ES2565078T3 - Forma polimorfa novedosa de mesilato de imatinib y un proceso para su preparación - Google Patents

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ES2565078T3
ES2565078T3 ES04806748.2T ES04806748T ES2565078T3 ES 2565078 T3 ES2565078 T3 ES 2565078T3 ES 04806748 T ES04806748 T ES 04806748T ES 2565078 T3 ES2565078 T3 ES 2565078T3
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Thungathurthi Srinivasa Rao
Bhujanga Rao Adibhatla Kali Satya
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Nannapaneni Venkaiah Chowdary
Khadgapathi Podili
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Abstract

Una forma cristalina α2 de Mesilato de Imatinib que tiene las características XRPD dadas a continuación Ángulo Valor d % de intensidad **Tabla** que es estable a temperatura ambiente e incluso a temperaturas mayores como 120 ºC y condiciones de tensión acelerada, y es libremente soluble en agua.

Description

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DESCRIPCION
Forma polimorfa novedosa de mesilato de imatinib y un proceso para su preparation Campo de la Invencion:
La invencion proporciona una forma polimorfa novedosa de mesilato de Imatinib y un proceso para su preparacion. La forma polimorfa novedosa de mesilato de Imatinib, que se designa como a2, es estable a temperatura ambiente e incluso a temperaturas superiores hasta 120 °C y condiciones de tension acelerada y libremente soluble en agua.
La presente invencion tambien se refiere a un proceso para la preparacion de la forma polimorfa novedosa y composiciones farmaceuticas que contienen la forma a2 estable novedosa de mesilato de Imatinib y se emplea normalmente en excipiente utiles en el tratamiento de leucemia mieloide cronica (LMC). El mesilato de Imatinib tiene la formula dada a continuation
imagen1
Antecedentes de la invencion:
Mesilato de Imatinib que es N-{5-[4-(4-metilpiperazin-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina- amina, que tiene la formula que se ha dado anteriormente se aprueba bajo la marca comercial "Gleevec®" por la US Food and Drug Administration para el tratamiento de leucemia mieloide cronica antes y despues del fallo de interferon alfa. Tambien se ha aprobado para el tratamiento de pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos no operables y/o metastasicos positivos para kit (CD 117). Recientemente, se ha aprobado para el tratamiento de pacientes pediatricos con leucemia mieloide cronica (LMC) positiva para cromosoma Filadelfia (Ph+) en fase cronica. Se sabe que el mesilato de Imatinib existe en dos formas polimorfas a y p (documento WO 99/03854).
En dicha solicitud WO, se ha indicado que la forma a preparada tiene forma de aguja y es higroscopico. Tambien se ha indicado que, en esta forma, los cristales no son estan bien adaptados para formulaciones farmaceuticas como forma de dosificacion solida ya que sus propiedades fisicas, por ejemplo, sus caracteristicas de flujo no son favorables. Los Solicitantes tambien han mencionado que bajo ciertas condiciones, sin embargo, es posible obtener una forma cristalina que no tenga forma de aguja. Esta forma, en la patente anterior, se denomina como forma p.
A partir de la description que se ha dado anteriormente con respecto a la forma a resulta muy evidente que la forma a de mesilato de Imatinib no es adecuada para preparar las formulaciones debido a sus caracteristicas fisicas inadecuadas y la forma que se usa es unicamente la forma p.
Dicha solicitud WO tambien describe procesos para la preparacion de ambas formas de Mesilato de Imatinib. En los Ejemplos 1 a 3 de dicha patente, el proceso para la preparacion de la forma p de mesilato de Imatinib se ha descrito usando un maximo de 50 g de base de Imatinib en solution.
En el Ejemplo-2 de dicha patente, se ha descrito un proceso para la preparacion de la forma p que implica suspender una base de Imatinib en metanol, anadir acido metanosulfonico en metanol, calentar a 50 °C seguido de tratamiento de carbono y retirar por destilacion metanol. Despues, disolver el residuo en metanol mmimo e inoculation por algunos cristales de siembra de la forma p de mesilato de Imatinib.
Dicha solicitud WO tambien describe procesos para la preparacion de ambas formas de Mesilato de Imatinib. En el Ejemplo-1 de dicha solicitud WTO, la forma cristalina a se prepara como se indica a continuacion:
Imatinib base se suspendio en etanol, se anadio acido metanosulfonico, se calento a reflujo durante 20 minutos y despues se filtro a 65 °C. El filtrado se evaporo al 50 % y el residuo se retiro por filtration a 25 °C (material de filtro A). Las aguas madre se evaporaron a sequedad. El residuo y el material de filtro A se suspendieron en etanol disuelto a reflujo con adicion de agua. La refrigeration durante una noche a 25 °C, la filtracion y el secado produjeron la forma cristalina a de mesilato de Imatinib.
