NO342644B1 - Høy renhetsgrad 2-[4-(3- og 2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamider for bruk som medikamenter og farmasøytiske formuleringer inneholdende slike. - Google Patents

Høy renhetsgrad 2-[4-(3- og 2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamider for bruk som medikamenter og farmasøytiske formuleringer inneholdende slike. Download PDF

Info

Publication number
NO342644B1
NO342644B1 NO20171916A NO20171916A NO342644B1 NO 342644 B1 NO342644 B1 NO 342644B1 NO 20171916 A NO20171916 A NO 20171916A NO 20171916 A NO20171916 A NO 20171916A NO 342644 B1 NO342644 B1 NO 342644B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluorobenzyloxy
benzylamino
fluorobenzyl
benzaldehyde
propanamide
Prior art date
Application number
NO20171916A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20171916A1 (no
Inventor
Patricia Salvati
Elena Barbanti
Carla Caccia
Tiziano Rufilli
Luigi Bogogna
Francesco Velardi
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37101658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342644(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20171916A1 publication Critical patent/NO20171916A1/no
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of NO342644B1 publication Critical patent/NO342644B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/08—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

En fremgangsmåte for å oppnå terapeutisk aktive 2-[4-(3- og 2-(fluorbenzyloksy)benzylamino]-propanamider og deres salter med farmasøytisk akseptable syrer med høy renhetsgrad, særlig med et innhold av dibenzyl derivat urenheter lavere enn 0.03%, foretrukket lavere enn 0.01% i forhold til vekt. Fremgangsmåten utføres ved å underkaste Schiff base intermediatene 2-[4-(3- og 2- fluorbenzyloksy)benzylidenamino]propanamider for katalytisk hydrogenering under nærvær av en heterogen katalysator i et protisk organisk løsemiddel.

Description

Foreliggende oppfinnelse ang3 r hrjy renhets(S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid, det vil si safinamid (Ia) og(S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid, det vil si ralfinamid (Ib), som definert i krav 1 for bruk som medikamenter og farmasrjytiske formuleringer inneholdende disse som aktive ingredienser.
N H
safinamid (Ia): 3-Fralfinamid (Ib): 2-F
Safinamid (NW-1015, FCE-26743A, PNU-151774E) er en natrium kanal blokkerer, enkalsium kanal modulator, en monoamino oksidase B (MAO-B) inhibitor, englutamatfri givende inhibitor og en dopamin metabolisme modulator.
Salfinamid er anvendelig ved behandling av CNS forstyrrelser, shjrlig epilepsi. Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, depresjon, rastlrjs ben syndrom og migrene (WO 90/14334, WO 04/089353, WO 05/102300, WO 04/062655).
Ralfinamid (NW-1029, FCE-26742A, PNU-0154339E) er en natrium kanal blokkereranvendelig ved behandling av smertetilstander, som inkluderer kronisk smerte og neuropatisk smerte, migrene, bipolareforstyrrelser, depresjoner, kardiovaskulhjre, inflammatoriske, urogenitale, metabolitiske og gastrointestinale forstyrrelser (WO 99/35125, WO 03/020273, WO 04/062655, WO 05/018627, WO 05/070405, WO05/102300, WO 06/027052).
D et har n3 bl i tt funnet at storskal a f remsti 11 i ngene av saf i nami d og ral fi nami d i f rjl ge fremgangsrrPtene beskrevet i litteraturen inneholder to urjnskede urenheter, det vil si respektivt (S)-2-[3-( 3-f I uorbenzyl)-4- (3-f I uorbenzyl oksy)- benzy lami no] propanami d(Ila) og (S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid (IIb),og deres salter, shjrlig de respektive metansulfonatene (lic) og (Ild)
nh2
F
(Ilb)
(Ila)
Dette faktum er av shjrlig relevans p3 grunn av den svhjrt hrjyetoksi si teten til de to urenhetene navngitt ovenfor.
Mange av legemiddel kandidatene tilfredsstiller ikke kli niske forsrjk p3 grunnav deikke forutsette effektene p3 human metabolisme, eller toksi si tet, p3 grunnav urjnskede urenheter og derfor er eliminering av slike urenheter i tidlig preklinisk fase viktig og sterkt rjnskelig.
Ved preklinisk niv3 kan 'legemiddel ev nen til nye forbindelser bestemmes ved anvendelse av et godt etablert batteri av in vi tro undersrjkelser, slik som interaksjon med legemiddel-metaboliserendeenzymer, cytotoksisitet, metabolitisk stabilitet ogprofilering, membran permeabilitet, iboende klarering og human _eter-a-go-go_ relatertgen(HERG) kanal blokkadeetc.
Cytokrom P450 (CY P 450) systemet er det perifere enzymsystemet for metabolisme av I i pof i I e xenobi oti ske mi dier, som inkl uderer I egemi dl er, karsi nogener og mi lj rj forurensninger. CY P 450 er et heme-inneholdende, membran bundet, multienzymsystem som er tilstede i mange vev, men er tilstede ved hrjyest niv3 i leveren. I den humane I everen er det esti mert at det er 15 ti I 20 forskj el I i g xenobi oti skemetaboliserende CY P 450 former. S3 langt har mer enn fjorten CY P gen fami lier blitt identifisert hos pattedyr. Til tross for den eksisterende hrjye homologien har omfattende studier avdekket at hver CY P familie og underfamilie har bestemte roller i xenobiotisk metabolisme. Tre CY P familier, CY Pl, CY P2 og CY P3 utgjrjr cirka 70% av humane hepatiske mikrosomer CY Per med CY P3 utgjrjrende cirka 30%. Disse CY Per er hovedansvarlig for metabolismen for de fleste markedsfrjrte legemidler.
CY Pl familien inneholder flere medlemmer som inkluderer CY P1A1, CY P1A2 og CY Pl B1 og de er i nvolvert i metabol ismen av acetami nofen, cl omi prami n og imipramin.
CY P2 familien inneholder flere underfamilier som inkluderer CY P2A, CY P2B, CY P2C, CY P2D og CY P2E. CY P2C underfamilien inneholder minst syv medlemmer. CY P2C9 er ansvarlig for metabolismen av ibuprofen, diclofenac, tolbutamid og torsemid. CY P2C19 er hoved isoenzymetsom metaboliserer diazepam og omeprazol. CY P2D6 har vist seg3 vhjre ansvarlig for3 metabolisere over 30% av legemidlene p3 markedet, som inkluderer antidepressive midler og kardiovaskulhjre og anti-psykotiskemidler.
I CY P3 familien har tre isoformer blitt identifisert i human lever. Human CY P3A4 har blitt anerkjent for3 vhjre den viktigste isoformen i legemiddel metabolisme. Per i da er metabolisme katalysert ved CY P3A4 hoved elimineringsruten for nhjr 50% av markedsfrjrte legemidler.
P3 grunn av deres viktighet n3 r det gjelder legemiddel metabolisme er CY P3A4 og CY P2D6 ofte involvert i legemiddel-legemiddel interaksjoner og flere klinisk anvendteforbindelser har blitt identifisert som potente inhibitorer av disse CY P 450 isoformene slik som ketoconazol, terfenadin, erytromycin, miconazol propanolol og kinidin, respektivt. Dette giren klar begrensning rPr det gjelder anvendelsen av disse legemidlene.
E t ytterl igere problem som best3 r i pl utsel i g drjd som en bivi rkni ng ved vi rkni ngen ti I i kke anti arrytmi ske I egemi dl er, er en vi kti g farmakol ogi sk si kkerhetsbeky mri ng som den farmasrjytiske industrien og helseregulerende myndigheter mrjter. I senere3r har minst fem blokkforsterkende legemidler (astemizol, sertindol, terfenadin, cisaprid, grepafloksacin) blitt tatt bort fra markedet p3 grunn av rapporter vedrrjrende plutselig drjd. I al le ti Ifel I er var lang QT Syndrom (LQTS), en abnormalitet vedrrjrende hjertemuskel repolarisering, som er kjennetegnet ved forlengelse av QT intervallet i elektrodiagrammet, implisert som en forh3 ndsdisponerende faktor for _torsades de pointes_, en polymorf ventrikulhjrtachykardi som spontant degenererer til ventrikulbjr fi bri llering ogfor3rsaker plutselig drjd. Kongenital LQTS har blitt sporet til bake til flere mulige mutasjoner som resulterer i defekter i natrium kanaler, og to forskjellige kalium kanaler: den raskt aktiverendeforsinkede rektifisereren (Ikt) og den langsomt aktiverende forsinkede rektifisereren (Iks). V iktig her er at i virkeligheten hvert ti Ifelle av en forlenget varighet av hjertevi rkni ngspotensi al et relatert til legemiddel eksponering (oppn3dd LQTS) kan sporet til en spesifikk mekanisme: blokkering av Ikt strrjm i
hjertet Denne strrjmmen, en hovedbidragsyter til fase 3 repolarisering ved slutten av QT intervallet, utfrjres ved tetrameriske porer, med de individuelle underenhetene kodet av H E RG. Med blokkering av H E RG K+ kanaler i stor grad ansett som den domi nerende3 rsaken ti I legemiddel-indusertQT forlengelse, har tidlig deteksjon avforbi ndelser med denne urjnskede bivi rkni ngen blitt et vi ktig form? I i nnen farmasrjytisk industri.
Forbindelser med sterk inhibering av legemiddel-metaboliserende enzymer, shjrlig CY R450enzymer, og HERG kanal blokkerendeegenskaper, vil med stor sannsynlighetvhjre toksi ske og deres utvi kl i ng har bl itt stoppet i et ti dl ig stadi um.
Slik det er vist i Tabell 1 inhiberer urenhetene (Ila ogllb), som metansulfonat saltet (lic og Ild), sterkt i de mikro- og undermikro-mol omr3de CY P3A4, CY P2D6,CY P2C19, CY P2C9 og H E RG strrjmmene og er svhjrt cytotoksiske, sammenl ignet med safinamid metansulfonat (Ic) og ralfinamid metansulfonat (Id) med hrjye renhetsgrader, syntetisertved anvendelse av fremgangsm3ten i frjlge oppfinnelsen.
T abell 1
Forbindelse
HERG
ICso, rrtø
Cytotoksi si tet
ICso, rrtø
CY P3A4
ICso, rrtø
CY P2D6
ICso, rrtø
CYP2C19
ICso, rrtø
CYP2C9
ICso, rrtø
CY Pl A 2
ICso, rrtø
Urenhet
lic
1,20
6,70
0,05
0,77
0,42
7,29
>40
Safinamid metansulfonat
27,0
248,0
>40
>40
23,85
>40
>40
Urenhet
Ild
2,66
15,00
0,05
0,92
1,89
8,01
>40
Ralfinamid metansulfonat
18,0
>300
>40
>40
>40
>40
>40
Tabell 2 viser sammenlignende resultater (IC50) vedrrjrende inhiberingen av cytokrom CY P3A4 ved anvendelse av hrjy renhet safinamid og ralfinamid metansulfonat, syntetisert ved anvendelse av den nye fremgangsrrPten i frjlge oppfinnelsen, med safinamid og ralfinamid oppn3dd med sammefremgangsnrPte inhjrvhjrav 0,3% av
5 urenhetene IIc og Ild, respektivt.
N3r0,3% av urenhetene lic og Ild tilsettes til svhjrt ren safinamid og ralfinamid metansulfonat, bl i r en si gni f i kant reduksjon i IC50P3 CY P3A 4 observert i begge til fei ler som betyr at urenhetene bidrar til en sterk inhibering av enzym aktivitet.
Tabell 2
Forbindelse
CY P3A4 ICbojOM
Safinamid metansulfonat
>40
Safinamid metansulfonat pluss 0,3% IIc urenhet
Ralfinamid metansulfonat
>40
Ralfinamid metansulfonat pluss0,3% Ild urenhet
7,76
Slik det er vist i T abell 3 rjker urenheten (lic), som starter fra 3 mg/kg ip, drjdeligheten i muse maksimal elektrosjokk (MES) testen uten noen farmakologisk aktivitet, det vil si 15 beskyttelse fra konvulsj oner.
T abell 3
Forbindelse
MES
3 mg/kg ip 10 mg/kg ip 30 mg/kg ip
% % %
drjde/levende drjde/levende drjde/levende
beskyttelse beskyttelse beskyttelse
Safinamid metansulfonat
50 0/10
100 0/10
100 0/10
Urenhet II c
0 5/10
0 4/10
0 4/10
TabelI 4 rapporterer at urenheten Ild, n3 r den gis p.o. ved 10 og 20 mg/kg, i maksimal elektrosjokk testen (MES) beskytter ikke mus fra konvulsjoner sammenlignet med de samme dosene av ralfinamid metansulfonat
Tabell 4
Forbi ndelse
MES
10 mg/k
gp.o.
20 mg/
kg p.o.
Beskyttelse%
Dqde/levende
Drjde/levende
Ralfinamid metansulfonat
60%
0/10
90%
0/10
Urenhet Ild
0%
0/10
0%
0/10
Basert p3 alle disse dataene viser urenhetene IIc og Ild, til stede i henholdsvis safinamid og ralfinamid, syntetisert med fremgangsmåten beskrevet i WO 90/14334 og av Revarelloetal i J. Med. Chem, 1998, 41, 579-590 in vitro noen urjnskedetrekk, sliksomcelIulhjrtoksisitet, sterk inhiberingav noenisoformerav CYP 450, HERG kanal blokkering og ingen beskyttende aktivitet i en 'invivo_ modell for epilepsi.
Etav de viktigste aspektene ved CY P er variasjonen bl ant forskjellige popul asjonsgrupper. Variasjoner i legemiddel metabol isme er svhj rt viktig i kliniske studier. Betydelig variasjon i den enzymatiske aktiviteten til CY P3A4 og CY P2D6 har blitt demonstrert mellom forskjellige etniske grupper og selv blant forskjelIige individer
i samme etniske gruppe. Forskjellen i CY R aktiviteten blant i ndi vi der varierer signifikant, avhengig av de forskjellige isoenzymene. Forandringer i CY R ekspresjonsniv3ettil forskjellige i ndi vi der kan for3 rsake variasjoner i legemiddel metabolisme. Mer vi ktig kan polymorfisme ogs3 resultere i CY P enzym varianter med I avere el I er hrjyere enzymati sk aktivi tet som frjrer ti I vari asj oner i I egemi ddel metabolisme. CY P2D6 polymorfisme er et godt studert emne innen legemiddel metabolisme. I kliniske studier ble uttalte variasjoner mellom individerfrjrstfunnet i metabolismen av antihypertensive og antiepileptiske legemidler. E liminering av CY P2D6 metaboliserte legemidler er langsom hos de individer som bhjrer defekte CY P2D6 alleler. Individer med langsom metabolisme klassifiseres som d3rlige metaboliserere (PM), mens katalytisk kompetente individer kalles ekstensive metaboliserere(EM): tilfellet av PM fenotypen i populasjonen til forskjellige rase regioner varierer: cirka 5 til 10% av kaukasiere er PM fenotypen, men kun 1% i asiatisk populasjon. CY P2C19 er en annen vi ktig polymorf isoform som har kli ni ske implikasjoner.
Tatt hensyn til disse observasjonene har en forbindelse som ikke interfererer med CY P450 isoformene (verken inhibering eller induksjon) en svhjrt lav risiko for legemiddel-legemiddel interaksjoner i klinisk praksis og kan enkelt og sikkertforeskrives av legen.
S bj rl i g I egemi dl er som i kke i nterfererer med cytokromene ti I C Y P450 systemet er shjrlig indikert for den terapeutiske behandlingen av individer som er klassifisert som d3 rlige metaboliserere (PM) eller for den terapeutiske behandlingen av pasienter som samtidig tar andre legemidler som er kjente for3 reagere innbyrdes med nevnte cytokromer, slike som ketoconazol, terfenadin, erytromycin, miconazol, propanolol og kinidin og/ellerer kjente for3 haHERG kanal blokkerende egenskaper.
I henholdtil vanlig klinisk praksis blir safinamid og ralfinamid metansulfonater(Ic og Id) vanligvis administrert til pasienten som trenger det i en lang tidsperiode, underoppdelt i flere daglige doser. Dette er shjrlig tilfelle med terapeutiske applikasjoner hvori sykdommen som behandles er: Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og rastlrjs ben syndrom (for anvendelse av safinamid) eller kronisk eller neuropatisk smerte, kardiovaskulhjre eller inflammatoriske forstyrrelser (for anvendelse av ralfinamid). Selv om den daglige dosen kan variere i henhold ti I de spesifi kke beti ngelsene og behovene til pasientene kan den safinamid metansulfonat daglige dosen vanligvis variere fra 10
mg/dag til 800 mg/dag, mens ralfinamid metansulfonat daglige dose kan vanligvis variere fra 10 mg/dag til 1 g/dag. Under disse betingelsene, og med hensyn til data rapportert ovenfor, er det svhjrt anbefalelsesverdig3 holde niv3et av urenheter (Ila) og (Ilb) eller saltene derav, shjrlig metansulfonat saltene (lic) og (Ild) i defarmasrjytiske doseringsformene av safinamid og ralfinamid eller saltene derav s3 lave som mulig, i et hvi I ket som helst ti Ifel le lavere enn 0,03%, foretrukket lavere enn 0,01 % basert p3 vekt med hensyn til mengden av, respektivt, safinamid og ralfinamid eller saltene derav, shjrlig metansulfonat saltene.
Undersrjkelser og eksperimentelle studier utfrjrt av oppfinnerne har vist at safinamid og ralfinamid og deres respektive salter med farmasrjytisk akseptable syrer fremstilt i henhold til fremgangsrrPter i litteraturen inneholder en mengde av de respektive urenhetene (Ila) og (Ilb) eller de respektive saltene med farmasrjytisk akseptable syrer, slike som (lic) og (Ild), som er hrjyere enn 0,03 vekt%. Derfor er de ovenfor nevnte produktene uegnet for sikre terapeutiske anvendelser. Shjrlig er farmasrjytiske preparater som inneholder safinamid eller ralfinamid eller saltet derav med farmasrjytisk akseptable syrer, hvori innhol det av urenheter (Ila), (Ilb) og de respektive saltene med farmasrjytisk akseptable syrer er ikke lavere enn 0,03%, foretrukket enn 0,01% basert p3 vekt med hensyn til de ovenfor nevnte aktive substansene, ikke egnet som medikamenter.
I denne beskrivelsen og kravene er verdiene til de ovenfor i ndi kerte grensene, med mindre annet er spesifisert, tiltenkt til3 uttrykke prosentandelen basert p3 vekt av de 'aktive substansene,, det vil si det effektive innholdet av biologisk aktiv urenhet (Ila, Ilb) med hensyn til det effektive innholdet av den terapeutisk aktive substansen (Ia, Ib).
Fremgangsmåten beskrevet i frjlge oppfinnelsen ved sterkt3 redusere urenhetenefrjrer til produkter med hrjy kjemisk renhet og sikrere biologisk profil.
Andre urenheter, nesten ikke detekterbare, er avledetfra de svhjrt sm3 mengdene av 2og 4-fluorbenzyl klorid og 3- og 4-fluorbenzyl klorid som er innbefattet i detkommersielt ti Igj engel i ge 3-f I uorbenzyl kloridet og 2-fl uorbenzyl kloridet respektivt,anvendt for syntese av 4-(3-fI uorbenzyl oksy)benzaldehyd (IV a) og 4-(2fI uorbenzyloksy)benzal dehyd (IV b) i ntermediater for fremsti 11i ng av, respektivt, forbindelsene (Ia) og (Ib).
I frjlge fremgangsrrPten beskrevet i foreliggende oppfinnelse blir safinamid og ralfinamid opprPdd med hrjye utbytter og hrjy renhet hvor innholdet av (S)-2-[3-(3fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-propanamid (Ila) og (S)-2-[3-(2fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-propanamid (Ilb), og deres salt,shjrlig med metansulfonsyre (generisk navngitt 'dibenzyl derivater,) i safinamid og ralfinamid eller saltet derav, shjrlig med metansulfonsyre, er lavere enn eller lik 0,03%, foretrukket 0,01% (basert p3 vekt).
Fremgangsmåten i frjlge oppfinnelsen starterfra 4-hydroksy-benzaldehyd og innbefatterfrjlgende tre trinn:
a) O-benzylring av 4-hydroksybenzaldehyd med derivater med frjlgendegenerelleformel 3- eller 2-F-C6H4-CH2-Y, hvorY er en utg3ende gruppe (Cl, Br, I, OSO2CH3etc.); denne O-benzyl ri ngen utfrjres under beti ngelser som er svhjrt selektive for 0
al kyleri ng og gi r 4-(3-fI uorbenzyl oksy) benzal dehyd og 4-(2fluorbenzyloksy)benzaldehyd med hrjy renhet;
b) reduktiv alkylering av L-alaninamid, base eller salt, med 4-(3
fl uorbenzyl oksy)benzal dehyd og 4-(2-fl uorbenzyl oksy)benzal dehyd, hvor detreduserende systemet er hydrogengass og en heterogen katalysator, for3 oppn3, etter krystall i sering, safinamid og ralfinamid respektivt i svhjrt hrjy enantiomerisk og kjemisk renhet;
c) f remsti 11 i ng av safi nami d og ral fi nami d sal ter med en farmasrjyti sk akseptabel syre ved saltdannelseav safinamid og ralfinamid respektivt, oppn3dd i foreg3ende trinn. Farmasrjytisk akseptable syrer er for eksempel valgt fra salpetersyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, ptoluensulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, oksalsyre, malonsyre, eplesyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandel syre og salicylsyre.
Et ytterligere form3! med foreliggende oppfinnelse er3 tilveiebringe hrjy renhetsgrad safinamid (a) eller ralfinamid (b) eller et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre, hvori den respektive urenheten
(S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid (Ila) eller(S)-2-[3-(2-fl uorbenzyl )-4-(2-fl uorbenzyl oksy)-benzylami no] propanamid (Ilb)eller et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre som er lavere enn 0,03% (basert p3 vekt) for bruk ved behandling av henholdsvis (a) epilepsi, Parkinsons sykdom, A lz hei mers sykdom, depresjon, rastlrjs ben syndrom og migrene eller (b)
smertetilstander som inkluderer kronisk og neuropatisk smerte, migrene, bipolare forstyrrelser, depresjoner, kardiovaskulhjre, inflammatoriske, urogenitale, metabolitiske og gastrointestinale forstyrrelser under betingelser som ikke blir interferert med cytokromenetil CY P450 systemet, shjrlig CY P3A4, CY P2D6, CY P2C19, CY P2C9 og ikke fremviser H E RG kanal blokkerende egenskaper hos pasienter som er klassifisert som d3 rlige metaboliserere (PM) eller hos pasienter som samtidig tar andre legemidler som er kjent for3 reagere i nnbyrdes med cytokromene ti I CY P450 systemet og/el ler er kjent for3 ha HERG kanal blokkerende egenskaper.
VidereeretannetfomrPI med oppfinnelsen3 tilveiebringe farmasrjyti ske formuleringer som innbefattersafinamid eller ralfinamid eller et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre, foretrukket metansulfonsyre, som de aktive midlene hvori innhol det av de respektive di benzyl derivatene (Ila) og (II b) eller saltet derav med en farmasrjytisk akseptabel syre, for eksempel metansulfonsyre, er lavere enn 0,03%, foretrukket lavere enn 0,01% (basert p3 vekt) med hensyn til de ovenfor nevnte aktive midlene. Disse nye farmasrjytiske formuleri ngene er verken foresl3tt el ler oppn3 dd ved3 anvende den farmakotoksikologiske kunnskapen med hensyn til safinamid og ralfinamid heller ikke ved anvendelse av disse aktive midlene fremstilt i henholdtil fremgangsnrPter tilgjengelige i litteraturen.
D erfor utgj rjr nevnte farmasrjyti ske formul eri nger som i nnbefatter safi nami d el I er ralfinamid eller saltene derav med en farmasrjytisk akseptabel syre, foretrukket metansulfonsyre, som har den ovenfor nevnte hrjye renhetsgraden, et ytterligere form3! ved foreliggende oppfinnelse.
D e ovenfor nevnte farmasrjyti ske formul eri ngene kan eventuelt i nnbefatte et el I er fl ere ytterligere aktive midler, i tillegg til safinamid eller ralfinamid eller saltene derav med en farmasrjytisk akseptabel syre, foretrukket metansulfonsyre, som har den ovenfor beskrevne renhetsgraden.
For eksempel kan en ny farmasrjytisk formulering anvendelig for hjelpende behandling av Parkinsons sykdom eller rastlrjs ben syndrom innbefatte et el ler fl ere hjelpende Parki nsons sykdom aktive midler slik som de som er beskrevet i WO 04/089353 og WO 05/102300, foretrukket en dopamin agonist og/eller levodopa og/eller en katekol-Ometyltransferase(COMT) inhibitor, i tillegg til safinamid el ler et salt derav med en
farmasøytisk akseptabel syre, foretrukket metansulfonsyre, som har den ovenfor nevnte høye graden av renhet
Som et ytterligere eksempel kan en ny farmasrjytisk formulering i følge oppfinnelsen for bruk ved behandling av smertetilstander, som inkluderer kronisk smerte og neuropatisk smerte, og migrene inneholde et ytterligere aktivt middel slik som gabapentin og pregabalin eller et farmasrjytisk akseptabelt salt derav som beskrevet i E P 1423168, i tillegg til ralfinamid eller et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre, foretrukket metansulfonsyre, som har den ovenfor nevnte høye grad av renhet
De farmasrjytiske sammensetningene som inneholder høy renhetsgrad safinamid eller ralfinamid i følge oppfinnelsen kan fremstil les ved vanlige fremgangsm3 ter kjent i litteraturen, for eksempel ved3 blande de aktive forbindelsene med farmasrjytiske, terapeutisk inerte organiske og/eller uorganiske bbjrer materialer. Sammensetningene i følge oppfinnelsen kanvhjrei flytende form, for eksempel i form av en I rjsni ng, suspensjon, emulsjon; eller i fast form, for eksempel tabletter, troches, kapsler, plastere.
Egnedefarmasrjytiske, terapeutisk inerte organiske og/eller uorganiske bhjrer materialer anvendelige ved fremstilling av sammensetningene i følge oppfinnelsen inkludererfor eksempel vann, gelatin, arabisk gummi, laktose, stivelse, cellulose, magnesium steareat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, cyklodekstriner og lignende. De farmasrjytiske sammensetningene i følge oppfinnelsen kan steriliseres og kan inneholde, i tillegg til de aktive ingrediensene, ytterligere komponenter godt kjent i litteraturen, slik som for eksempel konserveringsmidler, stabilisatorer, fukte- eller emulgeringsmidier,for eksempel parafinolje, mannid monooleat, salterfor3 justere osmotisk trykk, buffere og lignende.
Ovenfor nevnte farmasrjytiske sammensetning er for bruk ved behandling av smertetilstander, som inkluderer kronisk smerte og neuropatisk smerte, og migrene med ralfinamid med høy grad av renhet eller et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre, foretrukket metansulfonsyre, eventuelt sammen med gabapentin eller pregabalin.
IWO 90/14334, og i publikasjonen til Pevarello et al. i J. Med. Chem., 1998, 41, 579590, er en tretri nns fremgangsm3te for fremsti 11 i ng av benzyloksy-benzylami noalkanamider beskrevet
a) syntese av intermediatet4-benzyloksybenzaldehyder med O-benzylring av dekorresponderende 4-hydroksybenzaldehydene med de passende benzyl kloridene,
b) reduktiv alkylering av a-amino-amider med 4-benzyl oksy-benzaldehyder vedanvendelse av natriumcyanoborhydrid som et reduksjonsmiddel slik det skjematisk er vist nedenfor
R\
R\
CHO
R
NaBH3CN
N
Nv
R
R
R
R
hvor R representerer, blant andre substituenter, 3-F og 2-F; R1 representerer, blant andresubstituenter, hydrogen; R2 representerer, blant andre substituenter, hydrogen; R3 representerer, blant andre substituenter, CH3; tPde R4 og R5 representerer, blant andre substituenter, hydrogen.
Shjrlig, n3 r det gjelder safinamid og ral f inamid fremstilling er den reduktive alkyleringen den reduktive alkyleringen av L-alaninamid med 4-(3fluorbenzyloksyjbenzaldehyd og4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd respektivt slik deter vi st her nedenfor
CHO
N V
H II
R = 3-F-benzyloksy = safinamid (Ia)
R = 2-F-benzyloksy = ralfinamid (Ib)
IJ. Med. Chem. (Revarello et al.), 1998, 41, 579-590 er utbytter p3 45% og 60% forfremstilling av safinamid og ralfinamid metansulfonat respektivt, rapportert, med utgangspunkt i de korresponderende (fluorbenzyloksy)benzaldehydene.
Fremgangsmåten beskrevet i WO 90/14334 og i den ovenfor siterte publikasjonen er de samme og tilveiebringer et en-kol be system hvor iminoalkyleringen og reduksjonengjrjres i samme reaktor. Det passende al dehydet til settes i en porsjon til en blanding av L-alaninamid hydroklorid, natriumcyanoborhydrid, metanol og pulverisertemolekyl sikter.
I henhold til Pevarelloetal., i Org. Prep. Proc. Int. 1996, 28,179-183 (hvor syntesen avnoena-benzylaminoamid derivater ved reduktiv alkylering er beskrevet) er anvendelse avet a -ami noami d som hydrokl ori d vi kti g for dannel se av i mi ni um i on i stedet for detkorresponderende i mi net, i det iminium ionet reagerer enklere med natrium cyanoborhydrid enn med aldehyd karbonyl gruppen.
I frjlge forfatterne ovenfor synes en-kolbe fremgangsnrPten3 unng3 Schiff-baserasemiseringsproblemer og molekylsikten setter opp hastighetn p3 reaksjonen (selv om utbyttene er d3 rlige).
Cyanoborhydridet er det eneste reduksjonsmiddelet som anvendes, og det synes som at dette valget er p3 grunn av dets lave reaktivitet og dets selektivitet (se Review 'Sodi um Cyanoborohydride- A Highly Selective R educing A gent for Organisk FunctionalGroups_ - C.F. Lane, Synthesis 1975,132-146), somgjrjrdetmulig3 skille mellomden protonerte Schiff basen og utgangs aldehydet
Syntesen beskrevet i publikasjonen av Pevarello et al. tilveiebringer isolering av produktene ved kolonne kromatografi, fulgt av omdanning til de korresponderende saltene ved behandling med syrer. Ingen informasjon ertilveiebrakt om den enantiomeriske og/eller kjemiske renheten til tPde safinamid og ralfinamid og/eller deres salter.
FremgangsnrPten beskrevet i litteraturen har mange ulemper, som begrenser dens anvendelse i stor skala; nedenfor er eksempler p3 nevnte ulemper listet
- dannel se av cyani der;
- dannelse av bor derivater, vanskelige3 fjerne fra de aktive hovedbestanddelene;
- anvendelse av pulveriserte molekylsikter som er fysisk forandelige og kostbare;
- lave utbytter;
- lav sluttprodukt konsentrasjon i den reduktive alkyleringsreaksjonsblåndingen(cirka 2-3% vekt/volum);
- isolering av produktene ved kolonne kromatografi, som ansees3 vhjreenprobl emati sk og kostbar rensef remgangsm3 te n3 r stor skal a f remsti 11 i nger av aktive midler gjennom kjemisk syntese er involvert.
V i dere, slik det er vist i eksemplene som frjlger denne beskrivelsen, inneholder produktene oppn3dd i henhold til fremgangsrrPtene beskrevet i litteraturen en mengde urenheter (Ila), (IIb), (IIc) eller (Ild) som er hrjyere enn 0,03 vekt% med hensyn til den respektive aktive substansen (Ia), (Ib), (Ic) eller (Id). I tillegg har det vist seg at det er vanskel ig3 el i mi nere nevnte urenheter fra sl uttprodukt safi nami det og ralfi nami det el ler deres salter, ved anvendelse av vanlige kjente rense fremgangsrrPter slik som krystall i sering fra Irjsninger eller kromatografi, som i et hvilket som helst tilfelle gir en reduksj on i utbytter.
SYNTESE AV 4-(FLUORBE NZY LOKSY)-BE NZAL DE HY DINTE RME DIATENE
I henhol d ti I de kj ente fremgangsm3 tene bl i r fl uorbenzyl oksy-benzal dehydi ntermediatene for syntesen av safi nami d og ralfi nami d oppn3 dd ved benzyl ri ng av 4hydroksybenzal dehyd i et basisk medium, som er ved benzyl ring av fenol salter som, vhjrende naturlige nukleofiler, som gir to forskjellige produkter, det vil si de rjnskede 0alkylerte derivatene og de ikke rjnskede C-alkylerte derivatene.
D et har effektivt bl itt funnet at fl uorbenzyl ri ngen av 4- hydroksybenzal dehyd med 3fluorbenzylklorid, utfrjrt i henhold til litteraturen, gir 4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehydet (IV a) som hovedprodukt sammen med 3-(3-fI uorbenzyl)-4-(3fl uorbenzyloksy)benzaldehyd (Va) som stammer fra alkyleringen av b3de hydroksy gruppen i posisjon 4 og karbonatomet i posisjon 3 til 4-hydroksybenzaldehydet Detsamme skjer ved fl uorbenzyl ri ngen av 4-hydroksybenzal dehyd med 2-fl uorbenzylklorid i henhold til frjlgende skjema:
■CHO
ci
HO'
(Illai): 3-F
(Illbi): 2-F
(Va): 3-F
(Vb): 2-F
Den reduktive alkyleringen av L-alaninamid med et aldehyd som inneholder den dialkylerte urenheten gir et safinamid eller ralfinamid sluttprodukt som ogs3 er urent med den respektive di-alkylerte forbindelsen, di-benzyl derivatet, om den er som en fri base(Ila) eller (Ilb) eller som saltdannede produkter, foretrukket med metansulfonsyre (lic) eller (Ild), som vist i frjlgende skjema:
n >r
h II
o
.cno I
1) h2n-^|
(Va): 3-F
(lic): 3-F
(Vb): 2-F (Ild): 2-F
Andre farmasrjytisk akseptable syrer, for eksempel salpetersyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, ptoluensulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, oksalsyre, malonsyre, eplesyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandel syre og salicylsyre kan anvendes i stedet for den foretrukne metansulfonsyren.
Det mono-alkylerte derivatet (safinamid eller ralfinamid) og de korresponderende dialkylerte urenhetene har tilsvarende kjemisk-fysiske egenskaper og dette gjrjr detvanskelig3 rense safinamid og ralfinamid med tradisjonelle metoder.
V i dere har kjente fremgangsrrPter disse ytterligere ulempene:
1) anvendelsen av en lavere al kohol som et I rjsemiddel; under basiske betingelser, kan Irjsemiddelet, for eksempel metanol, virke som et nukleofilt reagens og gir, med 3- eller 2-fl uorbenzyl klorid en viss mengde av metyl-fl uorbenzyl-eter;
2) ekstraksj onen av sl uttproduktet med et vann- bl andbart organi sk I rjsemi ddel erkun mulig etter at det al kohol iske reaksj onsl rjsemi ddelet har bl itt el i mi nert fra
reaksj onsblandi ngen.
Det har n3 blitt funnet at ved anvendelse av ovenfor beskrevne
litteraturfremgangsm3 ter, for3 oppn3 et sl uttprodukt med formel (Ia) eller (Ib) hvori innholdet av den respektive urenheten (Ila) eller (IIb) er lavere enn 0,03% (basert p3 vekt) er det nrjdvendig drastisk3 rense intermediatet4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd(IVa) eller4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (IVb) for3 redusere innhol det av derespektive urenhetene med formel (V a) og (V b).
Nevnte rensi ng bl i r foretrukket utfrjrt ved3 underkaste reaksj onsproduktene for krystall i sering, mer foretrukket ved til setning til en Irjsningav den urene forbindelsen (IVa) eller (IV b) i et inert organisk Irjsemiddel et blandbart inert organisk ikkeI rjsemi ddel. D et organi sk i nerte I rjsemi ddel et er foretrukket val gt fra de aromati ske hydrokarbonene og, mer foretrukket, toluen. Det blandbare inerte organiskeikkeIrjsemiddelet er foretrukket valgt fra lavere alifatiske hydrokarboner, mer foretrukket nheksan. E n ytterligere krystall i seri ngsfremgangsm3 te kan best3 i3 Irjse opp de ovenfor nevnte forbindelsene (IV a) eller (IVb) i et varmt I rjsemi ddel, for eksempel cykloheksan eller en di(C3-C4)alkyleter, slik som diisopropyletertil refluks, og deretter avkjrjleI rjsni ngen ved romtemperatur, foretrukket ved 10-15éC, mest foretrukket, medinduksjon av krystall i sering ved tilsetning av rene krystaller av den rene forbindelsen (IV a) el ler (IVb).
