと水中に
溶解したＬ−アルギニンを添加すること、 （ｉｉｉ）１８−３０時間の範囲にある期間、４０−８０℃の温度で反応混合
液を攪拌して、白色結晶性沈殿を得ること、 （ｉｖ）上の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈殿を濾過すること、およ
び （ｖ）４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度で真空で乾燥させ
て、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉを得ることを特徴
とする、先に記述された特徴を示す、式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（
フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸
のＬ−アルギニン塩の新規多型形態Ｉの製造方法が提供がされる。

【００３４】 攪拌工程（ｉｉｉ）で使用される温度は、好ましくは、４０−５０℃でありう
る。

【００３５】 本発明の別の特徴によれば、 （ｉ）公知方法を使用して（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸を合成し、そして有機
溶媒に溶解させること、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液に、一定に攪拌しなからゆっくりと水中に
溶解したＬ−アルギニンを添加すること、 （ｉｉｉ）９０−１００時間の範囲にある期間、室温で反応混合液を攪拌して
、白色結晶性沈殿を得ること、 （ｉｖ）上の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈殿を濾過すること、およ
び （ｖ）４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度で真空で乾燥させ
て、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉを得ることを特徴
とする、先に記述された特徴を示す、式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（
フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸
のＬ−アルギニン塩の新規多型形態Ｉの製造の代替的方法が提供される。

【００３６】 本発明の別の特徴によれば、 （ｉ）公知方法を使用して（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸を合成し、そしてアセ
トンに溶解させること、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液に、一定に攪拌しなからゆっくりと水中に
溶解したＬ−アルギニンを添加すること、 （ｉｉｉ）１８−３０時間の範囲にある期間、室温で反応混合液を攪拌して、
白色結晶性沈殿を得ること、 （ｉｖ）上の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈殿を濾過すること、およ
び （ｖ）４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度で真空で乾燥させ
て、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態ＩＩを得ることを特
徴とする、先に記述された特徴を示す、式Ｉの（２Ｓ）３−［４−［２−（フェ
ノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ
−アルギニン塩の新規多型形態ＩＩの製造方法が提供される。

【００３７】 本発明のさらに別の特徴によれば、 （ｉ）公知方法を使用して（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸を合成し、そして１，
４−ジオキサンに溶解させること、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液に、一定に攪拌しなからゆっくりと水中に
溶解したＬ−アルギニンを添加すること、 （ｉｉｉ）１８−３０時間の範囲にある期間、室温で反応混合液を攪拌して、
白色結晶性沈殿を得ること、 （ｉｖ）上の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈殿を濾過すること、およ
び （ｖ）４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度で真空で乾燥させ
て、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態ＩＩＩを得ることを
特徴とする、先に記述された特徴を示す、式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２
−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパ
ン酸のＬ−アルギニン塩の新規多型形態ＩＩＩの製造方法が提供される。

【００３８】 本発明のさらに別の特徴によれば、 （ｉ）公知方法を使用して（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸を合成し、そしてジメ
チルスルホキシドに溶解させること、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液に、一定に攪拌しなからゆっくりと水中に
溶解したＬ−アルギニンを添加すること、 （ｉｉｉ）１８−３０時間の範囲にある期間、室温で反応混合液を攪拌して、
白色結晶性沈殿を得ること、 （ｉｖ）上の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈殿を濾過すること、およ
び （ｖ）４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度で真空で乾燥させ
て、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態ＩＶを得ることを特
徴とする、先に記述された特徴を示す、式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−
（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン
酸のＬ−アルギニン塩の新規多型形態ＩＶの製造方法が提供される。

【００３９】 本発明の別の特徴によれば、 （ｉ）公知方法を使用して（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸を合成し、そしてジメ
チルホルムアミドに溶解させること、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液に、一定に攪拌しなからゆっくりと水中に
溶解したＬ−アルギニンを添加すること、 （ｉｉｉ）１８−３０時間の範囲にある期間、室温で反応混合液を攪拌して、
白色結晶性沈殿を得ること、 （ｉｖ）上の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈殿を濾過すること、およ
び （ｖ）４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度で真空で乾燥させ
て、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｖを得ることを特徴
とする、先に記述された特徴を示す、式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（
フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸
のＬ−アルギニン塩の新規多型形態Ｖの製造方法が提供される。

【００４０】 本発明の別の特徴によれば、 （ｉ）（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｉ−Ｖのい
ずれかを水に溶解させること、および （ｉｉ）生じた溶液を凍結乾燥させて、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキ
サジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−ア
ルギニン塩の形態ＶＩを得ることを特徴とする、先に記述された特徴を示す、式
Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ
］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規多型形態ＶＩ
の製造方法が提供される。

【００４１】 本発明の別の特徴によれば、 （ｉ）（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｉ−Ｖのい
ずれかをメタノールに溶解させること、および （ｉｉ）生じた溶液を真空で蒸散させて、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノ
キサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−
アルギニン塩の形態ＶＩＩの不定形白色粉末を得ることを特徴とする、先に記述
された特徴を示す、式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−
１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン
塩の新規多型形態ＶＩＩの製造方法が提供される。

【００４２】 本発明の別の特徴によれば、 （ｉ）公知方法を使用して（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸を合成し、そして有機
溶媒に溶解させること、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液に、一定に攪拌しなからゆっくりと水中に
溶解したＬ−アルギニンを添加すること、 （ｉｉｉ）１８−３０時間の範囲にある期間、４０−８０℃の温度で反応混合
液を攪拌して、白色結晶性沈殿を得ること、 （ｉｖ）上の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈殿を濾過すること、およ
び （ｖ）４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度で真空で乾燥させ
て、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉを得ること、 （ｖｉ）８−１６時間の範囲にある期間、１，４−ジオキサン中で、工程（ｖ
）で上で得られた（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エ
トキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉを還
流させること、および （ｖｉｉ）濾過し、そして４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温
度で真空で乾燥させて、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イ
ル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態
ＶＩＩＩを得ることを特徴とする、先に記述された特徴を示す、式Ｉを有する（
２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規多型形態ＶＩＩＩの製造方
法が提供される。

【００４３】 本発明の別の特徴によれば、 （ｉ）公知方法を使用して（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸を合成し、そして有機
溶媒に溶解させること、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液に、一定に攪拌しなからゆっくりと水中に
溶解したＬ−アルギニンを添加すること、 （ｉｉｉ）１８−３０時間の範囲にある期間、４０−８０℃の温度で反応混合
液を攪拌して、白色結晶性沈殿を得ること、 （ｉｖ）上の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈殿を濾過すること、およ
び （ｖ）４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度で真空で乾燥させ
て、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉを得ること、 （ｖｉ）８−１６時間の範囲にある期間、１，４−ジオキサン中で、工程（ｖ
）で上で得られた（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エ
トキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉを還
流させること、 （ｖｉｉ）濾過し、そして４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温
度で真空で乾燥させて、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イ
ル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態
ＶＩＩＩを得ること、 （ｖｉｉｉ）８−１６時間の範囲にある期間、イソプロピルアルコール中で、
上の工程（ｖｉｉ）で得られた（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１
０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩
の形態ＶＩＩＩを還流させること、および （ｉｘ）濾過し、そして４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度
で真空で乾燥させて、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル
）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉ
Ｘを得ることを特徴とする、先に記述された特徴を示す、式Ｉを有する（２Ｓ）
３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−
エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規多型形態ＩＸの製造方法が提供さ
れる。

【００４４】 本発明の別の特徴によれば、 （ｉ）公知方法を使用して（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸を合成し、そして有機
溶媒に溶解させること、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液に、一定に攪拌しなからゆっくりと水中に
溶解したＬ−アルギニンを添加すること、 （ｉｉｉ）１８−３０時間の範囲にある期間、４０−８０℃の温度で反応混合
液を攪拌して、白色結晶性沈殿を得ること、 （ｉｖ）上の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈殿を濾過すること、およ
び （ｖ）４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度で真空で乾燥させ
て、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉを得ること、およ
び （ｖｉ）工程（ｖ）で得られた多型形態Ｉを１８５℃に加熱し、そしてそれを
室温に冷却して、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エ
トキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｘを得
ることを特徴とする、先に記述された特徴を示す、式Ｉを有する（２Ｓ）３−［
４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキ
シプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規多型形態Ｘの製造方法が提供される。

【００４５】 本発明の別の特徴によれば、 （ｉ）公知方法を使用して（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸を合成し、そして有機
溶媒に溶解させること、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液に、一定に攪拌しなからゆっくりと水中に
溶解したＬ−アルギニンを添加すること、 （ｉｉｉ）１８−３０時間の範囲にある期間、４０−８０℃の温度で反応混合
液を攪拌して、白色結晶性沈殿を得ること、 （ｉｖ）上の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈殿を濾過すること、およ
び （ｖ）４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度で真空で乾燥させ
て、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉを得ること、 （ｖｉ）工程（ｖ）で得られた多型形態Ｉを１８５℃に加熱し、そしてそれを
室温に冷却して、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エ
トキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｘを得
ること、および （ｖｉｉ）工程（ｖｉ）で得られた多型形態Ｘを１７５℃に加熱し、そしてそ
れを室温に冷却して、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル
）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｘ
Ｉを得ることを特徴とする、先に記述された特徴を示す式Ｉを有する（２Ｓ）３
−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エ
トキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の新規多型形態ＸＩの製造方法が提供され
る。

【００４６】 本発明の別の特徴によれば、 （ｉ）公知方法を使用して（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸を合成し、そして有機
溶媒に溶解させること、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液に、一定に攪拌しなからゆっくりと水中に
溶解したＬ−アルギニンを添加すること、 （ｉｉｉ）１８−３０時間の範囲にある期間、室温で反応混合液を攪拌して、
白色結晶性沈殿を分離すること、 （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈殿を濾過すること、および （ｖ）４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度で真空で乾燥させ
て、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェ
ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態ＩおよびＸの混合物
を得ることを特徴とする、先に記述された式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２
−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパ
ン酸のＬ−アルギニン塩の新規多型形態ＩおよびＸの混合物の製造方法が提供さ
れる。

【００４７】 本発明の別の特徴によれば、 （ｉ）イソプロピルアルコール中に（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジ
ン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギ
ニン塩の多型形態ＩＩからＸＩまで、または多型形態ＩおよびＸの混合物のいず
れかを浮遊させ、そして室温で３５−５０時間の期間、室温で、暗所条件下で攪
拌させること、 （ｉｉ）濾過し、そしてイソプロピルアルコールで洗浄し、そして （ｉｉｉ）４−１６時間の範囲にある期間、４０−４５℃の温度で真空で乾燥
させて、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｉを得るこ
とを特徴とする、先に記述された特徴を示す式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［
２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
パン酸のＬ−アルギニン塩の新規多型形態Ｉの製造方法が提供される。

【００４８】 有機溶媒は、アセトニトリル、エタノール、メタノールおよびイソプロパノー
ルから選択される。

【００４９】 本発明は、式（Ｉ）の（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イ
ル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型
形態ＩからＸＩまたは多型形態ＩおよびＸの混合物、および医薬上許容しうる担
体を含有する医薬組成物をも包含する。

【００５０】 本発明は、式（Ｉ）の（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イ
ル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型
形態ＩからＸＩまでのいずれか、および医薬上許容しうる担体の混合物を含有す
る医薬組成物をも包含する。

【００５１】 医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液および同等
物のような通常に使用される形態であってよく、風味剤、甘味剤などを、適切な
固形または液体担体または希釈剤中に、または注射用溶液または懸濁液を形成す
るために適切な滅菌媒体中に含有しうる。このような組成物は、一般的に１から
２５重量％まで、好ましくは１から１５重量％までの活性成分を含有し、その組
成物の残りは、医薬上許容しうる担体、希釈剤または溶媒である。

【００５２】 上に定義されるとおり式（Ｉ）で表される多型形態は、経口、鼻の、肺の、経
皮の、または非経口の、直腸の、デポー剤、皮下の、静脈内の、尿道内の、筋肉
内の、鼻内の、眼の溶液または軟膏を介して、ヒトを含む哺乳類に臨床的に投与
される。経口経路による投与が、好まれ、いっそう都合よく、そして注射の可能
性のある痛みおよび痒みを回避する。しかし、患者が、医薬品を飲み込むことが
できないか、または経口投与に続く吸収が、疾病または他の異常性によるように
損傷を受ける環境では、薬剤は、非経口で投与されることが必須である。いずれ
の経路によっても、投与量は、単回に、または分割用量で投与される、日当たり
約０．０１から約１００ｍｇ／対象の体重ｋｇ、または好ましくは日当たり約０
．０１から約３０ｍｇ／対象の体重ｋｇの範囲内にある。しかし、処置されるべ
き個々の対象についての最適な投与量は、治療の原因になっているヒトによって
決定され、一般的に少量の用量が、最初に投与され、そしてその後、最も適した
投与量を決定するために増大がなされた。

【００５３】 適切な医薬上許容しうる担体としては、固形フィラーまたは希釈剤および滅菌
の水性または有機溶液が挙げられる。有効成分は、上に記述されるとおりの範囲
で所望の投与量を提供するために充分な量でこのような医薬組成物に存在する。
したがって、経口投与については、多型形態は、適切な固形または液体担体、ま
たは希釈剤と組合せて、カプセル剤、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液およ
び同等物を形成しうる。医薬組成物は、所望であれば、風味剤、甘味剤、賦形剤
および同等物のような別の成分を含有しうる。非経口投与については、多型形態
は、無菌水性または有機媒体と組合せて、注射用溶液または懸濁液を形成しうる
。例えば、ゴマまたは落花生油、水性プロピレングリコールおよび同等物中の溶
液が、水溶性の医薬上許容しうる酸付加塩またはその化合物の塩基との塩の水溶
液と共に、使用できる。ポリヒドロキシル化ひまし油に溶解させた有効成分との
水溶液は、注射用溶液としても使用されうる。それにより、この方法で製造され
る注射用溶液は、静脈内、腹膜内、皮下、または筋肉内に投与され得て、そして
筋肉内投与は、ヒトで好まれる。

【００５４】 鼻投与については、製品は、液体担体、特にエアゾル用途については水性担体
に溶解されるか、または浮遊された本発明の多型形態を含有しうる。担体は、プ
ロピレングリコールのような可溶性剤、界面活性剤、レシチン（ホスファチジル
コリン）またはシクロデキストリンのような吸収増強剤、またはパラベンのよう
な防腐剤のような添加剤を含有しうる。

【００５５】 タルクおよび／または炭化水素担持バインダーまたは同等物を有する錠剤、糖
剤またはカプセル剤は、あらゆる経口用途に特に適切である。好ましくは、錠剤
、糖剤またはカプセル剤のための担体としては、ラクトース、コーンスターチお
よび／またはジャガイモ澱粉が挙げられる。シロップまたはエリキシル液は、甘
味担体が使用できる場合に使用しうる。

【００５６】 一般的錠剤製造法は、下に例示される： 錠剤製造例： ａ）１）有効成分 ３０ｇ ２）ラクトース ９５ｇ ３）コーンスターチ ３０ｇ ４）カルボキシメチルセルロース ４４ｇ ５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １０００錠につき２００ｇ 成分１から３までを、水と均一に混錬し、そして減圧下で乾燥させた後造粒す
る。成分４および５を、その顆粒と充分に混合し、そして打錠機によって圧縮し
て、各々３０ｍｇの有効成分を含む１０００個の錠剤を製造する。

【００５７】 ｂ）１）有効成分 ３０ｇ ２）リン酸カルシウム ９０ｇ ３）ラクトース ４０ｇ ４）コーンスターチ ３５ｇ ５）ポリビニルピロリドン ３．５ｇ ６）ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ １０００錠につき２００ｇ 成分１から４までを、５の水性溶液と均一に湿潤させ、そして減圧下で乾燥さ
せた後造粒する。成分６を添加し、そして顆粒を打錠機によって圧縮して、各々
３０ｍｇの成分１を含む１０００個の錠剤を製造する。

【００５８】

【実施例】

（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル
］−２−エトキシプロパン酸の合成は、我々の国際公開公報番号ＷＯ９９／１９
３１３および共に係属中のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９９／００６８３号に記
述される。

【００５９】 本発明は、下に示される実施例で詳細に記述され、そしてそれは、例示のみと
して提供され、したがって、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない。

【００６０】 実施例１−４は、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）
エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態
Ｉの製造方法を例示する。

【００６１】 実施例１ エタノール（２５ｍｌ）中の（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１
０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（１ｇ）の溶液に、
一定に攪拌しながらゆっくりと、水（１．２ｍｌ）中に溶解させたＬ−アルギニ
ンを添加した。反応混合液を、４０−５０℃で、２４時間攪拌した。形成した白
色結晶性沈殿を分離し、そして４０−４５℃で、４時間、真空で乾燥させて、（
２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉ（１．１５ｇ）を得たが
、これは、先に付与された特徴を示す。

【００６２】 実施例２ イソプロピルアルコール（２５ｍｌ）中の（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノ
キサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（１ｇ
）の溶液に、一定に攪拌しながらゆっくりと、水（１．２ｍｌ）中に溶解させた
Ｌ−アルギニンを添加した。反応混合液を、４０−５０℃で、２４時間攪拌した
。形成した白色結晶性沈殿を分離し、そして４０−４５℃で、４時間、真空で乾
燥させて、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ
］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉ（１．２７
ｇ）を得たが、これは、先に付与された特徴を示す。

【００６３】 実施例３ アセトニトリル（２５ｍｌ）中の（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン
−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（１ｇ）の溶液
に、一定に攪拌しながらゆっくりと、水（１．２ｍｌ）中に溶解させたＬ−アル
ギニンを添加した。反応混合液を、４０−５０℃で、２４時間攪拌した。形成し
た白色結晶性沈殿を分離し、そして４０−４５℃で、４時間、真空で乾燥させて
、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニ
ル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉ（１．２４ｇ）を得
たが、これは、先に付与された特徴を示す。

【００６４】 実施例４ メタノール（１５ｍｌ）中の（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１
０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（１ｇ）の溶液に、
一定に攪拌しながらゆっくりと、水（１．２ｍｌ）中に溶解させたＬ−アルギニ
ンを添加した。反応混合液を、４０−５０℃で、２４時間攪拌した。形成した白
色結晶性沈殿を分離し、そして４０−４５℃で、４時間、真空で乾燥させて、（
２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉ（１．０５ｇ）を得たが
、これは、先に付与された特徴を示す。

【００６５】 実施例５ イソプロピルアルコール（２５ｍｌ）中の（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノ
キサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（１ｇ
）の溶液に、一定に攪拌しながらゆっくりと、水（１．２ｍｌ）中に溶解させた
Ｌ−アルギニンを添加した。反応混合液を、室温で、９０−１００時間攪拌した
。形成した白色結晶性沈殿を分離し、そして４０−４５℃で、４時間、真空で乾
燥させて、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ
］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｉ（１．０５
ｇ）を得たが、これは、先に付与された特徴を示す。

【００６６】 実施例６：（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキ
シ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態ＩＩの
製造方法 アセトン（２５ｍｌ）中の（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（１ｇ）の溶液に、一
定に攪拌しながらゆっくりと、水（１．２ｍｌ）中に溶解させたＬ−アルギニン
を添加した。反応混合液を、室温で、２４時間攪拌した。形成した白色結晶性沈
殿を分離し、そして４０−４５℃で、４時間、真空で乾燥させて、（２Ｓ）３−
［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エト
キシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態ＩＩ（１．２９ｇ）を得たが、これは
、先に付与された特徴を示す。

【００６７】 実施例７：（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキ
シ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態ＩＩＩ
の製造方法 １，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサ
ジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（１ｇ）の
溶液に、一定に攪拌しながらゆっくりと、水（１．２ｍｌ）中に溶解させたＬ−
アルギニンを添加した。反応混合液を、室温で、２４時間攪拌した。形成した白
色結晶性沈殿を分離し、そして４０−４５℃で、４時間、真空で乾燥させて、（
２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態ＩＩＩ（１．２５ｇ）を得
たが、これは、先に付与された特徴を示す。

【００６８】 実施例８：（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキ
シ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態ＩＶの
製造方法 ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（１ｇ）の溶液に、一
定に攪拌しながらゆっくりと、水（１．２ｍｌ）中に溶解させたＬ−アルギニン
を添加した。反応混合液を、室温で、２４時間攪拌した。形成した白色結晶性沈
殿を分離し、そして４０−４５℃で、４時間、真空で乾燥させて、（２Ｓ）３−
［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エト
キシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態ＩＩＩ（１．３ｇ）を得たが、これは
、先に付与された特徴を示す。

【００６９】 実施例９：（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキ
シ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｖの製
造方法 ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−
イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（１ｇ）の溶液に、一定
に攪拌しながらゆっくりと、水（１．２ｍｌ）中に溶解させたＬ−アルギニンを
添加した。反応混合液を、室温で、２４時間攪拌した。形成した白色結晶性沈殿
を分離し、そして４０−４５℃で、４時間、真空で乾燥させて、（２Ｓ）３−［
４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキ
シプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｖ（１．１７ｇ）を得たが、これは、先
に付与された特徴を示す。

【００７０】 実施例１０：（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エト
キシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態ＶＩ
の製造方法 上の実施例２で記述された方法によって得られた（２Ｓ）３−［４−［２−（
フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（１ｇ）のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｉを、水（１０ｍｌ）中に溶解させ、そ
して凍結乾燥させて、不定形白色粉末（０．９５ｇ）として、（２Ｓ）３−［４
−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ
プロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態ＶＩを得たが、これは、先に付与された特
徴を示す。

【００７１】 実施例１１：（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エト
キシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態ＶＩ
Ｉの製造方法 上の実施例３で記述された方法によって得られた（２Ｓ）３−［４−［２−（
フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（１ｇ）のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｉを、メタノール（２５ｍｌ）中に溶解
させ、そして真空で蒸散させて、不定形白色粉末（０．９ｇ）として、（２Ｓ）
３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−
エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態ＶＩＩを得たが、これは、先に付
与された特徴を示す。

【００７２】 実施例１２：（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エト
キシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態ＶＩ
ＩＩの製造方法 上の実施例２で記述された方法によって得られた（２Ｓ）３−［４−［２−（
フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸
のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｉ（１ｇ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）
中で還流させ、濾過し、そして真空で乾燥させて、（２Ｓ）３−［４−［２−（
フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸
のＬ−アルギニン塩の形態ＶＩＩＩを得たが、これは、先に付与された特徴を示
す。

【００７３】 実施例１３：（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エト
キシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態ＩＸ
の製造方法 実施例１２で記述された方法によって得られた（２Ｓ）３−［４−［２−（フ
ェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸の
多型形態ＶＩＩＩＬ−アルギニン塩を、イソプロパノール（１０ｍｌ）中で還流
させ、濾過し、そして真空で乾燥させて、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキ
サジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−ア
ルギニン塩の形態ＩＸを得たが、これは、先に付与された特徴を示す。

【００７４】 実施例１４：（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エト
キシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｘの
製造方法 実施例１−５で記述された方法のいずれかによって得られた（２Ｓ）３−［４
−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ
プロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｉを、１８５℃に加熱し、そして室温
に冷却して、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキ
シ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態Ｘを得たが
、これは、先に付与された特徴を示す。

【００７５】 実施例１５：（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エト
キシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態ＸＩ
の製造方法 実施例１４で記述された方法によって得られた（２Ｓ）３−［４−［２−（フ
ェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸の
Ｌ−アルギニン塩の多型形態Ｘを、１７５℃に加熱し、そして室温に冷却して、
（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル
］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形態ＸＩを得たが、これは、
先に付与された特徴を示す。

【００７６】 実施例１６：（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エト
キシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｉお
よびＸの混合物の製造方法 イソプロピルアルコール（２５ｍｌ）中の（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノ
キサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（１ｇ
）の溶液に、一定に攪拌しながらゆっくりと、水（１．２ｍｌ）中に溶解させた
Ｌ−アルギニンを添加した。反応混合液を、室温で、２４時間攪拌した。形成し
た白色結晶性沈殿を分離し、そして４０−４５℃で、４時間、真空で乾燥させて
、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニ
ル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態ＩおよびＸの混合
物（１．０５ｇ）を得た。

【００７７】 実施例１７：（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エト
キシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｉの
製造方法 （２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニ
ル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態ＩおよびＸの混合
物（１．０ｇ）を、イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）中に浮遊させた。反応
フラスコを炭素紙で覆い、そして室温で、３５−５０時間攪拌した。反応混合液
を、濾過し、少量のイソプロピルアルコールで洗浄し、そして４０−４５℃で、
４時間、真空で乾燥させて、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の
多型形態Ｉ（０．９７ｇ）を得た。

【００７８】

【発明の利点】 （２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニ
ル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態は、いっそう活性
／生物利用性であり、したがって、治療または予防のために非常に有用である。

【００７９】 これらの形態を含む処方での容易さは、血漿血中糖および血漿中トリグリセリ
ドを低下するという点で、高い活性／生物利用性を生じる。

【図面の簡単な説明】

Ｘ線粉末回折パターンは、Θ／２Θ配置で水平の測角器を具備したリガクＤ／
Ｍａｘ２２００モデル回折計で得られた。カッパーκα（λ＝１．５４１８Å）
放射線が使用され、そしてサンプルは、３−４５度２Θの間で走査された。

【図１】 形態Ｉの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。

【図２】 形態ＩＩの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。

【図３】 形態ＩＩＩの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。

【図４】 形態ＩＶの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。

【図５】 形態Ｖの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。

【図６】 形態ＶＩの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。

【図７】 形態ＶＩＩの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。

【図８】 形態ＶＩＩＩの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。

【図９】 形態ＩＸの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。

【図１０】 形態Ｘの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。

【図１１】 形態ＸＩの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。

【図１２】 多型形態混合物の特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。 示差走査熱量計は、制御装置を具備したシマズＤＳＣ−５０で行われた。デー
タは、シマズＴＡ−５０ソフトウエアを使用して、ペンティアムＰＣ（パソコン
）で収集された。アルミニウムセルで秤量されるサンプルを、５℃／分の加熱速
度で、室温から２２０℃まで加熱した。空のアルミニウムセルが、対照として使
用された。分析に際し、乾燥窒素気体が３０ｍｌ／分の流量で継続的にＤＳＣセ
ルを通してパージされた。

【図１３】 形態Ｉの特徴的示差走査熱量法サーモグラムである。

【図１４】 形態ＩＩの特徴的示差走査熱量法サーモグラムである。

【図１５】 形態ＩＩＩの特徴的示差走査熱量法サーモグラムである。

【図１６】 形態ＩＶの特徴的示差走査熱量法サーモグラムである。

【図１７】 形態Ｖの特徴的示差走査熱量法サーモグラムである。

【図１８】 形態ＶＩの特徴的示差走査熱量法サーモグラムである。

【図１９】 形態ＶＩＩの特徴的示差走査熱量法サーモグラムである。

【図２０】 形態ＶＩＩＩの特徴的示差走査熱量法サーモグラムである。

【図２１】 形態ＩＸの特徴的示差走査熱量法サーモグラムである。

【図２２】 形態Ｘの特徴的示差走査熱量法サーモグラムである。

【図２３】 形態ＸＩの特徴的示差走査熱量法サーモグラムである。

【図２４】 多型形態混合物の特徴的示差走査熱量法サーモグラムである。 ＦＴ−ＩＲスペクトルは、パーキン−エルマー１６５０ＦＴ−ＩＲ分光光学計
を用いてＫＢｒ分散物として固形状態で記録された。

【図２５】 ＫＢｒ中の形態Ｉの特徴的赤外吸収スペクトルである。

【図２６】 ＫＢｒ中の形態ＩＩの特徴的赤外吸収スペクトルである。

【図２７】 ＫＢｒ中の形態ＩＩＩの特徴的赤外吸収スペクトルである。

【図２８】 ＫＢｒ中の形態ＩＶの特徴的赤外吸収スペクトルである。

【図２９】 ＫＢｒ中の形態Ｖの特徴的赤外吸収スペクトルである。

【図３０】 ＫＢｒ中の形態ＶＩの特徴的赤外吸収スペクトルである。

【図３１】 ＫＢｒ中の形態ＶＩＩの特徴的赤外吸収スペクトルである。

【図３２】 ＫＢｒ中の形態ＶＩＩＩの特徴的赤外吸収スペクトルである。

【図３３】 ＫＢｒ中の形態ＩＸの特徴的赤外吸収スペクトルである。

【図３４】 ＫＢｒ中の形態Ｘの特徴的赤外吸収スペクトルである。

【図３５】 ＫＢｒ中の形態ＸＩの特徴的赤外吸収スペクトルである。

【図３６】 ＫＢｒ中の多型形態混合物の特徴的赤外吸収スペクトルである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 9/12 9/12 13/12 13/12 15/00 15/00 17/06 17/06 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ポトラパリー、ラジェンダー・クマール インド国、ハイドラバード、500 016、ア メールペット ７−１−27、ドクター・レ ディーズ・リサーチ・ファウンデーション 内 (72)発明者 シリシラ、ラジュ インド国、ハイドラバード、500 016、ア メールペット ７−１−27、ドクター・レ ディーズ・リサーチ・ファウンデーション 内 (72)発明者 クリシュナムールシ、ビアス インド国、ハイドラバード、500 016、ア メールペット ７−１−27、ドクター・レ ディーズ・リサーチ・ファウンデーション 内 (72)発明者 ダールマラジャ、スリーニバーサ・ラオ インド国、ハイドラバード、500 016、ア メールペット ７−１−27、ドクター・レ ディーズ・リサーチ・ファウンデーション 内 (72)発明者 マミラパリー、ラマバードラ・サルマ インド国、ハイドラバード、500 016、ア メールペット ７−１−27、ドクター・レ ディーズ・リサーチ・ファウンデーション 内 Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD05 AE01 EA01 EB01 EC08 ED01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC74 GA15 MA01 MA04 MA17 MA21 MA23 MA35 MA37 MA43 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA33 ZA42 ZA45 ZA70 ZA81 ZA89 ZA97 ZB26 ZC33 ZC35 【要約の続き】

