JP2008501736A - 活性成分のコリルサルコシンを含有する剤形 - Google Patents

Abstract

本発明は、耐胃液性のポリマー被覆を有する活性成分含有ペレットの形で活性成分のコリルサルコシンを含有する剤形において、活性成分のコリルサルコシンを５０〜８０質量％および１もしくは複数の製薬学的に通例の付形剤を結合剤として５０〜２０質量％含有し、その際、含有されている付形剤の少なくとも９０質量％は水溶性であり、かつ活性成分含有ペレットは少なくとも８０％までが８００〜２５００μｍの範囲の大きさを有し、その際、活性成分を含有する顆粒はアニオン性の皮膜形成性のポリマー被覆剤により被覆されており、該被覆剤は０．０７Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中ｐＨ５．５で少なくとも１０ｍｇ／分×ｇの溶解速度で溶解し、かつその溶解速度は０．０７Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中ｐＨ６．０で少なくとも２００ｍｇ／分×ｇであり、かつその際、ポリマー被覆はペレット質量に対して５〜１５質量％であることを特徴とする剤形に関する。本発明はさらに、該剤形を製造する方法に関する。

Description

本発明は、活性成分のコリルサルコシンを含有する剤形ならびにその製造方法に関する。

従来技術
短腸症候群を有する患者の場合、胆汁酸塩の吸収障害により胆汁酸プールの減少が生じうる。その結果、脂肪および脂溶性の栄養成分の意図的吸収不良が生じる。コリルサルコシンは半合成胆汁酸塩であり、経口補充療法のために適切であるが、しかし胃腸の刺激を引き起こしうる。

Ｍｅｙｅｒ Ｊ．Ｈ．、Ｅｌａｓｈｏｆｆ Ｊ．、Ｐｏｒｔｅｒ−Ｆｉｎｋ Ｖ．、Ｄｒｅｓｓｍａｎｎ Ｊ．およびＡｍｉｄｏｎ Ｇ．Ｌ．は、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９８８、９４、第１３１５〜１３２５頁に表題"Ｈｕｍａｎ Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｏｆ １〜３ Ｍｉｌｌｉｍｅｔｅｒ Ｓｐｈｅｒｅｓ"でパンクレアチン含有マイクロ球を記載しており、これはパンクレアチン不全症の治療のために提案されている。１．４±０．３ｍｍの大きさの範囲を有するマイクロ球はこの場合、キームスと共に同時に胃から腸へと移動するために特に適切である。

ＵＳ４，９７６，９４９（Ｍｅｙｅｒ等）は、経口摂取のための多重粒子の形の活性成分含有形を記載しており、これはキームスにより輸送され、その際、密度および直径の比率は定式による関連を有している。

Ｆｕｅｒｓｔ、Ｔｈ．、Ｂｏｔｔ Ｃ．、Ｈｅｒｂｅｒｔ Ｅ．、Ｚｙｇｏｕｒａ、Ｄ．、Ｓｔｅｉｎ Ｊ．およびＤｒｅｓｓｍａｎ ＪＢは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｏｒｌａｎｄｏの２００３年５月１９日の消化器疾患週間に示されたポスターに表題"Ｃｏａｔｅｄ Ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎ Ｇｒａｎｕｌａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｈｏｒｔ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ"で、活性成分のコリルサルコシンを含有している剤形を記載している。このためにコリルサルコシンを含有するペレットを湿式造粒により製造し、かつ耐胃液性ポリマーにより被覆しているが、そのポリマーの詳細は特定されていない。被覆されたペレットの粒径は１ｍｍより小さい。ポスターに示されたインビトロ放出プロフィールは、ｐＨ４．５で２０分後に２０％より若干小さいコリルサルコシン放出を示す。活性成分の適切な用量は１日あたり４ｇであってよい。

