NL8402128A - Werkwijze ter bereiding van een preparaat van indomethacine of niomethacine met retard-werking. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van een preparaat van indomethacine of niomethacine met retard-werking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8402128A NL8402128A NL8402128A NL8402128A NL8402128A NL 8402128 A NL8402128 A NL 8402128A NL 8402128 A NL8402128 A NL 8402128A NL 8402128 A NL8402128 A NL 8402128A NL 8402128 A NL8402128 A NL 8402128A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- component
- cellulose
- preparation
- granulate
- retard
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
* i i — N032615 1
Werkwijze ter bereiding van een preparaat van indomethacine of nio-methacine met retard-werking
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van een preparaat van indomethacine of niomethacine met retard-werking·
Indomethacine is de triviale naam voor l-(4-chloorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylazijnzuurj terwijl niomethacine de triviale 5 naam voor l-nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylazijnzuur is.
Zowel indomethacine als niomethacine zijn bekende farmaceutisch werkzame stoffen, die tegen inflammatore kwalen worden toegepast. Zij worden als werkzame stoffen in verschillende farmaceutische preparaten gebruikt. Zij zijn werkzaam bij de profylaxe en inhibitie van granula-10 tieweefsels en van waarde bij de behandeling van artritische, reuma-' tische en soortgelijke kwalen, die reageren op de behandeling met anti- inflammatore middelen.
Het gebruik van indomethacine resp. niomethacine in de gebruikelijke farmaceutische preparaatvormen, zoals tabletten of capsules, ver-15 eist een verscheidene malen innemen per dag. De groep patiënten, die voor de behandeling met anti-inflammatore werkzame stoffen in aanmerking komt, bestaat voor het grootste gedeelte uit oudere mensen, die dikwijls nog verscheidene andere geneesmiddelen innemen. Daarom is het van voordeel het aantal innamen klein te houden of beter tot eenmaal 20 per dag te beperken. Anderszijds is het voor de behandeling noodzakelijk, dat een zekere spiegel van werkzame stof in het bloedserum in stand wordt gehouden.
Bovendien moet er rekening mee worden gehouden, dat deze groep van anti-reumatica nevenwerkingen in de maag veroorzaakt, die bij indo-25 methacine tot een percentage van 20% tot het afbreken van de therapie leiden.
Volgens de uitvinding wordt nu een werkwijze voorgesteld ter bereiding van een preparaat van indomethacine of niomethacine met retard-werking, dat de geschetste nadelen en problemen zoveel mogelijk ver-30 mijdt.
De werkwijze ter bereiding van een preparaat van indomethacine of niomethacine met retard-werking bezit volgens de uitvinding het kenmerk, dat men de werkzame stof in gepoederde vorm, êên of meer fysiologisch zonder bezwaar zijnde stoffen, die in waterig milieu bij een 35 pïï-waarde van 1-9 en bij een temperatuur van 37°C een oplosbaarheid van tenminste 1 g/10 ml bezitten, zoals lactose, saccharose, fructose, sorbitol, mannitol en xylitol (component A) en één of meer fysiolo- 8402123 2 gisch zonder bezwaar zijnde stoffen, die in waterig milieu bij een pH-waarde van 1-9 en bij een temperatuur van 37QC een oplosbaarheid van tenminste 1 g/100 ml bezitten, zoals methylcellulose, hydroxypropyl-methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, methyl-5 hydroxyethylcellulose en ethylhydroxyethylcellulose (component B) innig mengt en aan dit mengsel een oplossing van iên of meer fysiologisch zonder bezwaar zijnde stoffen, die in waterig milieu a) bij een pH-waarde van 1-9 en een temperatuur van 37°C een oplosbaarheid van minder dan 1 g/1000 ml bezitten, zoals ethylcellulose, carlo naubawas en harde was E-Pharma van Hoechst, of b) bij een pH-waarde van 1 en een temperatuur van 37°C een oplosbaarheid van minder dan 1 g/1000 ml bezitten, zoals celluloseacetaat, celluloseftalaat, celluloseacetaatsuccinaat en carboxymethylcellu-lose (component C) 15 in een organisch oplosmiddel, waaraan eventueel water is toegevoegd, toevoegt, totdat een kneedbaar deeg ontstaat, de aangemaakte massa aan een druk van tenminste 2 bar blootstelt, de massa eventueel reeds tijdens de drukbehandeling granuleert, dit granulaat droogt en tenslotte, eventueel onder toevoeging van gebruikelijke hulpstoffen, in een ge-20 bruikelijke toedieningsvorm (tabletten, dragees, capsules e.d.) brengt.
De mengverhouding van de componenten A, B en C bepaalt de snelheid van het vrijkomen. Het is dus mogelijk door de keuze van de verhouding van de drie componenten elke gewenste snelheid voor het vrijkomen in te 25 stellen.
In de praktijk komt in het geval van de werkzame stof indometha-cine het volgende bereik in aanmerking: C : B + A = 1 : 10 tot 1 : 30
Hierbij kan de verhouding van B : A tussen 2 : 1 en 1 : 2 wissel- 30 en.