I frjlge et aspekt i frjlge oppfi nnelsen har det n3 overraskende blitt funnet at n3 r reaksjonen mellometalkyleringsmiddel med formel (Ula) eller (Illb) (se skjema nedenfor hvor F atomet er i posisjon 2 eller 3 og Y er en utg3ende gruppe slik som for eksempel Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2C6H4-pCH3, etc.) og 4-hydroksybenzaldehyd,utfrjres under fase-overfrjringsbetingelser blir de korresponderende 4(fl uorbenzyloksy)benzaldehydene oppn3 dd i hrjye utbytter og med svhjrt lavt niv3 av C,O-bis-alkylerte urenheter.
.CHO
Solvent/Base
Catalyst
(Ula): 3-F
(Illb): 2-F
(IVa): 3-F
(IVb): 2-F
Denne nye fl uorbenzyl ri ngen av 4-hydroksybenzaldehyd underfaseoverfrjringsbetingelser kan gjrjres tPde i et faststoff/vhjskesystem, hvori reagensene og fase-overfrjringskatalysatorene er Irjst opp i den flytende organiske fasen og faststoff
fasen utgjrjres av den uorganiske basen eller 4-hydroksybenzaldehyd saltet (eventueltgenerert in situ fra 4-hydroksy-benzaldehyd og den uorganiske basen i seg selv), og i etvhjske/vhjske organiskÅ/andig system hvor den uorganiske basen er Irjst opp i vannfasen.
Et foretrukket system er faststoff/vhjskesystemet hvori den uorganiske basen foretrukket er valgt fra Na2CO3, K2CO3, KOH, NaOH.
De organiske Irjsemidlene anvendt i reaksjonen, tPde i tilfellet vhjske/vhjske systemet og faststoff/vhjskesystemet kan vhjre dialkyl etere slik som for eksempel di-tert-butyleter, etyl-tert-butyl eter eller aromatiske hydrokarboner slik som for eksempel toluen,etylbenzen, isopropylbenzen og xylener. Alle disse Irjsemidlene kan enkelt utvinnes ved destillasjon.
Fase-overfrjringskatalysatorene som anvendes kan vhjre kvaternhjre ammonium ellerfosfonium salter slik som for eksempel tetrabutyl ammonium bromid, tetradecyl tri metyl ammonium bromid, heksadecyltributyl fosfonium bromid, tricaprilyImetyl ammonium klorid (aliquat), metyltrial kyl (Cs-Ciojammonium klorid (adogen), tetradecyltri metylammoni um bromi det er foretrukket
I ti Ilegg kan polyetylenglykoler med lav molekylvekt anvendes som faseoverfrjringskatalysatorer slike som for eksempel PEG-200(CAS 25322-68-3) ellerPEG-400(CAS 25322-68-3).
Mengden fase-overfrjringskatalysator som anvendes er mellom 0,02-1 mol per mol 4hydroksybenzaldehyd, foretrukket mellom 0,1-1 mol per mol 4-hydroksybenzaldehydhvor, under disse betingelsene, mengden av de C,O-bis-fluorbenzylerte urenhetene kansom resultat vhjre mindre enn 0,03%, foretrukket lik med 0,01% eller mindre basert p3 vekt.
Forholdet mellom alkyleringsmidlene med formel (Ula) eller (Illb) og 4-hydroksybenzaldehyd er mellom 0,6 og 1,5, hvor mel lom 0,9 og 1,1 er foretrukket
Reaksjonstemperaturen er mellom 60éC og 160éC, hvor det foretrukne intervallet er mel I om 80éC og 120éC.
R eaksj onsti den er generel t mel I om 4 og 8 ti mer.
Reaksjonsutbyttene er svhjrt hrjye, som regel mer enn 90%.
R eaksj onsprodukti vi teten, det vil si konsentrasj onen av reaksjonsproduktene i reaksjonsblåndingen er svhjrt hrjy under de beskrevne reaksjonsbetingelsene, normalt mer eller lik med 25% (vekt/volum).
SYNTESE AV SAFINAMID OG RAL FINAMID VE D REDUKTIV
AL KYLE RING AV a-AMINOAMIDE R
Teknikkens stand vil foresl3 for fagmannen at den reduktive alkyleringen av a-aminoamider med 4-(3- eller 2- fl uorbenzyloksyjbenzaldehyder ved anvendelse av hydrogenog en heterogen katalysator som et reduksjonsmiddel ikke er egnet f or fremstilling av safinamid og ralfinamid p3 grunn av inkompatibiliteten blant reagensene og sluttproduktene og reduksjonsbetingelsene.
I virkeligheten er det godt kjent hvor enkelt benzaldehyder reduseres til benzyl alkoholer el ler til og med til de korresponderende hydrokarbonene, s3 vel som at det er kjent at beti ngelsene som anvendes for utfrjri ng av en reduktiv al kyleri ng med hydrogen og en heterogen katalysator normalt er de samme beti ngelsene som anvendes for3 bryte bindingene mellom et benzylisk karbonatom og heteroatomer som nitrogen eller oksygen, typen bi ndi nger som er ti Istede b3 de i safi namid og ralfi nami d og i deres forl rjpere.
I virkeligheten blir den benzyl i ske gruppen normalt anvendt som en beskyttende gruppe for fenoler eller ami ner (se 'Protective Groups in Organisk Synthesis_, T.W. Greene og P.G.M. Wuts, 3. utg., 1999, J ohn Wiley & Sons, Inc.) p3 grunn av enkelheten ved deres introduksjon og etterfrjlgende fjerning ved katalytisk reduksjon.
I den reduktive al kyleri ngen for3 oppn3 safi nami d og ralfi nami d kan man forvente dannelse av mange biprodukter, hvor noen av disse er angitt nedenfor:
F.
OH r
[|
HO^
il °H
HO
Det faktum at safinamid og ralfinamid har blitt oppn3 dd i svhjrt hrjye utbytter og renhet ved reduktiv alkylering av L-alaninamid, med 4-(3- el ler 2fluorbenzyloksy)benzaldehyd, er anvendelsen av hydrogen og en heterogen katalysator som et reduksjonssystem overraskende og et oppfinnerisk aspekt ved denne sy ntesefremgangsm3 ten.
V i dere er reaksj onsbeti ngel sene som anvendes i henhol d ti I denne f remgangsm3 ten enkelt oppn3 el i ge for f remsti 11 i ng i bul kform.
Den reduktivealkyleringen, gjenstand for foreliggende oppfinnelse, utfrjres i to trinn:
a) dannelse av Schiff base
b) katalytisk reduksjon av Schiff basen.
De to trinnene kan utfrjres etter hverandre i samme reaktor (en-kolbe reaksjon) entenmed eller uten isolering av Schiff basen, i begge tilfeller med hrjye utbytter.
I tilfellet isolering av Schiff basen muliggjrjr de eksperimentelle betingelsene som anvendes for dens dannelse3 oppn3 den isolerte Schiff basen i form av et presi pitat i hrjye utbytter og svhjrt ren form.
S chi ff base f remsti 11 i ngen bl i r egnet f remsti 11 i et organi sk proti sk I rjsemi ddel, som m3 vbjre inert ovenfor reagensene og produktene og ogs3 inert ovenfor reaksj onsbeti ngel sene ti I den i mi ni ske dobbel tbi ndi ngen, slik som for eksempel en (C i Cs) lavere alkanol, foretrukket metanol, etanol og isopropanol.
Dannelsen av Schiff base mi3 vhjre fullstendig og dette er en relevant faktor for3 ha hrjye utbytter i detetterfrjlgende katalytiske reduksjonstrinnet. Det er derfor foretrukket
3 isolere Schiff basene (Via) og (VIb) frjr utfrjring av reduksjonen av den iminiske dobbel tbi ndingen.
nh2
ch=n'
(VIa):3-F
(VIb):2-F
D e i sol erte i mi no forbi ndel sene (VI a) og (VI b) er anvendel ige i ntermedi ater for fremstilling av safinamid og ralfinamid, respektivt, i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Alternativt kan man favorisere iminoalkyleringsreaksjonen fullstendig, ved3 operere under sl i ke beti ngelser som for3 rsaker presi pitasj onen av i mi no forbi ndel sene (Via) og (VIb) og underkaste suspensjonen som inneholder i ntermedi at i mi no derivatet den katalystiske reduksjonen.
Forholdet mellom L-alaninamid (base eller salt) og4-(3- eller 2fluorbenzyloksy)benzaldehyd kan vhjre 1:1, men ogs3 et 10% overskudd av Lalaninamid kan fordelaktig anvendes.
L-alaninamidet kan introduseres enten som en fri base eller som et syreaddisjonssaltderav. F oretruk ket bl i r det i ntrodusert ti I reaksj onsbl andi ngen som et sal t, mest foretrukket som hydroklorid salt, sammen med den strjkkiometriske mengden av en base, foretrukket et terti IS)rt ami n sl i k som for eksempel tri etyl ami n el I er diisopropyletylamin.
Reaksjonstemperaturen ved fremstilling av Schiff basen er mellom OéC og 60éC, foretrukket mellom 20éC og 30éC.
Reaksjonstiden er mellom 1 time og 15 timer, foretrukket mel lom 4 ti mer og 6 timer.
Reduksjonen av Schiff basen med hydrogen og en heterogen katalysator startes kun n3 r Schiff s base dannelsen er fullstendig: hvis den starter frjr blir sekundhjre reaksjoner viktige, til tider dominerende, med tap i utbytter og renhet E n av disse sekundere
reaksjonene, den mer viktige, for3rsaker dannelse av benzyl i ske alkohol er ved reduksjon av karbonyl gruppen til (f luorbenzyloksyjbenzaldehy det som velges.
Deforetrukne heterogene katalysatorene er nikkel, rhodium, palladium el ler platina katalysatorer, p3 et inert bhjrermateriale slik som for eksempel karbon, alumina og si li ca, foretrukket karbon og alumina, og anvendes i en mengde p3 mellom 2% og 20% av 4-(3- eller 2-fluorbenzyloksy)benzaldehydet, foretrukket mellom 5% og 10%.
Platina og palladium katalysatorene er de mest foretrukne.
Platina p3 aktivt karbon gir shjrlig svhjrtgode resultater tPde n3r det gjel der utbytter, som er nhjr kvantitative, og selektivitet, i det kun den iminiske dobbeltbind!ngen blir redusert mens bindingen mellom det benzyl i ske karbonatomet og heteroatomene er uforandret. Det ble funnet at safi namid og ralfi namid er overraskende stabi Ie under reduksj onsreaksj onsbeti ngel sene og dette er et vi kti g el ement i i ndustri el I f remsti 11 i ng av store mengder av safinamid eller ralfinamid, i det en uheldig reaksjonstid forlengelse vil ikke skade sluttproduktene.
De beste resultatene oppn3s med v3t 5% Pt/C (50% H2O) og sbjrlig med 5% Pt p3 karbonpulverfra Engelhard S.r.l., Roma, Italia.
Hydrogeneringsreaksjonen blir normalt utfrjrt under et hydrogentrykk p3 mellom 1 bar og 10 bar, foretrukket mellom 3 bar og 6 bar og ved temperatur p3 mellom 10éC og 70éC, foretrukket mellom 25éC og 40éC.
Reduksj onstidene kan variere fra 1 ti me til 20 ti mer, i henhold til temperatur, trykk, konsentrasjon, turbulens, etc., hvor al le disse faktorene er godt kjente for fagmannen.
De beste resultatene oppn3s med reaksjonstider p3 4-6 timer.
Ved slutten av reaksjonen blir katalysatoren utvunnetved filtrering og gjenanvendteller regenerert reaksjonslrjsemiddelet destilleres under redusert trykk, residiet Irjses i vann i kke-blandbart organisk I rjsemi ddel og de uorganiske saltene fjernes ved vaski ng medvann.
D et endel i ge safi nami det el I er ral fi nami det utvi nnes ved fj erni ng ved desti 11 asj on av det organiske Irjsemiddelet hvori de er opplrjst
R3 safinamidet eller ralfi nami det blir deretter renset ved krystall i sering.
K rystalIiseringen blir foretrukket utfrjrt ved tilsetning til en Irjsning av den respektive urene forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) i inert organisk Irjsemiddel et blandbart inert organisk ikke-Irjsemiddel. Det organiske i nerte Irjsemiddelet er foretrukket valgtfra aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, di metyl benzen og etyl benzen og lavere alkyl acetaterog, mer foretrukket, er det etyl acetat Det blandbare i nerte organiske i kke-Irjsemiddel et er foretrukket valgt fra de lavere al i fati ske hydrokarbonene,slik som heksan og heptan, og cykloheksan, mere foretrukket n-heksan.
Basene blir deretter omdannet til de rjnskede saltene i henhold til kjente fremgangsmåter, shjrlig blir de omdannet til metansulfonat salt, som har de fysiske/kjemiske egenskapene (stabilitet granulometri, strrjmbarhet etc.) egnet for den etterfrjlgende formuleri ngen ti I et farmasrjytisk preparat for anvendelse som medikament.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av renset 4-(2-fluorbenzvloksv)benzaldehyd (IVb) ved faseoverfnringskatalyse
En blanding av 2-fluorbenzyl klorid (5 kg, 34,58 mol), 4-hydroksy-benzaldehyd (3,9 kg,31,94 mol), kalium karbonat(4,3 kg, 31,11 mol) ogtetradecyl tri metyl ammonium bromid (0,41 kg, 1,22 mol) i toluen (9,5 kg) blir sakte brakt under rrjring og under nitrogen, ti I refI uks temperatur og refI ukseres i 6 ti mer.
L rjsni ngen bl i r deretter konsentrert ved rom trykk, 3 kg tol uen ti I settes og desti 11 eres av og denne fremgangsmåten gjentas ytterligere en gang.
Den heterogene blandingen blir deretter avkjrjlttil romtemperatur og det faste stoffet el i mi neres ved f i I treri ng. R est I rjsemi ddel et bl i r deretter el i mi nert under redusert trykk og ti I det olj eakti ge resi di et bl i r 1,2 kg tol uen ti I satt. BI andi ngen bl i r varmet opp ti I ci rka 40éC og s3es med noen f3 gram ren 4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd.
Den heterogene blandingen rrjres i 15 minutter ved 35-40éC og deretter frjlger til setningav n-heksan(9 kg) ved denne temperaturen, i Irjpetav 30 minutter. Etter avkjrjling til 05éC og rrjri ng i ytterl igere en ti me ved denne temperaturen bl i r det faste stoffet saml et oppved filtrering og trjrket under redusert trykk som gi r 6,5 kg (87,6% utbytte) av 4-(2fluorbenzyloksy)benzaldehyd; s.m.p. 56,7éC (DSC, 5éC/min).
Den ovenfor angitte reaksjonen gjentas p3 en 1:100 skala ved anvendelse av 39 g (0,319 mol) 4-hydroksybenzaldehyd som utgangsmateriale og ved3 frjlge den ovenforbeskrevne fremgangsrrPten, med unntak av at, etter eliminering av reaksj onsl rjsemi ddel et og ti I setni ng av tol uen ti I det ol j eakti ge resi di et, bl i r den oppn3 dde bl andi ngen varmet opp ti I ci rka 30-35 (i stedenfor 40éC) og, etter s3 i ng meden liten mengde ren 4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd, blir den heterogene blandingenrrjrt i 15 mi nutter ved 30éC (istedenfor 35-40éC) frjr ti Isetni ng av n-heksan.
Utbyttet er 66,8 g (90%) av 4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd, s.m.p. 56.7IC (DSC,5IC/min), som haren GC renhet p3 92,2 (areal %, se Eksempel 16A) og et3-(2fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd innhold p3 0,01% basert p3 vektbestemt med GC (se Eksempel 16B).
(*) Utbyttene som rapporteres i dette og i etterfrjlgende E ksempler, n3 r i kke annet er spesifisert, er tiltenkt som mol are utbytter.
1.1 Ytterligere rensing av 4-(2-fluorbenzvloksv)benzaldehyd ved krystallisasjon
E t ki Iogram av produktet fremsti It i henhol d ti I fremgangsm3 ten beskrevet i E ksempel 1 Irjses i 2 kg diisopropyl eter ved refluks under rrjri ng.
L rjsni ngen avkj rjles ti I 50-55éC i I rjpet av 10-15 mi nutter og s3 es med noen f3 gram ren4-(2-f I uorbenzyl oksy) benzal dehyd.
Suspensj onen avkj rjles til 10-15éC i Irjpetav 45-60 minutter og rrjres i ytterligere entime.
Presipitatet blir til slutt samlet opp ved filtrering, vasket med kald diisopropyl eter (0,2 kg) ogtrjrkes under redusert trykk somgir0,93 kg 4-(2-fluorbenzyloksy)benzal dehydmed GC renhet p3 99,8 (areal %, se E ksempel 16A) og et innhold av 3-(2-fIuorbenzyl)
4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (Vb) p3 0,005 vekt% bestemt med GC i henhold tilEksempel 16B.
1.2 Fremstilling av4-(2-fluorbenzyloksv)benzaldehyd (IVb) ved faseoverfnringskatalyse (RT C) ved anvendelse av forskjellige katalysatorer.
4-(2-fI uorbenzyl oksy)benzal dehyd fremsti 11es ved al kyl eri ng av 4-hydroksybenzal dehyd(0,39 g) med 2-fl uorbenzyl klorid ved3 frjlgesammefremgangsrrftesomi Eksempel 1,men ved anvendelse av tre forskjel lige fase overfrjri ngskatalysatorer.
Resultatene er rapportert i frjlgende Tabell 4
TABELL 4
E ksperi ment
Fase overgangskatalysator
PCT
%Vb
**
% Utbytte
1.2 (a)
T etrabutyl fosfoni um bromi d
0,03
85,0
1.2 (b)
Aliquat336*
0,03
88,8
1.2 (c)
REG 400
0,14
96,0
tri caprylyl metyl ammonium klorid
** %Vb: innhold av 3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (vekt%).
Innhol det av Vb bestemmes med GC i henhold til Eksempel 16B.
1.3 Fremstilling av 4-(2-fluorbenzyloksv)benzaldehvd (IVb) ved faseoverfnringskatalyse (RTC) i xylen.
4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd fremstilles i 86,6% utbytte med et innhold av 3-(2fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd p3 0,02% basert p3 vekt bestemt medGC (se E ksempel 16B) ved omsetni ng av 4-hydroksybenzaldehyd (0,39 g) med 2fluorbenzyl klorid i henhold til samme fremgangsm3 te som i Eksempel 1, men ved3 erstatte toluen med xylen som Irjsemiddelet
1.4 Fremstilling av4-(2-fluorbenzyloksvlbenzaldehyd (IVb) ved faseoverfnringskatalyse ved anvendelse av kalium hydroksid som en base
4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd fremstilles i 86,7% utbytte med et innhold av 3-(2fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd p3 0,51% basert p3 vekt bestemt medGC (se E ksempel 16B) ved omsetni ng av 4-hydroksybenzaldehyd (0,39 g) med 2fluorbenzyl klorid, i henhold til samme fremgangsm? te som i Eksempel 1, med ved anvendelse av kalium hydroksid (0,35 mol) istedenfor kalium karbonat
Dette produktet kan ytterligere renses ved krystall i sering i henhold til Eksempel 1.1.
1.5 Fremstilling av4-(2-fluorbenzyloksv)benzaldehyd (IVb) ved faseoverfnringskatalyse ved anvendelse av 2-fluorbenzyl bromid
4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd fremstilles i 88,6% utbytte med et innhold av 3-(2fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd p3 0,07% basert p3 vekt bestemt medGC (seEksempel 16B)ved omsetning av 4-hydroksybenzal dehyd (15,6 g) med2fl uorbenzyl bromi d istedenfor 2-fI uorbenzyI klori d i henhol d ti I samme fremgangsm? tesom i E ksempel 1.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av (S)-2-[4-(2-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (ralfinamid.Ib) med hnv renhetsgrad (en-kolbe reaksjon)
En autoklav tilsettes4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (2,0 kg, 8,69 mol) fremstilt ihenhold til Eksempel 1, og deretter bl i r en Irjsning fremstilt ved si den av L-alaninamid
hydroklorid (1,2 kg, 9,63 mol) og trietylamin (0,97 kg, 9,63 mol) i metanol (9,5 kg) til satt til blandingen.
Blandingen rrjres ved 20-25ÉC i cirka 1 time og deretter, etter s3ing med noen f3 gram(S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylidenamino]propanamid, blir rrjringen fortsatt iytterligere 15 minutter. Til denne rrjrte heterogene blandingen blir metanol (1,6 kg) og v3t(50% H2O) Pt/C 5% (Engelhardcod.Escat22, EngelhardS.r.I., Roma, Italia) (0,28 kg) deretter ti I satt ved 20-25ÉC.
L uften fjernes fra autoklaven med nitrogen og deretter blir hydrogen introdusert ved 5,0 bar og trykket hol des ved denne verdi en i I rjpet av hydrogeneri ngsforl rjpet
EtterS timerved 30-35éC blir reaksjonsbl åndingen avkjrjlt til 15éC og, etter til setningav metanol (4,8 kg) og oppvarming til 40-45éC bl i r suspensjonen filtrert og det fastestoffet vasket med metanol (1,6 kg).
Lrjsemiddeletelimineres under redusert trykk ved cirka 30éC og residiet tilsettes vann (5 L) ved 20-25ÉC med avkj rjl i ng og under rrjri ng, i det vann ti I setni ngen er en eksotermprosess. Den heterogene blandingen bl i r ytterligere avkjrjlt til 15-20éC, holdes veddenne temperaturen i 1 time og filtreres deretter. Det oppsamlede faste stoffet vaskes med avkj rjlt vann (4L) og trjrkes under redusert trykk som gi r 2,23 kg (85,0% utbytte) av ralfinamid med en H PLC renhet p3 98,8 (areal %) bestemt i henhold til fremgangsnrPteni Eksempel 17A ogetC,O-dialkylert(S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid innhold p3 0,01 vekt% bestemt med HPLC,i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 17B.
2.1 Fremstilling av (S)-2-[4-(2-fluorbenzvloksv)benzylamino1 propanamid (Ib) medhnv renhetsgrad ved anvendelse av en palladium katalysator
E n blanding av 5 g 4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd, fremstilt i henhold til E ksempel1 og den korresponderende mengden L-alaninamid hydroklorid og trietylaminhydrogeneres i henhold til sammefremgangsnrPtesomi Eksempel 2, med ved anvendelse av v3t(50% H2O) Pd/C 10% istedenforv3t(50% H2O) Pt/C 5% som gir (S)2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (Ib) i 70% utbytte.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av (S)-2-[4-(2-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamidmetansulfonat (ralfinamid metansulfonat. Id) med hnv renhetsgrad
Ralfinamid (2,8 kg, 9,26 mol), fremstilt som beskrevet i Eksempel 2, Irjses i isopropanol (19,5 kg) og holdes ved 65-70éC og rrjres under i nert atmosfære.
Etter behandling med kull (150 g) og filtrering blir Irjsningen s3dd med ren ralfinamid metansulfonat og metansulfonsyre (900 g, 9,36 mol) tilsettes i Irjpet av 30 minutter, under rrjring, og ved en temperatur p3 50-55éC. Suspensjonen avkjrjles deretter til 1520éC i I rjpet av 2 ti mer og rrjring fortsetter i ytterligere en time. Det faste stoffet bl i r til slutt samlet opp ved filtrering og trjrkes under redusert trykk som gir 3,59 kg (97,3% utbytte) av ralfinamid metansulfonat.
HPLC renheten til det oppn3dde produktet er 99,8 (areal %, seEksempel 17A) og i nnhol det av C, 0-di al kyl ert (S)-2-[3-(2-f I uorbenzyl)-4-(2-f I uorbenzyloksy)benzylaminojpropanamid metansulfonater0,005% basert p3 (se Eksempel 17B); s.m.p. 240,6éC med DSC (5éC/min).
Den enantiomeriske renheten til ralfinamid metansulfonatet bestemt med en kiral HPLC kolonne er hrjyere enn 99,8 (areal %, se E ksempel 18).
EKSEMPEL 4
Fremstilling av renset 4-(3-fluorbenzvloksv)benzaldehyd (IVa) i etanol Insning
Til en blanding av 4-hydroksybenzaldehyd (1,52 kg, 12,45 mol), kalium karbonat (1,72kg, 12,45 mol), kaliumjodid (0,2 kg, 1,20 mol) i etanol (13,0 kg) blir 1,8 kg 3fluorbenzylklorid (1,80 kg, 12,45 mol) tilsatt under rrjring ved romtemperatur.
BI andi ngen bl i r gradvi s varmet opp ti I ref I uks og hol des deretter ved den temperaturen i 6 ti mer.
Reaksj onsblandi ngen bl i r deretter avkj rjlt ti I 25éC, suspensj onen fi Itreres og det faste stoffet vaskes med etanol (1,0 kg); etanol Irjsni ngene kombineres og deretter konsentreres ved redusert trykk til et residie p3 cirka 3,5 kg oppn3s.
T i I dette resi di et bl i r tol uen (50 kg) og vann (1,7 kg) ti I satt, I rjsemi ddel bl andi ngen bl i r rrjrt kraftig i 30 minutter og, etter separasjon av vannfasen, blir det organiske sjiktet fordampet til trjrrhet under redusert trykk som gir uren 4-(3
f I uorbenzy I oksy) benzal dehyd.
Til dette produktet Irjst i 2 kg toluen blir etfrrj av 4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehydtilsatt under rrjring ved 20-25éC og deretter blir n-heksan (3,8 kg) tilsatt i Irjpetav 30minutter og blandingen avkjrjles til OéC under rrjring.
E tter 2 ti mer bl i r det faste stoffet fi I trert og vasket med n- heksan (1,3 kg). E tter trjrki ngblir 2,6 kg (90,7% utbytte) av det rjnskede produktet oppn3 dd, med en gass kromatografisk renhet p3 99,9 (areal %, se E ksempel 16A) og et 3-(3-fluorbenzyl)-4-(3fluorbenzyloksy)benzaldehyd innhold p3 0,005 vekt% bestemt med G.C. (areal %, se Eksempel 16B); s.m.p. 43,1éC med DSC 5éC/min.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av 4-(3-fluorbenzvloksv)benzaldehyd (IVa) ved faseoverfnringskatalyse
En blanding av 3-fluorbenzylklorid (5 kg, 34,58 mol), 4-hydroksy-benzaldehyd (3,9 kg,31,94 mol), kalium karbonat(4,3 kg, 31,11 mol) ogtetradecyl tri metyl ammonium bromid (0,41 kg, 1,22 mol) i toluen (13,5 kg) bringes langsomt til refIuks temperatur under rrjring og under nitrogen atmosfære og reflukseres deretter i 6 timer.
L rjsni ngen konsentreres ved romtemperatur og deretter bl i r 3 kg tol uen ti I satt og desti 11 eres fra. D enne fremgangsm3 ten gj entas ytterl i gere en gang.
Den heterogene blandingen blir deretter avkjrjlttil romtemperatur og det faste stoffet el i mi neres ved f i I treri ng. R est I rjsemi ddel et el i mi neres under redusert trykk og deretter blir 1,2 kg tol uen tilsatt til det oljeaktige resi di et. Blandingen rrjres ved 20-25éC og s3esmed noen f3 gram ren 4-(3-fl uorbenzyl oksy) benzal dehyd, og deretter frjlger til setningav n-heksan (9 kg) ved denne temperaturen, i Irjpetav 30 minutter.