課題および解決手段
Ｆｕｅｒｓｔ等（２００３）により示された、１ｍｍより小さい大きさの範囲を有するコリルサルコシンペレットの耐胃液性調製物はさらに、剤形を食事時間と共に摂取することができ、かつ迅速な作用を発揮するように改善されるべきである。特にコリルサルコシンペレットはキームスと共に胃から腸へと移動し、かつここで迅速に活性成分を放出すべきである。

前記課題は、耐胃液性のポリマー被覆を有する活性成分含有ペレットの形で活性成分のコリルサルコシンを含有する剤形において、活性成分のコリルサルコシンを５０〜８０質量％および１もしくは複数の製薬学的に通例の付形剤を結合剤として５０〜２０質量％含有する活性成分含有ペレットを使用し、その際、含有されている付形剤の少なくとも９０質量％は水溶性であり、かつ活性成分含有ペレットは少なくとも８０％までが８００〜２５００μｍの範囲の大きさを有し、かつその際、活性成分を含有する顆粒はアニオン性の皮膜形成性のポリマー被覆剤により被覆されており、該被覆剤は０．０７Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中ｐＨ５．５で少なくとも１０ｍｇ／分×ｇの溶解速度で溶解し、かつその溶解速度は０．０７Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中ｐＨ６．０で少なくとも２００ｍｇ／分×ｇであり、かつその際、ポリマー被覆はペレット質量に対して５〜１５質量％であり、かつ該剤形はｐＨ１．２で６０分後に、含有されている活性成分の１０％より多くが放出されることがなく、かつｐＨ４．５で２０分後に、含有されている活性成分の少なくとも３０％が放出されることを特徴とする、活性成分のコリルサルコシンを活性成分含有ペレットの形で含有する剤形により解決される。

本発明は、Ｆｕｅｒｓｔ等（２００３）により示されたコリルサルコシンの耐胃液性調製物を、ｐＨ４．５で２０分後にすでに、含有されている活性成分の少なくとも３０％が放出されるように改善すべきであるとの認識に基づいている。意外なことに、これは特許請求の範囲に記載されているように、ｐＨ１．２で６０分後に、含有されている活性成分の１０％より多くが放出される否定的な作用を有することなく達成される。胃から腸へと移動する際に迅速に活性成分を放出するにもかかわらず、耐胃液性の作用は完全に保持されるので、不所望の副作用は生じない。

発明の実施態様
活性成分のコリルサルコシンを活性成分含有ペレットの形で含有する剤形は、耐胃液性のポリマー被覆を有する。

活性成分のコリルサルコシンを５０〜８０質量％、有利には７０〜７８質量％、および１もしくは複数の製薬学的に通例の付形剤を結合剤として５０〜２０質量％、有利には３０〜２２質量％含有する活性成分含有ペレットを使用する。この下限を下回ると、患者に十分に摂取されうる比較的高い２〜４ｇのコリルサルコシンの日用量を提供することが困難になる。たとえばそれぞれ活性成分０．５ｇのカプセル４つを１日２回までの用量は、おそらく患者によってまだ受け入れられるであろう。それぞれより少量の活性成分をさらに多くの単位で摂取することは、より低い認容性（患者のコンプライアンス）をもたらし、かつすでに数え間違える可能性に基づいて、危険性が一段と高いであろう。

使用される製薬学的に通例の付形剤もしくは結合剤は活性成分を結合し、かつ成分を混合し、かつ液体を添加する時に耐摩耗性で、できる限り良好に丸められるペレットを所望の大きさで製造することができることに貢献すべきである。ペレット化法または造粒法は当業者に公知であり、かつ文献（たとえばＬｉｅｂｅｒｍａｎ ＨＥ；Ｌａｃｈｍａｎ Ｌ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＪＢ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｖｏｌｕｍｅ １および３、第２版；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．１９９０）に記載されている。

使用される製薬学的に通例の付形剤もしくは結合剤の少なくとも９０質量％、有利には少なくとも９５質量％、特に有利には１００質量％は水溶性であるべきである。このことにより、耐胃液性被覆フィルムが溶解した後にペレットの迅速な溶解が促進される。

水溶性とは、使用される付形剤の水溶性が少なくとも３００ｇ／ｌの水溶性であることである。

有利には結合剤としてサッカロースとポリビニルピロリドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎ２５）とからなる混合物を使用する。有利であるのは、ポリビニルピロリドン１〜３部に対してサッカロース７〜９部の量比である。製造の際にたとえばサッカロースを乾燥した状態で活性成分と混合し、かつポリビニルピロリドンを水またはエタノール／水中の溶液として高速ミキサー中で滴加するか、または噴霧して添加する。

活性成分含有ペレットは、少なくとも８０％までが８００〜２５００μｍ、有利には１０００〜２０００μｍの範囲の大きさを有すべきである。この大きさはキームスと共に十分に迅速な胃から腸への移動を保証する。

当業者はプロセスパラメータをたとえば、約１５００μｍの範囲の平均的な大きさを有するペレットが製造されるように調整することができる。必要とされる粒径画分はその後の分級（篩い分け）により、異なったメッシュ幅を有するふるいを使用して得られる。

活性成分を含有するペレットは、アニオン性の皮膜形成性ポリマー被覆剤により被覆されており、該被覆剤は、０．０７Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中、ｐＨ５．５で少なくとも１０ｍｇ／分×ｇの溶解速度で溶解し、かつその溶解速度は０．０７Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中、ｐＨ６．０で少なくとも２００ｍｇ／分×ｇである。この場合、溶解速度はポリマーにより被覆されたガラス球を用いて測定される。試験すべきリン酸塩緩衝液中にガラス球を添加し、かつ溶解速度をｐＨスタット法により確認する。試験溶液のｐＨ値は、０．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いた滴定により定義された時間にわたり一定に維持し、かつ水酸化ナトリウムの消費および得られた滴定曲線の線形の範囲から次いで溶解速度が算出される（Ｒａｔｅ／Ｅの論文２００３／１０の説明書；ｄｅｇｕｓｓａ／Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ Ｐｏｌｙｍｅｒｅも参照のこと）。５．０を下回るｐＨ値では被覆剤は実質的に不溶性であり、従って耐胃液性被覆として役立つ。ｐＨ約４．０〜５．０の移行範囲ではポリマーフィルムは膨潤し、かつ透過性となる。このことによりすでにこのｐＨ範囲で活性成分が放出される。

皮膜形成性被覆として適切であるのは、たとえばエチルアクリレート４０〜６０質量％およびメチルメタクリレート６０〜４０質量％から重合されるメタクリレートコポリマーである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ ^(R) Ｌ１００−５５タイプ）。

被膜形成性被覆として適切であるのはまたヒドロキシ−プロピル−メチル−セルロース−フタレート（ＨＰＭＣＰ）である。

ポリマー被覆剤は比較的薄く、かつペレット質量に対して単に５〜１５質量％、有利には８〜１２質量％であるにすぎない。このことは、活性成分の高い日用量で、場合により副作用を引き起こしうる被覆剤の高すぎる用量を投与しないためにも重要である。

このような比較的薄い被覆を均一に塗布することができるためには、活性成分含有ペレットはできる限り良好に丸み付けられているべきである。良好な丸み付けは特に脆砕性、かさ密度、タップ密度および安息角のパラメータにより再現される。

従って使用される活性成分含有ペレットは有利には０．５％を超えない、特に０．４％を超えない脆砕性（摩耗率）を有しているべきである。

脆砕性はペレットもしくは顆粒の耐摩耗性に関する尺度である。当業者は脆砕性をたとえば市販の脆砕性測定装置(friabilizator)（たとえばＥＲＷＥＫＡ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ）を用いて測定することができる。この装置に定義された量のペレットを充てんし、かつ一定の時間、摩耗を引き起こす回転に供する。適切な条件はたとえば生成物２ｇ（秤量）、毎分２０回転の回転、試験時間５分である。脆砕性は取り出したペレットの質量の違いから、当初の秤量で割ることによって算出される（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）。