Indien B : A = 2 : 1, eerder een kleine snelheid van het vrijkomen en indien B : A = 1 : 2, eerder een hoge snelheid van het vrijkomen. Met voordeel past men voor een vrijkomen in verloop van 24 uren de volgende verhouding toe: 35 C : B + A = 1 : 12 of 1 : 13 B : A =1:1 tot 1 : 1,2
De verhouding van indomethacine tot de som van de hulpstoffen kan binnen ruime grenzen wisselen: gewoonlijk wordt deze verhouding tussen 1 : 50 tot 3 : 2 (gewichtsverhouding) gekozen. Bij voorkeur bedraagt de 40 onderste grens van deze mengverhouding 1 : 11,5.
8402128 3 f *
Ia de praktijk komt ia het geval van de werkzame stof niomethacine het volgende bereik in aanmerking: C : B + A “ 1 : 0,5 tot 1:5, bij voorkeur 1 : 0,7 tot 1 : 2,5 5 Hierbij kan de verhouding van B : A tussen 2 : l en 1 : 2 wissel en* Indien B : A = 2 : 1, eerder een kleine afgiftesnelheid en indien B : A “ 1 : 2, eerder een hoge afgiftesnelheid. Met voordeel past men voor een vrijkomen in verloop van 24 uren de volgende verhouding toe: C : B + A - 1 : 1,3 of 1 : 1,4 10 B : A - 1 : 1 tot 1 : 1,2
De verhouding van niomethacine tot de som van de hulpstoffen kan binnen ruime grenzen wisselen: gewoonlijk zal deze verhouding tussen 1 : 50 tot 4:2 (gewichtsverhouding) worden gekozen.
In US-A-4.173.626 is weliswaar reeds een preparaat beschreven, dat 15 de werkzame stof indomethacine in een vorm met retard-werking verschaft. De beschreven nadelige nevenwerking in de maag treedt echter eveneens op. 32% Van de gevallen, die met het preparaat volgens het ÜS-A werden behandeld, hadden daarvan te lijden.
De principes van het in het US-A beschreven preparaat met retard-20 werking en dat volgens de uitvinding zijn fundamenteel verschillend.
Volgens US-A zijn 2 vormen van korrels aanwezig. Een deel van de korrels bezit geen bekleding en geeft de werkzame stof indomethacine af, zodra de korrels in de maag terecht komen, het andere gedeelte van de korrels is voorzien van een omhulling, die door oplossen langzaam ver-25 dwijnt en de werkzame stof op deze wijze vertraagd afgeeft.
Bij de uitvinding gaat het daarentegen om een oraal farmaceutisch preparaat met de farmaceutisch werkzame stof indomethacine of niometha— cine, waarbij de werkzame stof vertraagd wordt afgegeven en zo gedurende meer dan 24 uren een gelijkmatige spiegel van werkzame stof in het 30 bloedserum van de patiënt verschaft. Gelijktijdig worden nevenwerkingen in de maag vermeden. Deze worden vermeden, doordat het preparaat dankzij de opbouw ervan de maag nagenoeg onverteerd passeert en de werkzame stof voor het grootste gedeelte pas in het darmkanaal afgeeft, waar deze geen nevenwerkingen meer vertoont. Daarbij blijft echter de volle 35 anti-inflammatore werking behouden. De afgifte van werkzame stof in de maag wordt zo gering gehouden, dat weliswaar een zekere bloedspiegel wordt opgebouwd, maar echter niet de kritische concentratie voor de nevenwerkingen in de maag wordt overschreden.
Volgens de werkwijze van de uitvinding kan men het aangemaakte 40 deeg door een mondstuk drukken, men kan dit deeg ook over een walsstoel 8402128 y s 4 laten lopen, ook over een walsstoel met gaten, zodat het deeg in de gaten wordt gedrukt. Tenslotte kan men het deeg ook tot een blok vormen en op een pers aan druk blootstellen. Beslissend is, en dit is voor de werkwijze volgens de uitvinding van speciaal belang, dat de aangemaakte 5 massa aan druk wordt blootgesteld.
Volgens US-A-4.369.172 worden weliswaar dezelfde of tenminste soortgelijke uitgangsmaterialen gebruikt. Ook het beoogde doel volgens dit ÜS-A wordt daarin op dezelfde wijze beschreven als volgens de onderhavige uitvinding. Toch kan de volgens dit ÜS-A bereikbare retard-10 werking niet worden vergeleken met de retard-werking volgens de werkwijze van de uitvinding, zoals bij vergelijking van het onderstaande voorbeeld I volgens de uitvinding met het voorbeeld 1 van het US-A blijkt.
Voorbeeld 1 van US-A-4.369.172 met indomethacine 15 kunstmatig darmsap: pH 7,2 volkomen uiteenvallen na 3h 40'
Uit deze vergelijkende proeven blijkt, dat de retard-werking volgens het US-A bij benadering niet met de retard-werking kan worden vergeleken, die met behulp van de werkwijze volgens de uitvinding kan wor-20 den bereikt. Het preparaat volgens het US-A komt eerder overeen met een gebruikelijk, normaal galenisch preparaat met een iets langzamere afbraak.
De uit het US-A bekende methode verschilt fundamenteel van de werkwijze volgens de uitvinding. Volgens het US-A worden de uitgangsma-25 terialen normaal tot tabletten geperst.
De eigenlijke uitvinding volgens het US-A wordt gezien in de toepassing van hydroxypropylmethylcellulose van speciale kwaliteit. Volgens de uitvinding is het niet noodzakelijk een dergelijk produkt toe te passen.
30 Het meest essentiële verschil van de werkwijze volgens de uitvin ding in vergelijking met de uit het US-A bekende methode bestaat daarin, dat de te gebruiken stoffen met een organisch oplosmiddel, waaraan slechts eventueel water wordt toegevoegd, volgens de uitvinding tot een kneedbaar deeg worden verwerkt en de aangemaakte massa aan een druk van 35 tenminste 2 bar wordt blootgesteld. Van deze voor de werkwijze volgens de uitvinding beslissende trappen van de werkwijze is in het US-A geen sprake.
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding:
40 Voorbeeld I
8402128 «r - -* 5 75 g Indomethacine, 75 g hydroxypropylmethylcellulose (component B) en 87,5 g lactose (component A) worden in een wormmenger gedurende één uur gemengd. Gescheiden hiervan bereidt men een oplossing van 12,5 g ethylcellulose (component C) in 180 g 96-procents ethanol. Deze 5 oplossing wordt nu aan het indomethacinemengsel in gedeelten in een wormmenger toegevoegd, totdat men een kneedbaar deeg verkrijgt. Het deeg wordt met behulp van een pers (ongeveer 2 bar) tot een streng-granulaat met een diameter van 1 mm verwerkt. Het granulaat wordt op vlechtwerkplaten aan de lucht gedroogd. Daarna breekt met het granulaat 10 en zeeft men de fractie tussen 0,8 en 1,25 mm af. Met het granulaat vult men harde gelatine capsules.
Een capsule bevat 75 mg werkzame stof.
De verhouding C : B + A bedraagt hier 1 : 13.
De verhouding B : A bedraagt 1 : 1,17.
15 Van het verkregen granulaat werd de afgiftesnelheid bepaald.
Afgiftesnelheid in % lste uur 5% 2de " 9% 4de * 32% 20 6de “ 46% 8ste “ 54% 12de " 65% 24ste " 80%
Bepaling van de afgiftesnelheid: 25 toegepast wordt het oplosmodel volgens USP XX (methode met het roterende trommeltje, ÜSP XX, bladzijde 959).
1. Bereiding van de extractiemilieu’s: a) kunstmatig maagsap: pH 1,2 (zie USP XX, bladzijde 1.105, van de toevoeging van pepsine wordt echter afgezien).
30 b) kunstmatig darmsap: pH 5,5 en 6,8.
In een maatkolf met een capaciteit van 100 ml worden 3,48 g ka-liumdiwaterstoffosfaat in water opgelost. 25 ml Van de zo verkregen homogene oplossing worden in een bekerglas gebracht, waarbij 190 ml 0,2 N natronloog worden gevoegd. Men verdunt met ongeveer 35 700 ml water, homogeniseert en stelt met behulp van een pH-meter de gewenste pH-waarde met 1 N zoutzuur in. Dit mengsel wordt kwantitatief overgebracht in een maatkolf met een capaciteit van 1000 ml en met water tot de maatstreep aangevuld. De oplossing mag niet van de ingestelde pH-waarde veranderen.
40 2. Uitvoering van de bepaling: 8402128 i “5.
6
De mate van het vrijkomen wordt na het 1ste, 2de, 4de, 6de, 8ste, 12de en 24ste uur bepaald.
Ongeveer 250 mg van het granulaat, nauwkeurig afgewogen, worden in een roteerbaar trommeltje gebracht. De rotatiesnelheid bedraagt 5 100 (+1) rpm. Het extractievolume bedraagt 900 ml van het betref fende extractiemilieu, dat met een thermostaat op 37°C + 1°C wordt gehouden.
De extractiemilieus zijn: lste uur kunstmatig maagsap p& 1,2 10 2de uur kunstmatig darmsap pH 5,5 vanaf het begin van het 3de tot het einde van het 24ste uur kunstmatig darmsap pH 6,8.
Na de bovenvermelde tijden voor het bepalen van de mate van vrijkomen (na het lste, 2de, 4de, 6de, 8ste en 12de uur) wordt het totale 15 extractiemilieu ververst.
De voor de bepaling ter beschikking staande oplossing wordt vijfmaal met telkens 20 ml chloroform geëxtraheerd. De verenigde organische fasen stelt men in op 100,00 ml. Na het drogen op natriumsulfaat wordt de proefoplössing ten opzichte van chloroform als referentiewaarde bij 20 ongeveer 320 nm in een kwartscuvette spectroscopisch gemeten.
De wijziging van de afgiftesnelheden door verandering van de samenstelling van de drie componenten blijkt uit het volgende voorbeeld II.
In dit voorbeeld wordt overeenkomstig voorbeeld I gewerkt. Er 25 wordt echter de volgende samenstelling gekozen:
Voorbeeld II
75 g Indomethacine, 6,25 g ethylcellulose (component C), 75 g hydroxypropylmethylcellulose (component B), 87,5 g lactose (component A), 120 g ethanol.
30 De volgende afgiftewaarden werden vastgesteld: lste uur 90% 2de " 100%.
De verhouding C : B + A = 1 : 27
De verhouding B : A = 1 : 1,2 35 Voorbeeld III
Zoals voorbeeld I. Het granulaat wordt echter zo bereid, dat men het produkt door een van gaten voorziene walsstoel drukt (ongeveer 11 bar).
Voorbeeld IV
40 Zoals voorbeeld I. Men brengt echter de deegachtige massa als een 8402128 > i 7 blok op een pers onder druk (ongeveer 8 bar). Het gecomprimeerde materiaal wordt op een granuleermachine gegranuleerd.
Voorbeeld V
40 g Indomethacine, 95 g methylcellulose (component B) en 90 g 5 kristalsuiker (component A) worden in een wormmenger gedurende één uur gemengd. Gescheiden hiervan bereidt men een oplossing van 25 g cellulo— seacetaatftalaat (component C) in 250 g isopropanol. Deze oplossing wordt nu in gedeelten bij het indomethacinemengsel in een wormmenger gevoegd, totdat men een kneedbaar deeg verkrijgt. Het deeg wordt met 10 behulp van een pers (ongeveer 3 bar) tot een strenggranulaat met een diameter van 1 mm verwerkt. Het granulaat wordt op vlechtmateriaalpla-ten aan de lucht gedroogd. Daarna breekt men het granulaat en zeeft de fractie tussen 0,1 en 1,25 mm af. De stoffractie en de te grote granu-laatfractie worden afgescheiden* Met het granulaat vult men harde gela-15 tine capsules.
1 Capsule bevat 40 mg werkzame stof.
Deze samenstelling levert een langzame afgiftesnelheid.
De verhouding C : B + A = 1 ï 7,4
De verhouding B : A * 1,06 : 1 20 Voorbeeld VI
20 g Indomethacine, 109 g hydroxyethylcellulose (component B) en 109 g sorbitol (component A) worden in een wormmenger gedurende één uur gemengd. Gescheiden hiervan bereidt men een oplossing van 12 g cellulo-seacetaatsuccinaat (component C) in 200 g van een 96-procents etha-25 nol/aceton-mengsel (2ïl gewichtsdelen). Deze oplossing wordt nu in gedeelten bij het indomethacinemengsel in een wormmenger gevoegd, totdat men een kneedbaar deeg verkrijgt. Het deeg wordt met behulp van een pers (ongeveer 2 bar) tot een strenggranulaat met een diameter van 1 mm verwerkt. Het granulaat wordt op vlechtmateriaalplaten aan de lucht ge-30 droogd. Daarna breekt men het granulaat en zeeft men de fractie tussen 0,8 en 1,25 mm af. De stoffractie en de te grote granulaatfractie worden afgescheiden. Met het granulaat vult men harde gelatine capsules.
1 Capsule bevat 20 mg werkzame stof.
Deze samenstelling levert een middelmatige afgifte over 6-8 35 uren.
De verhouding C : B + A 1 : 18
De verhouding B : A * 1 : 1
Voorbeeld VII
100 g Indomethacine, 61 g hydroxylmethylcellulose (component B) en 40 82 g fructose (component A) worden in een wormmenger gedurende één uur 8402128 · :-safiCiiM&iiacMii^^ ..........................
"j. ' . " · * * ·-! ;,] ; 8 · I gemengdcheiden hiervan bereidt men een oplossing van 6,8 g car- !) boxymetllulose (component C) in 180 g isopropanol/aceton-mengsel (2;1 gadelen). Deze oplossing wordt nu in gedeelten bij het indo- methaci'gsel in een wormmenger gevoegd, totdat men een kneedbaar 5 deeg vegt. Het deeg wordt met behulp van een pers (ongeveer 3 bar) • | tot eennggranulaat met een diameter van 1 mm verwerkt. Het granu- v,l laat wcnp vlechtwerkplaten aan de lucht gedroogd. Daarna breekt men ,..J het grait en zeeft men de fractie tussen 0,8 en 1,25 mm af. De stoffraen de te grote granulaatfractie worden afgescheiden. Met 10 het grant vult men harde gelatine capsules.
im 1 CLe bevat 100 mg werkzame stof.
1¾¾ Deamenstelling levert een snelle afgifte in verloop van 4 ^ uren.
, De voiding G : B + A = 1 : 21 %t:j| 115 De vouding B : A = 1 i 1,33
Voorld VIII j 150 gidomethacine, 47 g by^TC®7peovylmethylcellulose (component B) en 47 ginnitol (component A) 'orden gedurende één uur in een wormmenger gem^d. Gescheiden hiervacbereidt men een oplossing van 6,25 g .: 20 celluloseaeaatsuccinaat (compon<t C) in 180 g van een 96-procents •'i./'V i tj ethanol/methlethylketon-mengsel gewichtsdelen). Deze oplossing wordt nu in gedeelten bij het intethacinemengsel in een wormmenger '"N gevoegd,, totdat men een kneedbaaseg verkrijgt. Het deeg wordt met "'•''.k behulp van «en pers (ongeveer 2) tot een strenggranulaat met een 125 diameter van 1 mm verwerkt. Hetaulaat wordt op vlechtwerkplaten aan de lucht gedroogd. Daarna breekt bet granulaat en zeeft men de fractie tussen 0,8 en 1,25 mm # stoffractie en de grote granulaat-7 7 fractie worden afgescheiden. Mé granulaat vult men harde gelatine capsules.
30 1 Capsule bevat 150 mg we* stof.
Deze samenstelling levertfiddelmatige afgifte van 8-12 uren.
De verhouding C : B + A *5 De verhouding B : A Voorbeeld IX
/^·,Β m,mu......
V-' >· 35 75 g Indomethacine, 70 g-cellulose (component S) en 96,25 g lactose (component A) worden lde één uur in een wormmenger ge-*'ΊΓ? mengd. Gescheiden hiervan bex-n een oplossing van 8,75 g ethyl- cellulose (component C) in 1? methylethylketon gedenatureerd (96-procents ethanol. Deze op.wordt nu in gedeelten bij het indo-40 methacinemengsel in een wormievoegd, totdat men een kneedbaar -, * Ά ··?! 84 02 1 28 ·'·· - 9 deeg verkrijgt. Het deeg wordt met behulp van een pers (ongeveer 2 bar) tot een. strenggranulaat met een diameter van 1 mm verwerkt. Daarna breekt men het granulaat en zeeft men de fractie tussen 0,8 en 1,25 mm af. De stoffractie en de te grote granulaatfractie worden afgescheiden.
5 Met het granulaat vult men harde gelatine capsules.
1 Capsule bevat 75 mg werkzame stof.
Deze samenstelling verschaft een snelle afgifte van de werkzame stof na 4-6 uren.
De verhouding C : B + A = 1 : 19 10 De verhouding B : Δ * 1 i 1,38
Voorbeeld X * 75 g Niomethacine, 50 g hydroxypropylmethylcellulose (component B) - en 50 g lactose (component Δ) worden gedurende ëén uur in een wormmeng- \ er gemengd. Gescheiden hiervan bereidt men een oplossing van 75 g % 15 ethylcellulose (component C) in 225 g 96-procents alcohol. Deze oplossing wordt nu in gedeelten bij het niomethacinemengsel in een wormmeng-er gevoegd, totdat men een kneedbaar deeg verkrijgt. Het deeg wordt met behulp van een pers (ongeveer 3 bar) tot een strenggranulaat met een k diameter van 1 mm verwerkt. Het granulaat wordt op vlechtwerkplaten aan jr* 20 de lucht gedroogd. Daarna breekt men het granulaat en zeeft men de « fractie tussen 0,8 en 1,25 mm af. Met het granulaat vult men harde gelatine capsules.
1 Capsule bevat 75 mg werkzame stof.
De verhouding C : B + A bedraagt hier 1 : 1,34 * 25 De verhouding B : A bedraagt 1:1 ‘
Van het verkregen granulaat resp. de tabletten, die uit het granulaat zijn bereid, werd de afgiftesnelheid bepaald:
Granulaat: Afgiftesnelheid in % lste uur 8,2 30 2de " 12,5 4de * 55,3 éde ** 70,3 8ste " 80,8 12de * 90,4 35 24ste " 100 8402128 10
Tablet: Afgiftesnelheid in % lste uur 1,6 2de " 2,8 4de " 18,3 5 6de " 28,0 8ste " 38,5 12de " 54,7 24ste ” 100,0
De bepaling van de afgiftesnelheid, de bereiding van de extractie-10 milieus en het uitvoeren van de bepaling vinden plaats züals in voorbeeld I.
De wijziging van de afgiftesnelheden bij verandering van de samenstelling van de drie componenten blijkt uit het volgende voorbeeld XI:
Voorbeeld XI
15 75 g Niomethacine, 50 g ethylcellulose (component C), 50 g hydro- xypropylmethylcellulose (component B), 50 g lactose (component A), 150 g ethanol.
De uitvoering vindt overeenkomstig voorbeeld X plaats. Deze samenstelling levert een hogere afgiftesnelheid.
20 De verhouding C : B + A 1 : 2
De verhouding B : A =1:1
Voorbeeld XII
Zoals voorbeeld X. Het granulaat wordt echter zo bereid, dat men het produkt door een van gaten voorziene walsstoel drukt (ongeveer 25 12 bar).
Voorbeeld XIII
Zoals voorbeeld X. Men brengt de deegachtige massa echter als een blok op een pers onder druk (ongeveer 8 bar). Het gecomprimeerde materiaal wordt op een granuleermachine gegranuleerd.
30 Voorbeeld XIV
40 g Niomethacine, 60 g methylcellulose (component B) en 50 g kristalsuiker (component A) worden gedurende één uur in een wormmenger gemengd. Gescheiden hiervan bereidt men een oplossing van 150 g cellu-loseacetaatftalaat (component C) in 810 g isopropanol. Deze oplossing 35 wordt nu in gedeelten bij het. niomethacinemengsel in een wormmenger gevoegd, totdat men een kneedbaar deeg verkrijgt. Het deeg wordt met behulp van een pers (ongeveer 2 bar) tot een strenggranulaat met een diameter van 1 mm verwerkt. Het granulaat wordt op vlechtwerkplaten aan de lucht gedroogd. Daarna breekt men het granulaat en zeeft men de fractie 40 tussen 0,1 en 1,25 mm af. De stoffractie en de te grote granulaatfrac-
84 0 2 1 2 S
f μ tie worden afgescheiden. Met het granulaat vult men harde gelatine capsules.
1 Capsule bevat 40 mg werkzame stof.
Deze samenstelling levert een langzame afgiftesnelheid.
5 De verhouding C : B + A = 1 : 0,73
De verhouding B : A = 1 : 0,83
Voorbeeld XV
20 g Niomethacine, 70 g hydroxyethylcellulose (component B) en 62 g sorbitol (component Δ) worden gedurende één uur in een wormmenger 10 gemengd. Gescheiden hiervan bereidt men een oplossing van 75 g cellulo-seacetaatsuccinaat (component C) in 250 g van een 96-procents etha-nol/aceton-mengsel (2:1 gewichtsdelen). Deze oplossing wordt nu in gedeelten bij het niomethacinemengsel in een wormmenger gevoegd, totdat men een kneedbaar deeg verkrijgt. Het deeg wordt met behulp van een 15 pers (ongeveer 3 bar) tot een strenggranulaat met een diameter van 1 mm verwerkt. Het granulaat wordt op vlechtwerkplaten aan de lucht gedroogd. Daarna breekt men het granulaat en zeeft men de fractie tussen 0,8 en 1,25 mm af. De stoffractie en de te grote granulaatfractie worden afgescheiden. Met het granulaat vult men harde gelatine capsules.
20 1 Capsule bevat 20 mg werkzame stof.
Deze samenstelling levert een middelmatige afgiftesnelheid van 6-8 uren.
De verhouding C:B+A*1: 1,76
De verhouding B:A *1:0,89 25 Voorbeeld XVI
100 g Niomethacine, 40 g hydroxyethylmethylcellulose (component B) en 47 g fructose (component A) worden gedurende één uur in een wormmenger gemengd. Gescheiden hiervan bereidt men een oplossing van 45 g carboxymethylcellulose (component C) in 225 g van een isopropanol/ace-30 ton-mengsel (2:1 gewichtsdelen). Dit mengsel wordt nu in gedeelten bij het niomethacinemengsel in een wormmenger gevoegd, totdat men een kneedbaar deeg verkrijgt. Het deeg wordt met behulp van een pers (ongeveer 3 bar) tot een strenggranulaat met een diameter van 1 mm verwerkt.
Het granulaat wordt op vlechtwerkplaten aan de lucht gedroogd. Daarna 35 breekt men het granulaat en zeeft men de fractie tussen 0,8 en 1,25 mm af. De stoffractie en de te grote granulaatfractie worden afgescheiden.
Met het granulaat vult men harde gelatine capsules.
1 Capsule bevat 100 mg werkzame stof.
Deze samenstelling levert een snelle afgifte in verloop van 4 40 uren.
8402128 * - 7 **.
12
De verhouding C : B + A = 1 : 1,93
De verhouding B : A - 1 : 1,18
Voorbeeld XVII
150 g Niomethacine, 31 g hydroxypropylmethylcellulose (component 5 B) en 27 g mannitol (component A) worden gedurende één uur in een worm-menger gemengd. Gescheiden hiervan bereidt men een oplossing van 37,5 g celluloseacetaatsuccinaat (component C) in 225 g van een 96-procents ethanol/methylethylketon-mengsel (5:1 gewichtsdelen). Deze oplossing wordt nu in gedeelten bij het niomethacinemengsel in een wormmenger ge-10 voegd, totdat men een kneedbaar deeg verkrijgt. Het deeg wordt met behulp van een pers (ongeveer 2 bar) tot een strenggranulaat met een dia— . meter van 1 mm verwerkt. Het granulaat wordt op vlechtwerkplaten aan de lucht gedroogd. Daarna breekt men het granulaat en zeeft men de fractie tussen 0,8 en 1,25 mm af. De stoffractie en de te grote granulaatfrac-15 tie worden afgescheiden. Met het granulaat vult men harde gelatine capsules .
1 Capsule bevat 150 mg werkzame stof.
Deze samenstelling levert een middelmatige afgifte in verloop van 8-12 uren.
20 De verhouding C : B+A = 1 : 2,1
De verhouding B : A = 1 : 0,87
Voorbeeld XVIII
75 g Niomethacine, 47 g methylcellulose (component B) en 55 g lactose (component Δ) worden gedurende één uur in een wormmenger gemengd.
25 Gescheiden hiervan bereidt men een oplossing van 52,5 g ethylcellulose (component C) in 225 g met methylethylketon gedenatureerd 96-procents ethanol. Deze oplossing wordt nu in gedeelten bij het niomethacinemengsel in een wormmenger gevoegd, totdat men een kneedbaar deeg verkrijgt. Het deeg wordt met behulp van een pers (ongeveer 3 bar) tot een streng-30 granulaat met een diameter van 1 mm verwerkt. Daarna breekt men het granulaat en zeeft men de fractie tussen 0,8 en 1,25 mm af. De stof-fractie en de te grote granulaatfractie worden afgescheiden. Met het granulaat vult men harde gelatine capsules.
1 Capsule bevat 75 mg werkzame stof.
35 Deze samenstelling levert een snelle afgifte van de werkzame stof in 4-6 uren.
De verhouding C : B + A * 1 : 1,85
De verhouding B : A *1:1,17
De granulaten van alle voorbeelden kunnen eveneens onder toepas-40 sing van bekende tabletteerhulpstoffen tot tabletten worden geperst.
8402128
Claims (6)
1. Werkwijze ter bereiding van een preparaat van indomethacine of niomethacine met retard-werking, met het kenmerk, dat men de werkzame 5 stof in gepoederde vorm, één of meer fysiologisch zonder bezwaar zijnde stoffen, die in waterig milieu bij een pH-waarde van 1-9 en een temperatuur van 37°C een oplosbaarheid van tenminste 1 g/10 ml bezitten, zoals lactose, saccharose, fructose, sorbitol, mannitol en xylitol (component A) en één of meer fysiologisch zonder bezwaar zijnde stoffen, 10 die in waterig milieu bij een pHrwaarde van 1-9 en bij een temperatuur van 37°C een oplosbaarheid van tenminste 1 g/100 ml bezitten, zoals methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose en ethylhydroxy-ethylcellulose (component B) innig mengt en aan dit mengsel een oplos-15 sing van één of meer fysiologisch zonder bezwaar zijnde stoffen, die in waterig milieu a) bij een pH-waarde van 1-9 en een temperatuur van 37°C een oplosbaarheid van minder dan 1 g/lQQO ml bezitten, zoals ethylcellulose, carnaubawas en harde was E-Pharma van Hoechst, of 20 b) bij een pE-waarde van 1 en een temperatuur van 37eC een oplosbaarheid van minder dan 1 g/1000 ml bezitten, zoals celluloseacetaat, celluloseftalaat, celluloseacetaatsuccinaat en carboxymethylcellu-lose (component C), in een organisch oplosmiddel, waaraan eventueel water is toegevoegd, 25 toevoegt, totdat een kneedbaar deeg ontstaat, de aangemaakte massa aan een druk van tenminste 2 bar blootstelt, de massa eventueel reeds tijdens de drukbehandeling granuleert, dit granulaat droogt en tenslotte, eventueel onder toevoeging van gebruikelijke hulpstoffen, in een gebruikelijke toedieningsvorm (tabletten, dragees, capsules e.d.) 30 brengt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de aangemaakte massa door een mondstuk drukt.
3. Werkwijze ter bereiding van een preparaat van indomethacine met retard-werking volgens conclusies 1 of 2, met het kenmerk, dat men een 35 mengverhouding van de component C tot de som van de componenten A en B van 1 : 10 tot 1 ; 30 kiest, waarbij de hoeveelheid van de component B tot die van de component A in het bereik van 2:1 tot 1 : 2 ligt.
4. Werkwijze ter bereiding van een preparaat van indomethacine met retard-werking volgens conclusies 1, 2 of 3, met het kenmerk, dat men 40 een mengverhouding van de component C tot de som van de componenten A 8402128 14 en B van 1 : 12 tot 1 : 13 kiest, waarbij de hoeveelheid van de component B tot die van de component A in het bereik van 1:1 tot 1 : 1,2 ligt.
5. Werkwijze ter bereiding van een preparaat van niomethacine met 5 retard-werking volgens conclusies 1 of 2, met het kenmerk, dat men een mengverhouding van de component C tot de som van de componenten A en B van 1 : 0,5 tot 1 :5, bij. voorkeur 1 : 0,7 tot 1 : 2,5 kiest, waarbij de hoeveelheid van de component B tot die van de component A in het bereik van 2 : 1 tot 1 : 2 ligt. 10
6. Werkwijze ter bereiding van een preparaat van niomethacine met retard-werking volgens conclusies 1, 2 of 5, met het kenmerk, dat men een mengverhouding van de component C tot de som van de componenten A en B van 1 : 1,3 of 1 : 1,4 kiest, waarbij de hoeveelheid van de component B tot die van de component A in het bereik van 1 : 1 tot 15 1 : 1,2 ligt. 8402128
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT246783 | 1983-07-05 | ||
| AT246783 | 1983-07-05 | ||
| AT179284 | 1984-05-30 | ||
| AT179284 | 1984-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8402128A true NL8402128A (nl) | 1985-02-01 |
Family
ID=25596820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8402128A NL8402128A (nl) | 1983-07-05 | 1984-07-04 | Werkwijze ter bereiding van een preparaat van indomethacine of niomethacine met retard-werking. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652442A (nl) |
| DE (1) | DE3424648A1 (nl) |
| FR (1) | FR2548537A1 (nl) |
| GB (1) | GB2142823A (nl) |
| NL (1) | NL8402128A (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2585948B1 (fr) * | 1985-08-06 | 1988-12-16 | Pf Medicament | Procede de fabrication de comprimes d'indometacine |
| US4752470A (en) * | 1986-11-24 | 1988-06-21 | Mehta Atul M | Controlled release indomethacin |
| FR2610827B1 (fr) * | 1987-02-18 | 1991-09-13 | Pf Medicament | Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication |
| WO1989006959A1 (en) * | 1988-02-03 | 1989-08-10 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition having improved releasability |
| US4938968A (en) * | 1988-07-26 | 1990-07-03 | Norjec Development Associates, Inc. | Controlled release indomethacin |
| US5326572A (en) * | 1989-03-23 | 1994-07-05 | Fmc Corporation | Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions |
| US4973470A (en) * | 1989-06-26 | 1990-11-27 | Warner-Lambert Company | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US8617604B2 (en) * | 2005-02-03 | 2013-12-31 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced performance |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4173626A (en) * | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
| US4525345A (en) * | 1981-12-24 | 1985-06-25 | Verex Laboratories, Inc. | Constant order release, solid dosage indomethacin formulation and method of treating arthritis and other inflammatory conditions |
| JPS58170712A (ja) * | 1982-03-31 | 1983-10-07 | Chiyoda Yakuhin Kk | インドメタシン徐放錠 |
-
1984
- 1984-06-26 US US06/624,591 patent/US4652442A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-29 FR FR8410321A patent/FR2548537A1/fr not_active Withdrawn
- 1984-06-29 GB GB08416603A patent/GB2142823A/en not_active Withdrawn
- 1984-07-04 DE DE19843424648 patent/DE3424648A1/de not_active Ceased
- 1984-07-04 NL NL8402128A patent/NL8402128A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3424648A1 (de) | 1985-01-24 |
| FR2548537A1 (nl) | 1985-01-11 |
| US4652442A (en) | 1987-03-24 |
| GB2142823A (en) | 1985-01-30 |
| GB8416603D0 (en) | 1984-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2347968T3 (es) | Preparacion solida que se disgrega rapidamente. | |
| AU671830B2 (en) | A Pharmaceutical Preparation of Dichloromethylene Bisphosphonic Acid with Enteric Coating for Oral Use | |
| JP3193041B2 (ja) | 医薬製剤 | |
| ES2616606T3 (es) | Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, métodos para su tratamiento y sus usos | |
| CN102216458B (zh) | 反义组合物及其制备和使用方法 | |
| JP2007224041A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPS62106011A (ja) | 徐放性錠剤 | |
| JPH0772129B2 (ja) | 持続放出性複合単位製剤 | |
| JPH0478611B2 (nl) | ||
| TW201040165A (en) | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof | |
| US20070036860A1 (en) | Treatment of allergic conditions | |
| JP2002179558A (ja) | 固形製剤 | |
| NL8402128A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een preparaat van indomethacine of niomethacine met retard-werking. | |
| Säkkinen et al. | In vivo evaluation of matrix granules containing microcrystalline chitosan as a gel-forming excipient | |
| CN100490797C (zh) | 药物组合物 | |
| CN115518066A (zh) | 一种用于治疗抗凝血的药物组合物及应用 | |
| Liu et al. | Gastric floating pill enhances the bioavailability and drug efficacy of dihydromyricetin in vivo | |
| US20090130202A1 (en) | Pharmaceutical Compositions | |
| NL8302416A (nl) | Vertraagd werkend geneesmiddel met daarin suloctidil. | |
| US20120095059A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Type II Diabetes and Related Disorders | |
| CN101677981A (zh) | 药物制剂 | |
| US3784683A (en) | Tablet preparation | |
| CA1099641A (en) | Pharmaceutical composition containing chromone derivatives | |
| CN110302386A (zh) | 包含柠檬苦素类化合物和磺酰脲类药物的组合产品 | |
| DK144261C (da) | Medicinsk tablet indeholdende allopurinol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |