WO2001068057A1 - Verwendung eines copolymeren zur herstellung einer arzneiform zur therapie von colitis ulcerosa und verwendungsgemässe arzneiform - Google Patents

Verwendung eines copolymeren zur herstellung einer arzneiform zur therapie von colitis ulcerosa und verwendungsgemässe arzneiform Download PDF

Info

Publication number
WO2001068057A1
WO2001068057A1 PCT/EP2001/002677 EP0102677W WO0168057A1 WO 2001068057 A1 WO2001068057 A1 WO 2001068057A1 EP 0102677 W EP0102677 W EP 0102677W WO 0168057 A1 WO0168057 A1 WO 0168057A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
pharmaceutical
copolymer
ulcerative colitis
methacrylic acid
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/002677
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Beckert
Jennifer Dressman
Hans-Ulrich Petereit
Markus Rudolph
Original Assignee
Röhm GmbH & Co. KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Röhm GmbH & Co. KG filed Critical Röhm GmbH & Co. KG
Priority to AU44201/01A priority Critical patent/AU4420101A/en
Publication of WO2001068057A1 publication Critical patent/WO2001068057A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • the invention relates to the use of a copolymer for the production of a pharmaceutical form for the therapy of ulcerative colitis and the pharmaceutical form obtained according to the use.
  • Inflammatory bowel diseases are diseases of the intestinal mucosa. A division is made according to the type of infestation and the site of inflammation. Ulcerative colitis affects the colon. Often the sigmoid part of the large intestine and the rectum are affected. A further spread into more proximal sections of the colon is also observed.
  • suppositories and clysms are usually used for the treatment. Because of their inconvenience to the patient, these dosage forms are not well accepted.
  • oral dosage forms is indicated when the inflammation spreads further proximally.
  • the pathophysiology of the disease is particularly important in relation to the changed pH of colitis patients.
  • the gastrointestinal tract of a healthy person has a characteristic pH profile. While the stomach has a strongly acidic environment, the pH increases continuously along the small intestine to about pH 7. Then to fall off slightly at the transition to the large intestine and remain at this level.
  • the comparison with patients with ulcerative colitis shows significantly increased pH values in the area of the distal small intestine and in the large intestine.
  • 5-aminosalicylic acid 5-ASA
  • 5-ASA 5-aminosalicylic acid
  • Administration of the pure drug 5-ASA leads to rapid and complete absorption and high blood plasma levels or a high renal excretion rate of 5-ASA and its main metabolite N-acethyl-5-ASA.
  • the absorbed and systemically available portion of the active ingredient is responsible for most side effects.
  • the literature describes above all hepatotoxic and nephrotoxic effects. For these reasons, drug forms have been developed which release the drug delayed or slowed down in order to reduce the systemically available proportion of the active ingredient.
  • sulfonamides such as sulfasalazine
  • aminosalicylates such as 5-
  • Aminosalicylic acid (5-ASA), glucocorticoids such as prednisone or budesonide.
  • (5-ASA) are included provided with polymer or copolymer coatings that control the release of active ingredients in the body.
  • a modified release is based on pH-sensitive polymer coatings
  • the pH sensitive polymer dissolves at pH> 6 and releases the drug quickly. This pH value reflects the proximal area of the small intestine. A quick release in this area leads to relatively high
  • Dosage forms with EUDRAGIT® S coating (Asacolitin) ®)
  • the dosage form is coated with the polymer EUDRAGIT® S.
  • This coating dissolves at a pH from approx. 7 and corresponds in healthy people to a pH in the distal area of the small intestine. In patients with colitis, this pH value is reached earlier, so that the active substance is absorbed in significant amounts by the small intestine.
  • Pentasa® is coated with a diffusion-controlled coating made of ethyl cellulose.
  • the release of the drug is continuous, but is already in the stomach, so some of the drug is released before it reaches the inflammatory regions of the colon.
  • copolymers to be used for the purposes of the present invention are known from EP 0 704 207 A2 and from EP 0 704 208 A2.
  • EP 0 704 207 A2 describes thermoplastic materials for pharmaceutical casings soluble in intestinal juice. These are copolymers from 16 to 40 % By weight of acrylic or methacrylic acid, 30 to 80% by weight of methyl acrylate and 0 to 40% by weight of other alkyl esters of acrylic acid and / or methacrylic acid.
  • EP 0 704 208 A2 describes coating agents and binders for intestinal juice-soluble pharmaceutical casings. These are copolymers of 10 to 25% by weight of methacrylic acid, 40 to 70% by weight of methyl acrylate and 20 to 40% by weight of methyl methacrylate. In addition to single-layer coatings, the description also mentions multi-layer coating systems. These can consist of a core, e.g. B. contains a basic or a water-sensitive active ingredient, have an insulating layer made of another coating material, such as cellulose ether, cellulose ester or a cationic polymethacrylate z. B. of type EUDRAGIT®, u. a. also EUDRAGIT® RS and RL, and are then additionally provided with the casing-soluble coating mentioned above.
  • a core e.g. B. contains a basic or a water-sensitive active ingredient
  • an insulating layer made of another coating material, such as cellulose ether, cellulose ester or a cationic polyme
  • Example 4 of EP 0 704 208 A2 describes the active ingredient release from pellets containing bisacodyl with a copolymer coating of 70% by weight methyl methacrylate, 20% by weight methyl methacrylate and 10% by weight methacrylic acid. 99% of the active ingredient is released at pH 6.8 in just 45 minutes.
  • the dissolution behavior of glass beads coated with copolymer is shown in further examples. From pH 7.0, a steep curve is observed. The release of methylene blue from appropriately coated tablets is described in further examples.
  • Tablets with a copolymer coating of 65% by weight of methyl methacrylate, 25% by weight of methyl methacrylate and 10% by weight of methacrylic acid did not dissolve in pH 6.8 buffer solution after 60 min, but disintegrated at pH 7.5 within 50 min. Task and solution
  • the aim of local therapy for inflammatory bowel diseases is generally to generate an effective concentration of the active ingredient at the site of the inflammation.
  • a drug form should therefore be found which largely meets these requirements and is therefore particularly suitable for the treatment of ulcerative colitis.
  • the active substance contained in patients with ulcerative colitis can be released in significant amounts even in the small intestine. Based on the above Observations by Press et al. the aim is to release the active substance wherever possible at the site of inflammation, i.e. at higher pH values.
  • the coating agents and binders described in EP 0 704 208 A2 are sometimes used for pharmaceutical casings soluble in intestinal juice.
  • a suitability of the copolymers selected from EP 0 704 208 A2 for the stated purpose was not obvious since the data contained in EP 0 704 208 A2 had to be expected to dissolve the copolymer coatings rapidly, at least from pH 7.0. It was particularly surprising that a delayed drug release was observed in the range around pH 7.2, which is a critical pH range in ulcerative colitis.
  • the object is achieved by using a copolymer
  • Active ingredient that is suitable for the treatment of ulcerative colitis, for the manufacture of a pharmaceutical form for the therapy of ulcerative colitis.
  • a pharmaceutical form consisting of a core with a pharmaceutical active ingredient which is suitable for the therapy of ulcerative colitis and a polymer coating, characterized in that the coating is a copolymer of 50 to 68% by weight. % of methyl acrylate, 27 to 45% by weight of C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 20% by weight of methacrylic acid.
  • the release test according to USP (according to USP XXIV, method B, modified test for "enteric coated products") is known to the person skilled in the art.
  • the essential test conditions are in particular: paddle method, 100 revolutions per minute, 37 ° C.; pH 1, 2 with 0.1 N HCl, pH 6.8, 7.2 or 7.5 in 0.2 M phosphate buffer and adjustment with 2 N NaOH or with HCl.
  • copolymers to be used according to the invention are known from EP 0 704 208 A2 and are obtained by radical polymerization, preferably emulsion polymerization, of 50 to 68, preferably 60 to 67% by weight of methyl acrylate, 27 to 45, preferably 21 to 32% by weight of C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 20% by weight, preferably 8 to 12 methacrylic acid.
  • methyl acrylate is apparently particularly critical. If this rises to above 68% by weight, this promotes rapid dissolution of the Polymer coatings already at pH values around 6.8, which is undesirable in the treatment of ulcerative colitis.
  • the desired release characteristic is obtained in combination with the likewise critical content of 5 to 20% by weight, preferably 8 to 12, methacrylic acid.
  • C to C alkyl esters of acrylic or methacrylic acid appear to be less critical for the release behavior.
  • Preferred C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and, particularly preferably, methyl methacrylate.
  • the copolymers to be used are preferably in the form of aqueous dispersions and are applied in a manner known per se as a spray application to cores or pellets containing the active ingredient.
  • the layer thickness of the coating can e.g. B. 5 to 80 wt .-% based on the weight of the core with the active pharmaceutical ingredient.
  • the pharmaceutical form obtained according to the use therefore essentially consists of the copolymer coating on a core with an active ingredient which is suitable for the treatment of ulcerative colitis.
  • pharmaceutically customary auxiliaries can be contained, but these are not critical for the invention.
  • Carriers or cores for the coatings are tablets, granules, pellets, crystals of regular or irregular shape.
  • the size of granules, pellets or crystals is usually between 0.01 and 2.5 mm, that of Tablets between 2.5 and 30.0 mm.
  • the carriers usually contain 1 to 95% of active ingredient and, if appropriate, further pharmaceutical auxiliaries.
  • Common manufacturing processes are direct pressing, pressing of dry, moist or sintered granules, extrusion and subsequent rounding, moist or dry granulation or direct pelleting (e.g. on plates) or by binding powders (powder layering) to active substance-free balls (nonpareilles) or active substance-containing ones particles.
  • the cores can contain other pharmaceutical auxiliaries: binders, such as lactose, cellulose and their derivatives, polyvinylpyrrolidone (PVP), humectants, disintegrants, lubricants, disintegrants, starch and their derivatives, sugar solubilizers or others.
  • binders such as lactose, cellulose and their derivatives, polyvinylpyrrolidone (PVP), humectants, disintegrants, lubricants, disintegrants, starch and their derivatives, sugar solubilizers or others.
  • the cores can be provided in the usual way with a pharmaceutical active ingredient by adding the corresponding active ingredient, e.g. B. as an active ingredient powder on carrier particles (Nonpareilles) by means of an aqueous binder.
  • the active ingredient cores pellets can be obtained after drying and sieving in the desired size fraction (e.g. 0.7 to 1 mm). This process is called u.a. as "powder layering".
  • Active substances which are suitable for the treatment of ulcerative colitis are, in particular, those which are in the intestine, in particular shortly before or only should be released as constantly as possible in the colon area.
  • the active pharmaceutical ingredient can be an aminosalicylate, a sulfonamide or a glucocorticoid, in particular 5-aminosalicylic acid, olsalazine, sulfalazine, prednisone or budesonide.
  • Oral peptides e.g. RDP 58
  • Interleukin 12 llodecakin Interleukin 10
  • Phosphorothioate antisense oligonucleotide (ISIS 2302)
  • the (oral) pharmaceutical form described can be in the form of a coated tablet, in the form of a tablet made of compressed pellets or in the form of pellets which are placed in a capsule, e.g. B. from gelatin, starch or cellulose derivatives are filled.
  • Drying agents have the following properties: They have large specific surfaces, are chemically inert, are easy to pour and have fine particles. These properties reduce the stickiness of polymers which contain polar comonomers as functional groups. Examples of drying agents are:
  • release agents are:
  • Cetyl alcohol palmitic acid, canana wax, beeswax etc.
  • Quantities are in the range from 0.05% by weight to 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, based on the copolymer.
  • auxiliaries B to name stabilizers, dyes, antioxidants, wetting agents, pigments, glossing agents etc. They primarily serve as processing aids and are intended to ensure a safe and reproducible manufacturing process and good long-term storage stability. Further pharmaceutically customary auxiliaries can be used in amounts of 0.001% by weight to 30% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, based on the
  • Plasticizers generally have a molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, e.g. B. hydroxyl, ester or amino groups. Citrates, phthalates, sebacates, castor oil are suitable. Examples of suitable plasticizers are alkyl citrate, glycerol ester, alkyl phthalate, alkyl sebacate, sucrose ester, sorbitan ester, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 4,000 to 20,000.
  • Preferred plasticizers are tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate.
  • the amounts used are between 1 and 35% by weight, preferably 2 to 10% by weight, based on the (meth) acrylate copolymer.
  • the table below shows the active ingredient release in% according to USP at the time of 3 hours with differently coated 5-aminosalicylic acid preparations and different pH values.
  • FS 5-aminosalicylic acid preparation with a copolymer coating of 65% by weight methyl acrylate, 25% by weight, methyl methacrylate and 10% by weight methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® FS 5-aminosalicylic acid preparation with a copolymer coating of 65% by weight methyl acrylate, 25% by weight, methyl methacrylate and 10% by weight methacrylic acid.
  • L1 5-aminosalicylic acid preparation with EUDRAGIT® L coating (copolymer of 50% by weight methyl methacrylate and 50% by weight methacrylic acid; Salfofalk®)
  • S 5-aminosalicylic acid preparation with EUDRAGIT® S coating (copolymer of 70% by weight methyl methacrylate and 30% by weight methacrylic acid Ascacolitin®)
  • EtC 5-aminosalicylic acid preparation with ethyl cellulose coating (Pentasa®)
  • the "FS" pellets were made as follows:
  • the coating with the FS polymer was carried out in a Glatt coater (type WSG5 or GPCG1, Glatt GmbH, Binzen / Lörrach, Germany). A 20% layer (based on dry weight) was applied to the pellets using the top spray method in a conventional manner.
  • Glatt coater type WSG5 or GPCG1, Glatt GmbH, Binzen / Lörrach, Germany.
  • Release test conditions pH 1.2: simulated gastric juice without pepsin (SGF-sp), pH 6.8 and 7.2: phosphate buffer according to DAB 10, pH: 7.5: simulated intestinal fluid without pancreatin (SIF).
  • the FS drug form showed a release behavior, as it seems particularly suitable for the treatment of ulcerative colitis.

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Copolymeren aus 50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sowie 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsäure, als Überzugsmittel für einen Kern, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa, zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie der Colitis ulcerosa. Die Erfindung betrifft weiterhin die entsprechende Arzneiform selbst.

Description

Verwendung eines Copolymeren zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie von Coiitis ulcerosa und verwendungsgemäße Arzneiform.
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Copolymeren zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie von Colitis ulcerosa sowie die verwendungsgemäß erhaltene Arzneiform.
Stand der Technik
Entzündliche Darmerkrankungen sind Erkrankungen der Darmschleimhaut. Eine Einteilung wird nach Art des Befalls und Entzündungsort getroffen. Die Erkrankung Colitis ulcerosa befällt die Dickdarmschleimhaut. Häufig ist zunächst der sigmoide Teil des Dickdarms und das Rektum betroffen. Eine weitere Ausbreitung in weiter proximal gelegene Dickdarmabschnitte wird außerdem beobachtet.
Ist nur der terminale Teil betroffen, dann werden meist Suppositorien und Klysmen für die Behandlung eingesetzt. Diese Arzneiformen besitzen aufgrund Ihrer Unannehmlichkeiten für den Patienten keine gute Akzeptanz. Die Anwendung von oralen Arzneiformen ist angezeigt, wenn sich die Entzündung weiter proximal ausgebreitet. Die Pathophysiologie der Erkrankung ist besonders in Bezug auf den veränderten pH-Wert von Colitis Patienten von Bedeutung. Der Gastrointestinaltrakt eines gesunden Menschen besitzt ein charakteristisches pH-Profil. Während der Magen ein stark saures Milieu aufweist, steigt der pH Wert kontinuierlich entlang des Dünndarms bis auf etwa pH 7 an. Um dann am Übergang zum Dickdarm leicht abzufallen und auf diesem Niveau zu verharren. Der Vergleich zu Patienten mit Colitis ulcerosa zeigt im Bereich des distalen Dünndarms und im Dickdarm signifikant erhöhte pH-Werte. Eine Studie von Press et al. (Press, A.G. et ai; Aliment. Pharmacol. Ther. 1998; 12) ergab, daß die pH Werte bei Patienten mit Colitis ulcerosa im distalen Dünndarm, Caecum und proximalen Dickdarm signifikant gegenüber einer Kontrollgruppe erhöht sind.
In der heutigen, oralen Therapie werden vor allem 5-Aminosalicylsäure(5-ASA)- haltige Arzneifomen verwendet. Eine Verabreichung des reinen Arzneistoffes 5-ASA führt zu einer raschen und vollständigen Resorption und hohen Blutplasmaspiegeln bzw. einer hohen renalen Ausscheidungsquote von 5-ASA und seines Hauptmetaboliten N-Acethyl-5-ASA.
Der resorbierte und systemisch verfügbare Anteil des Wirkstoffs ist für die meisten Nebenwirkungen verantwortlich zu machen. Die Literatur beschreibt neben unspezifischen Effekten vor allem hepatotoxische und nephrotoxische Wirkungen. Aus diesen Gründen wurden Arzneiformen entwickelt, welche den Arzneistoff verzögert oder verlangsamt freigeben, damit soll der systemisch verfügbare Anteil des Wirkstoffs verringert werden.
Arzneiformen zur Behandlung von Colitis ulcerosa sind bekannt.
Als arzneiliche Wirkstoffe kommen insbesondere folgende Substanzklassen in
Betracht: Sulfonamide, wie Sulfasalazin, Aminosalicylate, wie 5-
Aminosalicylsäure (5-ASA), Glucocorticoide, wie Prednison oder Budesonid.
Handelsübliche Arzneiformen, die den Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure
(5-ASA) enthalten, sind u.a. mit Polymer bzw. Copolymerüberzügen versehen, die die Wirkstofffreigabe im Körper steuern.
Eine modifizierte Freigabe wird mit pH sensitiven Polymerüberzügen auf
Polymethacrylatbasis (EUDRAGIT® L [Claversal®, Salofalk®] und EUDRAGIT
® S [Asacolitin®, Asacol®]) erreicht. Daneben wird auch ein Überzug aus Ethylcellulose verwendet (Pentasa®). Bei dieser Arzneiform wird 5-ASA kontinuierlich freigegeben.
Arzneiformen mit EUDRAGIT L Überzug (Claversal®, Salofalk®)
Das pH sensitive Polymer löst sich bei pH > 6 auf und gibt den Arzneistoff schnell frei. Dieser pH Wert spiegelt den proximalen Bereich des Dünndarms wieder. Eine schnelle Freigabe in diesem Bereich führt relativ hohen
Blutplasmaspiegeln, weil 5-ASA besonders gut aus dem proximalen Dünndarm aufgenommen wird. Erhöhte Blutplasmaspiegel erhöhen das Risiko von
Nebenwirkungen.
Arzneiformen mit EUDRAGIT® S Überzug (Asacolitin)®) Die Arzneiform ist mit dem Polymer EUDRAGIT® S überzogen. Dieser Überzug löst sich bei einem pH Wert ab ca. 7 auf und entspricht in gesunden Menschen einem pH-Wert im distalen Bereich des Dünndarms. Bei Patienten mit Colitis wird dieser pH Wert früher erreicht, so daß der Wirkstoff in signifikanten Mengen von Dünndarm resorbiert wird.
Überzug mit Ethylcellulose (Pentasa®)
Pentasa® ist mit einen diffusionskontrollierten Überzug aus Ethylcellulose umhüllt. Die Freigabe des Arzneistoffes verläuft kontinuierlich, setzt aber bereits in Magen ein, so daß ein Teil des Arzneistoffs freigesetzt wird, bevor er die entzündlichen Regionen des Dickdarms erreicht.
Die im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Copolymere sind aus EP 0 704 207 A2 und aus EP 0 704 208 A2 bekannt. EP 0 704 207 A2 beschreibt thermoplastische Kunststoffe für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Mischpolymerisate aus 16 bis 40 Gew.-% Acryl- oder Methacrylsaure, 30 bis 80 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% anderen Alkylestern der Acrylsäure und/oder Methacrylsaure.
EP 0 704 208 A2 beschreibt Überzugs- und Bindemittel für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Copolymerisate aus 10 bis 25 Gew.-% Methacrylsaure, 40 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 20 bis 40 Gew-% Methylmethacrylat. Die Beschreibung erwähnt neben einschichtigen Überzügen auch mehrlagige Überzugssysteme. Diese können aus einem Kern, der z. B. einen basischen oder einen wasserempfindlichen Wirkstoff enthält, bestehen, weisen eine Isolierschicht aus einem anderen Überzugsmaterial, wie Celluloseether, Celluloseester oder einem kationischen Polymethacrylat z. B. von Typ EUDRAGIT®, u. a. auch EUDRAGIT® RS und RL, auf und werden dann zusätzlich mit der oben genannten darmsaftlöslichen Umhüllung versehen.
Das Beispiel 4 der EP 0 704 208 A2 beschreibt die Wirkstofffreisetzung aus Pellets, enthaltend Bisacodyl, mit einem Copolymerüberzug aus 70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsaure. Der enthaltene Wirkstoff wird dabei bei pH 6,8 in nur 45 min zu 99 % freigesetzt. In weiteren Beispielen wird das Auflöseverhalten von mit Copolymer überzogenen Glasperlen gezeigt. Ab pH 7,0 wird dabei eine steiler Kurvenverlauf beobachtet. In weiteren Beispielen wird die Freisetzung von Methylenblau aus entsprechend überzogenen Tabletten beschrieben. Tabletten mit einem Copolymerüberzug aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsaure lösten sich dabei nach 60 min nicht in pH 6,8 Pufferlösung auf, zerfielen aber bei pH 7,5 in innerhalb von 50 min. Aufgabe und Lösung
Die bisher verfügbaren Arzneiformen zur Therapie der Colitis ulcerosa können nicht völlig befriedigen. Tablettenüberzüge mit Ethylcellulose haben den Nachteil, daß sie nicht magensaft-resistent sind. Überzüge aus EUDRAGIT® L, einem Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsaure setzen schon oberhalb pH 6 relativ viel Wirkstoff frei, so daß es zum Problem hoher Blutplasmakonzentrationen kommen kann. Auch Überzüge aus EUDRAGIT® S, einem Copolymer aus 70 Gew.-% Methylmethacrylat und 30 Gew.-% Methacrylsaure zeigen eine zumindest teilweise unerwünscht frühe Wirksstofffreisetzung .
Ziel einer lokalen Therapie entzündlicher Darmerkrankungen ist es generell, eine wirksame Konzentration des Wirkstoffs am Ort der Entzündung zu generieren.
Eine systemische Bioverfügbarkeit durch Resorption des Arzneistoffes in anderen, weiter proximal gelegenen Darmabschnitten oder eine zu hohe Konzentration des Wirkstoffs im Darmlumen als Folge zu schneller Freigabe aus der Arzneiform ist zu vermeiden, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu verhindern.
Es sollte daher eine Arzneiform gefunden werden, die weitgehend diesen Anforderungen genügt und sich somit besonders gut zur Therapie der Colitis ulcerosa eignet. Dabei sollte gegenüber den Arzneiformen des Standes der Technik insbesondere vermieden werden, daß der enthaltene Wirkstoff bei Patienten mit Colitis ulcerosa bereits im Dünndarm in signifikanten Mengen freigesetzt werden kann. Ausgehend von den eingangs zitierten Beobachtungen von Press et al. wird eine Wirkstofffreisetzung möglichst am Ort der Entzündung, also bei höheren pH-Werten angestrebt.
Zur Lösung der Aufgabe werden teilweise die in EP 0 704 208 A2 beschriebenen Überzugs- und Bindemittel für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen verwendet. Eine Eignung der aus EP 0 704 208 A2 ausgewählten Copolymere für den genannten Zweck war dabei nicht naheliegend, da aus den in EP 0 704 208 A2 enthaltenen Daten zumindest ab pH 7,0 mit einer raschen Auflösung der Copolymerüberzüge gerechnet werden mußte. Überraschend war insbesondere, daß im Bereich um pH 7,2, einem bei Colitis ulcerosa durchaus kritischen pH-Bereich, eine verzögerte Wirkstofffreigabe beobachtet wird.
Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung eines Copolymeren aus
50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat,
27 bis 45 Gew.-% C bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsaure sowie 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsaure,
als Überzugsmittel für einen Kern enthaltend einen pharmazeutischen
Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa, zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie der Colitis ulcerosa.
Aus der erfindungsgemäßen Verwendung resultiert demnach eine Arzneiform, bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa, und einem Polymerüberzug, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug ein Copolymer aus 50 bis 68 Gew.- % aus Methylacrylat, 27 bis 45 Gew.-% C bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsaure und 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsaure ist.
Ausführung der Erfindung
Die erfindungsgemäße Verwendung führt zu einer Arzneiform mit einer Freigabecharakteristik im Freisetzungstest nach USP, die den Wirkstoff jeweils zum Zeitpunkt 3,0 Stunden nach Testbeginn
• bei pH 1,2 zu weniger als 10 %, bevorzugt weniger als 5 % freisetzt,
• bei pH 6,8 zu weniger als 10 %, bevorzugt weniger als 5 % freisetzt,
• bei pH 7,2 zu 20 bis 80 %, bevorzugt zu 35 bis 70 % freisetzt.
• bei pH 7,5 zu 80 bis 100 %, bevorzugt zu 90 bis 98 % freisetzt.
Der Freisetzungstest nach USP (nach USP XXIV, Methode B, modifizierter Test für „enteric coated products") ist dem Fachmann bekannt. Die wesentlichen Versuchsbedingungen sind insbesondere: Paddle-Methode, 100 Umdrehungen pro Minute, 37 °C; pH 1 ,2 mit 0,1 N HCI, pH 6,8, 7,2 oder 7,5 in 0,2 M Phosphatpuffer und Einstellen mit 2 N NaOH oder mit HCI.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Copolymere sind aus EP 0 704 208 A2 bekannt und werden durch radikalische Polymerisation, bevorzugt Emulsionspolymerisation von 50 bis 68, bevorzugt 60 bis 67 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45, bevorzugt 21 bis 32 Gew.-% C bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsaure und 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Methacrylsaure erhalten.
Besonders kritisch ist offenbar der Gehalt an Methylacrylat. Steigt dieser auf oberhalb von 68 Gew.-% an, so begünstigt dies eine rasche Auflösung der Polymerüberzüge schon bei pH-Werten um 6,8, was bei der Therapie der Colitis ulcerosa unerwünscht ist. Im Bereich von 50 bis 68, bevorzugt 60 bis 67 Gew.-% Methylacrylat stellt sich die gewünschte Freigabecharakteristik in Kombination mit dem ebenfalls kritischen Gehalt von 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Methacrylsaure ein.
Die restlichen enthaltenen C bis C -Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsaure scheinen weniger kritisch für das Freigabeverhalten zu sein. Bevorzugte C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsaure sind Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und, besonders bevorzugt, Methylmethacrylat.
Die zu verwendenden Copolymere liegen bevorzugt in Form wäßriger Dispersionen vor und werden in an sich bekannter Weise als Sprühauftrag auf wirkstoffhaltige Kerne bzw. Pellets aufgebracht. Die Schichtdicke des Überzugs kann z. B. 5 bis 80 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Kerns mit dem pharmazeutischen Wirkstoff betragen.
Die verwendungsgemäß erhaltene Arzneiform besteht demnach im wesentlichen aus dem Copolymerüberzug auf einem Kern mit einem Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa. In üblicher Weise können pharmazeutisch gebräuchliche Hilfsstoffe enthalten sein, die aber für die Erfindung nicht kritisch sind.
Kerne
Träger bzw. Kerne für die Überzüge sind Tabletten, Granulate, Pellets, Kristalle von regelmäßiger oder unregelmäßiger Form. Die Größe von Granulaten, Pellets oder Kristallen liegt in der Regel zwischen 0,01 und 2,5 mm, die von Tabletten zwischen 2,5 und 30,0 mm. Die Träger enthalten üblicherweise zu 1 bis 95 % Wirkstoff sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe. Übliche Herstellungsverfahren sind direktes Verpressen, Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z.B. auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder Layering) auf wirkstofffreie Kugeln (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln.
Neben dem Wirkstoff können die Kerne weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie Lactose, Cellulose und deren Derivate, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer, Gleitmittel, Sprengmittel, Stärke und deren Derivate, Zucker Solubilisatoren oder andere.
Die Kerne können in üblicher Weise mit einem pharmazeutischen Wirkstoff versehen werden, indem man den entsprechenden Wirkstoff, z. B. als Wirkstoffpulver auf Trägerpartikel (Nonpareilles) mittels eines wäßrigen Bindemittels aufbringt. Die Wirkstoffkerne (Pellets) können nach Trocknung und Siebung in der gewünschten Größenfraktion erhalten werden (z. B. 0,7 bis 1 mm). Man bezeichnet dieses Verfahren u.a. als „Powder Layering".
Pharmazeutische Wirkstoffe
Gebräuchliche Arzneistoffe sind Nachschlagewerken, wie z.B. der Roten Liste oder dem Merck Index zu entnehmen. Geeignet sind Wirkstoffe, die die gewünschte therapeutische Wirkung erfüllen und eine ausreichende Stabilität besitzen und deren Wirksamkeit gemäß der obigen Punkte über das Colon erreicht werden kann.
Als Wirkstoffe, die geeignet sind zur Therapie von Colitis ulcerosa sind insbesondere solche zu nennen, die im Darm, insbesondere kurz vor oder erst im Dickdarmbereich möglichst konstant freigesetzt werden sollen. Der pharmazeutische Wirkstoff kann ein Aminosalicylat, ein Sulfonamid oder ein Glucocorticoid sein, insbesondere sind 5-Aminosalicylsäure, Olsalazin, Sulfalazin, Prednison oder Budesonid zu nennen.
Die folgende Tabelle faßt geeignete Wirkstoffe zusammen.
Wirksoffe für die Therapie der Colitis ulcerosa
Mesalazin
Sulfasalazin
Bethamethason-21-dihydrogenophosphat
Hydrocortison-21 -acetat
Cromoglicinsäure
Dexamethason
Olsalazin-Na
Budesonid
Bismunitrat, Karaya Gummi
Methylprednisolon-21-hydrogensuccinat
Prednison
Myhrre, Kaffekohle, Kamillenblüttenextrakt
10% Suspension von Humanplacenta
Neuere Wirkstoffe, bzw. Wirkstoffe in der Entwicklung und Prüfung
(Literatur aus einschlägigen, dem Fachmann bekannten pharmazeutischen
Datenbanken)
Balsalazid
Oral verabreichte Peptide (z.B. RDP 58)
Interleukin 6
Interleukin 12 llodecakin (Interleukin 10)
Nicotintartrat
5-ASA Konjugate (CPR 2015)
Monoclonaler Antikörper gegen Interleukin 12
Diethyldihydroxyhomospermin (DEHOHO)
Diethylhomospermin (DEHOP) Cholecystokinin (CCK) Antagonist (CR 1795)
15 Aminosäure-Fragment eines 40 kd Peptids aus Magensaft (BPC 15)
Glucocorticoidanalogon (CBP 1011)
Natalizumab
Infliximab (REMICADE)
N-de-Acetyliertes Lysoglycosphingolipid (WILD 20)
Azelastine
Tranilast
Sudismase
Phosphorothioat Antisensoligonucleotid (ISIS 2302)
Tazofelone
Ropivacaine
5 Lipoxygenaseinhibitor (A 69412)
Sucralfat
Applikationsformen
Die beschriebene (orale) Arzneiform kann als überzogene Tablette, in Form einer Tablette aus verpreßten Pellets oder in Form von Pellets vorliegen, die in eine Kapsel, z. B. aus Gelatine, Stärke oder Cellulosederivaten, eingefüllt sind.
Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe
Bei der Herstellung der Arzneiform können pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe in an sich bekannter Weise eingesetzt werden. Diese Hilfsstoffe können im Kern oder im Überzugsmittel enthalten sein. Trockenstellmittel (Antihaftmittel): Trockenstellmittel haben folgende Eigenschaften: sie verfügen über große spezifische Oberflächen, sind chemisch inert, sind gut rieselfähig und feinteilig. Aufgrund dieser Eigenschaften erniedrigen sie die Klebrigkeit von Polymeren, die als funktionelle Gruppen polare Comonomere enthalten. Beispiele für Trockenstellmittel sind:
Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile), Bariumsulfat und Cellulose.
Trennmittel
Beispiele für Trennmittel sind:
Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide , aliphatische, langkettige
Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder
Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind
Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester,
Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc.. Übliche
Mengenanteile liegen im Bereich von 0,05 Gew-% bis 5, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Copolymere.
Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe: Hier sind z. B, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe können in Mengen von 0,001 Gew-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-% bezogen auf das
Copolymere vorliegen. Weichmacher: Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl- , Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Die Einsatzmengen liegen zwischen 1 und 35, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-% .- %, bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymere.
BEISPIELE
Die unten stehende Tabelle zeigt die Wirkstofffreigabe in % nach USP jeweils zum Zeitpunkt 3 Stunden bei unterschiedlich überzogenen 5- Aminosalicylsäure-Präparaten und verschiedenen pH-Werten.
Eingesetzt wurden:
• FS = 5-Aminosalicylsäure-Präparat mit Copolymer-Überzug aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-%, Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsaure. (EUDRAGIT® FS)
• L1 = 5-Aminosalicylsäure-Präparat mit EUDRAGIT® L-Überzug (Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsaure; Salfofalk®)
• L2 = 5-Aminosalicylsäure-Präparat mit EUDRAGIT® L Überzug (Claversal®)
• S = 5-Aminosalicylsäure-Präparat mit EUDRAGIT® S Überzug (Copolymer aus 70 Gew.-% Methylmethacrylat und 30 Gew.-% Methacrylsaure Ascacolitin®)
• EtC = 5-Aminosalicylsäure-Präparat mit Ethylcellulose-Überzug (Pentasa®)
Für die Vergleichs-Beispiele L1 , L2, S und EtC wurden handelsübliche Präparate eingesetzt.
Die „FS"-Pellets wurden wie folgt hergestellt:
Lactose (20%) und Wirkstoff (80%; Mesalazine = 5-ASA) wurden in einem Hochgeschwindigkeits-Mischer (High Speed Mixer, DIOSNA Typ P10, Osnabrück, Germany) gemischt und eine wäßrige Lösung enthaltend den Hilfsstoff Kollidon 25 wurde in kleinen Mengen zugegeben, bis eine homogene Masse erhalten wurde. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt. Anschließend wurden daraus Pellets mit Hilfe eines Spheronizer Typ 15 (Caleva, Ascot, UK) geformt.
Die Beschichtung mit dem FS-Polymer erfolgte in einem Glatt-Coater (Typ WSG5 oder GPCG1 , Glatt GmbH, Binzen/Lörrach, Germany). Es wurde eine 20 %-ige Schicht (bezogen auf Trockengewicht) auf die Pellets mit der Top- Spray Methode in an sich üblicher Weise aufgebracht.
Bedingungen der Freisetzungstests: pH 1,2: Simulierter Magensaft ohne Pepsin (SGF-sp), pH 6,8 und 7,2: Phosphatpuffer nach DAB 10, pH: 7,5: Simulierte Darmflüssigkeit ohne Pancreatin (SIF). ERWEKA Typ DT 80 Apparatur „ (Paddle); 900 ml Testmedium bei 37 °C, 100 Upm. Die Versuche wurden jeweils dreifach durchgeführt.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Figure imgf000017_0001
Die FS-Arzneiform zeigte dabei ein Freigabeverhalten, wie es zur Therapie der Colitis ulcerosa besonders geeignet scheint.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verwendung eines Copolymeren aus
50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat,
27 bis 45 Gew.-% C bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsaure sowie 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsaure,
als Überzugsmittel für einen Kern, enthaltend einen pharmazeutischen
Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa, zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie der Colitis ulcerosa.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff ein Aminosalicylat, ein Sulfonamid oder ein Glucocorticoid ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff 5-AminosalicyIsäure, Olsalazin, Sulfalazin, Prednison oder Budesonid ist.
4. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichtdicke des Überzugs 5 bis 80 Gew.-%
. bezogen auf das Gewicht des Kerns mit dem pharmazeutischen Wirkstoff ausmacht.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer durch Sprühen aus einer Dispersion aufgebracht wird.
6. Arzneiform, bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa und einem Polymerüberzug, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug ein Copolymer aus 50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45 Gew.-% C bis C4- Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsaure und 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsaure ist.
7. Arzneiform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Pellets, aus Pellets verpreßten Tabletten oder in Kapseln verfüllter Pellets vorliegt.
PCT/EP2001/002677 2000-03-17 2001-03-09 Verwendung eines copolymeren zur herstellung einer arzneiform zur therapie von colitis ulcerosa und verwendungsgemässe arzneiform WO2001068057A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU44201/01A AU4420101A (en) 2000-03-17 2001-03-09 Use of a copolymer for producing a pharmaceutical product for the therapy of ulcerative colitis, and pharmaceutical product provided for the inventive use

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000113030 DE10013030A1 (de) 2000-03-17 2000-03-17 Verwendung eines Copolymers zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie von Colitis ulcerosa und verwendungsgemäße Arzneiform
DE10013030.5 2000-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001068057A1 true WO2001068057A1 (de) 2001-09-20

Family

ID=7635101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/002677 WO2001068057A1 (de) 2000-03-17 2001-03-09 Verwendung eines copolymeren zur herstellung einer arzneiform zur therapie von colitis ulcerosa und verwendungsgemässe arzneiform

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU4420101A (de)
DE (1) DE10013030A1 (de)
WO (1) WO2001068057A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1720563A2 (de) * 2004-02-10 2006-11-15 Integrated Botanical Technologies Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von entzündungen
US9089492B2 (en) 2000-11-20 2015-07-28 Warner Chilcott Company, Llc Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR036797A1 (es) 2001-10-15 2004-10-06 Ferring Bv Un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende acido 5-aminosalicilico para utilizar en el tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedades de crohn
MXPA04010956A (es) 2003-01-30 2005-01-25 Roehm Gmbh Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma.
WO2004093883A2 (en) 2003-04-23 2004-11-04 Ferring B.V. Sachet for a pharmaceutical composition

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0704208A2 (de) * 1994-08-31 1996-04-03 Röhm GmbH Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform
EP1004297A1 (de) * 1998-11-13 2000-05-31 LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, die einen magensaftresistenten Überzug auf der Basis von Acrylatpolymeren enthalten

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0704208A2 (de) * 1994-08-31 1996-04-03 Röhm GmbH Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform
EP1004297A1 (de) * 1998-11-13 2000-05-31 LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, die einen magensaftresistenten Überzug auf der Basis von Acrylatpolymeren enthalten

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PRESS A G ET AL: "Gastrointestinal pH profiles in patients with inflammatory bowel disease.", ALIMENTARY PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, (1998 JUL) 12 (7) 673-8., vol. 12, no. 7, 1998, pages 673 - 678, XP001008020 *
RUDOLPH M W ET AL: "A new 5-aminosalicylic acid multi-unit dosage form for the therapy of ulcerative colitis", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS,ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V., AMSTERDAM,NL, vol. 51, no. 3, May 2001 (2001-05-01), pages 183 - 190, XP004239477, ISSN: 0939-6411 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9089492B2 (en) 2000-11-20 2015-07-28 Warner Chilcott Company, Llc Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
EP1720563A2 (de) * 2004-02-10 2006-11-15 Integrated Botanical Technologies Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von entzündungen
EP1720563A4 (de) * 2004-02-10 2010-04-14 Integrated Botan Technologies Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von entzündungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE10013030A1 (de) 2001-09-20
AU4420101A (en) 2001-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1178781B1 (de) Mehrschichtige arzneiform für die colonfreigabe
EP0519870B1 (de) Neue orale Diclofenaczubereitung
EP0977557B1 (de) Pellet-formulierung zur behandlung des intestinaltraktes
DE19940944B4 (de) Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
DE69832731T2 (de) Arzneimittel mit magensaftresistentem überzug und methode zur herstellung
EP1117387B1 (de) Überzogene arzneiformen mit kontrollierter wirkstoffabgabe
DE69630215T2 (de) Diltiazem-formulierung mit gesteuerter freigabe
DE69919713T2 (de) Pharmazeutische zubereitung mit verzögerter wirkstofffreisetzung von phenytoin natrium
EP1248599B1 (de) Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen
DE60131703T2 (de) Orale feste pharmazeutische Zusammensetzungen mit pH-abhängiger Mehrphasen- Freisetzung
DE60021749T2 (de) Pharmazeutische formulierung enthaltend tolterodin sowie ihre verwendung
DE69432618T2 (de) Arzneimittel mit gesteuertem Beginn und gesteuerter Rate der Freisetzung
EP1487421B1 (de) Pharmazeutische formulierung für den wirkstoff budesonid
EP1781263B1 (de) Mehrschichtige arzneiform
WO2000030622A2 (de) Verwendung von dialkylfumaraten zur behandlung von host-versus-graft reaktionen und von autoimmunerkrankungen
WO1998000114A2 (de) Stabile arzneiform mit benzimidazolderivaten als wirkstoff zur oralen verabreichung und verfahren zu ihrer herstellung
DE3856555T2 (de) Diltiazem-Zusammensetzungen mit kontrollierter Wirkstoffabsorption
DE60022332T2 (de) Ketoprofen- mikrogranulat, verfahren zur herstellung desselben sowie pharmazeutsche zusammensetzungen
DE60308828T2 (de) Orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung
EP1315481A1 (de) Arzneimittel zur behandlung von darmerkrankungen
WO2001068056A1 (de) Glucocorticoide in einer modified release-formulierung
WO2001068057A1 (de) Verwendung eines copolymeren zur herstellung einer arzneiform zur therapie von colitis ulcerosa und verwendungsgemässe arzneiform
DE19850445A1 (de) Arzneimittel zur topischen Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen
EP0324947B2 (de) Synergistische Kombination von Decarboxylasehemmern und L-Dopa-Pellets
WO2005120467A2 (de) Arzneiform, enthaltend den wirkstoff cholylsarcosin

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application