使用される活性成分含有ペレットはさらに有利には０．５〜０．７ｇ／ｍｌの範囲のかさ密度を有しているべきである。

当業者はペレットの体積および質量を測定し、かつ質量と体積との比（ｇ／ｍｌ）を計算することによりかさ密度を測定することができる。

使用される活性成分含有ペレットは有利には０．６〜０．８ｇ／ｍｌの範囲のタップ密度を有する。

当業者は、ペレットを体積が一定になるまで、たとえばタップ体積測定装置(tapping volumimeter)を用いて圧縮し、かつ秤量と最終的な体積との比（ｇ／ｍｌ）を算出することによってタップ密度を測定することができる（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）。

使用される活性成分含有ペレットは、有利には６０度を下回る、特に５５度を下回る範囲の活性成分含有顆粒の安息角を有しているべきである。

当業者は、試験すべき粉末を漏斗から平坦な土台の上に落として、粉末により生じる円すいの側面の角度を土台に対して測定することにより安息角を測定することができる。この角度が小さいほど、堆積物の流動性はより良好である。

剤形はｐＨ１．２で６０分後に、含有されている活性成分の１０％を超えない、有利には５％を超えない量を放出し、かつｐＨ４．５で２０分後に、含有されている活性成分の少なくとも３０％、有利には少なくとも３５％または少なくとも４０％を超えない量を放出する。

活性成分の放出は、ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ 装置２（パドル；１００ｒｐｍ）溶解試験機中で実施する。その際、放出プロフィールはｐＨ１．２で擬似胃液サインペプシン（ＳＧＦｓｐ；ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ）５００ｍｌから測定され、他方、放出プロフィールの試験の際にはｐＨ４．５でリン酸塩緩衝液５００ｍｌを使用する（Ｐｈ．Ｅｕｒ．２０００ＮＴ）。放出媒体はＵＳＰ ＸＸＩＩＩによりガス抜きし、かつ試験の間、３７℃に調温される。含有率および放出の試験の分析的な評価は、ＨＰＬＣ法により行う。

剤形は有利には多重粒子剤形である。

これはたとえばペレットから押出成形されたタブレット、ミニタブレット、ペレットを含有するカプセル、サッシェまたはドライシロップである。有利であるのは高い１回量を比較的簡単に摂取することに基づいて特にサッシェである。

製造方法
剤形は、活性成分のコリルサルコシン５０〜８０質量％、有利には７０〜７８質量％を、結合剤としての１もしくは複数の製薬学的に通例の付形剤５０〜２０質量％、有利には３０〜２２質量％と混合し、その際、付形剤の少なくとも９０質量％、有利には少なくとも９５質量％または１００質量％が水溶性であり、かつ自体公知の方法で、少なくとも８０％までが８００〜２５００μｍの範囲の大きさを有しているペレットへと丸めることにより製造することができる。丸み付けはたとえば高速ミキサー（高速で運転される強制ミキサー）中、液体を用いて行うことができる。

付形剤もしくは結合剤はたとえば部分的に乾燥した状態で活性成分と前混合することができ、他方、結合剤の別の部分を水または有機溶剤中に、またはたとえばエタノール／水からなる相応する混合物中に滴加するか、または噴霧して添加することができる。有利には混合および丸み付け工程の開始時に遅い回転速度を選択し、工程の終わりに向かって回転速度を高めることができる。ミキサー中に、凝集を防止するナイフを設置することもまた有利である。丸み付け工程の最後に、活性成分含有ペレットを有利に乾燥させて導入された液体を再びほぼ、または完全に除去する。

結合剤としてたとえばサッカロースとポリビニルピロリドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎ）とからなる混合物を使用することができる。有利であるのは、ポリビニルピロリドン１〜３部に対してサッカロース７〜９部の量比である。製造の際にたとえばサッカロースを乾燥した状態で活性成分と混合し、かつポリビニルピロリドンを水またはエタノール／水（たとえば５０：５０の比で）中の溶液として高速ミキサー中に滴加するか、または噴霧して添加することができる。

十分に丸み付けられ、乾燥された活性成分含有ペレットを引き続き自体公知の方法でアニオン性の皮膜形成性のポリマー被覆剤により被覆し、その際、該ポリマー被覆はペレット質量に対して５〜１５質量％、有利には８〜１２質量％の量で施与すべきである。ｐＨ１．２で６０分後に、含有されている活性成分の１０％より多く、有利には５％より多くが放出されず、かつｐＨ４．５で２０分後に、含有されている活性成分の少なくとも３０％、有利には少なくとも４０％が放出される剤形が得られる。

耐胃液性に被覆されたペレットは自体公知の方法で多重粒子の剤形へとさらに加工することができる。該剤形は、「短腸症候群」の治療のために適切である。

実施例
ペレットの製造−比較例
結合剤のＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４（１５．５ｇ）を水１２３．５ｇ中に溶解することにより造粒用の液体を製造する。活性成分（６３０ｇ）および造粒付形剤のサッカロース粉末（７０ｇ）を秤量し、かつパドルミキサー中で混合する。引き続き造粒用の液体を少量ずつ、粉末混合物がファーストボールのコンシステンシー(fast ball consistency)に達するまで、粉末混合物中に導入する。次いで湿った組成物を乳棒およびサイズ４および３の配合ふるい(formulation sieve)により所望の粒径の顆粒へと粉砕し、かつ４０℃で１２時間、乾燥器中で乾燥させる。

ペレットの製造−本発明による例
造粒用の液体を製造するために、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４ ８ｇをエタノール（５０％）６０ｇ中に溶解する。活性成分（３００ｇ）および造粒付形剤のサッカロース粉末（１００ｇ）を高速ミキサー（Ｒｏｔｏｌａｂ；Ｚａｎｃｈｅｔｔａ）の生成物容器中に添加し、かつ２００ｒｐｍのローター速度で５分間混合する。引き続き造粒用の液体を粉末混合物に滴加し（滴下時間７分）、その際、ローター速度を３００ｒｐｍに高める。丸み付けおよびペレットの更なる粉砕のために、ローター速度を２分間、４００ｒｐｍに高め、かつ粉砕装置（５０００ｒｐｍ）を接続する。引き続き得られた材料を１２０ｒｐｍのローター速度（１００秒運転／６００秒停止の間隔）で乾燥させる。乾燥工程の間に装置の加熱ジャケットを８０℃に加熱し、かつ同時に真空（２５ミリバール）を適用する。乾燥時間は３０分である。

ポリマー被覆
必要とされる噴霧懸濁液を製造するために、ポリマーの水性分散液（１７ｇ）を秤量し、かつ可塑剤のトリエチルシトレート（１ｇ）を添加し、かつ電磁攪拌機で一夜攪拌する。第二のバッチ中で水を７５℃に加熱し、かつグリセロールモノステアレートＧＭＳ（０．５ｇ）およびＴｗｅｅｎ８０（０．１ｇ）を定常的な撹拌下（ウルトラ・ツラックス）で、完全に溶融したＧＭＳが乳状の均質なエマルションを形成するまで配合する。噴霧工程の開始前にＧＭＳエマルションを徐々に、かつ定常的な撹拌下にポリマー分散液に添加する。

比較例および本発明による例からの被覆されていないペレット（５０ｇ）をそのつど別々のバッチで流動床装置Ｍｉｎｉｇｌａｔｔの生成物容器中に添加し、かつポリマーをボトムスプレー法でビュルスター・インサートにより施与する。直径０．５ｍｍを有する噴霧ノズルを使用し、かつ噴霧圧力は０．７バール、噴霧速度は０．９５ｇ／ｍｌである。供給空気温度４０℃で生成物温度２８℃が保証される。全プロセス時間は１０分の後乾燥時間を含めて３３分である。比較例のペレットは、ペレット質量に対して２０質量％の被覆量を有していた。本発明による例のペレットは、ペレット質量に対して１０質量％の被覆量を有していた。

Claims (12)

1. 耐胃液性のポリマー被覆を有する活性成分含有ペレットの形で活性成分のコリルサルコシンを含有する剤形において、活性成分のコリルサルコシンを５０〜８０質量％および１もしくは複数の製薬学的に通例の付形剤を結合剤として５０〜２０質量％含有する活性成分含有ペレットを使用し、その際、使用されている付形剤の少なくとも９０質量％は水溶性であり、かつ活性成分含有ペレットは少なくとも８０％までが８００〜２５００μｍの範囲の大きさを有し、かつその際、活性成分含有ペレットはアニオン性の皮膜形成性のポリマー被覆剤により被覆されており、該被覆剤は０．０７Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中ｐＨ５．５で少なくとも１０ｍｇ／分×ｇの溶解速度で溶解し、かつその溶解速度は０．０７Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中ｐＨ６．０で少なくとも２００ｍｇ／分×ｇであり、かつその際、ポリマー被覆はペレット質量に対して５〜１５質量％であることを特徴とする、活性成分のコリルサルコシンを活性成分含有ペレットの形で含有する剤形。
2. 皮膜形成性の被覆として、エチルアクリレート４０〜６０質量％およびメチルメタクリレート６０〜４０質量％から重合されたメタクリレートコポリマーを使用することを特徴とする、請求項１記載の剤形。
3. 皮膜形成性の被覆として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）を使用することを特徴とする、請求項１記載の剤形。
4. 結合剤として、サッカロースとポリビニルピロリドンとからなる混合物を使用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の剤形。
5. 使用される活性成分含有顆粒の脆砕性が０．５％を超えないことを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の剤形。
6. 活性成分含有顆粒のかさ密度が０．５〜０．７ｇ／ｍｌの範囲であることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の剤形。
7. 活性成分含有顆粒のタップ密度が０．６〜０．８ｇ／ｍｌの範囲であることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の剤形。
8. 活性成分含有顆粒の安息角が６０度より小さい範囲であることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の剤形。
9. 多重粒子剤形であることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の剤形。
10. ペレットから押出成形されるタブレット、ミニタブレット、ペレット含有カプセル、サッシェまたはドライシロップであることを特徴とする、請求項９記載の剤形。
11. 請求項１から１０までのいずれか１項記載の剤形の製造方法において、
    活性成分のコリルサルコシン５０〜８０質量％を、結合剤としての１もしくは複数の製薬学的に通例の付形剤５０〜２０質量％と混合し、その際、含有される付形剤の少なくとも９０質量％は水溶性であり、かつ少なくとも８０％までが８００〜２５００μｍの範囲の大きさを有するペレットへと丸められ、
    かつ活性成分含有ペレットを、０．０７Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中、ｐＨ５．５で少なくとも１０ｍｇ／分×ｇの溶解速度で溶解し、かつその溶解速度は０．０７Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中、ｐＨ６．０で少なくとも２００ｍｇ／分×ｇであるアニオン性の皮膜形成性のポリマー被覆剤により被覆し、その際、ポリマー被覆はペレット質量に対して５〜１５質量％の量で施与され、かつｐＨ１．２で６０分後に、含有されている活性成分の１０％より多くが放出されることはなく、かつｐＨ４．５で２０分後に、含有されている活性成分の少なくとも３０％が放出される剤形が得られる
    ことを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項記載の剤形の製造方法。
12. 耐胃液性に被覆されたペレット（顆粒）を、自体公知の方法で多重粒子剤形へとさらに加工することを特徴とする、請求項１１記載の方法。