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El proceso anterior para preparar la forma cristalina a tiene las siguientes desventajas
a) En los Ejemplos 2 y 3 se requieren cristales de siembra de la forma p para retirar por cristalizacion el producto
b) El proceso para preparar la forma cristalina a dada en el Ejemplo-1 no puede reproducirse. La repeticion del experimento exactamente en condiciones identicas como se indico en la patente anterior (documento WO 99/03854) dio como resultado unicamente en la forma p.
c) Por lo tanto, no hay actualmente ningun proceso disponible para preparar la modificacion cristalina a.
Las propiedades en estado solido importantes de una sustancia farmaceutica son su velocidad de disolucion en un fluido acuoso. La velocidad de disolucion de un principio activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapeuticas dado que impone un ffmite superior sobre la velocidad a la que un principio activo administrado por via oral puede alcanzar el flujo sangumeo. La forma en estado solido de un compuesto tambien puede afectar a su comportamiento en la compactacion y su estabilidad de almacenamiento.
Estas caractensticas ffsicas practicas se ven influenciadas por la conformacion y orientacion de moleculas en la celula unitaria, que define una forma polimorfa particular de una sustancia. La forma polimorfa puede dar lugar a un comportamiento termico diferente al del material amorfo (u) otra forma polimorfa.
El comportamiento termico se mide en el laboratorio por dichas tecnicas como punto de fusion capilar, analisis termogravimetrico (TGA) y calorimetna diferencial de barrido (CDB), y puede usarse para distinguir algunas formas polimorfas de otras. Una forma polimorfa particular tambien puede dar lugar a distintas propiedades que pueden ser detectables por espectrometna 13C RMN en estado solido de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) y espectrometna de infrarrojos.
Las diversas caractensticas y propiedades de las formas polimorfas de una sustancia, por ejemplo, forma, color, densidad y similares, haran una forma polimorfa preferible sobre las demas para la produccion y/o preparacion de compuestos farmaceuticos. Como resultado, una muy primera etapa en los procesos de desarrollo de productos de un nuevo agente farmaceutico es la determinacion de si existe en forma polimorfa y, si es asp que de tal forma posea ventajas para la posible aplicacion farmaceutica comercial. En el caso de mesilato de Imatinib, la forma p se ofrece en el mercado bajo el nombre comercial Gleevec®/Glivec®.
En la patente que se ha mencionado anteriormente (documento WO 99/03854), la forma p se selecciono sobre la forma a basandose en las siguientes observaciones y conclusiones.
(i) la forma p es termodinamicamente estable a temperatura ambiente ya temperaturas por debajo de 140 °C. Por lo tanto, se espera una mayor estabilidad de la forma p.
(ii) la forma cristalina p es menos higroscopica que la forma cristalina a.
(iii) la forma cristalina p es meta estable a temperatura ambiente
(iv) el cristal p tiene la ventaja de que sus propiedades de flujo son sustancialmente mas favorables que las de la forma cristalina a.
Basandose en la informacion anterior, se abordo un estudio detallado de las propiedades ffsicas en estado solido de las formas polimorfas de mesilato de Imatinib. La presuncion fue que estas propiedades pueden verse influenciadas controlando las condiciones en las que el mesilato de Imatinib se obtiene en forma solida.
Estos estudios detallados realizando un trabajo de investigacion y desarrollo sobre las formas polimorfas de Mesilato de Imatinib, y sus procesos para su preparacion revelaron de forma sorprendente la existencia de otra forma polimorfa estable novedosa de mesilato de imatinib que se ha designado como forma a2, que tiene las caractensticas que se mencionan a continuacion.
La forma a2 novedosa de la presente invencion, puede prepararse en ciertas condiciones espedficas con mejores propiedades ffsicas, tales como mayor estabilidad y menor higroscopicidad, etc., haciendola de este modo adecuada como la forma p para aplicaciones farmaceuticas comerciales.
Por consiguiente, se han centrado los esfuerzos de I+D en retomar un elaborado estudio sobre el polimorfismo de Mesilato de Imatinib con referencia particular a formas estables.
Estos estudios detallados de la forma a2 novedosa revelaron que:
i. La forma a2 novedosa no es meta estable y estable a temperatura ambiente e incluso a temperaturas superiores como 120 °C.
ii. La forma a2 novedosa es estable en condiciones de tension normal y acelerada tanto en forma a granel como capsula formulada.
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iii. La forma a2 novedosa es tan libremente soluble en agua como la forma p. La velocidad de disolucion de la forma a2 en la formulacion es comparable e incluso mejor que la de la forma p.
iv. Las propiedades de flujo de las formulaciones preparadas con la forma a2 y las formas p son comparables dado que se emplea la misma composicion de excipiente en ambos casos.
La forma a2 estable que se ha mencionado anteriormente de mesilato de imatinib no se conoce aqu y es una forma polimorfa novedosa. Ademas, la forma preparada aqu es ahora tambien adecuada para desarrollar una composicion farmaceutica. Tal composicion farmaceutica que contiene la forma a2 tambien se desconoce y es novedosa.
