EP1753409A2 - Arzneiform, enthaltend den wirkstoff cholylsarcosin - Google Patents

Arzneiform, enthaltend den wirkstoff cholylsarcosin

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EP1753409A2
EP1753409A2 EP05741705A EP05741705A EP1753409A2 EP 1753409 A2 EP1753409 A2 EP 1753409A2 EP 05741705 A EP05741705 A EP 05741705A EP 05741705 A EP05741705 A EP 05741705A EP 1753409 A2 EP1753409 A2 EP 1753409A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
weight
pellets
dosage form
form according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05741705A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jennifer Dressman
Hans-Jürgen STEIN
Thomas FÜRST
Christiane Bott
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roehm GmbH Darmstadt
Original Assignee
Roehm GmbH Darmstadt
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Filing date
Publication date
Application filed by Roehm GmbH Darmstadt filed Critical Roehm GmbH Darmstadt
Publication of EP1753409A2 publication Critical patent/EP1753409A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical form containing the active ingredient cholyl sarcosine and a process for its preparation.
  • Cholylsarcosine a semi-synthetic bile salt, is suitable for oral substitution therapy, but can cause gastrointestinal irritation.
  • the von Princest et. al (2003) shown gastric juice-resistant formulation of cholylsarcosine pellets in the size range below 1 mm should be improved in such a way that the pharmaceutical form can be taken with a meal and has a faster effect.
  • the cholylsarcosine pellets should pass from the stomach to the intestine with the porridge and release the active ingredient there quickly.
  • composition containing the active ingredient cholyl sarcosine in the form of active ingredient-containing pellets which are provided with an enteric polymer coating characterized in that
  • active substance-containing pellets which contain 50-80% by weight of the active substance cholylsarcosine and 50 to 20% by weight of one or more pharmaceutically customary auxiliaries as binders, at least 90% by weight of the auxiliaries contained being water-soluble and containing the active substance Pellets have at least 80% a size in the range from 800 to 2500 ⁇ m, and wherein
  • the active ingredient-containing pellets are coated with an anionic, film-forming polymeric coating agent which dissolves in 0.07M sodium phosphate buffer pH 5.5 at a dissolution rate of at least 10 mg / min * g and whose dissolution rate in 0.07 M sodium phosphate buffer pH 6.0 is at least 200 mg / min * g,
  • the polymeric coating being 5 to 15% by weight, based on the pellet weight
  • the pharmaceutical form releases at pH 1, 2 after 60 min not more than 10% of the active ingredient contained and at pH 4.5 after 20 min at least 30% of the active ingredient contained.
  • the invention is based on the knowledge that the von Princest et. al (2003) gastric juice-resistant formulation of cholylsarcosine is to be improved in such a way that it releases at least 30% of the active ingredient contained at pH 4.5 after 20 min. Surprisingly, this succeeds without the disadvantageous effect that more than 10% of the active ingredient contained is released at pH 1.2 after 60 min. In spite of the rapid release of active ingredients when the stomach and intestines pass, the gastro-resistant effect remains intact so that there are no undesirable side effects.
  • composition containing the active ingredient cholyl sarcosine in the form of active ingredient-containing pellets which are provided with an enteric polymer coating.
  • Pellets containing active substance are used which contain 50 to 80, preferably 70 to 78% by weight of the active substance cholyl sarcosine and 50 to 20, preferably 30 to 22% by weight of one or more pharmaceutically customary auxiliaries as binders. If the lower limit is undershot, it is difficult to provide the comparatively high daily dose of 2 to 4 g of cholylsarcosine in such a way that it can be taken by the patient in a reasonable manner. A dose of e.g. B. twice 4 capsules, each containing 0.5 g of active ingredient, would probably just be accepted by the patient. Taking even more units, each with a smaller amount of active ingredient, should meet with lower acceptance ("patient complia ⁇ cy”) and would also be riskier because of the counting option.
  • the pharmaceutically customary auxiliaries or binders used are intended to bind the active ingredient and contribute to the fact that, when the components are mixed and liquid is added, abrasion-resistant and well-rounded pellets of the desired size can be produced.
  • Pelletizing or granulating processes are known to the person skilled in the art and are described in the literature (for example Lieberman HE; Lachman L; Schwartz JB: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1 and 3 second edition; Marcel Dekker Inc. 1990).
  • At least 90, preferably at least 95, particularly preferably 100% by weight of the pharmaceutically customary auxiliaries or binders used should be water-soluble. This favors the rapid dissolution of the pellets after dissolving the enteric coating film.
  • the auxiliary substances used will have a water solubility of at least 300 g / l.
  • sucrose and polyvinylpyrrolidone are preferably used as the binder.
  • a quantitative ratio of 7 to 9 parts of sucrose to 1 to 3 parts of polyvinylpyrrolidone is favorable.
  • the sucrose are dry mixed with the active ingredient and the polyvinylpyrrolidone in water or ethanol / water as a solution in a high-speed mixer or added.
  • At least 80% of the active substance-containing pellets should have a size in the range from 800 to 2500, preferably 1000 to 2000 ⁇ m. This size ensures a sufficiently quick transition from the stomach to the intestine together with the chyme.
  • a specialist can process parameters such. B. adjust so that it produces pellets with an average size approximately in the range of 1500 microns.
  • the required grain size fraction is obtained by subsequent classification (sieving) with the aid of sieves with different exclusion limits.
  • the active ingredient-containing pellets are coated with an anionic, film-forming polymeric coating agent, which is in 0.07M sodium phosphate buffer pH 5.5 dissolves with a dissolution rate of at least 10 mg / min * g ([mg / min xg]) and its dissolution rate in 0.07 M sodium phosphate buffer pH 6.0 is at least 200 mg / min * g.
  • the dissolution rate is determined on the basis of glass beads coated with the polymer. The glass beads are placed in the phosphate buffer to be examined and the dissolution rate is determined using a pH stat method.
  • the pH of the test solution is kept constant for a defined period of time by titration with 0.5M sodium hydroxide solution and the dissolution rate can then be calculated from the consumption of the sodium hydroxide solution and the linear range of the titration curve obtained (see also leaflet Diss. Rate / E 2003/10 ; degussa / Röhm Pharma Polymers).
  • the coating agent In the pH range below 5.0, the coating agent is practically insoluble and therefore serves as an enteric coating.
  • the polymer film swells and becomes permeable. As a result, active ingredient can be released in this pH range.
  • Suitable as a film-forming coating is e.g. B. a methacrylate copolymer, which is made of 40 to 60 wt .-% ethyl acrylate and 60 to 40 wt .-% methyl methacrylate (type EUDRAGIT ® L100-55).
  • HPP hydroxypropyl methyl cellulose phthalate
  • the polymeric coating is relatively thin and makes up only 5 to 15, preferably 8 to 12% by weight, based on the pellet weight. This is also important so that the high daily dose of active ingredient does not result in an excessive dose of the coating agent, which could trigger possible side effects.
  • the active ingredient-containing pellets should be rounded off as well as possible. A good rounding can be traced back, among other things, to the parameters of friability, bulk density, tamped density and the slope angle.
  • the active substance-containing pellets used should therefore preferably have a friability (abrasion) of not more than 0.5%, in particular not more than 0.4%.
  • the friability is a measure of the abrasion resistance of the pellets or the granulate.
  • a person skilled in the art can determine the friability e.g. B. determine with the help of a commercially available Friabilizer (e.g. ERWEKA, Heusenstamm).
  • Friabilizer e.g. ERWEKA, Heusenstamm.
  • a defined amount of pellets are filled into the device and exposed to an abrasion-causing rotation for a certain period of time. Suitable conditions are e.g. B. 2 g of product (sample weight), a rotation of 20 revolutions per minute with a test time of 5 minutes.
  • the friability is calculated from the difference in mass of the pellets taken divided by the original weight. (Ph. Eur.)
  • the active substance-containing pellets used should furthermore preferably have a bulk density in the range from 0.5 to 0.7 g / ml.
  • the active substance-containing pellets used should furthermore preferably have a tamped density in the range from 0.6 to 0.8 g / ml.
  • a person skilled in the art can determine the tamped density by z. B. compressed with the aid of a tamped volumetric meter and calculated the quotient of the weight and the final volume (g / ml) (Ph. Eur.).
  • the active substance-containing pellets used should preferably have a slope angle of the active substance-containing granules in the range below 60, in particular below 55 degrees.
  • a person skilled in the art can determine the slope angle by letting the powder to be examined run out of a funnel onto a flat base and measuring the angle of the cone shell made of the powder against the base. The smaller this angle, the better the flow behavior of the bulk material.
  • the pharmaceutical form releases at pH 1, 2 after 60 min not more than 10, preferably not more than 5% of the active ingredient contained, and at pH 4.5 after 20 min at least 30, preferably at least 35 or at least 40% of the active ingredient contained.
  • the drug release is carried out in a USP XXIII Apparatus 2 (paddle; 100 rpm) dissolution tester.
  • the release profile at pH 1.2 is determined from 500 ml of simulated gastric fluid sine pepsin (SGFsp; USP XXIII), while 500 ml of phosphate buffer (Ph.Eur. 2000NT) is used in the investigation of the release profile at pH 4.5.
  • the release media must be degassed according to USP XXIII and tempered to 37 ° C during the test.
  • the HPLC method is used to analyze the content and release studies.
  • the dosage form is preferably a multiparticulate dosage form.
  • It z. B. is pressed from pellets tablets, mini tablets, pellet-containing capsules, sachets or dry juices. Sachets are particularly preferred because of the comparatively simple intake of high single doses.
  • the pharmaceutical form can be prepared by adding 50-80, preferably 70 to 78% by weight of the active ingredient cholyl sarcosine with 50 to 20, preferably 30 to 22% by weight of one or more pharmaceutically customary auxiliaries as binders, at least 90, preferably at least 95 or 100% by weight of the auxiliaries are water-soluble, mixed and rounded off in a manner known per se to give pellets which have a size of at least 80% in the range from 800 to 2500 ⁇ m. Rounding can e.g. B. happen in a high-speed mixer (high-speed compulsory mixer) with the help of liquid.
  • high-speed mixer high-speed compulsory mixer
  • the auxiliaries or the binders can, for. B. are partially premixed dry with the active ingredient, while a further part of the binder in water or an organic solvent or a corresponding mixture of z. B. dripped ethanol / water or sprayed on.
  • a slow one is preferred at the beginning of the mixing or rounding process Select the rotation speed that can be increased towards the end of the process. It is also beneficial to install knives in the mixer that counteract clumping.
  • the pellets containing the active substance are expediently dried so that the liquid introduced is largely or completely removed again.
  • sucrose are dry mixed with the active ingredient and the polyvinylpyrrolidone in water or ethanol / water (z. B. in a ratio of 50:50) as a solution in a high-speed mixer or sprayed.
  • the largely rounded, dried, active substance-containing pellets are then coated in a manner known per se with the anionic, film-forming polymeric coating agent, the polymeric coating being applied in an amount of 5 to 15, preferably 8 to 12,% by weight, based on the pellet weight should.
  • a pharmaceutical form is obtained which releases at pH 1, 2 after 60 min not more than 10%, preferably not more than 5%, of the active substance present and at pH 4.5 after 20 min, at least 30%, preferably at least 40%, of the active substance contained.
  • the enteric coated pellets can be processed in a manner known per se into a multiparticulate pharmaceutical form.
  • the dosage form is suitable for the therapy of the "Short Bowel Syndrome”.
  • a granulating liquid is produced by dissolving the binder Kollidon VA 64 (15.5 g) in 123.5 g water.
  • the active ingredient (630g) and the granulation aid sucrose pulvris (70g) are weighed out and mixed in a paddle mixer.
  • the granulating liquid is then incorporated into the powder mixture in portions until this quick ball consistency is reached.
  • the moist mass is then broken down by means of a pestle and size 4 and 3 recipe sieves into granules of the desired particle size and dried in a rack dryer at 40 ° C. for 12 h.
  • the material obtained is then dried at a rotor speed of 120 rpm (interval 100 sec on / 600 sec off). During the drying process, the heating jacket of the device is heated to 80 ° C and at the same time vacuum (25 mbar) is applied. The drying time is 30 minutes.
  • the aqueous dispersion of the polymer is weighed in (17 g) and the plasticizer triethyl citrate (1 g) is added and the mixture is stirred overnight with a magnetic stirrer.
  • water is heated to 75 ° C. and glycerol monostearate GMS (0.5 g) and Tween 80 (0.1 g) are incorporated with constant stirring (Ultra Turrax) until the completely melted GMS forms a milky, homogeneous emulsion.
  • the GMS emulsion is added slowly and with constant stirring to the polymer dispersion.
  • the uncoated pellets from the comparative example and the example according to the invention (50 g) are each added in separate batches to the product container of a mini-smooth fluidized bed apparatus and the polymer is applied in a bottom spray process with Wurster insert.
  • a spray nozzle with a diameter of 0.5 mm is used and the spray pressure is 0.7 bar at a spray rate of 0.95 g / ml.
  • the supply air temperature of 40 ° C ensures a product temperature of 28 ° C.
  • the total process time including 10 min post-drying time is 33 min.
  • the pellets of the comparative example received a coating amount of 20% by weight based on the pellet weight.
  • the pellets of the example according to the invention received a coating amount of 10% by weight based on the pellet weight.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Arzneiform, enthaltend den Wirkstoff Cholylsarcosin in Form von wirkstoffhaltigen Pellets, die mit einem magensaftresistenten Polymerüberzug versehen sind, dadurch gekennzeichnet, daß man wirkstoffhaltige Pellets einsetzt, die zu 50 - 80 Gew.-% den Wirkstoff Cholylsarcosin und 50 bis 20 Gew.-% ein oder mehrere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe als Bindemittel enthalten, wobei mindestens 90 Gew.-% der enthaltenen Hilfsstoffe wasserlöslich sind und die wirkstoffhaltigen Pellets zu mindestens 80 % eine Größe im Bereich von 800 bis 2500 µm aufweisen, wobei die wirkstoffhaltige Granulate mit einem anionischen, filmbildenden polymeren Überzugsmittel überzogen sind, das sich in 0,07M Natriumphosphatpuffer pH 5,5 mit einer Auflösegeschwindigkeit von mindestens 10 mg/min*g auflöst und dessen Auflösegeschwindigkeit in 0,07 M Natriumphosphatpuffer pH 6,0 mindestens 200 mg/min*g beträgt, und wobei der der polymere Überzug 5 bis 15 Gew.-% bezogen auf das Pelletgewicht ausmacht. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform.

Description

Arzneiform, enthaltend den Wirkstoff Cholylsarcosin
Die Erfindung betrifft eine Arzneiform, enthaltend den Wirkstoff Cholylsarcosin sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Stand der Technik
Bei Patienten mit Kurzdarmsyndrom (Short Bowel Syndrom) kann es durch eine gestörte Rückresorption von Gallensalzen zu einer Verminderung des Gallensäurepools kommen. Eine intestinale Malabsorption von Fetten und fettlöslichen Nahrungsbestandteilen ist die Folge. Cholylsarcosin, ein semisynthetisches Gallensalz, eignet sich zur oralen Substitutionstherapie, kann aber gastrointestinale Irritationen verursachen.
Meyer J.H., Elashoff J., Porter-Fink V., Dressmann J. und Amidon G.L. beschreiben in Gastroenterology 1988, 94, 1315 - 1325 unter dem Titel "Human Postprandial Gastric E ptying of 1 - 3-Millimeter Spheres" Pancreatin- haltige Microsphaeren, die zur Therapie von Pancreatin-Insufficienz vorgeschlagen werden. Microsphaeren mit einem Größenbereich von 1 ,4 +/- 0,3 mm sind dabei besonders geeignet, um gleichzeitig mit dem Speisebrei aus dem Magen in den Darm überzugehen.
US 4,976,949 (Meyer et al.) beschreibt wirkstoffhaltige Systeme in multipartikulärer Form zur oralen Einnahme, die mit dem Speisebrei transportiert werden, wobei ein Verhältnis von Dichte und Durchmesser in einem formelartigen Zusammenhang dargestellt werden. Fürst, Th., Bott C, Herbert E., Zygoura, D., Stein J. und Dressman JB beschreiben auf einem Poster mit dem Titel „Coated Cholylsarcosin Granulates for the Treatment of Short Bowel Syndrome", das auf der Digestive Disease Week am 19.5.2003, American Gasteroenterology Association, Orlando, gezeigt wurde, eine Arzneiform, enthaltend den Wirkstoff Cholylsarcosin. Dazu werden Cholylsarcosin enthaltende Pellets durch Feuchtgranulation erzeugt und mit einem magensaftresistenten Polymer, das nicht näher bestimmt ist, überzogen. Die Partikelgröße der überzogenen Pellets liegt unter 1 mm. Das auf dem Poster gezeigte in-vitro Freisetzungsprofil zeigt eine Cholylsarcosin- Freisetzung bei pH 4,5 nach 20 min von etwas weniger als 20 %. Eine geeignete Dosierung des Wirkstoffs kann bei 4g pro Tag liegen.
Aufgabe und Lösung
Die von Fürst et. al (2003) gezeigte magensaftresistente Formulierung von Cholylsarcosin-Pellets im Größenbereich unter 1 mm soll dahingehend verbessert werden, daß die Arzneiform zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden kann und eine schnellere Wirkung entfaltet. Insbesondere sollen die Cholylsarcosin-Pellets mit dem Nahrungsbrei aus dem Magen in den Darm übergehen und dort den Wirkstoff rasch freisetzen.
Die Aufgabe wird gelöst durch eine
Arzneiform, enthaltend den Wirkstoff Cholylsarcosin in Form von wirkstoffhaltigen Pellets, die mit einem magensaftresistenten Polymerüberzug versehen sind, dadurch gekennzeichnet, daß
man wirkstoffhaltige Pellets einsetzt, die zu 50 - 80 Gew.-% den Wirkstoff Cholylsarcosin und 50 bis 20 Gew.-% ein oder mehrere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe als Bindemittel enthalten, wobei mindestens 90 Gew.-% der enthaltenen Hilfsstoffe wasserlöslich sind und die wirkstoffhaltigen Pellets zu mindestens 80 % eine Größe im Bereich von 800 bis 2500 μm aufweisen, und wobei
die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem anionischen, filmbildenden polymeren Überzugsmittel überzogen sind, das sich in 0.07M Natriumphosphatpuffer pH 5,5 mit einer Auflösegeschwindigkeit von mindestens 10 mg/min*g auflöst und dessen Auflösegeschwindigkeit in 0,07 M Natriumphosphatpuffer pH 6,0 mindestens 200 mg/min*g beträgt,
wobei der polymere Überzug 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Pelletgewicht, ausmacht,
und die Arzneiform bei pH 1 ,2 nach 60 min nicht mehr als 10 % des enthaltenen Wirkstoffs und bei pH 4,5 nach 20 min mindestens 30 % des enthaltenen Wirkstoffs freisetzt.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die von Fürst et. al (2003) gezeigte magensaftresistente Formulierung von Cholylsarcosin- dahingehend verbessert werden soll, daß sie bei pH 4,5 nach 20 min bereits mindestens 30 % des enthaltenen Wirkstoffs freisetzt. Überraschend gelingt dies anspruchsgemäß ohne den nachteiligen Effekt, daß bei pH 1 ,2 nach 60 min mehr als 10 % des enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt wird. Trotz schneller Wirkstofffreisetzung bei Übergang vom Magen in den Darm bleibt die magensaftresistente Wirkung voll erhalten, so daß unerwünschte Nebenwirkungen ausbleiben.
Ausführung der Erfindung
Arzneiform, enthaltend den Wirkstoff Cholylsarcosin in Form von wirkstoffhaltigen Pellets, die mit einem magensaftresistenten Polymerüberzug versehen sind.
Man setzt wirkstoffhaltige Pellets ein, die zu 50 bis 80, bevorzugt 70 bis 78 Gew.-% den Wirkstoff Cholylsarcosin und 50 bis 20, bevorzugt 30 bis 22 Gew.- % eines oder mehrerer pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe als Bindemittel enthalten. Unterschreitet man die Untergrenze, so ist es nur noch schwer möglich, die vergleichsweise hohe Tagesdosis von 2 bis 4 g Cholylsarcosin so bereitzustellen, daß sie vom Patienten in noch vernünftiger Weise eingenommen werden kann. Eine Dosis von z. B. zweimal 4 Kapseln zu je 0,5 g Wirkstoff würde vermutlich vom Patienten gerade noch akzeptiert. Die Einnahme von noch mehr Einheiten mit jeweils geringerer Wirkstoffmenge dürfte auf geringere Akzeptanz treffen („patient compliaπcy") und wäre schon auch wegen der Verzählmöglichkeit risikoreicher.
Die eingesetzten pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffe bzw. Bindemittel sollen den Wirkstoff binden und dazu beitragen, daß sich unter Mischen der Komponenten und Zugabe von Flüssigkeit abriebfeste und möglichst gut ausgerundete Pellets in der angestrebten Größe herstellen lassen. Pelletier- oder Granulierverfahren sind dem Fachmann bekannt und in der Literatur (z.B. Lieberman HE; Lachman L; Schwartz JB: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1 and 3 second edition; Marcel Dekker Inc. 1990) beschrieben. Mindestens 90, bevorzugt mindestens 95, besonders bevorzugt 100 Gew.-% der eingesetzten pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffe bzw. Bindemittel sollen wasserlöslich sein. Dies begünstigt die schnelle Auflösung der Pellets nach dem Auflösen des magensaftresistenten Überzugsfilms.
Unter wasserlöslich wird eine Wasserlöslichkeit der verwendeten Hilfsstoffe von mindestens 300 g/l betragen.
Bevorzugt setzt man als Bindemittel eine Mischung aus Saccharose und Polyvinylpyrrolidon (z. B. Kollidon 25) ein. Günstig ist ein mengenmäßiges Verhältnis von 7 bis 9 Teilen Saccharose auf 1 bis 3 Teile Polyvinylpyrrolidon. Bei der Herstellung kann z. B. die Saccharose trocken mit dem Wirkstoff vermischt werden und das Polyvinylpyrrolidon in Wasser oder Ethanol/Wasser als Lösung in einem Schnellmischer zugetropft oder zugesprüht werden.
Die wirkstoffhaltigen Pellets sollen zu mindestens 80 % eine Größe im Bereich von 800 bis 2500, bevorzugt 1000 bis 2000 μm aufweisen. Diese Größe gewährleistet einen noch ausreichend raschen Übergang vom Magen in den Darm zusammen mit dem Speisebrei.
Ein Fachmann kann die Prozessparameter z. B. so einstellen, daß er Pellets mit einer mittleren Größe ungefähr im Bereich von 1500 μm erzeugt. Die erforderliche Korngrößenfraktion wird durch anschließendes Klassieren (Sieben) unter Zuhilfenahme von Sieben mit unterschiedlichen Ausschlussgrenzen gewonnen.
Die wirkstoffhaltigen Pellets sind mit einem anionischen, filmbildenden polymeren Überzugsmittel überzogen, das sich in 0,07M Natriumphosphatpuffer pH 5,5 mit einer Auflösegeschwindigkeit von mindestens 10 mg/min*g ([mg/min x g]) auflöst und dessen Auflösegeschwindigkeit in 0,07 M Natriumphosphatpuffer pH 6,0 mindestens 200 mg/min*g beträgt. Die Auflösegeschwindigkeit wird dabei anhand von, mit dem Polymer überzogenen Glasperlen bestimmt. Die Glasperlen werden in den zu untersuchenden Phosphatpuffer gegeben und die Auflösegeschwindigkeit wird mittels eines pH stat Verfahrens ermittelt. Der pH-Wert der Untersuchungslösung wird durch Titration mit 0,5M Natronlauge über einen definierten Zeitraum konstant gehalten und aus dem Verbrauch der Natronlauge und dem linearen Bereich der erhaltenen Titrationskurve kann dann die Auflösegeschwindigkeit errechnet werden (s.a. Merkblatt Diss. Rate/E 2003/10; degussa / Röhm Pharma Polymere). Im pH- Bereich unter 5,0 ist das Überzugsmittel praktisch unlöslich und dient deshalb als magensaftresistenter Überzug. Im Übergangsbereich von etwa pH 4,0 bis 5,0 quillt der Polymerfilm und wird permeabel. Dadurch kann bereits in diesem pH-Bereich Wirkstoff freigesetzt werden.
Geeignet als filmbildender Überzug ist z. B. ein Methacrylatcopolymer, welches aus 40 bis 60 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat polyme siert (Typ EUDRAGIT® L100-55) ist.
Geeignet als filmbildender Überzug ist ein auch Hydroxy-propyl-methyl- cellulose-phthalat (HPMCP).
Der polymere Überzug ist relativ dünn und macht lediglich 5 bis 15, bevorzugt 8 bis 12 Gew.-% bezogen auf das Pelletgewicht aus. Dies ist auch wichtig, um bei der hohen Tagesdosis an Wirkstoff nicht eine zu hohe Dosis des Überzugsmittels zu verabreichen, die eventuelle Nebenwirkungen auslösen könnte. Um solch einen relativ dünnen Überzug gleichmäßig auftragen zu können, sollen die wirkstoffhaltigen Pellets möglichst gut ausgerundet sein. Eine gute Ausrundung kann unter anderem an den Kenngrößen Friabilität, Schüttdichte, Stampfdichte und dem Böschungswinkel nachvollzogen werden.
Die eingesetzten wirkstoffhaltige Pellets sollen deshalb bevorzugt eine Friabilität (Abrieb) von nicht mehr als 0,5, insbesondere nicht mehr als 0,4 % aufweisen.
Die Friabilität ist ein Maß für die Abriebfestigkeit der Pellets bzw. des Granulats. Ein Fachmann kann die Friabilität z. B. mit Hilfe eines handelsüblichen Friabilisators (z.B. ERWEKA, Heusenstamm) bestimmen. In das Gerät wird eine definierte Menge an Pellets eingefüllt und für einen bestimmten Zeitraum einer abriebverursachenden Rotation ausgesetzt. Geeignete Bedingungen sind z. B. 2 g Produkt (Einwaage), eine Rotation von 20 Umdrehungen pro Minute bei einer Prüfzeit von 5 Minuten. Die Friabilität errechnet sich aus der Massendifferenz der entnommenen Pellets dividiert durch die ursprüngliche Einwaage. (Ph. Eur.)
Die eingesetzten wirkstoffhaltige Pellets sollen weiterhin bevorzugt eine Schüttdichte im Bereich von 0,5 bis 0,7 g/ml aufweisen.
Ein Fachmann kann die Schüttdichte bestimmen, indem er Volumen und Gewicht der Pellets misst und den Quotienten aus Masse und Volumen (g/ml) berechnet (Ph. Eur).
Die eingesetzten wirkstoffhaltige Pellets sollen weiterhin bevorzugt eine Stampfdichte im Bereich von 0,6 bis 0,8 g/ml aufweisen. Ein Fachmann kann die Stampfdichte bestimmen, indem er die Pellets bis zur Volumenkonstanz z. B. unter Zuhilfenahme eines Stampfvolumimeters verdichtet und den Quotienten der Einwaage und dem endgültigen Volumen (g/ml) berechnet (Ph. Eur.).
Die eingesetzten wirkstoffhaltige Pellets sollen bevorzugt einen Böschungswinkel der wirkstoffhaltige Granulate im Bereich unter 60, insbesondere unter 55 Grad aufweisen.
Ein Fachmann kann den Böschungswinkel bestimmen, indem er aus einem Trichter das zu untersuchende Pulver auf eine ebene Unterlage auslaufen lässt und den Winkel des aus dem Pulver bestehenden Kegelmantels gegen die Unterlage misst. Je geringer dieser Winkel ausfällt desto besser ist das Fließverhalten des Schüttgutes.
Die Arzneiform setzt bei pH 1 ,2 nach 60 min nicht mehr als 10, bevorzugt nicht mehr als 5 % des enthaltenen Wirkstoffs und bei pH 4,5 nach 20 min mindestens 30, bevorzugt mindestens 35 oder mindestens 40 % des enthaltenen Wirkstoffs frei.
Die Wirkstofffreisetzung wird in einem USP XXIII Apparatus 2 (Paddle; 100 rpm) Dissolutiontester durchgeführt. Wobei das Freisetzungsprofil bei pH 1,2 aus 500 ml Simulated gastric fluid sine pepsin (SGFsp; USP XXIII) bestimmt wird, während bei der Untersuchung des Freisetzungsprofiles bei pH 4,5 500 ml Phosphatpuffer (Ph.Eur. 2000NT) verwendet wird. Die Freisetzungsmedien sind nach USP XXIII zu entgasen und während des Testes auf 37°C zu temperieren. Die analytische Auswertung der Gehalts- und Freisetzungsuntersuchungen erfolgt durch eine HPLC - Methode.
Die Arzneiform ist bevorzugt eine multipartikuläre Arzneiform.
Es sich z. B. um aus Pellets gepressten Tabletten, Minitabletten, Pellets enthaltende Kapseln, Sachets oder Trockensäfte handelt. Bevorzugt sind wegen der vergleichsweise einfachen Einnahme von hohen Einzeldosen insbesondere Sachets.
Verfahren zur Herstellung
Die Arzneiform kann hergestellt werden, indem man 50 - 80, bevorzugt 70 bis 78 Gew.-% vom Wirkstoff Cholylsarcosin mit 50 bis 20, bevorzugt 30 bis 22 Gew.-% eines oder mehrerer pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe als Bindemittel, wobei mindestens 90, bevorzugt mindestens 95 oder 100 Gew.-% der Hilfsstoffe wasserlöslich sind, mischt und in an sich bekannter Weise zu Pellets ausrundet, die zu mindestens 80 % eine Größe im Bereich von 800 bis 2500 μm aufweisen. Das Ausrunden kann z. B. in einem Schnellmischer (schnelllaufender Zwangsmischer) unter Zuhilfenahme von Flüssigkeit geschehen.
Die Hilfsstoffe bzw. die Bindemittel können z. B. teilweise mit dem Wirkstoff trocken vorgemischt werden, während man einen weiteren Teil des Bindemittels in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder einem entsprechenden Gemisch aus z. B. Ethanol/Wasser zutropft oder hinzu sprüht. Bevorzugt kann man am Anfang des Misch- bzw. Ausrundungsvorganges eine langsame Rotationsgeschwindigkeit wählen, die gegen Ende des Vorganges erhöht werden kann. Günstig ist auch die Installation von Messern im Mischer, die Verklumpungen entgegenwirken. Am Ende des Ausrundungsvorganges werden die wirkstoffhaltigen Pellets zweckmäßigerweise getrocknet, so daß die eingetragene Flüssigkeit wieder weitgehend oder ganz entfernt wird.
Man kann als Bindemittel z. B. eine Mischung aus Saccharose und Polyvinylpyrrolidon (z. B. Kollidon) einsetzen. Günstig ist ein mengenmäßiges Verhältnis von 7 bis 9 Teilen Saccharose auf 1 bis 3 Teile Polyvinylpyrrolidon. Bei der Herstellung kann z. B. die Saccharose trocken mit dem Wirkstoff vermischt werden und das Polyvinylpyrrolidon in Wasser oder Ethanol/Wasser (z. B. im Verhältnis 50:50) als Lösung in einem Schnellmischer zugetropft oder zugesprüht werden.
Die weitgehend ausgerundeten, getrockneten, wirkstoffhaltige Pellets werden anschließend in an sich bekannter Weise mit dem anionischen, filmbildeπden polymeren Überzugsmittel überzogen, wobei der polymere Überzug in einer Menge von 5 bis 15, bevorzugt 8 bis 12 Gew.-% bezogen auf das Pelletgewicht aufgebracht werden soll. Man erhält eine Arzneiform, die bei pH 1 ,2 nach 60 min nicht mehr als 10, bevorzugt nicht mehr als 5 % des enthaltenen Wirkstoffs und bei pH 4,5 nach 20 min mindestens 30, bevorzugt mindestens 40 % des enthaltenen Wirkstoffs freisetzt.
Die magensaftresistent überzogenen Pellets können in an sich bekannter Weise zu einer multipartikulären Arzneiform weiterverarbeitet werden. Die Arzneiform ist zur Therapie des „Short Bowel Syndroms" geeignet. BEISPIELE
Herstellung der Pellets - Vergleichsbeispiel
Es wird eine Granulierflüssigkeit hergestellt indem das Bindemittel Kollidon VA 64 (15,5g) in 123,5 g Wasser gelöst wird. Der Wirkstoff (630g) und der Granulierhilfsstoff Saccharose pulvris (70g) werden eingewogen und in einem Rührflügelmischer vermengt. Anschließend wird die Granulierflüssigkeit portionsweise in die Pulvermischung eingearbeitet bis diese Schnellballkonsistenz erreicht. Die feuchte Masse wird dann mittels Pistill und Rezeptursieben der Größe 4 und 3 zu einem Granulat der gewünschten Korngröße abgebaut und 12 h bei 40°C im Hordentrockner getrocknet.
Herstellung der Pellets - Erfindungsgemässes Beispiel Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit werden 8g Kollidon VA 64 in 60 g Ethanol (50%) gelöst. Der Wirkstoff (300g) und der Granulierhilfsstoff Saccharose pulvris (100g) werden in den Produktbehälter eines Schnellmischers (Rotolab; Zanchetta) gegeben und 5 min bei einer Rotorgeschwindigkeit von 200 rpm gemischt. Anschließend wird die Granulierflüssigkeit zu der Pulvermischung zugetropft (Zutropfzeit 7 min) wobei die Rotorgeschwindigkeit auf 300 rpm erhöht wird. Zur Ausrundung und zum weiteren Aufbau der Pellets wird die Rotorgeschwindigkeit für 2 min. auf 400 rpm erhöht und der Zerhacker (5000 rpm) zugeschaltet. Anschließend wird das erhaltene Gut bei einer Rotorgeschwindigkeit von 120 rpm (Intervall 100 sec an / 600 sec aus)getrocknet. Während des Trockenvorganges wird der Heizmantel des Gerätes auf 80°C erhitzt und gleichzeitig Vacuum (25 mbar) angelegt. Die Trocknungszeit beträgt 30 min. Polymerer Überzug
Um die benötigte Sprühsuspension herzustellen wird die wässrige Dispersion des Polymers eingewogen (17g) und der Weichmacher Triethylcitrat (1g) zugegeben und über Nacht mit einem Magnetrührer gerührt. In einem zweiten Ansatz wird Wasser auf 75°C erhitzt und Glycerolmonostearat GMS (0,5g) und Tween 80 (0,1g) unter ständigem rühren (Ultra Turrax) eingearbeitet bis das vollständig geschmolzene GMS eine milchig, homogene Emulsion bildet. Vor Beginn des Sprühprozesses wird die GMS Emulsion langsam und unter ständigem Rühren zur Polymerdispersion gegeben. Die unüberzogenen Pellets aus dem Vergleichsbeispiel und dem erfindungsgemässen Beispiel (50g) werden jeweils in getrennten Ansätzen in den Produktbehälter eines Wirbelschichtgerätes Miniglatt gegeben und das Polymer wird im Bottomspray-Verfahren mit Wurstereinsatz aufgetragen. Verwendet wird eine Sprühdüse mit Durchmesser 0,5 mm und der Sprühdruck beträgt 0,7 bar bei einer Sprührate von 0,95 g/ml. Die Zulufttemperatur von 40°C gewährleistet eine Produkttemperatur von 28°C. Die gesamt Prozessdauer inklusive 10 min Nachtrockenzeit beträgt 33 min. Die Pellets des Vergleichsbeispiels erhielten ein Überzugsmenge von 20 Gew.- % bezogen auf das Pelletgewicht. Die Pellets des erfindungsgemässen Beispiels erhielten ein Überzugsmenge von 10 Gew.-% bezogen auf das Pelletgewicht.
Tabelle 1
*) = Der Vergleichsversuch wurde unter Benutzung unveröffentlichter Daten aber technischer Entsprechung zu der eingangs diskutierten Posterpublikation von Fürst et al. „Coated Cholylsarcosin Granulates for the Treatment of Short Bowel Syndrome", Digestive Disease Week 2003, American Gasteroenterology Association, Orlando, ausgeführt.
**) [Gew.-%] jeweils bezogen auf das Pelletgewicht
*) Copolymer, polymerisiert aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneiform, enthaltend den Wirkstoff Cholylsarcosin in Form von wirkstoffhaltigen Pellets, die mit einem magensaftresistenten Polymerüberzug versehen sind, dadurch gekennzeichnet, daß man wirkstoffhaltige Pellets einsetzt, die zu 50 bis 80 Gew.-% den Wirkstoff Cholylsarcosin und 50 bis 20 Gew.-% ein oder mehrere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe als Bindemittel enthalten, wobei mindestens 90 Gew.-% der eingesetzten Hilfsstoffe wasserlöslich sind und die wirkstoffhaltigen Pellets zu mindestens 80 % eine Größe im Bereich von 800 bis 2500 μm aufweisen, und wobei die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem anionischen, filmbildenden polymeren Überzugsmittel überzogen sind, das sich in 0,07M Natriumphosphatpuffer pH 5,5 mit einer Auflösegeschwindigkeit von mindestens 10 mg/min*g auflöst und deren Auflösegeschwindigkeit in 0,07 M Natriumphosphatpuffer pH 6,0 mindestens 200 mg/min*g beträgt, wobei der der polymere Überzug 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Pelletgewicht, ausmacht.
2. Arzneiform nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als filmbildender Überzug ein Methacrylatcopolymer, welches aus 40 bis 60 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 40 Gew.-% Methyl methacrylat polymerisiert verwendet wird.
3. Arzneiform nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als filmbildender Überzug ein Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) verwendet wird.
4. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, daß als Bindemittel eine Mischung aus Saccharose und Polyvinylpyrrolidon verwendet wird.
5. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Friabilität der eingesetzten wirkstoffhaltige Granulate nicht mehr als 0,5 % beträgt.
6. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Schüttdichte der wirkstoffhaltige Granulate im Bereich von 0,5 bis 0,7 g/ml liegt.
7. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Stampfdichte der wirkstoffhaltige Granulate im Bereich von 0,6 bis 0,8 g/ml liegt.
8. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Böschungswinkel der wirkstoffhaltige Granulate im Bereich unter 60 Grad liegt.
9. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine multipartikuläre Arzneiform handelt.
10. Arzneiform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um aus Pellets gepressten Tabletten, Minitabletten, Pellets enthaltende Kapseln, Sachets oder Trockensäfte handelt.
11. Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß
50 - 80 Gew.-% des Wirkstoffs Cholylsarcosin mit 50 bis 20 Gew.-% eines oder mehrerer pharmazeutisch üblicher Hilfsstoffe als Bindemittel, wobei mindestens 90 Gew.-% der enthaltenen Hilfsstoffe wasserlöslich sind, gemischt und zu Pellets ausrundet werden, die zu mindestens 80 % eine Größe im Bereich von 800 bis 2500 μm aufweisen, und die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem anionischen, filmbildenden polymeren Überzugsmittel überzogen werden, das sich in 0.07M Natriumphosphatpuffer pH 5,5 mit einer Auflösegeschwindigkeit von mindestens 10 mg/min*g auflöst und dessen Auflösegeschwindigkeit in 0,07 M Natriumphosphatpuffer pH 6,0 mindestens 200 mg/min*g beträgt, wobei ein polymere Überzug in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-% bezogen auf das Pelletgewicht aufgetragen wird und eine Arzneiform erhalten wird, die bei pH 1 ,2 nach 60 min nicht mehr als 10 % des enthaltenen Wirkstoffs und bei pH 4,5 nach 20 min mindestens 30 % des enthaltenen Wirkstoffs freisetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die magensaftresistent überzogenen Pellets (Granulate) in an sich bekannter Weise zu einer multipartikulären Arzneiform weiterverarbeitet werden.
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