DE10207958A1 - Formulierung auf Basis von Liponsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Formulierung zur oralen Verarbreichung von Liponsäure - Google Patents

Abstract

Beschrieben wird eine Formulierung auf Basis i) von Liponsäure oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon und gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe sowie einer Formulierungsgrundlage mit ii) einer Bindemittelkomponente und iii) gegebenenfalls weiteren physiologisch akzeptablen Hilfsstoffen. Diese Formulierungen sind durch eine molekulardisperse Verteilung von Liponsäure gekennzeichnet. Ein vorteilhaftes Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere mittels Schmelzextrusion, und die Verwendung dieser Formulierung zur oralen Verabreichung von Liponsäure werden ebenfalls beschrieben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen auf Basis von Liponsäure in molekulardisperser Verteilung, Verfahren zu ihrer Herstellung insbesondere durch Schmelzextrusion und Verwendung dieser Formulierung zur oralen Verabreichung von Liponsäure.

Als Coenzym bei der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketosäuren findet man Liponsäure in nahezu jeder Zelle eines Organismus. Antiphlogistische, analgetische und cytoprotektive Eigenschaften wie auch ihre antioxidative Wirkung machen die Liponsäure zu ei­ nem interessanten Wirkstoff für Pharmazie, Kosmetik, Ernährungs­ wissenschaft und angrenzende Gebiete.

Formulierungen fester Salze von Liponsäure werden in der US-A-5,990,152 vorgeschlagen. Die US-A-5,994,393 betrifft eine weitere Modifikation von Liponsäure. Brauchbare Liponsäure-Ana­ loga werden in der WO 99/45922 angegeben.

Allerdings ist Liponsäure oxidationsempfindlich und neigt darüber hinaus zur Polymerisation. Außerdem besitzt Liponsäure und ins­ besondere deren R-Enantiomer mit etwa 50°C einen niedrigen Schmelzpunkt. Dies sind Nachteile, die bei der Verarbeitung von Liponsäure zu erheblichen Problemen führen. Abgesehen von der grundsätzlichen Schwierigkeit, feste Darreichungsformen formulie­ ren zu können, wird insbesondere bei höheren Verarbeitungstempe­ raturen bereits während des Herstellungsprozesses eine Zersetzung der Liponsäure und damit eine Verminderung des Liponsäuregehalts beobachtet. Darüber hinaus weisen viele Zubereitungen keine aus­ reichende Lagerstabilität auf.

Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe, Lipon­ säure-haltige Darreichungsformen von hervorragender Qualität, also insbesondere mit guter Lagerstabilität und definiertem Wirk­ stoffgehalt, anzugeben, wird durch Formulierungen gelöst, die Liponsäure oder ein Salz davon in molekulardisperser Verteilung enthalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher feste Formulie­ rungen auf Basis

• a) von Liponsäure oder eines physiologisch akzeptablen Sal­ zes davon und gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe
  und einer Formulierungsgrundlage mit
• b) einer Bindemittelkomponente; und
• c) gegebenenfalls weiteren physiologisch akzeptablen Hilfs­ stoffen,
  die gekennzeichnet sind durch eine molekulardisperse Vertei­ lung von Liponsäure oder eines physiologisch akzeptablen Sal­ zes davon.

Der Begriff "Formulierung" meint, im Rahmen der vorliegenden Er­ findung ein aus den Komponenten i), ii) und gegebenenfalls iii) zusammengesetztes Gemisch.

Der Begriff "Liponsäure" bezeichnet erfindungsgemäß 5-(1,2-Di­ thiolan-3-yl)valeriansäure, auch Thioctsäure, Thioctansäure oder Thioctinsäure genannt, der Formel I

die unter diese Formel fallenden optischen Isomere sowohl als Ge­ mische, z. B. Racemate, als auch in Reinform, z. B. R- oder S-Enan­ tiomer, eingeschlossen. Das bevorzugte Isomer ist (R)-5-(1,2-Di­ thiolan-3-yl)valeriansäure der Formel II

Bevorzugt ist Liponsäure mit einem (R)-Enantiomeren-Überschuß (ee) von mindestens 40%. Vorzugsweise liegt der (R)-Enantiomeren- Überschuß bei mindestens 80%, insbesondere mindestens bei 98%.

Der Enantiomeren-Überschuß (enantiomeric excess, ee) ergibt sich dabei nach folgender Formel: ee[%] = (R - S)/(R + S) × 100. R und S sind die Deskriptoren des CIP-Systems für die beiden Enantiomeren und geben die absolute Konfiguration am asymmetrischen C(5)-Atom wieder. Die enantiomerenreine Verbindung (ee = 100%) wird auch als homochirale Verbindung bezeichnet.

Die physiologisch akzeptablen Salze sind im vorliegenden Fall be­ vorzugt Basenadditionssalze.

Zu den Basenadditionssalzen zählen Salze mit anorganischen Basen, beispielsweise Metallhydroxiden bzw. -carbonaten von Alkali-, Erdalkali- oder Übergangsmetallen, oder mit organischen Basen, beispielsweise Ammoniak, basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, Aminen, z. B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanol-amin, 1-Amino-2-propanol, 3-Amino-1-propanol oder Hexa­ methylentetraamin, gesättigten cyclischen Aminen mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, sowie weiteren organischen Basen, beispielsweise N-Me­ thylglucamin, Kreatin und Tromethamin, sowie quaternären Ammoni­ umverbindungen, wie Tetramethylammonium und dergleichen. Bevor­ zugte Salze mit organischen Basen werden mit Aminosäuren gebil­ det. Bevorzugte Salze mit anorganischen Basen werden mit Na-, K-, Mg-, Ca-, Zn-, Cr- und Fe-Kationen gebildet.

Die Wirkstoffkomponente i) der erfindungsgemäßen Formulierungen enthält Liponsäure. Diese kann als freie Säure oder als physiolo­ gisch akzeptables Salz vorliegen. Gemische dieser Formen sind möglich, jedoch nur in bestimmten Fällen in Betracht zu ziehen. Dieser Teil der Wirkstoffkomponente wird zwecks Vereinfachung im folgenden mit Liponsäure-Anteil bezeichnet.

Die Formulierung kann neben dem Liponsäure-Anteil weitere Wirk­ stoffe, insbesondere solche mit Liponsäure-artiger Wirkung, z. B. weitere Antioxidantien, Vitamine, Coenzyme und andere Wirkstoffe mit ernährungsphysiologischer Bedeutung wie auch zweckmäßige Wirkstoffe anderen Typs enthalten. Eins Ausführungsform der vor­ liegenden Erfindung sind Monopräparate, die als Wirkstoffkompo­ nente Liponsäure oder ein physiologisch akzeptables Salz von Li­ ponsäure enthalten.

Die Wirkstoffkomponente macht in der Regel 1 bis 60 Gew.-%, vor­ zugsweise 5 bis 35 Gew.-% und insbesondere 10 bis 30 Gew.-% der Formulierung aus. Angaben in Gew.-% beziehen sich, sofern nicht anderes angegeben ist, auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

Der Ausdruck "im wesentlichen" bezeichnet erfindungsgemäß in der Regel ein prozentuales Verhältnis von wenigstens 90%, vorzugs­ weise von wenigstens 95% und insbesondere von wenigstens 98%.

Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer Formulierungen ent­ hält physiologisch akzeptable Hilfsstoffe, nämlich wenigstens ein Bindemittel und gegebenenfalls weitere physiologisch akzeptable Hilfsstoffe. Physiologisch akzeptabel sind die im Bereich der Pharmazie, der Lebensmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Hilfstoffe, insbesondere die in ein­ schlägigen Arzneibüchern (z. B. DAB, Ph. Eur., BP, NF) gelisteten, und auch andere Hilfstoffe, deren Eigenschaften einer physiologi­ schen Anwendung nicht entgegenstehen.

Der Begriff "molekulardispers" ist dem Fachmann bekannt und be­ schreibt im Wesentlichen Systeme, in denen eine Substanz, im vor­ liegenden Fall wenigstens ein Teil und vorzugsweise der überwie­ gende Teil des Liponsäure-Anteils, in einem Bindemittel in homo­ gener Verteilung dispergiert ist. In der molekulardispersen Ver­ teilung ist das System grenzflächenfrei. Das Bindemittel bildet dabei in der Regel eine Matrix, die erfindungsgemäß von der Bin­ demittelkomponente oder zumindest von einem überwiegenden Teil der Bindemittelkomponente gebildet wird.