Claims (57)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−
   １０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン
   塩の多型形態−Ｉであって、 【化１】 下記のデータによって特徴付けられる多型形態−Ｉ： ＤＳＣ：１８１．２１℃で吸熱（１７７．７０℃で開始）、 Ｘ線粉末回折（２θ）：８．１８、１２．４０、１６．６６．１８．８０
   、１９．４４、２２．３２、２２．８４、２３．１０、２３．５０、２４．７２
   、２９．８４、 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３２４９、３０６２、１７０９、１５８７、
   １４８９、１３７４、１２７２、１２４３、１１１２、１０４３、９１９、 ７３７、６７３、５４３。
2. 【請求項２】 式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−
   １０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン
   塩の多型形態−ＩＩであって、 【化２】 下記のデータによって特徴付けられる多型形態−ＩＩ： ＤＳＣ：１３１℃、１６６．２４℃及び１７８．９６℃で吸熱、 １６９．７３℃で発熱、 Ｘ線粉末回折（２θ）；６．７８、１１．５、１２．０８、１６．４４、
   １９．３４、２２．３０、２２．７２、２４．４０、２６．６６、 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３０５５、１７１１、１５８９、１５１０、
   １４９１、１３７６、１２７４、１１１１、１０３９、８１０、７３０、５４３
   。
3. 【請求項３】 式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−
   １０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン
   塩の多型形態−ＩＩＩであって、 【化３】 下記のデータによって特徴付けられる多型形態−ＩＩＩ： ＤＳＣ：１６８．００℃で発熱、１８２．２０℃で吸熱（１７１℃で開始
   ）、９９．６６℃、１６４．３８℃で少量の吸熱、 Ｘ線粉末回折（２θ）：６．８０、１２．１０、１５．８４、１７．０２
   、１９．４０、２２．３２、２２．６８、２４．３８、２６．３６、 赤外吸収帯（ｃｍ^−１；３０６１．１７１０、１５８８、１５１０、
   １４９１、１３７９、１２７３、１１１０、１０４０、８０５、７３９、及び ５４３。
4. 【請求項４】 式Ｉ有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１
   ０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩
   の多型形態−ＩＶであって、 【化４】 下記のデータによって特徴付けられる多型形態−ＩＶ： ＤＳＣ：１７１．８０℃で少量の発熱、１４９．８５℃、１８５．６０℃
   で吸熱（１４７．７８℃で開始）、１６４．５１℃で少量の吸熱、 Ｘ線粉末回折（２θ）：６．７８、１２．６６、１５．９６、１６．５４
   、１９．３４、２２．７８、２４．４２、２６．７０、３１．７０、 赤外吸収帯（ｃｍ^−１：３０５６、１７１１、１５８９、１４９３、
   １３８１、１２７４、１２４２、１１０１、１０６０、８０５、７４３、及び ５４３．７。
5. 【請求項５】 式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−
   １０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン
   塩の多型形態−Ｖであって、 【化５】 下記のデータによって特徴付けられる多型形態−Ｖ： ＤＳＣ：１７３．８２℃で少量の発熱、１８５．９５℃で吸熱、（１７８
   ．０９℃で開始）、１１９．８１℃、１６４．６９℃、１７２．４４℃で少量の
   吸熱、 Ｘ線粉末回折（２θ）：６．７６、１２．１０、１５．９６、１７．００
   、１８．５０、１９．４０．２２．３８、２２．４４、２４．４４、２６．３０
   、 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３２６６、３０５５、１７１１、１５８９、
   １５１０、１４９２、１３７９、１２７４、１１７５、１１１１、１０４０、 ９１８、８１９、７３０、６７６、５４４。
6. 【請求項６】 式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−
   １０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン
   塩の多型形態−ＶＩであって、 【化６】 下記のデータによって特徴付けられる多型形態−ＶＩ： ＤＳＣ：１５７．９８０℃で発熱、１７９．１１℃及び１８３．６９℃で
   吸熱（１５７．９８℃で開始）、７７．８０℃で少量の吸熱、 Ｘ線粉末回折（２θ）：無定形性のために回折ピークなし、 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）；３０６５、１６２９、１４９０、１３７７、
   １２７３、１２４４、１１０９、１０４２、８０５、７４０、５３９。
7. 【請求項７】 式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−
   １０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン
   塩の多型形態−ＶＩＩであって、 【化７】 下記のデータによって特徴付けられる多型形態−ＶＩＩ： ＤＳＣ：１３２．９３℃で発熱、１７６．６３℃（１６９．０６℃で開始
   ）及び１８４．０９℃で吸熱、 Ｘ線粉末回折（２θ）：無定形性のために回折ピークなし、 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３０６５、１６２９、１４９０、１３７７、
   １２７３、１１０９、１０４２、７４０、５４１。
8. 【請求項８】 式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−
   １０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン
   塩の多型形態−ＶＩＩＩであって、 【化８】 下記のデータによって特徴付けられる多型形態−ＶＩＩＩ： ＤＳＣ：１５８．２７℃で発熱、１７８．１２℃（１６７．１５℃で開始
   ）で吸熱、１５２．７２℃で少量の吸熱、 Ｘ線粉末回折（２θ）：４．１６、１１．０２、１５．９４、１９．５０
   、２０．２２、２２．２２、２７．３８、 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）；３１５１、１６２９、１４９０、１３７８、
   １２７２、１２４４、１１０４、１０４１、７４２、５４９。
9. 【請求項９】 式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−
   １０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン
   塩の多型形態−ＩＸであって、 【化９】 下記のデータによって特徴付けられる多型形態−ＩＸ： ＤＳＣ：で１７６．６７℃吸熱（１７３．３６℃で開始）、（図−２１）
   、 Ｘ線粉末回折（２θ）：８．２０、１２．４２、１６．６６、１８．８０
   、１９．４４、２２．３０、２３．０８、２７．３８、２８．４８、２９．８４
   、（図−９）、 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３０６６、１５８８、１４８９、１３７６、１
   ２７３、１２４３、１１１０、１０４３、９１９、８０５、７３７、５４３、（
   図−３３）。
10. 【請求項１０】 式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン
    −１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニ
    ン塩の多型形態−Ｘであって、 【化１０】 下記のデータによって特徴付けられる多型形態−Ｘ： ＤＳＣ：１８４．５３℃で吸熱、１６２．６７℃で発熱、 Ｘ線粉末回折（２θ）：無定形性のために回折ピークなし、 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３４１３、１６３０、１５１１、１４９１、 ｌ３７７、１２７３、１２４４、１１７６、１１０８、７４１。
11. 【請求項１１】 式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン
    −１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニ
    ン塩の多型形態−ＸＩであって、 【化１１】 下記のデータによって特徴付けられる多型形態−ＸＩ： ＤＳＣ：１８４．４０℃で吸熱（１７７．６７℃で開始）、 Ｘ線粉末回折（２θ）：７．３８、７．５６、１１．９０、１２．３２、
    １４．８０、１６．４０、１９．５８、２０．４８、２２．３４、２２．９０、
    ２３．５４、 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３３８３、２９２５、１６２９、１５１０、
    １４９０、１３７７、１２７３、１２４３、１０９０、１０４１、７３９、 ５３９。
12. 【請求項１２】 式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン
    −１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニ
    ン塩の多型形態Ｉ及び多型形態Ｘの混合物であって、 【化１２】 下記のデータによって特徴付けられる混合物： ＤＳＣ：１８１．２８℃、１８５．３１℃（１７３．５４℃で開始）で吸
    熱、 Ｘ線粉末回折（２θ）：８．１６、１２．４０、１６．６４、１８．７８
    、１９．４２、２２．３４、２２．８０、２３．０８、２９．８４、 赤外吸収帯（ｃｍ^−１）：３２４７、３０６６、１７０８、１５８７、
    １５１０、１４８９、１３７５、１２７３、１２４４、１１７８、１１１１、 １０４３、８０５、７３７、６７３、５４３。
13. 【請求項１３】 式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン
    −１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニ
    ン塩の多型形態Ｉ〜ＸＩの何れか一つ、または多型形態Ｉ及びＸの混合物から選
    ばれる多型形態と、 【化１３】 医薬品として許容し得るキャリア、希釈剤、賦形剤または溶媒和剤を含んでなる
    医薬品組成物。
14. 【請求項１４】 請求項１に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−［
    ２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
    パン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｉの製造方法であって、 （１）既知の方法を使用し、有機溶媒中に溶解して、（２Ｓ）３−［４−［２
    −（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパ
    ン酸を合成し、 （ｉｉ）水中に溶解したＬ−アルギニンを工程（ｉ）で得られた溶液に攪拌し
    ながらゆっくりと添加し、 （ｉｉｉ）この反応混合物を４０−８０℃の温度で１８−３０時間の範囲の間
    攪拌して、白色結晶性沈澱を得、 （ｉｖ）上記の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈澱を濾過し、そして （ｖ）真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥して、（２
    Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−
    ２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｉを得ることを含んで
    なる方法。
15. 【請求項１５】 請求項１に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−［
    ２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
    パン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｉの製造方法であって、 （ｉ）既知の方法を使用し、有機溶媒中に溶解して、（２Ｓ）３−［４−［２
    −（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパ
    ン酸を合成し、 （ｉｉ）水中に溶解したＬ−アルギニンを工程（ｉ）で得られた溶液に攪拌し
    ながらゆっくりと添加し、 （ｉｉｉ）この反応混合物を室温で９０−１００時間の範囲の間攪拌して、白
    色結晶性沈澱を得、 （ｉｖ）上記の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈澱を濾過し、そして （ｖ）真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥して、（２
    Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−
    ２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｉを得ることを含んで
    なる方法。
16. 【請求項１６】 請求項２に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−［
    ２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
    パン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＩＩの製造方法であって、 （ｉ）既知の方法を使用し、有機溶媒中に溶解して、（２Ｓ）３−［４−［２
    −（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパ
    ン酸を合成し、 （ｉｉ）水中に溶解したＬ−アルギニンを工程（ｉ）で得られた溶液に攪拌し
    ながらゆっくりと添加し、 （ｉｉｉ）この反応混合物を室温で１８−３０時間の範囲の間攪拌して、白色
