CN101677981A - 药物制剂 - Google Patents

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CN101677981A CN200780045748A CN200780045748A CN101677981A CN 101677981 A CN101677981 A CN 101677981A CN 200780045748 A CN200780045748 A CN 200780045748A CN 200780045748 A CN200780045748 A CN 200780045748A CN 101677981 A CN101677981 A CN 101677981A
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Abstract

本发明提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中所述制剂在体外溶出中的释放速率基本上不依赖于溶出介质的离子强度。

Description

药物制剂
相关申请信息
本申请要求2006年10月12日递交的美国申请第60/829,255号的优先权，其内容通过引用并入本文。
本申请是2006年10月12日递交的美国申请第11/548,960号的部分继续申请，美国申请第11/548,960号是2006年4月7日递交的美国申请第11/399,964号的部分继续申请，美国申请第11/399,964号要求2005年4月8日递交的美国申请第60/669,699号的优先权，所述每个申请的内容都通过引用并入本文。
本申请是2006年10月12日递交的美国申请第11/548,982号的部分继续申请，美国申请第11/548,982号是2006年4月7日递交的美国申请第11/399,983号的部分继续申请，美国申请第11/399,983号要求2005年4月8日递交的美国申请第60/669,699号的优先权，所述每个申请的内容都通过引用并入本文。
本申请是2006年10月12日递交的美国申请第11/549,005号的部分继续申请，美国申请第11/549,005号是2006年4月7日递交的美国申请第11/400,113号的部分继续申请，美国申请第11/400,113号要求2005年4月8日递交的美国申请第60/669,699号的优先权，所述每个申请的内容都通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及包含2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐的固体剂型。
发明背景
2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸1-甲基乙酯，也称为“非诺贝特”，它来自贝特类家族，是脂质调节剂。非诺贝特在例如美国专利3,907,792、4,895,726、6,074,670和6,277,405号中描述。非诺贝特以多种不同的制剂可市售得到，并用于治疗成人内源性高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。非诺贝特的活性代谢产物是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，它也称为非诺贝特酸。
与贝特类如非诺贝特相关的难题之一是疏水性且难溶于水。因此，这些化合物的生物利用度(即它们在消化道中的吸收)较低。由于非诺贝特在水中的疏水性和难溶性，在受试者摄入食物后(与在禁食状态下受试者摄入非诺贝特相比较)，非诺贝特在受试者消化道中的吸收增加。当比较饱食(fed)状态相对禁食(fast)状态下非诺贝特的生物利用度时，这种食物效应是不期望的。而且，受试者依从性是与具有食物效应的药物相关的问题，因为患者必须协调药物的施用与食物的摄入。最近，复合技术已用于克服与非诺贝特相关的食物效应问题。
相比于非诺贝特，非诺贝特酸在小肠区域具有更高的溶解度。然而，这种增加的溶解度可能引起与控制非诺贝特酸的递送相关的问题(如Cmax超过含非诺贝特的参照药物组合物的公认(认可)限度的可能性)。例如，包含无定形非诺贝特酸的即时释放剂型例如在美国专利申请第2005/0148594号中描述。如其中报道，当向受试者施用时，包含无定形非诺贝特酸的制剂所显示的生物利用度是在所述公开申请的实施例6中描述的含非诺贝特的胶囊制剂的两倍高。因此，鉴于前述的溶解度差异，在这类剂型中，活性成分即非诺贝特不能简单地用非诺贝特酸来替换。
此外，本领域需要非诺贝特酸的固体剂型，其当向饱食状态或禁食状态下的患者施用时显示缺乏明显的食物效应。这些固体剂型通过给予患者在饱食状态或禁食状态下服用所述固体剂型的灵活性，从而提高患者依从性。
稳健(robust)药物制剂的释放速率可基本上不依赖于溶出介质的性质。例如，稳健制剂在不同离子强度的溶出介质中可具有基本上相同的释放速率。在人类中，离子强度在GI道中的正常禁食水平是0.10-0.14，而食物的摄取诱导更高的值。因此，人们希望稳健药物制剂的释放速率在GI道饱食和禁食状态下将显示最小的变化。稳健药物制剂的进一步特征是它的释放速率在生产工艺放大的严格步骤期间不受影响。
本发明的目的是提供稳健的调节释放非诺贝特酸制剂。因此，本发明制剂的释放速率基本上不依赖于溶出介质的离子强度。根据本发明，该目的的实现是通过在暴露于溶出介质后延长释放非诺贝特酸的亲水性凝胶形成基质制剂，其特征在于释放速率基本上不依赖于离子强度。
申请人已发现有助于制备稳健的调节释放非诺贝特酸制剂的几个因素。一个因素是盐的选择。申请人已发现稳健的非诺贝特酸制剂应包括可溶盐。第二，非诺贝特酸盐在制剂中的百分比也影响制剂的稳健性。最后，有或没有药物肠溶包衣可对制剂的稳健性产生一些影响。
发明概述
一方面，本发明提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中所述制剂在体外溶出中的释放速率基本上不依赖于溶出介质的离子强度。
附图简述
图1显示了在高离子强度和低离子强度的体外溶出中，7种非诺贝特酸盐和非诺贝特酸的IDR值与于8小时时药物释放之差的关系曲线。
图2显示了非诺贝特酸片在0.05M和0.3M的溶出介质中的体外溶出模式。
图3显示了非诺贝特酸胆碱盐片在0.05M和0.3M的溶出介质中的体外溶出模式。
图4显示了非诺贝特酸二甲双胍盐片在0.05M和0.3M的溶出介质中的体外溶出模式。
图5显示了非诺贝特酸普鲁卡因盐片在0.05M和0.3M的溶出介质中的体外溶出模式。
图6显示了非诺贝特酸二乙醇胺盐片在0.05M和0.3M的溶出介质中的体外溶出模式。
图7显示了非诺贝特酸乙醇胺盐片在0.05M和0.3M的溶出介质中的体外溶出模式。
图8显示了非诺贝特酸钙盐片在0.05M和0.3M的溶出介质中的体外溶出模式。
图9显示了非诺贝特酸氨丁三醇盐片在0.05M和0.3M的溶出介质中的体外溶出模式。
图10显示了非诺贝特酸片和非诺贝特酸胆碱盐片(32.5％载药量)在0.05M和0.3M的溶出介质中的体外溶出模式。
图11显示了非诺贝特酸片和非诺贝特酸胆碱盐片(65.5％载药量)在0.05M和0.3M的溶出介质中的体外溶出模式。
图12显示了包衣和未包衣的非诺贝特酸胆碱盐片在0.05M和0.3M的溶出介质中的体外溶出模式。
详述
本发明的另一个方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且其中所述活性剂在水中的溶解度大于16.1mg/ml。
本发明的另一个方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且其中所述活性剂在水中的溶解度为至少19.0mg/ml。
一方面，本发明涉及在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且所述盐选自胆碱、乙醇胺和二乙醇胺，且其中所述活性剂在水中的溶解度大于16.1mg/ml。
本发明的另一方面提供了在HPMC基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且其中所述活性剂在水中的溶解度大于16.1mg/ml。
本发明的另一方面提供了在HPMC基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且其中所述活性剂在水中的溶解度为至少19.0mg/ml。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且其中所述活性剂的IDR在pH 6.8时大于7.09mg/分钟/cm2。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且所述盐选自胆碱、乙醇胺和二乙醇胺，且其中所述活性剂的IDR在pH 6.8时大于7.09mg/分钟/cm2。
本发明的另一方面提供了在HPMC基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且其中所述活性剂的IDR在pH 6.8时大于7.09mg/分钟/cm2。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且所述活性剂的IDR在pH 6.8时为至少8.05mg/分钟/cm2。
本发明的另一方面提供了在HPMC基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且所述活性剂的IDR在pH 6.8时为至少8.05mg/分钟/cm2。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中所述制剂在体外溶出中的释放速率基本上不依赖于溶出介质的离子强度。
本发明的另一方面提供了在HPMC基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中所述制剂在体外溶出中的释放速率基本上不依赖于溶出介质的离子强度。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且其中在体外溶出中，当溶解于0.05M和0.3M的溶出介质时，于时间点0.5、1、2、4、6和8小时时所溶出的百分比相差不大于25％。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且所述盐选自胆碱、乙醇胺和二乙醇胺，且其中在体外溶出中，当溶解于0.05M和0.3M的溶出介质时，于时间点0.5、1、2、4、6和8小时时所溶出的百分比相差不大于25％。
本发明的另一方面提供了在HPMC基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且其中在体外溶出中，当溶解于0.05M和0.3M的溶出介质时，于时间点0.5、1、2、4、6和8小时时所溶出的百分比相差不大于25％。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且其中在体外溶出中，当溶解于0.05M和0.3M的溶出介质时，于时间点0.5、1、2、4、6和8小时时所溶出的百分比相差不大于21.4％。
本发明的另一方面提供了在HPMC基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且其中在体外溶出中，当溶解于0.05M和0.3M的溶出介质时，于时间点0.5、1、2、4、6和8小时时所溶出的百分比相差不大于21.4％。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中活性剂在所述制剂中的百分比为33％至75％。
本发明的另一方面提供了在HPMC基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中活性剂在所述制剂中的百分比为33％至75％。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中活性剂在所述制剂中的百分比为50％至75％。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且所述盐选自胆碱、乙醇胺和二乙醇胺，其中活性剂在所述制剂中的百分比为50％至75％。
本发明的另一方面提供了在HPMC基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中活性剂在所述制剂中的百分比为50％至75％。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的可溶盐，其中活性剂在所述制剂中的百分比为33％至75％。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的可溶盐，其中活性剂在所述制剂中的百分比为50％至75％。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中活性剂在所述制剂中的百分比为33％至75％，且其中所述制剂的释放速率基本上不依赖于溶出介质的离子强度。
本发明的另一方面提供了在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中活性剂在所述制剂中的百分比为50％至75％，其中所述制剂的释放速率基本上不依赖于溶出介质的离子强度。
本发明的另一方面提供了亲水聚合物基质，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中当所述活性剂在0.3M或0.05M离子强度的介质中崩解时，其崩解时间相差小于475分钟。
本发明的另一方面提供了亲水聚合物基质，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且所述盐选自胆碱、乙醇胺和二乙醇胺，其中当所述活性剂在0.3M或0.05M离子强度的介质中崩解时，其崩解时间相差小于475分钟。
本发明的另一方面提供了亲水聚合物基质，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中当所述活性剂在0.3M或0.05M离子强度的介质中崩解时，其崩解时间相差小于100分钟。
本发明的另一方面提供了HPMC基质，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中当所述活性剂在0.3M或0.05M离子强度的介质中崩解时，其崩解时间相差小于475分钟。
本发明的另一方面提供了HPMC基质，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，其中当所述活性剂在0.3M或0.05M离子强度的介质中崩解时，其崩解时间相差小于100分钟。
定义
如在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一”、“一个”与“该”包括复数称谓，除非文中另有明确规定。因此，例如，对“活性剂”的称谓包括单一活性剂和组合的两种或多种不同的活性剂，对“赋形剂”的称谓包括两种或多种赋形剂的混合物和单一赋形剂，等等。
在描述和要求本发明时，将依据以下列出的定义使用下列术语。
如本文所用的术语“约”与术语“大约”是同义的。示例性地，术语“约”的使用表示该值略微偏离所引用的值，即加或减10％。因此，引用“约”和“大约”的权利要求的范围包括这些剂量。
如本文所用的术语“活性剂”、“药理学活性剂”和“药物”在本文可互换使用，是指2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸(非诺贝特酸)的盐。此术语还包括缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸。非诺贝特酸的盐包括但不限于胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、二环己胺、氨丁三醇、赖氨酸、哌嗪、钙、环己胺、普鲁卡因、二甲双胍、钾、赖氨酸、葡甲胺、二乙胺、钠和乙二胺。可用来提供缓冲的非诺贝特酸的反离子(counter-ion)的实例包括但不限于氢氧化钙、盐酸胆碱(choline hydroxide)、二乙基乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、胍、氢氧化镁、葡甲胺、乙醇胺、哌嗪、哌啶、氢氧化钠、三乙胺、氨丁三醇、苄星青霉素、苯乙胺、腺嘌呤、氢氧化铝、氢氧化铵、胞嘧啶、二乙胺、葡糖胺、鸟嘌呤、烟酰胺、氢氧化钾、氢氧化锌、哈胺(hydrabamine)、三丁胺、丹醇(deanol)、吡咯乙醇(epolamine)、氢氧化锂、普鲁卡因、吡哆醇、三乙醇胺、鸟氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、缬氨酸、丝氨酸、脯氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸或苏氨酸。用于制备本发明固体剂型的活性剂的固态形式不是关键的。例如，用于制备固体剂型的活性剂可以是无定形或结晶。最终剂型包含至少可检测量的结晶活性剂。活性剂的结晶性质可使用粉末X-射线衍射分析、通过差示扫描量热法或本领域已知的任何其他技术检测。
如本文所用的术语“浊点”是指在HPMC凝胶中观察到的、随着温度的增加产生聚合物分子沉淀的现象，是可通过透光率测量的性质。透光率达到50％时的温度称为浊点。
如本文所用的术语“延迟释放”是指调节释放的类型，其中药物剂型显示所述药物剂型口服施用和药物从所述剂型中释放之间的时间延迟。为本领域技术人员众所周知的脉冲释放系统(也称为“脉冲释药”)和肠溶包衣的使用是延迟释放机理的实例。
如本文所用的术语“溶出介质”表示在其中测定药物从片剂制剂中释放的水溶液。这些溶液可以是具有两种浓度(0.05M和0.3M)的磷酸钾(单碱)溶液。0.05M和0.3M KH2PO4分别表示高离子强度和低离子强度。将这些溶液的pH调节到6.0。
如本文所用，本文可互换使用的短语“在单pH下的溶出”、“单pH”或“单pH系统”是指下表1中所述的方法：
表1
Figure G2007800457481D00091
所谓的“有效量”或“治疗有效量”的活性剂表示无毒但足以提供期望效应的量的活性剂。“有效”的活性剂的量因受试者而异，取决于个体的年龄和综合状态、具体活性剂等。因此，不总是可能指定精确的“有效量”。但是，任何个体情况下的适宜的“有效量”可通过本领域普通技术人员使用常规试验来确定。
如本文所用的术语“延长释放”或“持续释放”是指在延长时段内提供药物逐步释放的药物制剂。
如本文所用的“禁食”患者、“禁食状态”或“禁食”是指已经没有吃任何食物的患者，即在施用包含至少一种活性剂的本发明口服制剂之前已禁食至少10小时且在施用制剂后不进食任何食物且继续禁食至少4小时的患者。所述制剂优选在禁食期间与240mL水施用，且在摄入前1小时和摄入后1小时可随意喝水。
如本文所用的“饱食患者”、“饱食状态”或“饱食”是指已经过夜禁食至少10个小时、然后在第一次摄入试验制剂之前30分钟开始已经消耗全部试验餐的患者。本发明的制剂在用餐结束后于5分钟内与240mL水施用。然后在给药后至少4小时不允许进食。在摄入前1小时和摄入后1小时可随意喝水。高脂肪试验餐提供给患者大约1000卡路里，其中大约50％的热焓来源于餐的脂肪含量。代表性的高脂肪高卡路里试验餐包括2份奶油煎蛋、2块培根、2片黄油烤面包、4盎司脆炸土豆饼和8盎司全脂奶，提供150蛋白质卡路里、250碳水化合物卡路里和500至600脂肪卡路里。高脂肪餐可用于非诺贝特酸的食物研究的临床效应。接受这种高脂肪试验餐的患者在本文是指处于“高脂肪饱食状态”下的患者。低脂肪试验餐提供给患者大约500卡路里，其中大约30％的热焓来源于餐的脂肪含量。接受这种低脂肪试验餐的患者在本文是指处于“低脂肪饱食状态”下的患者。
如本文所用，本文可互换使用的术语“制剂”、“形式”或“剂型”表示包含足以获得期望治疗效应的活性剂量的药物组合物的任何形式。以有效但不过量的方式提供最有效结果的施用频率随具体活性剂的特征、包括其药理特征和其物理特征而变化。
如本文所用的术语“亲水聚合物”包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙二醇(“PEG”)、黄原胶(xanthum gum)、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙烯酸的交联均聚物和共聚物和具有膨胀和/或形成凝胶性质的其他药学上可接受的物质及其组合。
如本文所用的术语溶液的“离子强度”表示溶液中的离子浓度或溶液中离子浓度的函数。它可根据离子浓度的质量摩尔浓度和离子的电荷来计算。
如本文所用的术语“IDR”是特性溶出速率(intrinsic dissolution rate)的缩写。特性溶出速率是当保持各条件如表面积、搅拌或搅动速度、溶出介质的pH和离子强度为常数时药学上可接受的成分的溶出速率。
如本文所用的术语“惰性基底(inert substrate)”是指(a)水不溶性基底或种子(seed)，其包括单独或混合的不同氧化物、纤维素、有机聚合物和其他材料；或(b)水溶性基底或种子，其包括单独或混合的不同无机盐、糖、空白丸芯(non-pareils)和其他材料。
如本文所用的术语“膜”是指对水溶液或体液可渗透且还对活性剂可渗透的薄膜或层。
如本文所用的术语“调节的”是指其中药物的释放不是直接的含药物的制剂(参见例如：“工业SUPAC-MR指导：调节释放固体口服剂型、放大试验和批准后变化：化学、生产和控制；体外溶出、试验和体内生物等效性证明”(Guidance for Industry SUPAC-MR：modified Release SolidOral Dosage Forms，Scale-Up and Postapproval Changes：Chemistry，Manufacturing，and Controls；In Vitro Dissolution，Testing and In VivoBioequivalence Documentation)，美国卫生福利部，美国食品和药品管理局，药物评价研究中心(“CDER”)，1997年9月CMC 8，第34页，其通过引用并入本文)。在调节制剂中，所述制剂的施用不使得药物或活性剂直接释放到吸收池中。该术语与如在雷明顿：药学的科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第9版(Easton，Pa.：MackPublishing Company，1995)中所定义的“非即释(non-immediate release)”可互换使用。如本文所用的术语“调节释放”包括延长释放、持续释放、延迟释放和控制释放制剂。
如本文所用，如在“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的添加剂”叙述中的短语“药学上可接受的”是指无毒或另外在药理学上可接受的材料。
如本文所用的术语“可溶盐”是指25℃时在水中的溶解度大于16.1mg/ml的所有非诺贝特酸盐。
如本文所用的术语“受试者”是指动物，优选包括人和非人类的哺乳动物。术语患者和受试者在本文可互换使用。
如本文所用的术语“基本上不依赖”于离子强度表示在溶出介质中药物即非诺贝特酸盐从片剂制剂中的释放很少受溶出介质离子强度变化的影响，即当溶出在低离子强度(0.05M)和高(0.3M)离子强度的介质中进行时8小时内每个时间点所释放的药物％相差小于25％。
如本文所用的术语“治疗”是指症状的严重度和/或频率下降、症状和/或潜在病因的消除、症状和/或其潜在病因发生的预防以及损伤的改善或修复。因此，例如“治疗”患者包括预防易受影响个体中的具体病症或不良药理学事件以及通过抑制病症或疾病或引起病症或疾病的消退而治疗临床症状性个体。
I.盐的选择
溶出速率和崩解时间
申请人已确定：在非诺贝特酸盐制剂中盐的选择影响制剂的稳健性。申请人研究了包括七种不同的非诺贝特酸盐和单独非诺贝特酸的非诺贝特酸制剂的释放速率。每种所研究制剂的成分在表2中示出。用于制备片剂的方法在表2后的实施例1中描述。
每种盐的溶解度根据实施例2测定。同样地，每种非诺贝特酸盐的IDR值根据实施例3测定。非诺贝特酸盐及其各自溶解度和IDR在表4中所示。
申请人使用如上所定义的单pH方法测定了每种非诺贝特酸盐制剂在高和低离子强度的溶出介质中的溶出速率。表4显示在0.05M和0.3M下8小时后的溶出％以及在这些离子强度下每种制剂的差异。申请人已在图1中描述了他们的发现。图1中的图表将每种非诺贝特酸盐制剂的IDR相对于在8小时时的溶出值之差作图。如图1和表4中可见，具有更大盐溶解度和更高IDR值的非诺贝特酸盐对溶出介质的离子强度具有较低的敏感性(即在高和低离子强度下比较时，在8小时时与整个模式中的溶出值之差更小)。
图2-9显示了非诺贝特酸盐和非诺贝特酸制剂在0.05M和0.3M离子强度溶出介质的溶出模式(表5显示在低离子强度介质中试验的制剂的溶出数据，表6显示在高离子强度介质中试验的制剂的溶出数据)。如从这些图中可见，具有更为可溶的非诺贝特酸盐的制剂更稳健，因此释放速率对溶出介质的离子强度具有较低的敏感性。
表2
Figure G2007800457481D00131
实施例1
片剂制备：
将颗粒内成分加入到制粒机(或混合机)中，干燥混合，接着将适量的水逐渐加入到制粒机，制粒，直至获得最佳颗粒。然后如必要，将颗粒加湿聚集另外的时段，之后在烘箱或流化床干燥机中干燥。将干燥过的颗粒使用fitzmill处理或使用筛网手动筛选。将二氧化硅和HPC Exf筛过40目筛。将研磨过的颗粒个过筛的二氧化硅和HPC装入V型混合器中，以～26rpm混合5分钟。将SSF筛过40目筛。将过筛的SSF加入到混合器中，混合另外5分钟。称重颗粒，使用滚圆设备(rounder tooling)压制成片剂，目标重量为275mg/片。目标片硬度为-20SCU。
实施例2
溶解度测定：
在25℃测定非诺贝特酸盐在水中的溶解度值。称重这些盐，放入玻璃小瓶中，加入水。在25℃水浴中，将悬液从头到尾旋转约2天。测量悬液的pH。然后残留固体经由滤过0.45μm PTFE膜滤器而除去。将所得饱和溶液适宜地稀释到HPLC流动相中，通过下述HPLC测定法(表3)分析。在实验结束时，记录所收集残留固体的粉末x射线衍射图。
HPLC分析：
表3
非诺贝特酸的HPLC分析
Figure G2007800457481D00141
Figure G2007800457481D00151
实施例3
特性溶出速率(IDR)：
在pH 4.0或pH 6.8的50mM枸橼酸钠缓冲液中测定非诺贝特酸盐的IDR(NaCl，μ＝0.155M)。
这些盐的小片通过在不锈钢模具中以1300磅力压制约100mg化合物、停留时间为1分钟来制备。在37℃，将包含片剂的模具浸没在400mL溶出介质中。用浆以～60rpm搅拌溶液。在每个时间点，取3mL样品并过滤。弃去滤液的第一半部分，收集残余部分，通过上述HPLC法测定。通过用37℃的新鲜缓冲液在每个数据点补充失去的体积，使溶出介质的总体积保持恒定。
表4
  盐   溶解度(mg/ml)   IDR＊   在8小时时0.05M中的％   在8小时时0.3M中的％   在8小时时之差
  胆碱二乙醇胺乙醇胺二甲双胍普鲁卡因氨丁三醇钙游离酸   ＞300＞25019.016.17.25.450.360.265   14.5012.808.057.091.060.670.100.30   80.069.266.355.237.032.019.621.6   58.655.550.198.8101.6107.595.3103.5   21.413.716.243.664.675.575.781.9
＊IDR的单位为mg/分钟/cm2；IDR在pH 6.8测量
表5
Figure G2007800457481D00161
表6
Figure G2007800457481D00162
申请人还测量了非诺贝特酸盐制剂的崩解时间，并确定了盐越可溶，则崩解时间将越少受到介质离子强度的影响。用于测量崩解时间的方法在实施例4中示出。胆碱非诺贝特酸盐、二乙醇胺非诺贝特酸盐和非诺贝特酸的崩解时间在表7中示出。
实施例4
崩解
崩解时间通过将片剂投入热(37℃)含水介质(900mL pH 6.0的0.05MKH2PO4和900mL pH 6.0的0.3M KH2PO4)中测定。然后片剂以固定速率上下浮动，直至它们完全崩解，记录崩解时间(分钟)。
表7
Figure G2007800457481D00171
II.非诺贝特酸盐浓度
申请人已发现：非诺贝特酸盐在制剂中的百分比也影响所述制剂的稳健性。申请人比较了具有不同百分比的非诺贝特酸盐或非诺贝特酸的制剂，发现当非诺贝特酸盐或非诺贝特酸的百分比为33至75之间时，所述制剂最为稳健。申请人通过评价溶出介质的离子强度对制剂溶出速率的影响，将制剂I至K的稳健性(在表8中示出)与制剂A和B(在表2中示出)比较。图10和11描述了不同浓度活性成分制剂的溶出曲线。图10显示了具有32.5％载药量的制剂I至K在高和低离子强度溶出介质中的释放速率，图11显示了65.5％载药量的制剂A和B在高和低离子强度溶出介质中的释放模式。申请人发现：在较高载药量时，非诺贝特酸盐制剂的溶出模式受离子强度的影响较小。
表8
Figure G2007800457481D00181
III.肠溶包衣
申请人已确定：有或没有肠溶包衣可对制剂的稳健性产生一些影响。申请人比较了有和没有包衣的非诺贝特酸胆碱盐的溶出模式。有和没有包衣的试验制剂的组成在表9中示出。这些片剂根据实施例6的生产工艺制备。图12显示了包衣和未包衣片当溶解于0.05M和0.3M溶出介质时的溶出模式。如图12所示，包衣片的溶出受溶出介质离子强度的影响较少。
表9
  非诺贝特酸胆碱盐(有或没有包衣)
  颗粒内
  非诺贝特酸胆碱盐   65
  HPMC K 15M   15
  Avicel PH101   15.75
  PVP K30   3.0
  颗粒外
  二氧化硅   0.75
  硬脂酸镁   0.5
  包衣(任选)
  Eudragit L30 D55   10.61
  滑石   5.31
  枸橼酸三乙酯   1.59
实施例5
包衣片和未包衣片的生产工艺：
颗粒如下制备：干燥混合粉末，随后逐渐加入水，直至获得最佳颗粒。。然后如必要，将颗粒加湿聚集另外的时段，之后在烘箱或流化床干燥机中干燥。经干燥的颗粒使用fitzmill研磨或使用筛网手动筛选，然后与颗粒外赋形剂如硬脂酸镁混合。称量最终混合物，使用压片机冲压成片剂。任选使用包衣锅对片剂进行包衣。
本领域技术人员容易地理解，本发明非常适于实现所述目的并获得所提到的目标和优点，以及在其中内在的目标和优点。本文所述的组合物、制剂、方法、程序、治疗、分子、特定化合物目前表示优选的实施方案，是示例性的，不用作对本发明范围的限制。可对本文所公开的发明作出多样化的替换和变更而不偏离本发明的范围和精神，这对本领域技术人员来说是显而易见的。
本说明书中所提到的所有专利和出版物表示本发明所属领域技术人员的水平。所有专利和出版物通过引用并入本文，如同明确且独立地表明每个独立出版物通过引用并入本文。
在本文示例性描述的发明可在缺少未在本文明确公开的任何因素、限制下实施。因此，例如，在本文的每种情况下，术语“包含”、“基本上由...组成”和“由...组成”的任一种可用其他两种术语的任一种来代替。已使用的术语和表达用作描述而非限制的术语，在使用这些术语和表达中无意于排除所示和所述特征或其部分的任何等价物，但是应认识到，在要求保护的发明范围内各种变更是可能的。因此，应理解，尽管本发明已由优选的实施方案和任选的特征明确公开，但是本领域技术人员可求助于本文所公开概念的变更和变化，且这些变更和变化被认为是所附权利要求所定义的本发明范围内。

Claims (13)

1.在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐且其中所述活性剂在水中的溶解度大于16.1mg/ml。
2.权利要求1的调节释放制剂，其中所述活性剂在水中的溶解度为至少19.0mg/ml。
3.在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐且其中所述活性剂的特性溶出速率(IDR)在pH 6.8时大于7.09mg/分钟/cm2。
4.权利要求1或3的调节释放制剂，其中所述亲水聚合物基质是羟丙基甲基纤维素。
5.权利要求3的调节释放制剂，其中所述IDR在pH 6.8时为至少8.05mg/分钟/cm2。
6.在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且进一步其中当溶解于0.05M和0.3M的溶出介质时，于时间点0.5、1、2、4、6和8小时时所溶出的百分比相差不大于25％。
7.权利要求1的调节释放制剂，其中所述活性剂在制剂中的百分比为33％至75％。
8.权利要求7的调节释放制剂，其中所述活性剂在制剂中的百分比为50％至75％。
9.权利要求7或8的制剂，其中所述制剂的释放速率基本上不依赖于溶出介质的离子强度。
10.在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且其中当所述活性剂在0.3M或0.05M离子强度的介质中崩解时，其崩解时间之差小于475分钟。
11.权利要求10的调节释放制剂，其中当所述活性剂在0.3M或0.05M离子强度的介质中崩解时，其崩解时间之差小于100分钟。
12.在亲水聚合物基质中包含活性剂的调节释放制剂，其中所述活性剂是非诺贝特酸的盐，且所述盐选自胆碱、乙醇胺和二乙醇胺，且其中所述活性剂在水中的溶解度大于16.1mg/ml。
13.权利要求12的调节释放制剂，其中所述亲水聚合物基质包括羟丙基甲基纤维素。
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