Der Anteil an Wirkstoffkristallen in einer erfindungsgemäßen For­ mulierung liegt in der Regel unter 12% und insbesondere unter 5%. Angaben zu Kristallanteilen beziehen sich auf die Gesamtmenge des oder der Wirkstoffe, insbesondere des Liponsäure-Anteils.

Eine erfindungsgemäße Formulierung, die im Wesentlichen frei von Wirkstoffkristallen ist, stellt eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Mit der Verminderung des Kristall­ anteils erhöht sich die Homogenisierung des Wirkstoffs in der Ma­ trix.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform sind molekulardisperse Sy­ steme fest.

Erfindungsgemäße Formulierungen, in denen im Wesentlichen kein Bestandteil kristalline Anteile aufweist (im wesentlichen amorphe bzw. kristallfreie Formulierungen), stellen eine weitere beson­ dere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.

Der Zustand solcher molekulardispersen Verteilungen läßt sich mit bekannten analytischen Verfahren untersuchen, z. B. mit der Diffe­ rential Scanning Calorimetry (DSC) oder mit Weitwinkelröntgen­ streuung-Messungen (WAXS-Messungen). Liegt eine molekulardisperse Verteilung vor, so fehlt der bei der DSC-analytischen Messung der kristallinen Reinsubstanz auftretende, in der Regel endotherme Schmelzpeak. Eine weitere Möchlichkeit zur Kennzeichnung einer mo­ lekulardispersen Verteilung ist die Intensitätsverminderung und/­ oder Abwesenheit typischer Röntgenbeugungs-Signale bei WAXS-Ana­ lytik.

Die Bindemittelkomponente der erfindungsgemäßen Formulierungen kann auch als Bindemittel begriffen werden, das zumindest teil­ weise eine Bindemittelmatrix, insbesondere eine Polymermatrix bildet. Bindemittel im Sinne der Erfindung sind insbesondere fe­ ste schmelzbare Lösungsmittel. Die Bindemittelmatrix dient vor allem zur Aufnahme und insbesondere zum Lösen wenigstens eines Teils der Wirkstoffkomponente, insbesondere des Liponsäure-An­ teils. Insofern ist das Bindemittel insbesondere auch Lösungsmit­ tel. In Bezug auf gelösten und molekulardispers verteilten Wirk­ stoff kann man von einer festen Lösung sprechen.

Einem besonderen Aspekt zufolge betrifft die Erfindung kinetisch stabilisierte Formulierungen.

Vorzugsweise ist die Bindemittelkomponente in wässrigen Medien, zweckmäßigerweise unter den Anwendungsbedingungen, also insbeson­ dere physiologischen Bedingungen, zumindest teilweise löslich oder quellbar.

Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung gehören zu wäßrigen Me­ dien Wasser und Gemische aus Wasser und weiteren Komponenten, die mindestens 50 Gew.-%, bevorzugt mindestens 70 Gew.-% und insbe­ sondere mindestens 90 Gew.-% Wasser enthalten. Zu wäßrigen Medien gehören vor allem Körperflüssigkeiten, wie Flüssigkeiten des Ver­ dauungstraktes, z. B. Magensäfte, Darmsäfte und Speichel, Blut; wäßrige Vehikel zur Verwendung in galenischen Formulierungen im Pharma- und Nahrungsergänzungsbereich, z. B. oral oder parenteral verabreichbare Vehikel, wie Trinkwasser bzw. Wasser zur Injek­ tion.

Unter Quellung versteht man im Wesentlichen einen Vorgang, bei dem sich Volumen und/oder Gestalt eines Festkörpers, beispiels­ weise einer erfindungsgemäßen festen Formulierung, bei Einwirkung von Flüssigkeiten, Dämpfen und Gasen, ändern. Quellbar bzw. lös­ lich sind vor allem hydrophile Polymere, die Wasser zumindest oberflächlich anzulagern und/oder zwischen die Polymerketten, vornehmlich durch Absorption, aufzunehmen vermögen. Eine be­ grenzte Quellung führt in der Regel zur Gelbildung, weshalb er­ findungsgemäß brauchbare, begrenzt quellbare Polymere unter den 1 gemeinhin als Gelbildnern bekannten Polymeren ausgewählt werden können. Eine unbegrenzte Quellung führt in der Regel zur Ausbil­ dung von Lösungen oder kolloidalen Lösungen, weshalb erfindungs­ gemäß brauchbare, unbegrenzt quellbare Polymere unter den im je­ weiligen wässrigen Medium zumindest kolloidal löslichen Polymeren ausgewählt werden können. Insbesondere mit Blick auf Körperflüs­ sigkeiten, beispielsweise denen des Gastrointestinaltraktes, ist zu berücksichtigen, dass die physiologischen Bedingungen, vor al­ lem der pH-Wert, örtlich unterschiedlich sein können. Ist es bei­ spielsweise bevorzugt, dass der Wirkstoff vornehmlich im Duodenum aufgenommen wird, so kann es von Vorteil sein, daß die Bindemit­ telkomponente unter den im Duodenum herrschenden Bedingungen quellbar ist. Insbesondere kann es von Vorteil sein, wenn in vor­ geschalteten Abschnitten des Gastrointestinaltraktes, insbeson­ dere im Magen nur eine geringe oder vorzugsweise im Wesentlichen keine Quellung erfolgt. Es sei allerdings schon an dieser Stelle bemerkt, dass ein solches Verhalten erfindungsgemäßer Formulie­ rungen nach Verabfolgung auch mit anderen Mitteln gewährleistet werden kann, im vorstehend geschilderten Fall beispielsweise mit magensaftresistenten Überzügen oder mehrschichtigen Formulierun­ gen, in denen meist innenliegende wirkstoffhaltige Schichten erst am erwünschten Ort einer Quellung oder Lösung ausgesetzt sind.

Verfahrenstechnisch sind Bindemittelkomponenten bevorzugt, die thermoplastisch verarbeitbar sind.

Vorzugsweise ist wenigstens ein Bindemittel der Bindemittelkompo­ nente ausgewählt unter:
Synthetischen Polymeren, wie Polyvinyllactamen, insbesondere Polyvinylpyrrolidon (PVP); Copolymeren von Vinyllactamen, wie N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylpiperidon und N-Vinyl-ε-caprolactam, aber insbesondere N-Vinylpyrrolidon, mit (Meth)acrylsäure und/­ oder (Meth)acrylsäureestern, wie langkettigen (Meth)acrylaten, z. B. Stearyl(meth)acrylat, Dialkylaminoalkyl(meth)acrylaten, die gegebenenfalls quaternisiert sein können, und Maleinsäureanhy­ drid, Vinylestern, insbesondere Vinylacetat, Vinylformamid, Vi­ nylsulfonsäure oder quaternisiertem Vinylimidazol; Copolymerisa­ ten von Vinylacetat und Crotonsäure; teilverseiftem Polyvinylace­ tat; Polyvinylalkohol; (Meth)acrylharzen, wie Polyhydroxyal­ kyl(meth)acrylaten, Poly(meth)acrylaten, Acrylatcopolymeren, z. B. aus Acrylatalkylestern mit (Meth)acrylsäure, und Copolymerisaten von Dimethylaminoethylacrylaten und Methacrylestern (z. B. Eudra­ git-Typen); Polyalkylenglykolen, wie Polypropylenglykolen und Po­ lyethylenglykolen, vorzugsweise mit Molekulargewichten oberhalb von 1000, besonders bevorzugt oberhalb von 2000 und ganz beson­ ders bevorzugt oberhalb von 4000 (z. B. Polyethylenglykol 6000);
Polyalkylenoxiden, wie Polypropylenoxiden und vor allem Polyethy­ lenoxiden, vorzugsweise hochmolekular, vor allem mit gewichts­ mittleren Molekulargewichten von mehr als 100 000; Copolymerisaten von Methylmethacrylat und Acrylsäure; Polyacrylamiden, Polyvinyl­ formamid (gegebenenfalls partiell oder vollständig hydrolysiert);
modifizierten natürlichen Polymeren, z. B. modifizierten Stärken und modifizierten Cellulosen, wie Celluloseestern und bevorzugt Celluloseethern, z. B. Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropyl- Methylcellulose oder Hydroxypropyl-Ethylcellulose, Cellulose­ phthalaten, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypro­ pylmethylcellulosephthalat; Stärkeabbauprodukten, insbesondere Stärkeverzuckerungsprodukten, wie Maltodextrin;
natürlichen oder überwiegend natürlichen Polymeren, wie Gelatine, Polyhydroxyalkanoaten, z. B. Polyhydroxybuttersäure und Polymilch­ säure, Polyaminosäuren, z. B. Polylysin, Polyasparagin, Polydio­ xane und Polypeptiden, und Mannanen, insbesondere Galactomanna­ nen; und
nichtpolymeren Bindemitteln wie Polyolen, beispielsweise den in WO 98/22094 und EP 0 435 450 beschriebenen, insbesondere Zucker­ alkoholen, wie Maltit, Mannit, Sorbit, Cellobiit, Lactit, Xylit, Erythrit und Isomalt (Palatinit).

Von den vorstehend genannten sind die polymeren Bindemittel, vor allem die modifizierten natürlichen Polymere, insbesondere modif­ zierte Stärken und Celluloseether, und besonders die syntheti­ schen Polymere, insbesondere Polyvinylpyrrolidone und Polyvinyl­ pyrrolidon-Copolymere, bevorzugt.

Insbesondere bevorzugt ist wenigstens ein Bindemittel der Binde­ mittelkomponente ausgewählt unter Polyvinylpyrrolidonen, N-Vinyl­ pyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren, Hydroxyalkylcellulosen, Hy­ droxyalkyl-Alkylcellulosen, Cellulosephthalaten, Polyalkylengly­ colen, (Meth)acrylharzen: beispielsweise die unter der Handelsbe­ zeichnung Kollidon® geführten Polyvinylpyrrolidone mit gewichts­ mittleren Molekulargewichten von etwa 2000 bis etwa 1,5 × 10⁶, beispielsweise das unter der Handelsbezeichnung Kollidon® 17 PF geführte Polyvinylpyrrolidon mit einem gewichtsmittleren Moleku­ largewichten von etwa 7000 bis etwa 11000; N-Vinylpyrrolidon-Vi­ nylacetat-Copolymere insbesondere mit einem Verhältnis N-Vinyl­ pyrrolidon : Vinylacetat von etwa 30 zu etwa 70 bis etwa 70 zu etwa 30, beispielsweise das unter der Handelsbezeichnung Kollidon® VA 64 geführte Produkt mit einem Verhältnis N-Vinylpyrrolidon : Viny­ lacetat von etwa 60 zu etwa 40; Hydroxyalkylcellulosen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, insbesondere Hydroxypropylcel­ lulose, beispielsweise die unter der Handelsbezeichnung Klucel® geführte Hydroxypropylcellulose; Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen, insbesondere Hydro­ xypropyl-Methylcellulose (HPMC), beispielsweise die unter der Handelsbezeichnung Methocel® geführten Ethyl-, Hydroxyethyl-, Hy­ droxypropyl- und Carboxymethylethergruppen enthaltenden Methyl­ cellulose- und Methylcellulosederivatgemische; Cellulosephtha­ late, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulosephthalat; Polyal­ kylenglycole mit 2 und/oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, insbesondere Polyethylenglycole, beispielsweise die unter der Handelsbezeichnung Lutrol® geführten Polyethylenglycole mit ge­ wichtsmittleren Molekulargewichten von etwa 2000 bis etwa 20 000, und Polypropylenglycole; Copolymerisate auf Basis von Dimethyla­ minoethylmethacrylat und Methacrylsäureestern wie Methacrylsäure­ methylester und Meth-acrylsäurebutylester, beispielsweise die un­ ter der Handelsbezeichnung Eudragit® E geführten Acrylharze auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat, Methyl- und Bu­ tyl(meth)acrylat mit gewichtsmittleren Molekulargewichten von etwa 150 000, Copolymerisate mit anionischem Charakter auf Basis von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester, beispielsweise die unter den Handelsbezeichnungen Eudragit® L bzw. S geführten Acrylharze mit gewichtsmittleren Molekulargewichten von 250 000 bis 135 000.

Ganz besonders bevorzugt sind die vorstehend genannten Polyvinyl­ pyrrolidone, N-Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere und Cellu­ losederivate, vor allem Kollidon® VA 64, niedermolekulare Hydro­ xypropylcellulose, z. B. Klucel©EF mit gewichtsmittleren Moleku­ largewichten von etwa 45 000 bis etwa 70 000 bzw. etwa 80 000, und Hydroxypropyl-Methylcellulose, z. B. Methocel® E3, E5 und E7. Po­ lyvinylpyrrolidon K30 wird für den Bereich Nahrungsmittelergän­ zung bevorzugt.

Die Bindemittelkomponente erfindungsgemäßer Formulierungen ent­ hält vorzugsweise wenigstens eines der zuvor beschriebenen Binde­ mittel, insbesondere wenigstens ein polymeres Bindemittel. Sie kann weitere dieser Bindemittel und/oder andere Bindemittel ent­ halten. Über die Art des gewählten Bindemittels oder der Abmi­ schung unterschiedlicher Bindemittel können die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Formulierung variiert werden. Insbesondere kann auf diese Weise die Wirkstoff-Freisetzung gesteuert werden. Unter diesem Aspekt enthält die Bindemittelkomponente vorzugsweise we­ nigstens ein Bindemittel, das die Wirkstoff-Freisetzung bei sau­ rem pH retardiert. Vor allem eignen sich hierzu von den vorste­ hend genannten Polymeren diejenigen, die bekanntermaßen auch in magensaftresistenten Coatings verwendet werden. Hierzu gehören vor allem bestimmte Polyacrylate, wie die Eudragit E- und S-Ty­ pen, und bestimmte Cellulosederivate, wie Celluloseacetatphthalat oder HPMC.

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die Bindemittelkomponente aus einem der zuvor beschriebenen Bin­ demittel. Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die Bindemittelkomponente aus einem Gemisch aus wenigstens zwei der zuvor beschriebenen Bindemittel.

Vorteilhaft für die Verwendung als polymeres Bindemittel sind solche Polymere, die einen K-Wert (nach H. Fikentscher, Cellulo­ se-Chemie 13 (1932), S. 58-64 und 71-74) im Bereich zwischen 10 und 100, insbesondere zwischen 15 und 80 aufweisen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besitzt die Bindemittel­ komponente eine Glasübergangstemperatur von mehr als 800% vor­ zugsweise von mehr als 90°C und insbesondere von mehr als 100°C. Weiterhin bemisst sich die Zweckmäßigkeit von Glasübergangstempe­ raturen in diesem Bereich an der erforderlichen thermoplastischen Verarbeitbarkeit des Bindemittels bzw. Bindemittel-haltiger Gemi­ sche.

Der Anteil der Bindemittelkomponente an der erfindungsgemäßen Formulierung beträgt in der Regel 20 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 90 Gew.-% und insbesondere 40 bis 80 Gew.-%.

Zwecks Ausbildung molekulardisperser Verteilungen und insbeson­ dere fester Lösungen durch wenigstens einen Teil der Wirkstoff­ komponente in der Bindemittelkomponente beträgt der Anteil der Wirkstoffkomponente bezogen auf die Bindemittelkomponente vor­ teilhafterweise 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-% und insbesondere 20 bis 30 Gew.-%.

Erfindungsgemäße Formulierungen können neben der Bindemittelkom­ ponente weitere physiologisch akzeptable Hilfsstoffe enthalten (Hilfsstoffkomponente iii). Solche Hilfsstoffe können die Her­ stellung der Formulierung erleichtern und/oder deren Eigenschaf­ ten modulieren. Art und Menge werden vorteilhafterweise so ge­ wählt, daß sie die Ausbildung der speziellen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Formulierungen, insbesondere die feste Lösung nicht beinträchtigen bzw. zu einer Destabilisierung dieses Sy­ stems beitragen.

Hilfsstoffe sind in der Regel übliche galenische Hilfsstoffe, z. B.
Füllstoffe, wie Zuckeralkohole, z. B. Mannit, Sorbit, Xylit und Isomalt (vgl. DE 195 36 394), Stärkeverzuckerungsprodukte, Tal­ kum, Saccharose, Lactose, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffel­ mehl, Polyvinylalkohol, soweit vorhanden insbesondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches;
Schmiermittel, Gleitmittel und Trennmittel wie Magnesium-, Alumi­ nium- und Calciumstearat, Talkum und Silicone, sowie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und sol­ che, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugs­ weise einen Schmelzpunkt von 30°C oder höher. Verfahrenstechnisch im Hinblick auf die Schmelzextrusion bevorzugt sind - wie in der DE 197 31 277 beschrieben - Triglyceride der C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈-Fettsäuren, oder - zwecks Verbesserung der Verarbeitungseigen­ schaften - Lecithin, wie im Zusammenhang mit der Extrusion einer Isomalt enthaltenden Polymer-Wirkstoffschmelze in der DE 195 36 394 beschrieben ist. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mona- und Diglyce­ ride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Soweit vorhanden, beträgt die Gesamthilfsstoffmenge an Schmier- und Trennmitteln vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-% und ins­ besondere 0,1 bis 1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemi­ sches;
Fließmittel, z. B. Kieselerden, insbesondere die unter der Han­ delsbezeichnung Aerosil® geführten hochreinen Siliziumdioxide, soweit vorhanden insbesondere in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches;
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pig­ mente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente soweit vorhanden in einer Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt­ gewicht des Gemisches bevorzugt sind;
Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydro­ peroxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikro­ biellen Befall;
Weichmacher, insbesondere die unten beschriebenen.

Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions- und Formentrennmittel sowie Tenside, insbesondere anionische und nicht-ionische, wie z. B. Seifen und seifenähnliche Tenside, Al­ kylsulfate und -sulfonate, Salze von Gallensäuren, alkoxylierte Fettalkohole, alkoxylierte Alkylphenole, alkoxylierte Fettsäuren und Fettsäureglycerinester, die alkoxyliert sein können, und So­ lubilisierungsmittel, wie Cremophor (polyethoxyliertes Ricinus­ öl), Gelucire, Vitamin E-TPGS und Tween (ethoxylierte Sorbitan­ fettsäureester), zugesetzt werden (vgl. z. B. H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch weitere Sub­ stanzen zur Herstellung einer festen Lösung mit dem Wirkstoff zu verstehen. Hierzu gehören beispielsweise Pentaerythrit und Pen­ taerythrittetraacetat, Harnstoff, Phosphatide, wie Lecithin, Po­ lymere, wie z. B. Polyethylen- bzw. Polypropylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), sowie Zitronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Stearine und andere, wie z. B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, (1986), S. 69-88, angegeben.

Als physiologische Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffs (siehe bei­ spielsweise K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, (1989), S. 98-101).

Der Zusatz von Antioxidantien ist erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung. Diese können insbesondere ausgewählt werden unter Ami­ nosäuren (z. B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophän) und deren Derivaten, Imidazolen (z. B. Urocaninsäure) und deren Derivaten, Peptiden wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Deri­ vaten (z. B. Anserin), Carotinoiden, Carotinen (z. B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivaten, Chlorogensäure und deren Derivaten, Aurothioglucose, Propylthiouracil und anderen Thiolen (z. B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und de­ ren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salzen, Dilaurylthiodipropionat, Di­ stearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivaten (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z. B. Buthioninsulfoximine, Homocy­ steinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa, Heptathioninsul­ foximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z. B. pmol bis µmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z. B. α-Hydroxyfettsäu­ ren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z. B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gal­ lensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, z. B. Propylgallat, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z. B. y-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Fol­ säure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Deri­ vate, Vitamin C und Derivate (z. B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascor­ bylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z. B. Vi­ tamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (Vitamin-A-palmitat) so­ wie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Deri­ vate, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaret­ säure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Man­ nose und deren Derivate, Sesamol, Sesamolin, Zink und dessen De­ rivate (z. B. ZnO, ZnSO₄), Selen und dessen Derivate (z. B. Selen­ methionin), Stilbene und deren Derivate (z. B. Stilbenoxid, Trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe. Die zuzusetzende Menge an Antioxidans richtet sich vor allem nach dem Zweck. Ein besonderer Aspekt ist die Verwendung von Antioxidans als Polymerisationsin­ hibitor, insbesondere zur Reduktion der Polymerisation von Lipon­ säure zu Oligomeren. Die Menge wird daher vorzugsweise so ge­ wählt, daß die Menge an polymerisierter Liponsäure in der Formu­ lierung reduziert wird. Vorteilhafterweise ist die Formulierung im wesentlichen frei von polymerisierter Liponsäure.

Einem besonders vorteilhaften Aspekt zufolge bedarf es zur Ver­ meidung oder Verminderung einer Oxidation und/oder Polymerisation von Liponsäure in erfindungsgemäßen Formulierungen keines oder lediglich eines geringen Zusatzes an Antioxidans und/oder Polyme­ risationsinhibitor.

Hilfsstoffe im erfindungsgemäßen Sinn sind auch dosierungsform­ spezifische, d. h. auf eine bestimmte Dosierungsform, insbesondere perorale und vor allem Tabletten und Kapseln ausgerichtete Vehi­ kel, auch niedrigschmelzende bzw. flüssige Hilfsstoffe, wie Poly­ alkylenglykole mit niedrigem Molekulargewicht, insbesondere Poly­ ethylenglykol und/oder Polypropylenglykol mit gewichtsmittleren Molekulargewichten von weniger als 1.000, Wasser oder geeignete wässrige Systeme.

Zugesetzt werden können auch Hilfsstoffe, wie Geschmackskorrigen­ tien und Geruchsmaskierungsmittel, insbesondere Süßstoffe und Aromen.

Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wis­ sen, wie es beispielsweise in Fiedler, H. B., Lexikon der Hilfs­ stoffe für Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, 4. Aufl., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996), dargestellt ist.

Die einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist in der Regel die Kompatibilität mit den verwendeten Wirkstoffen bzw. Hilfsstoffen. Vorteilhafterweise sollten die Hilfsstoffe die Aus­ bildung molekulardisperser Verteilungen nicht beeinträchtigen.

Die Hilfsstoffkomponente erfindungsgemäßer fester Formulierungen enthält vorzugsweise wenigstens einen der zuvor beschriebenen Hilfsstoffe. Sie kann weitere dieser Hilfsstoffe und/oder andere Hilfsstoffe enthalten.

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Formulie­ rungsgrundlagen mit Hilfsstoffkomponente iii). In diesem Fall kann der Anteil an weiteren physiologisch akzeptablen Hilfsstof­ fen in erfindungsgemäßen Formulierungen bis zu 91 Gew.-%, vor­ zugsweise bis zu 60 Gew.-% und insbesondere bis zu 40 Gew.-% be­ tragen.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind feste Formulierungen, die

• a) Liponsäure oder ein Liponsäuresalz;
• b) wenigstens ein unter Polyvinylpyrrolidonen, Vinylpyrroli­ don-Copolymerisaten insbesondere mit Vinylacetat, Cellu­ losederivaten, insbesondere Hydroxypropylcellulosen oder Hydroxypropyl-Methylcellulosen, und modifizierten Stärken ausgewähltes Bindemittel; und
• c) gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe, insbesondere ein Fließmittel, z. B. hochdisperses Kieselgel,
  enthalten.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten vorzugsweise weni­ ger als 5 Gew.-% und insbesondere weniger als 2 Gew.-% Wasser. Eine besondere Ausführungsform stellen im wesentlichen wasser­ freie Formulierungen dar.

Unter dem Aspekt einer oral verabreichbaren Formulierung ist es insbesondere bevorzugt, daß wenigstens ein Teil der Bindemittel­ komponente so ausgelegt ist, daß die Wirkstoff-Freisetzung bei saurem pH retardiert ist.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind von fester Konsistenz. Der Begriff "fest" besitzt hier im engeren Sinne die in einschlä­ gigen Arzneibüchern in Zusammenhang mit Arzneizubereitungen zuge­ ordnete Bedeutung. Im weiteren Sinn gehören zu erfindungsgemäßen festen Formulierungen auch solche mit halbfester Konsistenz, die insbesondere bei hohen Liponsäure-Anteilen anfallen können. Ge­ meint sind viskose bis hochviskose Massen, die bei Raumtemperatur verformbar sind. Von Bedeutung ist die Eignung halbfester Formu­ lierungen, erfindungsgemäß also insbesondere mittels Extrusion, zweckmäßig verarbeitet werden zu können.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung er­ findungsgemäßer Formulierungen als Dosierungsform zur vorzugs­ weise oralen Verabreichung von Liponsäure oder eines physiolo­ gisch akzeptablen Salzes davon.

Demnach finden erfindungsgemäße Formulierungen vornehmlich Anwen­ dung im physiologischen, insbesondere im medizinischen, kosmeti­ schen und ernährungstechnologischen Bereich für Mensch und Tier. In diesem Sinne finden die Formulierungen Anwendung als oder in Dosierungsformen, d. h. die erfindungsgemäßen Formulierungen wei­ sen, erforderlichenfalls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen, zweckmäßige, der physiologischen Praxis entsprechende Formen auf.

So bezeichnet der Begriff "Dosierungsform" eine beliebige Darrei­ chungsform zur Verabreichung von Wirkstoffen an einen Organismus, vorzugsweise an Säuger, insbesondere Menschen, Nutz- oder Haus­ tiere.

Zu gängigen Dosierungsformen gehören vor allem (in alphabetischer Reihenfolge), Emulsionen und Mikroemulsionen, Granulate, Kapseln, Pellets, Pulver, Suspensionen, Suppositorien, Tabletten, insbe­ sondere überzogene Tabletten.

Emulsionen bzw. Mikroemulsionen können vom Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Typ sein und enthalten die erfindungsgemäßen Formu­ lierungen als disperse bzw. dispergierende Phase. Zur Stabilisie­ rung können diese Emulsionen bzw. Mikroemulsionen Emulgatoren, die bekanntermaßen zu diesem Zweck verwendet werden, enthalten.

Granulate bestehen aus festen Körnern erfindungsgemäßer Formulie­ rungen, wobei jedes Korn ein Agglomerat aus Pulverpartikeln dar­ stellt. Als Dosierungsform sind Granulate vorzugsweise zur oralen Anwendung bestimmt. Dem Anwender können Einzeldosiszubereitungen, beispielsweise in einem Beutelchen (Sachet), einem Papiersack oder einem Fläschchen abgepackte Granulate, oder Mehrdosenzube­ reitungen, die eine entsprechende Abmessung erfordern, angeboten werden. Vielfach stellen derartige Granulate aber nicht die ei­ gentliche Dosierungsform dar, sondern sie sind Zwischenprodukte bei der Herrichtung bestimmter Dosierungsformen, beispielsweise um als Tablettengranulat zu Tabletten verpreßt, als Kapselgranu­ lat in Hartgelatinekapseln abgefüllt, oder als Trink- oder Troc­ kensaftgranulate vor der Einnahme zunächst in Wasser gegeben zu werden.

Als Kapseln sind die erfindungsgemäßen Formulierungen in der Re­ gel in einer harten, aus zwei Teilen zusammengesteckten oder ei­ ner weichen, einteiligen, geschlossenen Hülle von unterschiedli­ cher Form und Größe abgefüllt. Die Ein- oder Umhüllung bzw. Ma­ trixeinbettung erfindungsgemäßer Formulierungen in geeignete Po­ lymeren, also Mikrokapseln bzw. Mikrospherulen ist ebenfalls mög­ lich. Hart- wie Weichkapseln bestehen überwiegend aus Gelatine, wobei letztere einen geeigneten Anteil an weichmachenden Substan­ zen, wie Glycerol oder Sorbitol, aufweisen. Hartgelatine-Kapseln dienen zur Aufnahme erfindungsgemäßer Formulierungen, die eine feste Konsistenz aufweisen, beispielsweise als Granulat, Pulver oder Pellets. Weichgelatine-Kapseln und bieten sich vor allem bei Zubereitungen mit halbfester Konsistenz und erwünschtenfalls auch flüssig-viskoser Konsistenz an.

Pellets sind Granulate erfindungsgemäßer Formulierungen im Korn­ größenbereich von ca. 0,5 bis 2 mm Durchmesser. Bevorzugt sind Pellets mit einer engen Korngrößenverteilung, vorzugsweise von 0,8 bis 1,2 mm sowie im wesentlichen runder Gestalt.

In halbfesten Zubereitungen sind erfindungsgemäße Formulierungen in einem geeigneten Vehikel aufgenommen. Entsprechende Grundlagen sind dem pharmazeutischen bzw. dem Lebensmitteltechnologen be­ kannt.

Suppositorien sind feste Zubereitungen zur rektalen, vaginalen oder urethralen Applikation. Um dem Verabreichungsweg gerecht zu werden, sind erfindungsgemäße Formulierungen in diesen Arzneifor­ men in der Regel in geeigneten Vehikeln aufgenommen, beispiels­ weise in bei Körpertemperatur schmelzenden Fetten wie Hartfett, Macrogole, d. h. Polyethylenglykolen mit Molekulargewichten von 1.000 bis 3.000 in verschiedenen Anteilen, Glycerolgelatine und ähnlichem.

Tabletten sind feste Zubereitungen vor allem zur oralen Anwen­ dung. Oral besitzt im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbeson­ dere die Bedeutung des Begriffs "Peroral", d. h. Tabletten zur Re­ sorption bzw. Wirkung des Wirkstoffs im Gastrointestinaltrakt. Besondere Ausführungsarten sind überzogene Tabletten, Schichtta­ bletten, Manteltabletten, Tabletten mit modifizierter Wirkstoff­ freisetzung, Matrixtabletten, Brausetabletten, Kautabletten oder Pillen. In der Regel enthalten die erfindungsgemäßen Formulierun­ gen wenigstens einen Teil erforderlicher Tablettenhilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleit- und Schmiermittel, bzw. Sprengmittel. Erforderlichenfalls können Tabletten erfindungsge­ mäße Formulierungen auch weitere geeignete Hilfsstoffe umfassen. Zu nennen sind in diesem Zusammenhang insbesondere Hilfsstoffe, welche die Tablettierung unterstützen, beispielsweise Schmier- und Gleitmittel, z. B. die oben genannten, wobei Magnesiumstearat vor allem zwecks erleichterter Komprimierung bevorzugt ist.

Überzogene Tabletten weisen darüber hinaus geeignete Überzugsma­ terialien, beispielsweise Filmlacke oder Dragierhilfsmittel, vor allem die unten genannten auf. Zu den überzogenen Tabletten gehö­ ren insbesondere Dragees und Filmtabletten.

Pulver sind fein disperse Feststoffe erfindungsgemäßer Formulie­ rungen mit Korngrößen von in der Regel weniger als 1 mm. Obige Ausführungen zu Granulaten gelten entsprechend.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Kapseln, die mit zerkleinertem Granulat, Pulver oder Pellets erfindungsgemäßer Formulierungen befüllt sind, Trink- und Trockensaftgranulate als erfindungsgemä­ ßen Formulierungen und gegebenenfalls einem Zusatz an Geschmacks­ korrigentien, sowie insbesondere Tabletten.

In der Regel sind die erfindungsgemäßen Dosierungsformen in ge­ eigneter Form verpackt. Durchdrückpackungen aus Kunststoff und/ oder Metall für feste Dosierungsformen kommen häufig zur Anwen­ dung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Formulierung durch Vermischen (Vermengen) der Komponenten i), ii) und gegebenenfalls iii) unter Ausbildung eines plastischen Gemisches. Somit sind für die Bil­ dung des plastischen Gemisches wenigstens zwei Maßnahmen erfor­ derlich, einerseits das Vermischen (Vermengen) der gemischbilden­ den Komponenten, andererseits deren Plastifizieren, d. h. deren Überführung in den plastischen Zustand. Diese Maßnahmen können für einzelne oder mehrere Komponenten oder Komponententeile nach­ einander, ineinandergreifend, alternierend oder in sonstiger Weise erfolgen. Demnach ist es grundsätzlich möglich, während ei­ nes Mischvorganges gleichzeitig in den plastischen Zustand zu überführen, oder zunächst zu vermischen und dann das Gemisch in den plastischen Zustand zu überführen. Im Laufe eines Verfahrens können mehrere plastische Gemische unterschiedlicher Zusammenset­ zung gebildet werden, die miteinander und/oder mit weiteren Kom­ ponenten oder Komponententeilen vermischt werden. Beispielsweise kann eine Vormischung aus einem Teil der Komponenten, z. B. Hilfs- und/oder Bindemittelkomponente, unter Ausbildung eines plasti­ schen Gemisches granuliert werden, und das Granulat kann dann un­ ter Zusatz weiterer Komponenten, z. B. der Wirkstoffkomponente, in ein weiteres plastisches Gemisch überführt werden, dessen Zusam­ mensetzung derjenigen der Formulierung entsprechen kann. Es kön­ nen auch sämtliche Komponenten zunächst zusammengegeben und dann entweder gleichzeitig mit dem Vermischen in den plastischen Zu­ stand, oder zunächst vermischt und anschließend in den plasti­ schen Zustand überführt werden.

Die Bildung eines plastischen Gemisches kann durch Aufschmelzen, oder - unter zusätzlichem Eintrag mechanischer Energie, z. B. durch Kneten, Vermischen oder Homogenisieren - auch unterhalb der Schmelztemperatur des Gemisches erfolgen. Vorzugsweise bildet man das plastische Gemisch bei Temperaturen unterhalb von 220°C. In der Regel erfolgt die Bildung des plastischen Gemischs nicht durch Anteigen oder partielles Lösen einer oder mehrerer Kompo­ nenten mit Flüssigkeiten oder Lösungsmitteln, sondern hauptsäch­ lich oder ausschließlich durch thermische oder thermisch-mechani­ sche Einwirkung auf die Komponente(n), d. h. durch thermisches Plastifizieren. Bevorzugt erfolgt die Bildung des plastischen Ge­ mischs durch Extrusion, besonders bevorzugt durch Schmelzextru­ sion. Die Verfahrensschritte des Plastifizierens können auf an sich bekannte Art und Weise durchgeführt werden, beispielsweise wie in der EP-A-0 240 904, EP-A-0 337 256, EP-A-0358 108, WO 97/15290 und WO 97/15291 beschrieben. Auf den Inhalt dieser Pu­ blikationen und insbesondere die darin enthaltenen Ausführungen zur Schmelzextrusion wird hiermit Bezug genommen.

Die Bindemittelkomponente sollte sich in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 30 bis 200 W, vorzugsweise 40 bis 170°C, in einen plastischen Zustand überführen lassen. Die Glas­ übergangstemperatur der Mischung sollte daher unter 220°C, vor­ zugsweise unter 180°C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche, physiologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe her­ abgesetzt.

Beispiele für derartige Weichmacher sind:
organische, vorzugsweise schwerflüchtige Verbindungen, wie z. B. C₇-C₃₀-Alkanole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit und Hexanole, Polyalkylenglykole, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht von 200 bis 1000, wie z. B. Polyethy­ lenglykole, Polypropylenglykole und Polyethylenpropylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäureester (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäureester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäureester (z. B. Dialkyladipate, Seba­ cinsäureester, Azelainsäureester, Zitronen- und Weinsäureester), Fettsäureester, wie Glycerinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethylsulfosuccinat. Die Konzen­ tration an Weichmacher beträgt soweit vorhanden im Allgemeinen 0,5 bis 30, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Ge­ samtgewicht von Polymer und Weichmacher.

Die Menge an Weichmacher beträgt vorteilhafterweise höchstens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Polymer und Weichma­ cher, damit - im Bereich fester Formen - lagerstabile Formulie­ rungen und Dosierungsformen gebildet werden, die keinen kalten Fluss zeigen.

Ferner ist zu berücksichtigen, dass auch die Liponsäure weichma­ chende Eigenschaften besitzt, so dass mit steigendem Liponsäure- Anteil die Glasübergangstemperatur eines entsprechenden Gemisches sinkt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhaft bei Temperaturen unterhalb von 200°C und bevorzugt unterhalb von 170°C, aber ober­ halb von Raumtemperatur (25°C), vorzugsweise oberhalb von 40°C, durchgeführt werden. Ein bevorzugter Temperaturbereich für die Extrusion erfindungsgemäßer Formulierungen liegt bei 80 bis 150°C. Insbesondere führt man das Verfahren in einem Temperaturintervall durch, das sich 40°C, bevorzugt 30°C und besonders bevorzugt 20°C von der Erweichungstemperatur des Gemischs der Komponenten nach oben oder unten erstreckt.

In bestimmten Fällen kann es vorteilhaft sein, Komponenten oder Teile von Komponenten als Lösung oder Suspension in einem Lö­ sungsmittel zuzugeben. Zweckmäßig sind insbesondere niedermoleku­ lare flüchtige Lösungsmittel, z. B. Wasser, C₁-C₆-Monoalkohole und deren Ether, Ester von C₁-C₆-Monoalkanolen mit C₁-C₆-Carbonsäuren, Alkane. Ein weiteres brauchbares Lösungsmittel ist flüssiges CO₂. Wasserlösliche Wirkstoffe können als wässrige Lösung eingesetzt werden oder gegebenenfalls in eine wässrige Lösung oder Disper­ sion der Bindemittelkomponente oder eines Teils davon aufgenommen werden. Entsprechendes gilt für Wirkstoffe, die in einem der ge­ nannten Lösungsmittel löslich sind, wenn die flüssige Form der zur Anwendung kommenden Komponenten auf einem organischen Lö­ sungsmittel basiert. Die erfindungsgemäß einzusetzenden Komponen­ ten können geringe Mengen Lösungsmittel enthalten, z. B. aufgrund von Hygroskopie, Lösungsmitteleinschlüssen oder Kristallwasser. Der Gesamtlösungsmittelgehalt des plastischen Gemisches liegt vorzugsweise unter 15%, insbesondere unter 10% und besonders be­ vorzugt unter 5%. Vorzugsweise erfolgt die Bildung des plasti­ schen Gemisches ohne Zusatz eines Lösungsmittels, d. h. insbeson­ dere durch lösungsmittelfreie Schmelzextrusion.

Die Komponenten, d. h. Wirkstoff und/oder Bindemittel sowie gege­ benenfalls weitere Hilfsstoffe, können zunächst vermischt und dann in den plastischen Zustand überführt und homogenisiert wer­ den. Hierzu können die Apparaturen, wie Rührkessel, Rührwerke, Feststoffmischer etc., im Wechsel betrieben werden. Anschließend können empfindliche Wirkstoffe eingemischt (homogenisiert) wer­ den, vorzugsweise in "Intensivmischern" in plastischer Phase bei sehr kleinen Verweilzeiten. Der (die) Wirkstoff(e) kann (können) als solche, d. h. insbesondere in fester Form, oder als Lösung, Suspension oder Dispersion eingesetzt werden.

Das Plastifizieren, Aufschmelzen und/oder Vermischen erfolgt in einer für diesen Zweck üblichen Vorrichtung. Besonders geeignet sind Extruder oder beheizbare Behälter mit Rührwerk, z. B. Kneter, (wie der unten noch erwähnten Art).

Als Mischapparat sind auch solche Vorrichtungen brauchbar, die in der Kunststofftechnologie zum Mischen eingesetzt werden. Ge­ eignete Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI- Verlag, 1986. Besonders geeignete Mischapparaturen sind Extruder und dynamische und statische Mischer, sowie Rührkessel, einwel­ lige Rührwerke mit Abstreifvorrichtungen, insbesondere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, insbesondere PDSM-Mi­ scher, Feststoffmischer sowie vorzugsweise Misch-Knetreaktoren (z. B. ORP, CRP, AP, DTB der Firma List oder Reactotherm der Firma Krauss-Maffei oder Ko-Kneter der Fa. Buss), Doppelmuldenkneter (Trogmischer) und Stempelkneter (Innenmischer) oder Rotor/Stator- Systeme (z. B. Dispax der Firma IKA).

Die Verfahrensschritte Vermischen und Plastifizieren, also insbe­ sondere das Aufschmelzen, können in derselben Apparatur oder in zwei oder mehreren getrennt voneinander arbeitenden Vorrichtungen ausgeführt werden. Die Zubereitung einer Vormischung kann in ei­ ner der oben beschriebenen üblichen insbesondere zur Granulierung verwendeten Mischvorrichtungen durchgeführt werden. Eine solche Vormischung kann dann direkt, z. B. in einen Extruder, eingespeist und anschließend gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Komponenten extrudiert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als Extruder Ein­ schneckenmaschinen, kämmende Schneckenmaschinen oder auch Mehr­ wellextruder, insbesondere Zweischnecken-Extruder, gleichsinnig oder gegensinnig drehend und gegebenenfalls mit Knetscheiben aus­ gerüstet, einzusetzen. Wenn bei der Extrusion ein Lösungsmittel verdampft werden muss, sind die Extruder im Allgemeinen mit einem Verdampfungsteil ausgerüstet. Brauchbar sind z. B. Extruder der ZSK-Baureihe von Werner u. Pfleiderer.

Das Beschicken der Mischvorrichtung erfolgt je nach deren Konzep­ tion kontinuierlich oder diskontinuierlich in üblicher Weise. Pulverförmige Komponenten können im freien Zulauf, z. B. über eine Differentialdosierwaage eingeführt werden. Plastische Massen kön­ nen direkt aus einem Extruder eingespeist oder über eine Zahnrad­ pumpe, die insbesondere bei hohen Viskositäten und hohen Drücken von Vorteil ist, zugespeist werden. Flüssige Medien können über ein geeignetes Pumpenaggregat zudosiert werden.

Das durch Vermischen und Überführen der Polymerkomponente, der Wirkstoffkomponente und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe, in den plastischen Zustand erhaltene Gemisch ist teigig, zähflüssig oder dünnflüssig (thermoplastisch) und daher auch extrudierbar. Die Glasübergangstemperatur des Gemisches liegt vorteilhafter­ weise unter der Zersetzungstemperatur jeder in dem Gemisch ent­ haltenen Komponenten.

Die erfindungsgemäße Formulierung als plastisches Gemisch - gege­ benenfalls nach dem Abkühlen oder Erstarren -, insbesondere als Extrudat, eignet sich für alle gängigen Verfahren zur Zubereitung gängiger Dosierungs- und insbesondere Arzneiformen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Dosierungsformen auf Basis erfindungsgemäßer For­ mulierungen. So kann man die Formulierung nach obigem Verfahren herstellen und die Formulierung gegebenenfalls unter Zugabe wei­ terer Hilfsstoffe in die gewünschte Dosierungsform bringen. Dazu kann man formgebende Verfahrensmaßnahmen anwenden, wie das Aus­ formen des plastischen Gemisches, insbesondere das Ausformen durch Extrusion beziehungsweise Schmelzextrusion, und das Ausfor­ men des plastischen Gemisches, insbesondere des Extrudats - gege­ benenfalls nach dem Abkühlen oder Erstarren - z. B. durch Granu­ lieren, Mahlen, Pressen, Formgießen, Spritzgießen, Tablettieren unter Druck, Tablettieren unter Druck und Wärme. Man kann eine Formulierung auch dadurch in eine gewünschte Dosierungsform brin­ gen, daß man sie in geeignete Vehikel einbringt. So können auch an sich feste Formulierungen zu halbfesten oder flüssigen Zube­ reitungen durch den Zusatz geeigneter Vehikel verarbeitet werden.

Auf diese Art und Weise lassen sich eine Vielzahl von insbeson­ dere festen Dosierungsformen herrichten. Beispielsweise kann man durch Mahlen oder Zerhacken des erstarrten oder zumindest teil­ weise erstarrten plastischen Gemischs Pulver oder Granulate her­ stellen, die entweder direkt zur Anwendung, insbesondere Thera­ pierung eingesetzt oder gegebenenfalls unter Zugabe üblicher Hilfsstoffe zu obigen Dosierungs-, insbesondere Arzneiformen, vor allem zu Tabletten, weiterverarbeitet werden können.

Vorzugsweise werden Dosierungsformen vor dem Erstarren des pla­ stischen Gemischs geformt, die, gegebenenfalls nach Beschichten, Coaten, Dragieren oder mit einem Film überzogen, in einsetzbarer Form anfallen.

Die Formung zur Dosierungsform vor dem Erstarren kann in Abhän­ gigkeit von der Viskosität des plastischen Gemischs auf vielfäl­ tige Weise erfolgen, z. B. durch Formgießen, Spritzgießen, Pres­ sen, Quetschen oder Kalandrieren. Dazu wird das vorstehend be­ schriebene plastische Gemisch im erfindungsgemäßen Verfahren ei­ nem oder mehreren Formungsschritten zugeführt. Das Zuführen kann durch Pressen, Pumpen, z. B. mit Zahnradpumpen, oder vorzugsweise mit einem Extruder erfolgen.

Besonders bevorzugt wird das plastische Gemisch in einem oder mehreren, bevorzugt einem, Extruder gebildet und mit diesem oder einem nachgeschalteten Extruder den Formungsschritten zugeführt. In vielen Fällen hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, schräg abwärts zu extrudieren und/oder gegebenenfalls eine Füh­ rungsrinne zum Transport des Extrudats vorzusehen, um einen si­ cheren Transport zu gewährleisten und ein Abreißen des extrudier­ ten Stranges zu vermeiden.

In Abhängigkeit von der Anzahl und Verträglichkeit der einzuset­ zenden Wirkstoffe können vorteilhaft auch mehrschichtige Extru­ date, z. B. Coextrudate, wie in der WO 96/19963 beschrieben, mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verarbeitet werden.

Mehrschichtige feste Dosierungsformen können insbesondere durch Koextrusion hergestellt werden, wobei mehrere Gemische aus ein­ zelnen oder mehreren der oben beschriebenen Komponenten bei der Extrusion so in einem Werkzeug zusammengeführt werden, dass sich der gewünschte Schichtaufbau ergibt. Vorzugsweise verwendet man verschiedene Bindemittel für verschiedene Schichten.

Mehrschichtige Dosierungsformen umfassen vorzugsweise zwei oder drei Schichten. Sie können in offener oder geschlossener Form vorliegen, insbesondere als offene oder geschlossene Mehrschicht­ tabletten.

Erfolgt das Ausformen durch Koextrusion, so werden die Gemische aus den einzelnen Extrudern oder anderen Aggregaten in ein ge­ meinsames Koextrusionswerkzeug geführt und ausgetragen. Die Form der Koextrusionswerkzeuge richtet sich nach der gewünschten Do­ sierungsform. Beispielsweise sind Werkzeuge mit ebenem Austritts­ spalt, sogenannte Breitschlitzwerkzeuge, und Werkzeuge mit kreis­ ring-spaltförmigem Austrittsquerschnitt geeignet. Die Düsenausle­ gung erfolgt dabei in Abhängigkeit von der zur Anwendung kommen­ den Formulierungsgrundlage, und insbesondere der Bindemittelkom­ ponente und der gewünschten Dosierungsform.

Der erste Formungsschritt erfolgt vorteilhaft beim Austrag des Extrudats aus dem Extruder durch geeignet geformte Düsen, Blenden oder sonstige Austrittsöffnungen, z. B. durch eine Lochblende, eine Runddüse oder eine Breitschlitzdüse. In der Regel wird so kontinuierlich ein Strangextrudat mit vorzugsweise konstantem Querschnitt, z. B. in Form eines Bandes oder eines Stranges, vor­ zugsweise mit rundem, ovalem, abgerundetem oder flachem und brei­ tem Querschnitt, erhalten.

Geeignete nachgeschaltete Formungsschritte für Extrudate sind z. B. der Kaltabschlag, d. h. das Schneiden beziehungsweise Zerhac­ ken des Stranges nach zumindest teilweisem Erstarren, der Heißab­ schlag, d. h. das Zerschneiden beziehungsweise Zerhacken des Stranges in noch plastischer Form oder das Abquetschen des noch plastischen Strangs in einer Quetschvorrichtung. Mit Heiß- oder Kaltabschlag lassen sich z. B. Granulate (Heiß- oder Kaltgranulie­ rung) oder Pellets erhalten. Die Heißgranulierung führt in der Regel zu Dosierungsformen (Pellets) mit einem Durchmesser von 0,5 bis 3 mm, während die Kaltgranulierung normalerweise zu zylinder­ förmigen Produkten mit einem Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 1 bis 10 und einem Durchmesser von 0,5 bis 10 mm führt. So können einschichtige, bei Anwendung der Koextrusion aber auch of­ fene oder geschlossene, mehrschichtige Dosierungsformen herge­ stellt werden, beispielsweise Oblongtabletten, Pastillen und Pel­ lets. Die Dosierungsformen können in einem nachgeschalteten Ver­ fahrensschritt nach üblichen Methoden mit einem Coating versehen werden. Geeignete Materialien für Filmüberzüge sind die als poly­ mere Bindemittel genannten Polymere, insbesondere Polyacrylate, wie die Eudragit®-Typen, Celluloseester, wie die Hydroxypropyl­ cellulosephthalate, sowie Celluloseether, wie Ethylcellulose, Hy­ droxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose und Gela­ tine. Auch weitere Formungsschritte können sich anschließen, wie z. B. die Arrondierung oder Verrundung der durch den Heiß- oder Kaltabschlag erhaltenen Pellets mittels Arrondiervorrichtungen, wie in der DE-A-196 29 753 beschrieben.

Besonders bevorzugt werden alle Formungsschritte am noch plasti­ schen Gemisch bzw. noch plastischen Extrudat durchgeführt. Neben dem Heißabschlag, gegebenenfalls mit nachfolgendem Arrondieren, eignet sich insbesondere ein Verfahren, bei dem man das plasti­ sche Gemisch in einem Formkalander zur Dosierungsform formt. Dazu wird ein noch plastisches Gemisch oder ein noch plastisches Ex­ trudat einem geeigneten Formkalander zugeführt. Geeignete Formka­ lander weisen zur Formung in der Regel Formwalzen und/oder Bänder auf, wobei mindestens eine der Formwalzen und/oder mindestens ei­ nes der Bänder Vertiefungen zur Aufnahme und Formung des plasti­ schen Gemischs aufweist. Vorzugsweise verwendet man einen Formka­ lander mit gegenläufig rotierenden Formwalzen, wobei mindestens eine der Formwalzen auf ihrer Oberfläche Vertiefungen zur Auf­ nahme und Formung des plastischen Gemischs aufweist. Geeignete Formkalander und Formwalzen enthaltende Vorrichtungen sind allge­ mein beispielsweise in der EP-A-0 240 904, EP-A-0 240 906 und WO 96/19962, geeignete Bänder und Bänder enthaltende Vorrichtun­ gen allgemein beispielsweise in der EP-A-0 358 105 offenbart, auf die diesbezüglich hiermit Bezug genommen wird.

Die Formgebung des noch plastischen Gemischs oder noch plasti­ schen Extrudats erfolgt vorzugsweise bei Schmelztemperaturen un­ terhalb von 220°C, besonders bevorzugt unterhalb von 180°C und ganz besonders bevorzugt unterhalb von 150°C, wie z. B. in den zur Bildung des plastischen Gemischs notwendigen Temperaturbereichen oder bei niedrigeren Temperaturen. Wenn die Formung bei niedrige­ ren Temperaturen erfolgt, erfolgt sie vorteilhaft 5 bis 70°C, be­ vorzugt 10 bis 50°C und besonders bevorzugt 15 bis 40°C unterhalb der höchsten bei der Bildung des plastischen Gemischs erreichten Temperatur, vorzugsweise jedoch oberhalb der Erstarrungstempera­ tur des plastischen Gemischs.

Die erfindungsgemäße Herstellung der Formulierungen und Zuberei­ tung der Dosierungsformen kann ganz oder teilweise unter sterilen Arbeitsbedingungen durchgeführt werden, z. B. in Reinräumen und unter Verwendung sterilisierter Geräte, wie z. B. Waagen, Mi­ schern, Extrudern und Formungsmaschinen, wie Kalandern, Quetsch­ vorrichtungen und Zerhackern. Die Einsatzstoffe können entweder in sterilisierter Form, gegebenenfalls unter Zugabe geeigneter antibakterieller und/oder antiviraler Hilfsstoffe, in das Verfah­ ren eingebracht werden und/oder die Verfahrensbedingungen, insbe­ sondere die Temperatur, so gewählt werden, dass sterile Formulie­ rungen bzw. Dosierungsformen erhalten werden. Die erhaltenen ste­ rilen Dosierungsformen können anschließend unter ebenfalls steri­ len Bedingungen direkt verpackt werden, z. B. durch Verblistern oder Einschweißen. Die Formgebung und das Verpacken kann auch gleichzeitig durchgeführt werden, insbesondere wenn die Formge­ bung des plastischen Gemischs durch Kalandrieren mittels Formwal­ zen durchgeführt wird. Dazu bringt man zusätzlich zu dem plasti­ schen Gemisch als Folien vorliegende Materialien jeweils zwischen Schmelze und Formwalze, wodurch gleichzeitig mit der Formung des plastischen Gemischs zu Dosierungsformen eine Umhüllung und/oder eine Verpackung der Dosierungsform erreicht werden kann, wie in der WO-96/19963 beschrieben, auf die diesbezüglich hiermit Bezug genommen wird.

Bevorzugt sind Formulierungen und Dosierungsformen, die nach ei­ nem der vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlich sind.

Erfindungsgemäße Formulierung, gegebenenfalls als Dosierungsform, werden dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, Nutz- oder Haustier, und damit eine wirksame Menge an Wirkstoff verabreicht. Ob eine solche Behand­ lung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und kann einer einer medizinischen Beurteilung (Diagnose) unterliegen, die vorhandene Anzeichen, Symptome und/­ oder Fehlfunktionen, Risiken bestimmte Anzeichen, Symptome und/­ oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere. Faktoren mit ein­ bezieht. In der Regel werden die erfindungsgemäßen Formulierungen zusammen oder im Wechsel mit anderen Präparaten derart verab­ reicht, daß einem zu behandelnden Individuum eine Tagesdosis von etwa 1 mg bis 5 g, vorzugsweise von etwa 10 mg bis 1 g Liponsäure bei oraler Gabe, sowie von etwa 5 mg bis 1 g Liponsäure bei par­ enteraler Gabe zugeführt wird.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen und Dosierungsformen finden vornehmlich Anwendung in Pharmazie, Kosmetik und Ernährungstech­ nologie, beispielsweise im pharmazeutischen Bereich als Antiphlo­ gistika, Analgetika und Cytoprotektiva, im kosmetischen Bereich als Mittel mit antioxidativer Wirkung und im ernährungstechnolo­ gischen Bereich als Nahrungsergänzungsmittel und Futtermittelzu­ satz, z. B. im Rahmen präventiver Ernährungsstrategien.

Die vorliegende Erfindung soll nun anhand des vorliegenden Bei­ spiels veranschaulicht, nicht aber beschränkt werden.

Beispiel 1

20 Gew.-% Liponsäure-Racemat werden mit 80 Gew.-% Kollidon® VA-64 vermischt. Diese Mischung wird in einen Doppelschnecken-Extruder (Förderschnecken-Durchmesser 18 mm; 6 Extruder-Schüsse) kontinu­ ierlich mit 1 kg/h zudosiert. Extrudiert wird mit einer Förder­ schnecken-Drehzahl von 40-80 UpM. Die Förderschnecken enthalten neben fördernden Schneckenelementen auch zusätzlich sogenannte Knetelemente und kurze Rückförder-Elemente, die für eine ausrei­ chende Plastifizierung der Mischung sorgen. Die Temperaturen der Extruder-Gehäuse liegen bei 10°C (Gehäuse direkt hinter dem Ein­ zugs-Gehäuse, das gekühlt wird) bis 120°C (Gehäuse 5 und Extruder- Kopf/-Düse). Mittels HPLC bestimmt sich der Liponsäuregehalt zu 99,8% der eingesetzten Menge.

Claims (8)

1. Feste Formulierung auf Basis

• a) von Liponsäure oder eines physiologisch akzeptablen Sal­ zes davon und gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe

und einer Formulierungsgrundlage mit

• a) einer Bindemittelkomponente; und
• b) gegebenenfalls weiteren physiologisch akzeptablen Hilfs­ stoffen,

gekennzeichnet durch eine molekulardisperse Verteilung von Liponsäure oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon.

2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß we­ nigstens ein Bindemittel der Bindemittelkomponente ausgewählt ist unter Polyvinylpyrrolidonen, N-Vinylpyrrolidon-Copolyme­ risaten, Cellulosederivaten und modifizierten Stärken.

3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Bindemittelkomponente eine Glasübergangstemperatur von mehr als 80°C, vorzugsweise von mehr als 90°C und insbe­ sondere von mehr als 100°C besitzt.

4. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung

• a) 1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 35 Gew.-% und insbe­ sondere 10 bis 30 Gew.-% Wirkstoffkomponente;
• b) 20 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 90 Gew.-% und ins­ besondere 40 bis 80 Gew.-% Bindemittelkomponente;
• c) 0 bis 91 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 60 Gew.-% und insbe­ sondere 5 bis 40 Gew.-% weitere physiologisch akzeptable Hilfsstoffe;

enthält, wobei die Summe der Anteile i), ii) und gegebenen­ falls iii) 100 Gew.-% der Formulierung ausmacht.

5. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Wirkstoffkomponente bezo­ gen auf die Bindemittelkomponente 1 bis 50 Gew.-%, vorzugs­ weise 10 bis 40 Gew.-% und insbesondere 20 bis 30 Gew.-% be­ trägt.

6. Formulierungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ent­ haltend

• a) Liponsäure oder ein physiologisch akzeptables Salz davon;
• b) wenigstens ein unter Polyvinylpyrrolidonen, N-Vinylpyrro­ lidon-Vinylacetat-Copolymerisaten, Hydroxypropylcellulo­ sen, Hydroxypropyl-Methylcellulosen und modifizierten Stärken ausgewähltes Bindemittel; und
• c) gegebenenfalls weitere physiologisch akzeptable Hilfs­ stoffe, insbesondere ein Fließmittel, z. B. hochdisperses Kieselgel.

7. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, erhält­ lich durch Schmelzextrusion eines Liponsäure oder ein physio­ logisch akzeptables Salz davon, Bindemittel und gegebenfalls weitere Wirkstoffe und/oder weitere physiologisch akzeptable Hilfsstoffe umfassenden Gemisches.

8. Verwendung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe als Dosie­ rungsform zur oralen Verabreichung von Liponsäure oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon.