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Die
Erfindung betrifft eine Arzneiform, enthaltend den Wirkstoff Cholylsarcosin
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Stand der
Technik
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Bei
Patienten mit Kurzdarmsyndrom (Short Bowel Syndrom) kann es durch
eine gestörte
Rückresorption
von Gallensalzen zu einer Verminderung des Gallensäurepools
kommen. Eine intestinale Malabsorption von Fetten und fettlöslichen
Nahrungsbestandteilen ist die Folge. Cholylsarcosin, ein semisynthetisches
Gallensalz, eignet sich zur oralen Substitutionstherapie, kann aber
gastrointestinale Irritationen verursachen.
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Meyer
J. H., Elashoff J., Porter-Fink V., Dressmann J. und Amidon G. L.
beschreiben in Gastroenterology 1988, 94, 1315 – 1325 unter dem Titel "Human Postprandial
Gastric Emptying of 1–3-Millimeter
Spheres" Pancreatinhaltige
Microsphaeren, die zur Therapie von Pancreatin-Insufficienz vorgeschlagen
werden. Microsphaeren mit einem Größenbereich von 1,4 +/– 0,3 mm
sind dabei besonders geeignet, um gleichzeitig mit dem Speisebrei
aus dem Magen in den Darm überzugehen.
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US 4,976,949 (Meyer et al.)
beschreibt wirkstoffhaltige Systeme in multipartikulärer Form
zur oralen Einnahme, die mit dem Speisebrei transportiert werden,
wobei ein Verhältnis
von Dichte und Durchmesser in einem formelartigen Zusammenhang dargestellt
werden.
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Fürst, Th.,
Bott C., Herbert E., Zygoura, D., Stein J. und Dressman JB beschreiben
auf einem Poster mit dem Titel „Coated Cholylsarcosin Granulates
for the Treatment of Short Bowel Syndrome", das auf der Digestive Disease Week
am 19.5.2003, American Gasteroenterology Association, Orlando, gezeigt
wurde, eine Arzneiform, enthaltend den Wirkstoff Cholylsarcosin.
Dazu werden Cholylsarcosin enthaltende Pellets durch Feuchtgranulation
erzeugt und mit einem magensaftresistenten Polymer, das nicht näher bestimmt
ist, überzogen.
Die Partikelgröße der überzogenen
Pellets liegt unter 1 mm. Das auf dem Poster gezeigte in-vitro Freisetzungsprofil
zeigt eine Cholylsarcosin-Freisetzung
bei pH 4,5 nach 20 min von etwas weniger als 20%. Eine geeignete
Dosierung des Wirkstoffs kann bei 4g pro Tag liegen.
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Aufgabe und
Lösung
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Die
von Fürst
et. al (2003) gezeigte magensaftresistente Formulierung von Cholylsarcosin-Pellets
im Größenbereich
unter 1 mm soll dahingehend verbessert werden, daß die Arzneiform
zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden kann und eine schnellere
Wirkung entfaltet. Insbesondere sollen die Cholylsarcosin-Pellets
mit dem Nahrungsbrei aus dem Magen in den Darm übergehen und dort den Wirkstoff
rasch freisetzen.
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Die
Aufgabe wird gelöst
durch eine
Arzneiform, enthaltend den Wirkstoff Cholylsarcosin
in Form von wirkstoffhaltigen Pellets, die mit einem magensaftresistenten
Polymerüberzug
versehen sind,
dadurch gekennzeichnet, daß
man wirkstoffhaltige
Pellets einsetzt, die zu 50 – 80
Gew.-% den Wirkstoff Cholylsarcosin und 50 bis 20 Gew.-% ein oder
mehrere pharmazeutisch übliche
Hilfsstoffe als Bindemittel enthalten, wobei mindestens 90 Gew.-% der
enthaltenen Hilfsstoffe wasserlöslich
sind und die wirkstoffhaltigen Pellets zu mindestens 80% eine Größe im Bereich
von 800 bis 2500 μm
aufweisen, und wobei
die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem
anionischen, filmbildenden polymeren Überzugsmittel überzogen
sind, das sich in 0,07M Natriumphosphatpuffer pH 5,5 mit einer Auflösegeschwindigkeit
von mindestens 10 mg/min·g
auflöst
und dessen Auflösegeschwindigkeit
in 0,07 M Natriumphosphatpuffer pH 6,0 mindestens 200 mg/min·g beträgt,
wobei
der polymere Überzug
5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Pelletgewicht, ausmacht,
und
die Arzneiform bei pH 1,2 nach 60 min nicht mehr als 10% des enthaltenen
Wirkstoffs und bei pH 4,5 nach 20 min mindestens 30% des enthaltenen
Wirkstoffs freisetzt.
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Die
Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die von Fürst et. al (2003) gezeigte
magensaftresistente Formulierung von Cholylsarcosin- dahingehend
verbessert werden soll, daß sie
bei pH 4,5 nach 20 min bereits mindestens 30% des enthaltenen Wirkstoffs
freisetzt. Überraschend
gelingt dies anspruchsgemäß ohne den nachteiligen
Effekt, daß bei
pH 1,2 nach 60 min mehr als 10% des enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt
wird. Trotz schneller Wirkstofffreisetzung bei Übergang vom Magen in den Darm
bleibt die magensaftresistente Wirkung voll erhalten, so daß unerwünschte Nebenwirkungen
ausbleiben.
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Ausführung der
Erfindung
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Arzneiform,
enthaltend den Wirkstoff Cholylsarcosin in Form von wirkstoffhaltigen
Pellets, die mit einem magensaftresistenten Polymerüberzug versehen
sind.
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Man
setzt wirkstoffhaltige Pellets ein, die zu 50 bis 80, bevorzugt
70 bis 78 Gew.-% den Wirkstoff Cholylsarcosin und 50 bis 20, bevorzugt
30 bis 22 Gew.% eines oder mehrerer pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe als
Bindemittel enthalten. Unterschreitet man die Untergrenze, so ist
es nur noch schwer möglich,
die vergleichsweise hohe Tagesdosis von 2 bis 4 g Cholylsarcosin
so bereitzustellen, daß sie
vom Patienten in noch vernünftiger
Weise eingenommen werden kann. Eine Dosis von z. B. zweimal 4 Kapseln
zu je 0,5 g Wirkstoff würde
vermutlich vom Patienten gerade noch akzeptiert. Die Einnahme von
noch mehr Einheiten mit jeweils geringerer Wirkstoffmenge dürfte auf
geringere Akzeptanz treffen („patient
compliancy") und
wäre schon
auch wegen der Verzählmöglichkeit
risikoreicher.
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Die
eingesetzten pharmazeutisch üblichen
Hilfsstoffe bzw. Bindemittel sollen den Wirkstoff binden und dazu
beitragen, daß sich
unter Mischen der Komponenten und Zugabe von Flüssigkeit abriebfeste und möglichst
gut ausgerundete Pellets in der angestrebten Größe herstellen lassen.
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Pelletier-
oder Granulierverfahren sind dem Fachmann bekannt und in der Literatur
(z. B. Lieberman HE; Lachman L; Schwartz JB: Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets Volume 1 and 3 second edition; Marcel Dekker Inc.
1990) beschrieben.
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Mindestens
90, bevorzugt mindestens 95, besonders bevorzugt 100 Gew.-% der
eingesetzten pharmazeutisch üblichen
Hilfsstoffe bzw. Bindemittel sollen wasserlöslich sein. Dies begünstigt die
schnelle Auflösung
der Pellets nach dem Auflösen
des magensaftresistenten Überzugsfilms.
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Unter
wasserlöslich
wird eine Wasserlöslichkeit
der verwendeten Hilfsstoffe von mindestens 300 g/l betragen.
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Bevorzugt
setzt man als Bindemittel eine Mischung aus Saccharose und Polyvinylpyrrolidon
(z. B. Kollidon 25) ein. Günstig
ist ein mengenmäßiges Verhältnis von
7 bis 9 Teilen Saccharose auf 1 bis 3 Teile Polyvinylpyrrolidon.
Bei der Herstellung kann z. B. die Saccharose trocken mit dem Wirkstoff
vermischt werden und das Polyvinylpyrrolidon in Wasser oder Ethanol/Wasser
als Lösung
in einem Schnellmischer zugetropft oder zugesprüht werden.
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Die
wirkstoffhaltigen Pellets sollen zu mindestens 80% eine Größe im Bereich
von 800 bis 2500, bevorzugt 1000 bis 2000 μm aufweisen. Diese Größe gewährleistet
einen noch ausreichend raschen Übergang vom
Magen in den Darm zusammen mit dem Speisebrei.
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Ein
Fachmann kann die Prozessparameter z. B. so einstellen, daß er Pellets
mit einer mittleren Größe ungefähr im Bereich
von 1500 μm
erzeugt. Die erforderliche Korngrößenfraktion wird durch anschließendes Klassieren
(Sieben) unter Zuhilfenahme von Sieben mit unterschiedlichen Ausschlussgrenzen
gewonnen.
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Die
wirkstoffhaltigen Pellets sind mit einem anionischen, filmbildenden
polymeren Überzugsmittel überzogen,
das sich in 0,07M Natriumphosphatpuffer pH 5,5 mit einer Auflösegeschwindigkeit
von mindestens 10 mg/min·g
([mg/min × g])
auflöst
und dessen Auflösegeschwindigkeit
in 0,07 M Natriumphosphatpuffer pH 6,0 mindestens 200 mg/min·g beträgt.
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Die
Auflösegeschwindigkeit
wird dabei anhand von, mit dem Polymer überzogenen Glasperlen bestimmt.
Die Glasperlen werden in den zu untersuchenden Phosphatpuffer gegeben
und die Auflösegeschwindigkeit
wird mittels eines pH stat Verfahrens ermittelt. Der pH-Wert der
Untersuchungslösung
wird durch Titration mit 0,5M Natronlauge über einen definierten Zeitraum
konstant gehalten und aus dem Verbrauch der Natronlauge und dem
linearen Bereich der erhaltenen Titrationskurve kann dann die Auflösegeschwindigkeit
errechnet werden (s.a. Merkblatt Diss. Rate/E 2003/10; degussa/Röhm Pharma
Polymere). Im pH- Bereich unter 5,0 ist das Überzugsmittel praktisch unlöslich und
dient deshalb als magensaftresistenter Überzug. Im Übergangsbereich von etwa pH
4,0 bis 5,0 quillt der Polymerfilm und wird permeabel. Dadurch kann
bereits in diesem pH-Bereich Wirkstoff freigesetzt werden.
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Geeignet
als filmbildender Überzug
ist z. B. ein Methacrylatcopolymer, welches aus 40 bis 60 Gew.-% Ethylacrylat
und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat polymerisiert (Typ EUDRAGIT® L100-55)
ist.
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Geeignet
als filmbildender Überzug
ist ein auch Hydroxy-propyl-methylcellulose-phthalat (HPMCP).
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Der
polymere Überzug
ist relativ dünn
und macht lediglich 5 bis 15, bevorzugt 8 bis 12 Gew.-% bezogen
auf das Pelletgewicht aus. Dies ist auch wichtig, um bei der hohen
Tagesdosis an Wirkstoff nicht eine zu hohe Dosis des Überzugsmittels
zu verabreichen, die eventuelle Nebenwirkungen auslösen könnte.
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Um
solch einen relativ dünnen Überzug gleichmäßig auftragen
zu können,
sollen die wirkstoffhaltigen Pellets möglichst gut ausgerundet sein.
Eine gute Ausrundung kann unter anderem an den Kenngrößen Friabilität, Schüttdichte,
Stampfdichte und dem Böschungswinkel
nachvollzogen werden.
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Die
eingesetzten wirkstoffhaltige Pellets sollen deshalb bevorzugt eine
Friabilität
(Abrieb) von nicht mehr als 0,5, insbesondere nicht mehr als 0,4
aufweisen.
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Die
Friabilität
ist ein Maß für die Abriebfestigkeit
der Pellets bzw. des Granulats. Ein Fachmann kann die Friabilität z. B.
mit Hilfe eines handelsüblichen
Friabilisators (z. B. ERWEKA, Heusenstamm) bestimmen. In das Gerät wird eine
definierte Menge an Pellets eingefüllt und für einen bestimmten Zeitraum
einer abriebverursachenden Rotation ausgesetzt. Geeignete Bedingungen
sind z. B. 2 g Produkt (Einwaage), eine Rotation von 20 Umdrehungen
pro Minute bei einer Prüfzeit
von 5 Minuten. Die Friabilität
errechnet sich aus der Massendifferenz der entnommenen Pellets dividiert
durch die ursprüngliche
Einwaage. (Ph. Eur.)
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Die
eingesetzten wirkstoffhaltige Pellets sollen weiterhin bevorzugt
eine Schüttdichte
im Bereich von 0,5 bis 0,7 g/ml aufweisen.
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Ein
Fachmann kann die Schüttdichte
bestimmen, indem er Volumen und Gewicht der Pellets misst und den
Quotienten aus Masse und Volumen (g/ml) berechnet (Ph. Eur).
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Die
eingesetzten wirkstoffhaltige Pellets sollen weiterhin bevorzugt
eine Stampfdichte im Bereich von 0,6 bis 0,8 g/ml aufweisen.
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Ein
Fachmann kann die Stampfdichte bestimmen, indem er die Pellets bis
zur Volumenkonstanz z. B. unter Zuhilfenahme eines Stampfvolumimeters
verdichtet und den Quotienten der Einwaage und dem endgültigen Volumen
(g/ml) berechnet (Ph. Eur.).
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Die
eingesetzten wirkstoffhaltige Pellets sollen bevorzugt einen Böschungswinkel
der wirkstoffhaltige Granulate im Bereich unter 60, insbesondere
unter 55 Grad aufweisen.
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Ein
Fachmann kann den Böschungswinkel
bestimmen, indem er aus einem Trichter das zu untersuchende Pulver
auf eine ebene Unterlage auslaufen lässt und den Winkel des aus
dem Pulver bestehenden Kegelmantels gegen die Unterlage misst. Je
geringer dieser Winkel ausfällt
desto besser ist das Fließverhalten des
Schüttgutes.
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Die
Arzneiform setzt bei pH 1,2 nach 60 min nicht mehr als 10, bevorzugt
nicht mehr als 5% des enthaltenen Wirkstoffs und bei pH 4,5 nach
20 min mindestens 30, bevorzugt mindestens 35 oder mindestens 40%
des enthaltenen Wirkstoffs frei.
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Die
Wirkstofffreisetzung wird in einem USP XXIII Apparatus 2 (Paddle;
100 rpm) Dissolutiontester durchgeführt. Wobei das Freisetzungsprofil
bei pH 1,2 aus 500 ml Simulated gastric fluid sine pepsin (SGFsp; USP
XXIII) bestimmt wird, während
bei der Untersuchung des Freisetzungsprofiles bei pH 4,5 500 ml
Phosphatpuffer (Ph. Eur. 2000NT) verwendet wird. Die Freisetzungsmedien
sind nach USP XXIII zu entgasen und während des Testes auf 37°C zu temperieren.
Die analytische Auswertung der Gehalts- und Freisetzungsuntersuchungen
erfolgt durch eine NPLC – Methode.
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Die
Arzneiform ist bevorzugt eine multipartikuläre Arzneiform.
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Es
sich z. B. μm
aus Pellets gepressten Tabletten, Minitabletten, Pellets enthaltende
Kapseln, Sachets oder Trockensäfte
handelt. Bevorzugt sind wegen der vergleichsweise einfachen Einnahme
von hohen Einzeldosen insbesondere Sachets.
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Verfahren
zur Herstellung
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Die
Arzneiform kann hergestellt werden, indem man 50 – 80, bevorzugt
70 bis 78 Gew.-% vom Wirkstoff Cholylsarcosin mit 50 bis 20, bevorzugt
30 bis 22 Gew.-% eines oder mehrerer pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe
als Bindemittel, wobei mindestens 90, bevorzugt mindestens 95 oder
100 Gew.-% der Hilfsstoffe wasserlöslich sind, mischt und in an
sich bekannter Weise zu Pellets ausrundet, die zu mindestens 80%
eine Größe im Bereich
von 800 bis 2500 μm
aufweisen. Das Ausrunden kann z. B. in einem Schnellmischer (schnelllaufender
Zwangsmischer) unter Zuhilfenahme von Flüssigkeit geschehen.
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Die
Hilfsstoffe bzw. die Bindemittel können z. B. teilweise mit dem
Wirkstoff trocken vorgemischt werden, während man einen weiteren Teil
des Bindemittels in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel
oder einem entsprechenden Gemisch aus z. B. Ethanol/Wasser zutropft
oder hinzu sprüht.
Bevorzugt kann man am Anfang des Misch- bzw. Ausrundungsvorganges
eine langsame Rotationsgeschwindigkeit wählen, die gegen Ende des Vorganges
erhöht
werden kann. Günstig
ist auch die Installation von Messern im Mischer, die Verklumpungen
entgegenwirken. Am Ende des Ausrundungsvorganges werden die wirkstoffhaltigen
Pellets zweckmäßigerweise
getrocknet, so daß die
eingetragene Flüssigkeit
wieder weitgehend oder ganz entfernt wird.
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Man
kann als Bindemittel z. B. eine Mischung aus Saccharose und Polyvinylpyrrolidon
(z. B. Kollidon) einsetzen. Günstig
ist ein mengenmäßiges Verhältnis von
7 bis 9 Teilen Saccharose auf 1 bis 3 Teile Polyvinylpyrrolidon.
Bei der Herstellung kann z. B. die Saccharose trocken mit dem Wirkstoff
vermischt werden und das Polyvinylpyrrolidon in Wasser oder Ethanol/Wasser
(z. B. im Verhältnis
50:50) als Lösung
in einem Schnellmischer zugetropft oder zugesprüht werden.
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Die
weitgehend ausgerundeten, getrockneten, wirkstoffhaltige Pellets
werden anschließend
in an sich bekannter Weise mit dem anionischen, filmbildenden polymeren Überzugsmittel überzogen,
wobei der polymere Überzug
in einer Menge von 5 bis 15, bevorzugt 8 bis 12 Gew.-% bezogen auf
das Pelletgewicht aufgebracht werden soll. Man erhält eine
Arzneiform, die bei pH 1,2 nach 60 min nicht mehr als 10, bevorzugt
nicht mehr als 5% des enthaltenen Wirkstoffs und bei pH 4,5 nach
20 min mindestens 30, bevorzugt mindestens 40% des enthaltenen Wirkstoffs
freisetzt.
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Die
magensaftresistent überzogenen
Pellets können
in an sich bekannter Weise zu einer multipartikulären Arzneiform
weiterverarbeitet werden. Die Arzneiform ist zur Therapie des „Short
Bowel Syndroms" geeignet.
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BEISPIELE
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Herstellung der Pellets – Vergleichsbeispiel
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Es
wird eine Granulierflüssigkeit
hergestellt indem das Bindemittel Kollidon VA 64 (15,5g) in 123,5
g Wasser gelöst
wird. Der Wirkstoff (630g) und der Granulierhilfsstoff Saccharose
pulvris (70g) werden eingewogen und in einem Rührflügelmischer vermengt. Anschließend wird
die Granulierflüssigkeit
portionsweise in die Pulvermischung eingearbeitet bis diese Schnellballkonsistenz
erreicht. Die feuchte Masse wird dann mittels Pistill und Rezeptursieben
der Größe 4 und
3 zu einem Granulat der gewünschten
Korngröße abgebaut
und 12 h bei 40°C
im Hordentrockner getrocknet.
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Herstellung der Pellets – Erfindungsgemässes Beispiel
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Zur
Herstellung der Granulierflüssigkeit
werden 8g Kollidon VA 64 in 60 g Ethanol (50%) gelöst. Der Wirkstoff
(300g) und der Granulierhilfsstoff Saccharose pulvris (100g) werden
in den Produktbehälter
eines Schnellmischers (Rotolab; Zanchetta) gegeben und 5 min bei
einer Rotorgeschwindigkeit von 200 rpm gemischt. Anschließend wird
die Granulierflüssigkeit
zu der Pulvermischung zugetropft (Zutropfzeit 7 min) wobei die Rotorgeschwindigkeit
auf 300 rpm erhöht
wird. Zur Ausrundung und zum weiteren Aufbau der Pellets wird die
Rotorgeschwindigkeit für
2 min. auf 400 rpm erhöht
und der Zerhacker (5000 rpm) zugeschaltet. Anschließend wird
das erhaltene Gut bei einer Rotorgeschwindigkeit von 120 rpm (Intervall
100 sec an/600 sec ausgetrocknet. Während des Trockenvorganges
wird der Heizmantel des Gerätes
auf 80°C
erhitzt und gleichzeitig Vacuum (25 mbar) angelegt. Die Trocknungszeit
beträgt
30 min.
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Polymerer Überzug
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Um
die benötigte
Sprühsuspension
herzustellen wird die wässrige
Dispersion des Polymers eingewogen (17g) und der Weichmacher Triethylcitrat
(1 g) zugegeben und über
Nacht mit einem Magnetrührer
gerührt.
In einem zweiten Ansatz wird Wasser auf 75°C erhitzt und Glycerolmonostearat
GMS (0,5g) und Tween 80 (0,1g) unter ständigem rühren (Ultra Turrax) eingearbeitet
bis das vollständig
geschmolzene GMS eine milchig, homogene Emulsion bildet. Vor Beginn
des Sprühprozesses
wird die GMS Emulsion langsam und unter ständigem Rühren zur Polymerdispersion
gegeben.
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Die
unüberzogenen
Pellets aus dem Vergleichsbeispiel und dem erfindungsgemässen Beispiel
(50g) werden jeweils in getrennten Ansätzen in den Produktbehälter eines
Wirbelschichtgerätes
Miniglatt gegeben und das Polymer wird im Bottomspray-Verfahren
mit Wurstereinsatz aufgetragen. Verwendet wird eine Sprühdüse mit Durchmesser
0,5 mm und der Sprühdruck
beträgt
0,7 bar bei einer Sprührate
von 0,95 g/ml. Die Zulufttemperatur von 40°C gewährleistet eine Produkttemperatur
von 28°C.
Die gesamt Prozessdauer inklusive 10 min Nachtrockenzeit beträgt 33 min.
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Die
Pellets des Vergleichsbeispiels erhielten ein Überzugsmenge von 20 Gew.% bezogen
auf das Pelletgewicht. Die Pellets des erfindungsgemässen Beispiels
erhielten ein Überzugsmenge
von 10 Gew.-% bezogen auf das Pelletgewicht.
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