Por lo tanto, el objetivo principal de la presente invencion es proporcionar una forma cristalina a2 novedosa de Mesilato de Imatinib que sea estable a temperatura ambiente e incluso a temperaturas superiores como 120 °C y condiciones de tension acelerada, libremente soluble en agua y que tenga las caractensticas dadas en la Tabla 1 que se proporciona a continuacion.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un proceso para la preparacion de una forma a2 novedosa de Mesilato de Imatinib que sea estable y menos higroscopica y soluble en agua que tenga las caractensticas proporcionadas en la Tabla 1.
Otro objetivo mas de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica util para el tratamiento de la leucemia mieloide cronica que contiene la forma a2 novedosa de Mesilato de Imatinib que sea estable y menos higroscopica y soluble en soluble que tenga las caractensticas proporcionadas en la Tabla 1.
Aun otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un proceso mejorado para la preparacion de mesilato de Imatinib p-polimorfo.
Por consiguiente, la presente invencion proporciona una forma cristalina a2 novedosa de Mesilato de Imatinib que sea estable a temperatura ambiente e incluso a temperaturas superiores hasta 120 °C y condiciones de tension acelerada, libremente soluble en agua que tenga las caractensticas XRD proporcionadas en la Tabla I que se indica a continuacion.
Tabla I
Angulo [2-Theta]
Valor de dAngstrom % de intensidad
4,841
18,24057 33,6
10,410
8,49070 100,0
11,194
7,89775 14,2
11,856
7,45827 19,9
12,881
6,86709 6,8
13,819
6,40328 12,9
14,860
5,95663 67,7
16,439
5,38788 32,4
17,049
5,19665 5,6
17,623
5,02870 58,6
18,052
4,91000 61,6
18,567
4,77491 98,8
19,032
4,65925 70,2
19,772
4,48657 15,3
21,236
4,18055 60,8
21,582
4,11431 59,4
22,594
3,93217 19,7
23,137
3,84112 21,8
23,696
3,75172 25,0
24,851
3,57993 58,6
26,250
3,39226 9,1
27,341
3,25932 18,7
28,475
3,13204 42,4
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Angulo [2-Theta]
Valor de dAngstrom % de intensidad
31,896
2,80347 9,0
32,533
2,75005 6,6
43,447
2,08117 6,4
De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de una forma cristalina a2 novedosa de Mesilato de Imatinib que es estable a temperatura ambiente e incluso a temperaturas superiores como 120 °C y condiciones de tension acelerada, libremente soluble en agua y que tiene las caractensticas dadas en la Tabla 1 que comprende suspender una base de Imatinib en isopropanol, anadir acido metanosulfonico a temperatura ambiente, mantener la mezcla de reaccion a una temperatura en el intervalo de 4080 °C, durante un periodo en el intervalo de 20-30 minutos, enfriar y filtrar para obtener la forma cristalina a2.
De acuerdo con otra realizacion mas de la invencion, se proporciona otro proceso para la preparacion de una forma cristalina a2 novedosa de Mesilato de Imatinib que comprende convertir la modificacion polimorfa p de mesilato de Imatinib que comprende suspenderla p-polimorfa en agua y disolventes organicos como metanol, eter isopropflico, tolueno, ciclohexano y alcohol isopropflico, retirar por destilacion azeotropica el agua, enfriar y filtrar para obtener la forma cristalina a2.
De acuerdo con aun otra realizacion de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica util para el tratamiento de leucemia mieloide cronica que comprende una forma a2 novedosa de Mesilato de Imatinib que es estable y menos higroscopica y soluble en agua que tiene las caractensticas dadas en la Tabla 1 y un excipiente farmaceuticamente aceptable empleado comunmente.
De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, se proporciona un proceso mejorado para la preparacion de una forma p-polimorfa de mesilato de Imatinib que comprende suspender una base de Imatinib en un disolvente seleccionado entre acetona, acetonitrilo, mezcla de metanol e isopropanol y mezcla de isopropanol y agua, anadir acido metanosulfonico a la solucion resultante a temperatura ambiente, mantener la solucion a la temperatura de reflujo del disolvente (o) a temperatura ambiente y filtrar la forma cristalina p.
Se apreciara que la forma a2 de mesilato de Imatinib preparada por el proceso de la presente invencion no se convierte sustancialmente con el tiempo en la forma p, como tal en forma a granel o despues de la formulacion en la forma de dosificacion, tras el almacenamiento a aproximadamente 40° y aproximadamente una humedad relativa al 75 % durante al menos aproximadamente 6 meses.
La determinacion de la presencia de la forma p de mesilato de Imatinib en la forma a2 de mesilato de Imatinib preparada por el proceso de la presente invencion puede hacerse por analisis de la presencia de diversos picos asociados con la forma p, particularmente a 9,7, 13,9, 18,2, 20,0, 20,6, 21,1,22,1, 22,7, 23,8, 29,8, 30,8 + 0,2 grados 20. (documento WO99/03854).
La figura 1 de los dibujos que acompanan estas especificaciones muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) que representa sustancialmente una muestra tipicamente pura de Mesilato de Imatinib de la forma a2 preparada por el proceso desvelado en el Ejemplo-1 dado a continuacion. Los valores 20 y las intensidades se representan en forma de tabla en la Tabla-1.
Las otras figuras corresponden a los datos como se detallan a continuacion:-
Figura-1 - Espectro XRD de la forma a2 novedosa
Figura-2 - Espectro IR de la forma a2 novedosa
Figura-3 - Termograma por CDB de la forma a2 novedosa
Figura-4 - Espectro XRD de las capsulas de la forma a2 novedosa almacenadas durante 6 meses a 40° + 2°/75 + 5 % (Tabla-5)
Figura-5 Espectro XRD de la forma p preparada por el proceso de la invencion
Figura-6 - Espectro XRD de la forma p preparada por el proceso de la invencion
Figura-7 - Espectro XRD de la forma p preparada por el proceso de la invencion
Figura-8 - Espectro XRD de la forma p preparada por el proceso de la invencion
La forma de dosificacion de la formulacion que contiene la forma a2 estable novedosa preparada por el proceso de la presente invencion, preferiblemente la forma de dosificacion oral, puede ser una capsula que contiene la composicion, preferiblemente una composicion solida en polvo o granulada, dentro de una cubierta dura (o) blanda. La cubierta puede hacerse de gelatina y contiene opcionalmente un plastificante, tal como glicerina y sorbitol y un agente opacificante (o) colorante.
Pueden usarse metodos conocidos en la tecnica para preparar la composicion farmaceutica que contiene la forma a2 de mesilato de Imatinib en forma de capsules. Los excipientes que pueden emplearse incluyen celulosa microcristalina, lactosa, crospovidona XL, dioxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y talco.
La Tabla-2 muestra intervalos adecuados de principios activos y excipientes (% en peso) y las cantidades preferidas 5 para las presentes formulaciones farmaceuticas.
Tabla-2
Composiciones farmaceuticas que contienen la forma a2 de Mesilato de Imatinib
S. N°
Material Intervalo de % de composicion (p/p) % de composicion preferido Funcion
1.
Forma a2 de mesilato de Imatinib 45-60 % 53 Principio activo
2.
Celulosa microcristalina 15-25 % 21 Carga y disgregante
3.
Lactosa 10-20 % 13 Diluyente
4.
Crospovidona XL 5-10 % 8,7 Disgregante
5.
Estearato de magnesio 1-2 % 1,3 Lubricante
6.
Talco 0,5-1,0% 0,80 Emoliente
7.
Dioxido de silicio coloidal 1,5-2,5% 2,20 Emoliente
La Tabla - 3 muestra dos ejemplos tfpicos de la formulacion en capsula que contiene la forma a2 de Mesilato de 10 Imatinib y sus caractensticas de disolucion y estabilidad.
Tabla-3
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LA FORMA a? DE MESILATO DE IMATINIB Caractensticas de disolucion y estabilidad
Material
Composicion (%) B. N° 001 Composicion (%) B. N° 002
Forma a2 de mesilato de Imatinib
50 53
Celulosa microcristalina
25 21
Lactosa
12 13
Crospovidona XL
9 8,7
Estearato de magnesio
1,5 1,3
Talco
0,5 0,80
Dioxido de silicio coloidal
2,0 2,2
Velocidad de disolucion
85 % (10 min) 90 % (20 min) 100 % (45 min) 85 % (10 min) 90 % (20 min) 100 % (45 min)
Estabilidad
1. Estable a 40° + 2 °C y HR al 75 + 5 % 2. Estable a 25° + 2 °C y HR al 60 + 5 % 1. Estable a 40° + 2 °C y HR al 75 + 5 % 2. Estable a 25° + 2 °C y HR al 60 + 5 %
Inferencia: Se preparan dos formulaciones en lote tfpicas de la forma a2 de Imatinib. Las caractensticas de 15 disolucion y estabilidad indican que la forma a2tiene excelentes caractensticas de formulacion.
La Tabla-4 muestra la termoestabilidad de la forma a2 sobre el intervalo de temperatura 110-120 °C. La forma a2 se muestra como no metaestable y estable al calentarse a 120 °C durante 6 horas.
20 Estabilidad de la forma cristalina a?
Se recogio 1 g del polimorfo cristalino a2 puro preparado por el proceso descrito en el Ejemplo 1 en un tubo de ensayo en ebullicion, se calento gradualmente en un bano de aceite y la sustancia se examino por XRPD. Los resultados se indican en forma de tabla a continuacion.
Tabla-4
Contenido de polimorfo* antes del calentamiento
Temperatura Tiempo de calentamiento (horas) Forma de polimorfo detectada* despues del calentamiento
Forma a2
110 °C 2
Forma a2
Forma a2
110 °C 4
Forma a2
Forma a2
120 °C 2
Forma a2
Forma a2
120 °C 4
Forma a2
Forma a2
120 °C 6
Forma a2
*La presencia de la forma p estaba por debajo del nivel de deteccion en estos ejemplos.
Inferencia: La forma a2 de mesilato de Imatinib no es metaestable.
5 Es bastante estable para calentarse incluso a 120 °C/6 horas.
La Tabla-5 muestra la estabilidad de la forma a2 en condiciones de tension acelerada (45 + 2 °C, HR al 75 + 5 %, 6 meses) en la formulacion a granel y en capsula.
10 Tabla-5
Estabilidad de la forma a? de mesilato de Imatinib a granel v capsula formulada
Contenido de polimorfo de mesilato de imatinib en capsula formulada
Contenido de polimorfo* de mesilato de imatinib a granel Duracion del almacenamiento (meses) a 40 + 2 °C/HR al 75 + 5%
Forma polimorfa detectada
Forma polimorfa detectada
Forma a2
Forma a2
0 meses
Forma a2
Forma a2
1 mes
Forma a2
Forma a2
2 meses
Forma a2
Forma a2
3 meses
Forma a2 (XRPD figura-4)
Forma a2 6 meses
* La presencia de la forma p estaba por debajo del nivel de deteccion en estos ejemplos, lo que demuestra que la forma a2 no se convierte en la forma p durante un periodo de tiempo. La estabilidad de la forma a2 a granel y en la capsula formulada se establece de esta manera.
La Tabla-6 muestra datos de disolucion comparativos de la formulacion en capsula de Imatinib que contiene la forma a2 y la forma p. Se observa que formulacion con la forma a2 tiene mejores caractensticas de disolucion.
15 Tabla-6
Datos de disolucion comparativos para capsulas de mesilato de Imatinib 100 mg* (formas a? v B)
Parametros de ensayo
1. Medio de disolucion
: HCl 0,1 N
2. Volumen de disolucion
: 900 ml
3. RPM (Revoluciones Por Minuto)
: 50
4. Longitud de onda
: 240 nm
(para determinacion de ensayo)
Perfil de liberacion
Capsulas de mesilato de Imatinib (forma Capsulas de mesilato de Imatinib (forma
cristalina p) 100 mg cristalina a2) 100 mg
5 minutos
32,6 % 61,3 %
10 minutos
54,4 % 85,5 %
15 minutos
69,4 % 90,5 %
20 minutos
78,2 % 92,6 %
30 minutos
95,8 % 98,0 %
45 minutos
100,0 % 100,0 %
Las capsulas contienen equivalente de Imatinib Mesilato de 100 mg de base de Imatinib. Los excipientes son segun el Ejemplo - 7
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Inferencia: El perfil de liberacion y los datos de disolucion muestran que la formulacion en capsula con la forma a2 es mejor que la formulacion con la forma p.
El almacenamiento de la capsula que contiene la forma a2 de mesilato de Imatinib puro preparada por el proceso de la presente invencion a aproximadamente 40 °C y una humedad relativa de aproximadamente 75 % durante 6 meses, no muestra ninguna conversion significativa en la forma polimorfa p de mesilato de Imatinib preferiblemente menos de aproximadamente el 5 %. La deteccion de la forma p de mesilato de Imatinib en una formulacion farmaceutica en la medida de aproximadamente el 1 % p/p o mas puede realizarse mediante el uso de difraccion de polvo de rayos X.
Las formulaciones farmaceuticas que contienen la forma a2 estable novedosa preparada por el proceso de la presente invencion son utiles en el tratamiento de la leucemia mieloide cronica. Las formas de dosificacion farmaceuticas orales contienen preferiblemente aproximadamente 100 mg del equivalente de base.
Los aspectos preparativos, propiedades ffsicas y funcionales de la forma a2 novedosa de mesilato de Imatinib preparada por el proceso de la presente invencion se comparan con las propiedades de la forma a descrita en la tecnica anterior (documento WO 99/03854) y se indican en forma de tabla en la Tabla-7. Los datos en forma de tabla demuestran claramente la estabilidad y superioridad funcional del polimorfo a2 novedoso de la presente invencion sobre el polimorfo a descrito en el documento WO 99/03854.
TABLA 7: UN RESUMEN COMPARATIVO DE LA FORMA a DE MESILATO DE IMATINIB CONOCIDA EN LA TECNICA ANTERIOR Y LA FORMA a2 NOVEDOSA DE LA INVENCION ACTUAL
S. N°
Propiedad Bibliograffa forma a Documento WO 99/03854 Forma a2 de la presente invencion
1.
Metodo de preparacion Preparacion indicada en disolvente de etanol. Sin embargo, metodo no reproduciendo produciendo unicamente la forma p El metodo da como resultado la forma a2 novedosa y estable acorde con alta pureza y rendimiento.
2.
Punto de fusion 226 °C 223-227 °C
3.
Termograma diferencial de barrido 226 °C (inicio de fusion) 225-227 °C Pico 227 °C
4.
XRD Exploracion de espectro dado. Valores 20 no enumerados Espectros dados en las figuras 1 y 4 Valores 20 principales 4,9, 10,4, 14,9, 16,4, 17,6, 18,6, 19,1, 21,2, 24,6, 24,9, 28,5
5.
Forma cristalina Forma de aguja (Sin flujo libre) Cristales de flujo libre sin forma de aguja
6.
Higroscopicidad Higroscopica No higroscopicca
7.
Caractenstica de disolucion No se menciona Se disuelve libremente en agua Disolucion de mas del 95 % durante 30 min en la formulacion de la capsula
8.