    結晶性沈澱を得、 （ｉｖ）上記の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈澱を濾過し、そして （ｖ）真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥して、（２
    Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−
    ２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＩＩを得ることを含ん
    でなる方法。
17. 【請求項１７】 請求項３に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−［
    ２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
    パン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＩＩＩの製造方法であって、 （ｉ）既知の方法を使用し、１，４−ジオキサン中に溶解して、（２Ｓ）３−
    ［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エト
    キシプロパン酸を合成し、 （ｉｉ）水中に溶解したＬ−アルギニンを工程（ｉ）で得られた溶液に攪拌し
    ながらゆっくりと添加し、 （ｉｉｉ）この反応混合物を室温で１８−３０時間の範囲の間攪拌して、白色
    結晶性沈澱を得、 （ｉｖ）上記の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈澱を濾過し、そして （ｖ）真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥して、（２
    Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−
    ２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＩＩＩを得ることを含
    んでなる方法。
18. 【請求項１８】 請求項４に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−［
    ２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
    パン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＩＶの製造方法であって、 （ｉ）既知の方法を使用し、ジメチルスルホキサイド中に溶解して、（２Ｓ）
    ３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−
    エトキシプロパン酸を合成し、 （ｉｉ）水中に溶解したＬ−アルギニンを工程（ｉ）で得られた溶液に攪拌し
    ながらゆっくりと添加し、 （ｉｉｉ）この反応混合物を室温で１８−３０時間の範囲の間攪拌して、白色
    結晶性沈澱を得、 （ｉｖ）上記の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈澱を濾過し、そして （ｖ）真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥して、（２
    Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−
    ２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＩＶを得ることを含ん
    でなる方法。
19. 【請求項１９】 請求項５に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−［
    ２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
    パン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｖの製造方法であって、 （ｉ）既知の方法を使用し、ジメチルホルムアミド中に溶解して、（２Ｓ）３
    −［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エ
    トキシプロパン酸を合成し、 （ｉｉ）水中に溶解したＬ−アルギニンを工程（ｉ）で得られた溶液に攪拌し
    ながらゆっくりと添加し、 （ｉｉｉ）この反応混合物を室温で１８−３０時間の範囲の間攪拌して、白色
    結晶性沈澱を得、 （ｉｖ）上記の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈澱を濾過し、そして （ｖ）真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥して、（２
    Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−
    ２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｖを得ることを含んで
    なる方法。
20. 【請求項２０】 請求項６に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−［
    ２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
    パン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＶＩの製造方法であって、 （ｉ）（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
    フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｉ−Ｖのい
    ずれかを水中に溶解し、 （ｉｉ）得られる溶液を凍結乾燥して、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキ
    サジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−ア
    ルギニン塩の多型形態−ＶＩの白色無定形粉末を得ることを含んでなる方法。
21. 【請求項２１】 請求項７に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−［
    ２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
    パン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＶＩＩの製造方法であって、 （ｉ）（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
    フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態Ｉ−Ｖのい
    ずれかをメタノール中に溶解し、 （ｉｉ）得られる溶液を真空下で蒸発して、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェ
    ノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ
    −アルギニン塩の多型形態−ＶＩＩの白色無定形粉末を得ることを含んでなる方
    法。
22. 【請求項２２】 請求項８に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−［
    ２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
    パン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＶＩＩＩの製造方法であって、 （ｉ）既知の方法を使用し、有機溶媒中に溶解して、（２Ｓ）３−［４−［２
    −（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパ
    ン酸を合成し、 （ｉｉ）水中に溶解したＬ−アルギニンを工程（ｉ）で得られた溶液に攪拌し
    ながらゆっくりと添加し、 （ｉｉｉ）この反応混合物を４０−８０℃で１８−３０時間の範囲の間攪拌し
    て、白色結晶性沈澱を得、 （ｉｖ）上記の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈澱を濾過し、そして （ｖ）真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥して、（２
    Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−
    ２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｉを得、 （ｖｉ）上記の工程（ｖ）で得られる（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサ
    ジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アル
    ギニン塩の多型形態−Ｉを１、４ジオキサン中で８−１６時間の範囲の間還流し
    、そして （ｖｉｉ）濾過し、真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾
    燥して、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
    フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＶＩＩＩ
    を得ることを含んでなる方法。
23. 【請求項２３】 請求項９に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−［
    ２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
    パン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＩＸの製造方法であって、 （ｉ）既知の方法を使用し、有機溶媒中に溶解して、（２Ｓ）３−［４−［２
    −（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパ
    ン酸を合成し、 （ｉｉ）水中に溶解したＬ−アルギニンを工程（ｉ）で得られた溶液に攪拌し
    ながらゆっくりと添加し、 （ｉｉｉ）この反応混合物を４０−８０℃で１８−３０時間の範囲の間攪拌し
    て、白色結晶性沈澱を得、 （ｉｖ）上記の工程（ｉｉｉ）で得られる白色結晶性沈澱を濾過し、そして （ｖ）真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥して、（２
    Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−
    ２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｉを得、 （ｖｉ）上記の工程（ｖ）で得られる（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサ
    ジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アル
    ギニン塩の多型形態−Ｉを１、４ジオキサン中で８−１６時間の範囲の間還流し
    、 （ｖｉｉ）濾過し、真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾
    燥して、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
    フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＶＩＩＩ
    を得、 （ｖｉｉｉ）上記の工程（ｖｉｉ）で得られる（２Ｓ）３−［４−［２−（フ
    ェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸の
    Ｌ−アルギニン塩の多型形態−ＶＩＩＩをイソプロピルアルコール中で８−１６
    時間の範囲の間還流し、そして （ｉｘ）濾過し、真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥
    して、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フ
    ェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＩＸを得る
    ことを含んでなる方法。
24. 【請求項２４】 請求項１０に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−
    ［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプ
    ロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｘの製造方法であって、 （ｉ）既知の方法を使用し、有機溶媒中に溶解して、（２Ｓ）３−［４−［２
    −（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパ
    ン酸を合成し、 （ｉｉ）水中に溶解したＬ−アルギニンを工程（ｉ）で得られた溶液に攪拌し
    ながらゆっくりと添加し、 （ｉｉｉ）この反応混合物を４０−８０℃で１８−３０時間の範囲の間攪拌し
    て、白色結晶性沈澱を得、 （ｉｖ）上記の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈澱を濾過し、そして （ｖ）真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥して、（２
    Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−
    ２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｉを得、そして （ｖｉ）上記の工程（ｖ）で得られた多型形態−Ｉを１８５℃で加熱し、そし
    て室温迄冷却して、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）
    エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態
    −Ｘを得ることを含んでなる方法。
25. 【請求項２５】 請求項１１に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−
    ［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプ
    ロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−ＸＩの製造方法であって、 （ｉ）既知の方法を使用し、有機溶媒中に溶解して、（２Ｓ）３−［４−［２
    −（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパ
    ン酸を合成し、 （ｉｉ）水中に溶解したＬ−アルギニンを工程（ｉ）で得られた溶液に攪拌し
    ながらゆっくりと添加し、 （ｉｉｉ）この反応混合物を４０−８０℃で１８−３０時間の範囲の間攪拌し
    て、白色結晶性沈澱を得、 （ｉｖ）上記の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈澱を濾過し、そして （ｖ）真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥して、（２
    Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−
    ２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｉを得、 （ｖｉ）上記の工程（ｖ）で得られる多型形態−Ｉを１８５℃で加熱し、そし
    て室温迄冷却して、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）
    エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態
    −Ｘを得、そして （ｖｉｉ）上記の工程（ｖｉ）で得られる多型形態−Ｘを１７５℃迄加熱し、
    そして室温迄冷却して、（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イ
    ル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型
    形態−ＸＩを得ることを含んでなる方法。
26. 【請求項２６】 請求項１１に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−
    ［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプ
    ロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｉ及びＸの混合物の製造方法であって
    、 （ｉ）既知の方法を使用し、有機溶媒中に溶解して、（２Ｓ）３−［４−［２
    −（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパ
    ン酸を合成し、 （ｉｉ）水中に溶解したＬ−アルギニンを工程（ｉ）で得られた溶液に攪拌し
    ながらゆっくりと添加し、 （ｉｉｉ）この反応混合物を室温で１８−３０時間の範囲の間攪拌して、白色
    結晶性粉末を分離させ、 （ｉｖ）上記の工程（ｉｉｉ）で得られた白色結晶性沈澱を濾過し、そして （ｖ）真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥して、（２
    Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−
    ２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｉ及びＸの混合物を得
    ることを含んでなる方法。
27. 【請求項２７】 請求項１に規定した特性を有する、（２Ｓ）３−［４−［
    ２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
    パン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｉの製造方法であって、 （ｉ）（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］
    フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態ＩＩからＸ
    Ｉまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物のいずれかをイソプロピルアルコール中に懸
    濁し、そして暗所で室温で３５−５０時間の間攪拌し、 （ｉｉ）濾過し、イソプロピルアルコールにより洗浄し、そして （ｉｉｉ）真空下で４０−４５℃の温度で４−１６時間の範囲の間乾燥して、
    （２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル
    ］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の多型形態−Ｉを得ることを含
    んでなる方法。
28. 【請求項２８】 式Ｉの（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０
    −イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の
    多型形態ＩからＸＩのいずれか一つと医薬品として許容し得るキャリア、希釈剤
    、賦形剤または溶媒和剤を含んでなる医薬品組成物。
29. 【請求項２９】 この有機溶媒がアセトニトリル、エタノール、メタノール
    、１，４−ジオキサン、及びイソプロパノールから選ばれる請求項１４及び２２
    から２６に記載の方法。
30. 【請求項３０】 錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液またはサスペンジ
    ョンの形の請求項１３に記載の医薬品組成物。
31. 【請求項３１】 請求項１−１２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４
    −［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ
    プロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物
    から選ばれる多型形態または請求項１３、２８及び３０に記載の医薬品組成物を
    これらを必要とする患者に投与することを含んでなる、高脂血症、高コレステロ
    ール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース不耐性、レプチン耐性
    、インスリン耐性、またはインスリン耐性が根底にある病態生理学的機構である
    疾患を予防あるいは治療する方法。
32. 【請求項３２】 この疾患がタイプＩＩ糖尿病、グルコース寛容減損、異脂
    肪血症、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患
    及び他の心臓血管障害等のシンドロームＸに関連する障害、糸球性腎炎を含むあ
    る腎臓疾患、糸球性硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネ
    フロパシー、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆における認知機能を改善し、また糖尿病性合併症を治療するのにア
    ルドース還元酵素阻害剤として有用なもの、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊
    張性ジストロフィ、膵炎、動脈硬化症、黄色腫及び癌である請求項３１に記載の
    方法。
33. 【請求項３３】 式（Ｉ）のＰＰＡＲα及び／またはＰＰＡＲγのアゴニス
    トを投与することを含んでなる、シンドロームＸに関連する障害の治療及び／ま
    たは予防のための請求項３１に記載の方法。
34. 【請求項３４】 請求項１−１２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４
    −［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ
    プロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物
    から選ばれる多型形態または請求項１３及び３０に記載の医薬品組成物を投与す
    ることを含んでなる、血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及び遊離脂肪酸を低下させる方法。
35. 【請求項３５】 請求項１−１２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４
    −［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ
    プロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物
    から選ばれる多型形態または請求項１３、２８及び３０に記載の医薬品組成物を
    、一緒に、あるいは相乗的に作用する期間内に投与される、ＨＭＧ ＣｏＡ還元
    酵素阻害剤またはフィブラートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコ
    レスチポールまたはプロブコールと組合せて／付随して、これらを必要とする患
    者に投与することを含んでなる、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、
    骨粗しょう症、肥満症、グルコース不耐性、レプチン耐性、インスリン耐性、ま
    たはインスリン耐性が根底にある病態生理学的機構である疾患を予防あるいは治
    療する方法。
36. 【請求項３６】 この疾患がタイプＩＩ糖尿病、グルコース寛容減損、異脂
    肪血症、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患
    及び他の心臓血管障害等のシンドロームＸに関連する障害、糸球性腎炎を含むあ
    る腎臓疾患、糸球性硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネ
    フロパシー、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆における認知機能を改善し、また糖尿病性合併症を治療するのにア
    ルドース還元酵素阻害剤として有用なもの、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊
    張性ジストロフィ、膵炎、動脈硬化症、黄色腫及び癌である請求項３５に記載の
    方法。
37. 【請求項３７】 請求項１−１２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４
    −［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ
    プロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物
    から選ばれる多型形態を、一緒に、あるいは相乗的に作用する期間内に投与され
    る、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはフィブラートまたはニコチン酸または
    コレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組合せて投与するこ
    とを含んでなる、シンドロームＸに関連する障害の治療及び／または予防のため
    の請求項３５に記載の方法。
38. 【請求項３８】 請求項１−１２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４
    −［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ
    プロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物
    から選ばれる多型形態または請求項１３、２８及び３０に記載の医薬品組成物を
    、一緒に、あるいは相乗的に作用する期間内に投与される、ＨＭＧ ＣｏＡ還元
    酵素阻害剤またはフィブラートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコ
    レスチポールまたはプロブコールと組合せて／付随して、これらを必要とする患
    者に投与することを含んでなる、血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総
    コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及び遊離脂肪酸を低下させる方法。
39. 【請求項３９】 請求項１−１２に記載の式（Ｉ）のＰＰＡＲα及び／また
    はＰＰＡＲγのアゴニストまたは請求項１３または３０に記載の医薬品組成物及
    びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン
    、コレスチポールまたはプロブコールまたはこれらの組合せ物をこれらの必要な
    患者に相乗的に作用する期間内に投与することを含んでなる、シンドロームＸに
    関連する障害の治療及び／または予防のための請求項３５に記載の方法。
40. 【請求項４０】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満症、グルコース不耐性、レプチン耐性、インスリン耐性、またはインス
    リン耐性が根底にある病態生理学的機構である疾患を予防あるいは治療するため
    の、請求項１−１２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノ
    キサジン−ｌ０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−
    アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物から選ばれる多型
    形態または請求項１３、２８及び３０に記載の医薬品組成物の使用。
41. 【請求項４１】 この疾患がタイプＩＩ糖尿病、グルコース寛容減損、異脂
    肪血症、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患
    及び他の心臓血管障害等のシンドロームＸに関連する障害、糸球性腎炎を含むあ
    る腎臓疾患、糸球性硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネ
    フロパシー、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆における認知機能を改善し、また糖尿病性合併症を治療するのにア
    ルドース還元酵素阻害剤として有用なもの、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊
    張性ジストロフィ、膵炎、動脈硬化症、黄色腫及び癌である請求項４０に記載の
    多型形態の使用。
42. 【請求項４２】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及び遊離脂肪酸を低下させるための、請求項１−１２に
    規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−ｌ０−イル
    ）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形Ｉか
    らＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物から選ばれる多型形態または請求項１３
    、２８及び３０に記載の医薬品組成物の使用。
43. 【請求項４３】 高脂血症、高コレステロール血症高血糖症、骨粗しょう症
    、肥満症、グルコース不耐性、レプチン耐性、インスリン耐性、またはインスリ
    ン耐性が根底にある病態生理学的機構である疾患を予防あるいは治療するための
    、一緒に、あるいは相乗的に作用する期間内に投与される、ＨＭＧ ＣｏＡ還元
    酵素阻害剤またはフィブラートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコ
    レスチポールまたはプロブコールと組合せた／付随した、請求項１−１２に規定
    した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−ｌ０−イル）エ
    トキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸ
    Ｉまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物から選ばれる多型形態または請求項１３、２
    ８及び３０に記載の医薬品組成物の使用。
44. 【請求項４４】 この疾患がタイプＩＩ糖尿病、グルコース寛容減損、異脂
    肪血症、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患
    及び他の心臓血管障害等のシンドロームＸに関連する障害、糸球性腎炎を含むあ
    る腎臓疾患、糸球性硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネ
    フロパシー、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆における認知機能を改善し、また糖尿病性合併症を治療するのにア
    ルドース還元酵素阻害剤として有用なもの、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊
    張性ジストロフィ、膵炎、動脈硬化症、黄色腫及び癌である請求項４３に記載の
    多型形態の使用。
45. 【請求項４５】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及び遊離脂肪酸を低下させるための、ＨＭＧ ＣｏＡ還
    元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールま
    たはプロブコールと組み合せた／付随した、請求項１−１２に規定した式Ｉを有
    する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−ｌ０−イル）エトキシ］フェ
    ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型
    形態Ｉ及びＸの混合物から選ばれる多型形態または請求項１３、２８及び３０に
    記載の医薬品組成物の使用。
46. 【請求項４６】 高脂血症、高コレステロール血症．高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満症、グルコース不耐性、レプチン耐性、インスリン耐性、またはインス
    リン耐性が根底にある病態生理学的機構である疾患を予防あるいは治療するため
    の薬剤を製造するための、請求項１−１２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−
    ［４−［２−（フェノキサジン−ｌ０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エト
    キシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混
    合物から選ばれる多型形態または請求項１３、２８及び３０に記載の医薬品組成
    物の使用。
47. 【請求項４７】 この疾患がタイプＩＩ糖尿病、グルコース寛容減損、異脂
    肪血症、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患
    及び他の心臓血管障害等のシンドロームＸに関連する障害、糸球性腎炎を含むあ
    る腎臓疾患、糸球性硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネ
    フロパシー、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆における認知機能を改善し、また糖尿病性合併症を治療するのにア
    ルドース還元酵素阻害剤として有用なもの、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊
    張性ジストロフィ、膵炎、動脈硬化症、黄色腫及び癌である、請求項３７に記載
    の多型形態の使用。
48. 【請求項４８】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及び遊離脂肪酸を低下させるための薬剤の製造への、請
    求項１−１２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジ
    ン−ｌ０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギ
    ニン塩の形ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物から選ばれる多型形態ま
    たは請求項１３、２８及び３０に記載の医薬品組成物の使用。
49. 【請求項４９】 高脂血症、高コレステロール血症．高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満症、グルコース不耐性、レプチン耐性、インスリン耐性、またはインス
    リン耐性が根底にある病態生理学的機構である疾患を予防あるいは治療するため
    の、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミ
    ン、コレスチポールまたはプロブコールと組み合せた／付随した、請求項１−１
    ２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−ｌ０−
    イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形
    ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物から選ばれる多型形態または請求項
    １３、２８及び３０に記載の医薬品組成物の使用。
50. 【請求項５０】 この疾患がタイプＩＩ糖尿病、グルコース寛容減損、異脂
    肪血症、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患
    及び他の心臓血管障害等のシンドロームＸに関連する障害、糸球性腎炎を含むあ
    る腎臓疾患、糸球性硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネ
    フロパシー、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆における認知機能を改善し、また糖尿病性合併症を治療するのにア
    ルドース還元酵素阻害剤として有用なもの、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊
    張性ジストロフィ、膵炎、動脈硬化症、黄色腫及び癌である請求項４９に記載の
    多型形態の使用。
51. 【請求項５１】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及び遊離脂肪酸を低下させるための、ＨＭＧ ＣｏＡ還
    元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールま
    たはプロブコールと組み合せた／付随した、請求項１−１２に規定した式Ｉを有
    する（２Ｓ）３−［４−［２−（フェノキサジン−ｌ０−イル）エトキシ］フェ
    ニル］−２−エトキシプロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型
    形態Ｉ及びＸの混合物から選ばれる多型形態または請求項１３、２８及び３０に
    記載の医薬品組成物の使用。
52. 【請求項５２】 請求項１−１２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４
    −［２−［フェノキサジン−ｌ０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ
    プロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物
    から選ばれる有効量の多型形態または請求項１３、２８及び３０に記載の医薬品
    組成物を投与することを含んでなる、高脂血症、高コレステロール血症．高血糖
    症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース不耐性、レプチン耐性、インスリン耐性
    、またはインスリン耐性が根底にある病態生理学的機構である疾患を予防あるい
    は治療する医薬。
53. 【請求項５３】 この疾患がタイプＩＩ糖尿病、グルコース寛容減損、異脂
    肪血症、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患
    及び他の心臓血管障害等のシンドロームＸに関連する障害、糸球性腎炎を含むあ
    る腎臓疾患、糸球性硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネ
    フロパシー、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆における認知機能を改善し、また糖尿病性合併症を治療するのにア
    ルドース還元酵素阻害剤として有用なもの、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊
    張性ジストロフィ、膵炎、動脈硬化症、黄色腫及び癌である請求項５２に記載の
    医薬。
54. 【請求項５４】 請求項１−１２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４
    −［２−（フェノキサジン−ｌ０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ
    プロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物
    から選ばれる有効量の多型形態または請求項１３、２８及び３０に記載の医薬品
    組成物を含んでなる、血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及び遊離脂肪酸を低下させる医薬。
55. 【請求項５５】 請求項１−１２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４
    −［２−（フェノキサジン−ｌ０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ
    プロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物
    から選ばれる多型形態または請求項１３、２８及び３０に記載の医薬品組成物及
    びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン
    、コレスチポールまたはプロブコールを含んでなる、高脂血症、高コレステロー
    ル血症．高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース不耐性、レプチン耐性、
    インスリン耐性、またはインスリン耐性が根底にある病態生理学的機構である疾
    患を予防あるいは治療するための医薬。
56. 【請求項５６】 この疾患がタイプＩＩ糖尿病、グルコース寛容減損、異脂
    肪血症、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患
    及び他の心臓血管障害等のシンドロームＸに関連する障害、糸球性腎炎を含むあ
    る腎臓疾患、糸球性硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネ
    フロパシー、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆における認知機能を改善し、また糖尿病性合併症を治療するのにア
    ルドース還元酵素阻害剤として有用なもの、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊
    張性ジストロフィ、膵炎、動脈硬化症、黄色腫及び癌である請求項５５に記載の
    医薬。
57. 【請求項５７】 請求項１−１２に規定した式Ｉを有する（２Ｓ）３−［４
    −［２−（フェノキサジン−ｌ０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ
    プロパン酸のＬ−アルギニン塩の形ＩからＸＩまたは多型形態Ｉ及びＸの混合物
    から選ばれる多型形態または請求項１３、２８及び３０に記載の医薬品組成物及
    びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスチラミン
    、コレスチポールまたはプロブコールを含んでなる、血漿中の血漿グルコース、
    トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及び遊離脂肪酸を低下さ
    せる医薬。