Propiedades de flujo Inadecuadas para formas de dosificacion solidas farmaceuticas Se descubre que son adecuadas para formulaciones farmaceuticas como formas de dosificacion solidas.
9.
Estabilidad Metaestable a temperatura ambiente Estable a temperatura ambiente e incluso a 120 °C
Los detalles de la invencion se proporcionan en los Ejemplos dados a continuacion que se proporcionan para ilustrar la invencion unicamente y, por lo tanto, no debenan interpretarse como limitantes del alcance de la invencion.
EJEMPLO-1
Preparacion de la forma a? novedosa de mesilato de Imatinib a escala de laboratorio
Se suspendio base de Imatinib (200 g) obtenida directamente a partir de la smtesis en 2,5 l de isopropanol. Se anadio lentamente acido metanosulfonico (38,9 g) en 400 ml de Isopropanol anhidro durante 20 minutos a temperatura ambiente. La masa de la reaccion se calento a 75-80 °C durante 30 minutos y se enfrio lentamente a 40-45 °C durante 45 minutos. Se filtro a 40-45 °C y se lavo con 250 ml de Isopropanol. La torta humeda se seco durante 6 horas a 80 °C. El rendimiento fue de 170 g (71 %)
Intervalo de fusion - 226-227 °C (CDB)
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La figura 1 de los dibujos que acompanan esta memoria descriptiva muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) que representa sustancialmente una muestra tipicamente pura de mesilato de Imatinib de la forma a2 preparada segun el proceso desvelado en este Ejemplo. Los valores 20 e intensidades se muestran en forma de tabla en la Tabla-1.
Figura - 2 muestra el espectro IR de la forma a2 preparada por el proceso descrito en este Ejemplo Figura - 3 muestra el termograma por CDB de la forma a2 preparada por el proceso descrito en este Ejemplo Figura - 4 muestra el espectro XRD de la forma a2 de capsulas almacenadas durante 6 meses a 40 °C + 2 °C/75 + 5 % (Tabla-5)
EJEMPLO-2
Preparacion de la forma a? novedosa de mesilato de Imatinib a escala industrial
Se suspendio la base de Imatinib (10 Kg) obtenida directamente a partir de la smtesis en 125 l de Isopropanol. Se anadio lentamente acido metanosulfonico (1,94 Kg) en 20 l de Isopropanol durante 40-60 minutos a temperatura ambiente. La masa de la reaccion se calento a 75-80 °C durante 30 minutos y se enfrio lentamente a 40-45 °C durante 45 minutos. Se filtro a 40-45 °C y se lavo con 12 l de Isopropanol. La torta humeda se seco durante 6 horas a 80 °C. El rendimiento fue de 8,6 Kg (72 %)
Intervalo de fusion - 225-226 °C (CDB)
XRPD, IR corresponde a la forma a2 estandar como se da en el Ejemplo-1 anterior EJEMPLO-3:
Preparacion de la forma a? de mesilato de Imatinib a partir de la forma B:
Se suspendieron 100 g de modificacion B-polimorfa de mesilato de imatinib en 40 ml de agua y 1,0 l de metanol. Se retiro por destilacion el agua y el metanol completamente al vado durante 1 hora. Se cargaron 600 ml de alcohol isopropflico a 70 °C y se sembraron con cristal a2 puro. La masa de reaccion se llevo a temperatura ambiente durante 15 minutos y se agito a la misma temperatura durante 15 minutos. Se filtro y se lavo con 100 ml de alcohol isopropflico. Se seco en estufa a 50-60 °C al vado.
Rendimiento - 95 g.
Intervalo de fusion - 224,2-226,8
XRPD, IR corresponde a la forma a2 estandar como se da en el Ejemplo-1 anterior EJEMPLO -4:
Preparacion de la forma a? de mesilato de Imatinib a partir de la forma B:
Se suspendieron 100 g de la modificacion B-polimorfa de mesilato de imatinib en 300 ml de agua y 2,0 l de ciclohexano. El agua se destilo azeotropicamente junto con 1 l de ciclohexano durante 2 horas. La masa de reaccion se llevo a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. Se filtro y se lavo con 100 ml de ciclohexano. Se seco en estufa a 50-60 °C al vado.
Rendimiento - 80 g.
Intervalo de fusion - 222-224,8 °C
XRPD, IR corresponde a la forma a2 estandar como se da en el Ejemplo-1 anterior EJEMPLO-5
Preparacion de la forma a? de mesilato de Imatinib a partir de la forma B:
Se suspendieron 100 g de la modificacion p-polimorfa de mesilato de imatinib en 300 ml de agua y 1,5 l de tolueno. El agua se destilo azeotropicamente junto con 750 ml de tolueno durante 2 horas. Se cargaron 750 ml de alcohol isopropflico a 40 °C y la masa de reaccion se llevo a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agito a la misma temperatura durante 15 minutos. Se filtro y se lavo con 50 ml de tolueno. Se seco en estufa a 50-60 °C al vado. Rendimiento - 90 g.
Intervalo de fusion (CDB) - 222-224,8°C
XRPD, IR corresponde a la forma a2 estandar como se da en el Ejemplo-1 anterior EJEMPLO -6
Preparacion de la forma a? de mesilato de Imatinib a partir de la forma B:
Se suspendieron 100 g de la modificacion p-polimorfa de mesilato de imatinib en 300 ml de agua y 2,0 l de ester isopropflico. El agua se destilo azeotropicamente junto con 1 l eter isopropflico durante 2 horas. La masa de reaccion se llevo a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. Se filtro y
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se lavo con 100 ml eter isopropflico. Se seco en estufa a 50-60 °C al vado.
Rendimiento - 52 g.
Intervalo de fusion (CDB) - 222-225,1 °C
XRPD, IR corresponde a la forma a2 estandar como se da en el Ejemplo-1 anterior EJEMPLO-7
Preparacion de la forma B de mesilato de Imatinib en una mezcla isopropanol:metanol
Se suspendio la base de Imatinib (0,5 Kg) en 6 l de isopropanol a temperatura ambiente. Se anadio lentamente acido metanosulfonico (97,2 g) en 1 l de isopropanol durante 30 minutos. La masa de la reaccion se calento a 8085 °C y se anadieron 2,5 l de metanol a traves del condensador a la temperatura de reflujo. Se mantuvo durante 6 horas a 70-75 °C y se llevo lentamente a TA durante 1 hora. Se filtro y se lavo con mezcla de isopropanol (1,5 l) y metanol (0,5 l). Se seco durante 6 horas a 65 °C. El rendimiento fue de 0,51 Kg (85 %)
Intervalo de fusion - 215-217 °C (CDB)
Espectro XRPD como se proporciona en la figura 5 XRPD corresponde a la forma p estandar
EJEMPLO-8
Preparacion de la forma B de mesilato de Imatinib en acetona con calentamiento
La base de Imatinib (0,25 Kg) se suspendio en 12 l de acetona. Se anadio lentamente acido metanosulfonico (48,6 g) en 0,5 l de acetona durante 30 minutos a temperatura ambiente. La masa de reaccion se calento a la temperatura de reflujo durante 30 minutos y se llevo lentamente a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se filtro, se lavo con 1 l de acetona y se seco durante 6 horas a 65 °C. El rendimiento fue de 255 g (85 %)
Intervalo de fusion -215-217 °C (CDB)
Espectro XRPD como se proporciona en la figura 6 XRPD corresponde a la forma p estandar
EJEMPLO-9
Preparacion de la forma B de mesilato de Imatinib en acetona a temperatura ambiente
La base de Imatinib (0,25 Kg) se suspendio en 12 l de acetona. Se anadio lentamente acido metanosulfonico (48,6 g) en 0,5 l de acetona durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtro, se lavo con 1 l de acetona y se seco durante 6 horas a 65 °C. El rendimiento fue de 270 g (90 %)
Intervalo de fusion - 207-212 °C (CDB)
XRPD corresponde a la forma p estandar
EJEMPLO-10
Preparacion de la forma B de mesilato de Imatinib en acetonitrilo con calentamiento
La base de Imatinib (0,25 Kg) se suspendio en 12 l de acetonitrilo. Se anadio lentamente acido metanosulfonico (48,6 g) en 0,5 l de acetonitrilo durante 30 minutos a temperatura ambiente. La masa de reaccion se calento a la temperatura de reflujo durante 30 minutos y se llevo lentamente a temperatura ambiente lentamente durante 45 minutos. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtro, se lavo con 1 l de acetonitrilo y se seco durante 6 horas a 65 °C. El rendimiento fue de 260 g (86,6 %)
Intervalo de fusion - 208-211 °C (CDB)
Espectro XRPD como se proporciona en la figura 7 XRPD corresponde a la forma p estandar
EJEMPLO-11
Preparacion de la forma B de mesilato de Imatinib en acetonitrilo a temperatura ambiente
La base de Imatinib (0,25 Kg) se suspendio en 12 l de acetonitrilo. Se anadio lentamente acido metanosulfonico (48,6 g) en 0,5 l de acetonitrilo durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtro, se lavo con 1 l de acetonitrilo y se seco durante 6 horas a 65 °C. El rendimiento fue de 265 g (88,0 %)
Intervalo de fusion - 211-215 °C (CDB)
XRPD corresponde a la forma B estandar
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EJEMPLO-12
Preparacion de la forma B de mesilato de Imatinib en isopropanol y agua
La base de Imatinib (0,5 Kg) se suspendio en 6 l de isopropanol. Se anadio lentamente acido metanosulfonico (97,2 g) en 0,5 l de DM agua durante 30 minutes. La masa de reaccion se mantuvo durante una noche a temperatura ambiente en agitacion. Se filtro, se lavo con mezcla de Isopropanol y agua y se seco durante 6 horas a 65 °C. El rendimiento fue de 0,41 Kg (68 %)
Intervalo de fusion - 210-216 °C CDB
Espectro XRPD como se proporciona en la figura 8
XRPD corresponde a la forma p estandar
EJEMPLO-13
Preparacion de la forma B de mesilato de Imatinib en metanol y cloruro de metileno
La base de Imatinib (0,1 Kg) se suspendio en 0,8 l de metanol. Se anadio lentamente acido metanosulfonico (19,4 g) en 0,2 l de metanol durante 20 minutos. La masa de la reaccion se calento a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. El metanol se retiro por destilacion completamente a presion reducida. Se cargaron 0,3 l de cloruro de metileno en el residuo y se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Se filtro, se lavo con 0,2 l de cloruro de metileno y se seco durante 5 horas a 65 °C. El rendimiento fue de 0,1 Kg (83 %)
Intervalo de fusion - 216,6 °C (CDB)
XRPD corresponde a la forma p estandar
EJEMPLO-14
Se preparan mediante mezcla seca de la manera habitual capsulas que contienen 120 mg del principio activo del compuesto preparado por el proceso descrito en el Ejemplo-1 y que tienen la siguiente composicion.
S. N°
Ingredientes mg/capsula
1.
Activo (forma a2) 120*
2.
Celulosa microcristalina 50
3.
Lactosa 30
4.
Crospovidina 20
5.
Dioxido de silicio coloidal 5
6.
Estearato de magnesio 3
7.
Talco 2
Peso medio: 230 mg/capsula • Equivalente a 100 mg
Las formulaciones farmaceuticas que contienen la forma a2 estable novedosa preparada por el proceso de la presente invencion son utiles en el tratamiento de leucemia mieloide cronica.
Ventajas de la invencion
1. La forma a2-polimorfa estable de mesilato de imatinib es nueva y no conocida hasta ahora antes
2. La forma a2-polimorfa estable de mesilato de Imatinib producida es estable y se compara bien con la forma p- polimorfa en cuanto a estabilidad.
3. La forma a2 novedosa preparada es adecuada para aplicaciones farmaceuticas que hasta ahora no eran posibles
4. El proceso produce una forma a2 polimorfa estable novedosa de mesilato de imatinib de forma coherente.
5. El proceso da como resultado la preparacion de una forma de dosificacion estable (capsula) que incorpora la forma a2 polimorfa novedosa.
6. Proporciona un proceso mejorado para la fabricacion de una forma p-polimorfa a escala industrial.

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma cristalina a2 de Mesilato de Imatinib que tiene las caractensticas XRPD dadas a continuacion
    Angulo
    Valor d % de intensidad
    2-Theta
    Angstrom %
    4,841
    18,24057 33,6
    10,410
    8,49070 100,0
    11,194
    7,89775 14,2
    11,856
    7,45827 19,9
    12,881
    6,86709 6,8
    13,819
    6,40328 12,9
    14,860
    5,95663 67,7
    16,439
    5,38788 32,4
    17,049
    5,19665 5,6
    17,623
    5,02870 58,6
    18,052
    4,91000 61,6
    18,567
    4,77491 98,8
    19,032
    4,65925 70,2
    19,772
    4,48657 15,3
    21,236
    4,18055 60,8
    21,582
    4,11431 59,4
    22,594
    3,93217 19,7
    23,137
    3,84112 21,8
    23,696
    3,75172 25,0
    24,851
    3,57993 58,6
    26,250
    3,39226 9,1
    27,341
    3,25932 18,7
    28,475
    3,13204 42,4
    31,896
    2,80347 9,0
    32,533
    2,75005 6,6
    43,447
    2,08117 6,4
    que es estable a temperatura ambiente e incluso a temperaturas mayores como 120 °C y condiciones de tension acelerada, y es libremente soluble en agua.
  2. 2. Un proceso para la preparacion de la forma cristalina a2 de Mesilato de Imatinib de la reivindicacion 1, comprendiendo el metodo:
    suspender una base de Imatinib en isopropanol; anadir acido metanosulfonico a temperatura ambiente;
    mantener la mezcla de reaccion a una temperatura en el intervalo de 40-80 °C, durante un periodo en el intervalo de 20-30 minutos; y
    enfriar a 40-45 °C y filtrar para obtener la forma cristalina a2.
  3. 3. Un proceso para la preparacion de la forma cristalina a2 de Mesilato de Imatinib de la reivindicacion 1, comprendiendo el metodo:
    suspender Mesilato de Imatinib de forma polimorfa p en agua y disolventes organicos como metanol, eter isopropflico, tolueno, ciclohexano y alcohol isopropflico; retirar por destilacion azeotropica el agua; y enfriar y filtrar para obtener la forma cristalina a2.
  4. 4. Una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina a2 novedosa de Mesilato de Imatinib de la reivindicacion 1 junto con un excipiente util para el tratamiento de leucemia mieloide cronica.
  5. 5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, en la que el principio activo utilizado vana del 45 % al 60 % en peso de la composicion.
  6. 6. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4 o 5, en la que el excipiente se selecciona entre celulosa 5 microcristalina, lactosa, crospovidona XL, dioxido de silicona coloidal, estearato de magnesio, talco, o una mezcla de
    los mismos.
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