E tter avkj rjl i ng ti I 0-5éC og rrjri ng i ytterl igere en ti me ved denne temperaturen bl i r detfaste stoffet samlet opp ved filtrering og trjrket under redusert trykk som gir 6,5 kg
(85% utbytte, GC renhet99,9 (areal %, se Eksempel 16A) oget3-(3-fluorbenzyl)-4-(3fluorbenzyloksy)benzaldehyd innhold p3 0,008% basert p3 vekt (se E ksempel 16B).
5.1 Ytterligere rensing av 4-(3-fluorbenzvloksv)benzaldehyd (IVa) vedkrystal liser i ng
Et kilogram4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd fremstilt i henhold til Eksempel 5, Irjsesi 2 kg diisopropyl eter ved refluks under rrjring.
L rjsni ngen avkj rjles ti I 50-55éC i I rjpet av 10-15 mi nutter og s3 es med noen f3 gram ren4-(3-f I uorbenzyl oksy) benzal dehyd.
Suspensjonen avkjrjles til 10-15éC i Irjpet av 45-60 minutter og rrjres i ytterligere entime.
Presipitatet blir til slutt samlet opp ved filtrering, vasket med kald diisopropyl eter (0,2 kg) ogtrjrkes under redusert trykk somgir0,95 kg 4-(3-fluorbenzyloksy)benzal dehydmed GC renhet p3 99,9 (areal %, se E ksempel 16A) og et innhold av 3-(3-fluorbenzyl)4-(3-fIuorbenzyloksy)benzaldehyd lavere enn 0,005% basert p3 vekt bestemt med GC(se Eksempel 16B).
5.2 Fremstilling av 4-(3-fluor benzyl oksv)benzaldehyd (IVa) ved faseoverfnringskatalyse ved anvendelse av 3-fluorbenzyl bromid
4-(3-fIuorbenzyloksy)benzaldehyd fremstilles i 86,1% utbytte med et innhold av 3-(3fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd p3 0,07% basert p3 vekt bestemt medGC (seEksempel 16B)ved omsetning av 4-hydroksybenzal dehyd (15,6 g) med3fluorbenzyl bromid i henhold til sammefremgangsnrPtesomi Eksempel 5, men ved anvendelse av 3-fl uorbenzyl bromi d istedenfor 3-fl uorbenzyl kl orid.
D et s31 edes oppn3 dde 4-(3-fI uorbenzyl oksy) benzal dehydet renses i henhol d ti IEksempel 5.1 for3 gi tittel produktet i 97,3% utbytte med et innhold av 3-(3fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd p3 0,07vekt% bestemt medGC (seEksempel 16B).
5.3 Fremstilling av 4-(3-fluor benzyl oksv)benzaldehvd (IVa) ved faseoverfnringskatalyse ved anvendelse av 3-fluorbenzyl metansulfonat
4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd fremstilles i 97,5% utbytte med et innhold av 3-(3fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd p3 0,45% basert p3 vekt, bestemt medGC (seEksempel 16B), ved omsetning av 4-hydroksybenzaldehyd (15,6 g) med3fluorbenzyl metansulfonat istedenfor 3-fluorbenzylklorid i henhold til sammefremgangsmåte som i Eksempel 5. Dette produktet bl i r ytterligere renset i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 5.1.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (safinamid.Ia) med hnv renhetsgrad (en-kolbe reaksjon)
En autoklav tilsettes4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (2,0 kg, 8,69 mol) fremstilt somi Eksempel 4, og deretter bl i r en Irjsning, fremstiltannetsted, av L-alaninamidhydroklorid (1,2 kg, 9,63 mol) og trietylamin (0,97 kg, 9,63 mol) i metanol (7,1 kg) til satt til blandingen.
Blandingen rrjres ved 20-25éC i 1 time og, etter s3ing med f3 gram (S)-2-[4-(3fluorbenzyloksy)benzylidenamino]propanamid, fortsetter rrjring i ytterligere 15 minutter. Til den rrjrte heterogene blandingen blir metanol (1,8 kg) ogv3t(50% H2O) Pt/C 5% (Engelhard cod. Escat22)(0,3 kg) deretter til satt ved 20-25éC.
L uften fjernes fra autoklaven med nitrogen og deretter blir hydrogen introdusert ved 5,0 bar.
Etter 5 ti mer ved 30-35éC blir blandingen avkjrjlt til 15éC, metanol (4,8 kg) tilsettes ogbl andi ngen varmes opp ti I 40-45éC; ti I sl utt bl i r det faste stoffet f i I trert ut og vasket medmetanol (1,6 kg).
L rjsemi ddel et el i mi neres under redusert trykk ved ci rka 30éC og deretter bl i r en blanding av etyl acetat (23,0 kg) og vann (18,0 kg) tilsatt til residiet. Etter rrjring i 15 minutter blir vannfasen separert og ekstrahert med etylacetat (7,0 kg). De oppsamlede organiske fasene konsentreres tiI et residie p3 cirka 6,0 kg oppn3s. Til dette residiet blir
n-heptan (10,8 kg) tilsatt og blandingen rrjres ved 20éC i cirka 2 timer. Det faste stoffetblir deretter samlet oppved filtrering og vasket med n-heptan.
Etter trjrking av det faste stoffet under redusert trykk blir 2,41 kg (91,8% utbytte) av tittelforbindelsen oppn3dd med en H PLC renhet p3 98,4 (areal %, se E ksempel 17A) og et innhold av C,O-dibenzylert (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid) p3 0,005 vekt% (se Eksempel 17B).
6.1 Fremstilling av (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (Ia) medhnv grad av renhet ved anvendelse av en Pd katalysator
(S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (5 g) i nhjrvhjr av de korresponderendemengdene L-alaninamid hydroklorid og tri etyl amin hydrogeneres i henhold til sammefremgangsnrPtesomi Eksempel 6, med ved anvendelse av v31( 50% H2O) Pd/C 10%, istedenforv3t(50% H2O) Pt/C 5%, som gi r Ia i 72% utbytte.
6.2 Fremstilling av (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (Ia) medhnv grad av renhet ved hydrogener ing ved 1 bar
En blanding av (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd, L-alaninamid hydroklorid ogtrietylamin hydrogeneresi henholdtil sammefremgangsnrPtesomi Eksempel 6, men ved 1 bar/H2 istedenfor 5 bar/Hz
Utbyttet av (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid er 90% med enH PLC renhet p3 98,7 (areal %, se E ksempel 17A) og et innhold av (S)-2-[3-(3fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid p3 0,005 vekt% bestemtmed HPLC (se Eksempel 17B).
6.3 Fremstilling av (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (Ia) medhnv renhetsgrad (en-kolbe reaksjon) ved anvendelse av L-alaninamid base
(S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy]benzaldehyd (10 g) omsettes i henholdtil sammefremgangsnrPtesomi Eksempel 6, med ved anvendelse av L-alaninamid base,istedenfor dets hydroklorid og trietylamin. Utbyttet av (S)-2-[4-(3fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamider92% med HPLC renhet p3 99,7(areal %, se Eksempel 17A) og et innhold av (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3
fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid lavere enn 0,005% basert p3 vekt bestemt med HPLC (se Eksempel 17B).
EKSEMPEL 7
Fremstilling av (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamidmetansulfonat (safinamid metansulfonat, Ic) med hnv grad av renhet
Safinamid(2,41 kg, 7,97 mol), fremstilt som beskrevet i Eksempel 6, Irjsesi etylacetat (56,5 kg) ved 65éC og avfarges med kull (100 g).
Etter filtrering blir Irjsningen rrjrt og s3dd med noen f3 gram safinamid metansulfonat og, etter 15 minutter, blir metansulfonsyre(850 g, 8,84 mol) tilsatt i Irjpetav 30 minutter, ved en temperatur p3 50-55éC. Suspensjonen avkjrjles under rrjring til 2025éC i Irjpet av 2 timer og rrjres i ytterligere en time. Presipitatet blir til slutt samlet opp ved fi Itreri ng og trjrket under redusert trykk som gi r 2,83 kg (89,1 % utbytte) av safi nami d metansul fonat
Innholdet av urenhet (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylaminojpropanamid metansulfonat(lic) nrPItmed HPLC (se Eksempel 17B) erp3 0,005 vekt%. Tittel forbindelsen hars.m.p. 216,8éC med DSC (5éC/min).
Den enantiomere renheten, nrPIt med en kiral HPLC kolonne, er over 99,9 (areal %, se Eksempel 19).
1H-NMR (D2O) (Bruker AV300) (ppm, med hensyn til H20ved4.7 ppm): 1.43 (3H,d,J = 7 Hz, CH3); 2.66(3H, s, CH3SO3H); 3.87(1H, q,J = 7 Hz, H-2); 3.97(2H, bs,CH2NR); 4.89 (2H, s, CH2OR); 6.88 og 7.23 (4H, AA "XX "aromatisk p-di substituertsystem; 6.90Æ7.22 (4H, aromatisk H).
13C-NMR (D2O) (Bruker AV300) d ppm: 15.68 (CH3); 38.27 (CH3SO3H); 48.99(CH2NR); 54.81 (CH); 69.00 (OCH2); 114.15 (d,Jc-f = 21 Hz, aromatisk CH); 114.76(d, Jc-f = 20 Hz, aromatisk CH); 115.38 (aromatisk CH); 123.06 (d, J c-f = 24 Hz,aromatisk CH); 123.24; 130.29 (d, J c-f = 6 Hz, aromatisk CH); 131.54 (aromatisk CH);138.76 (d, J c-f = 7 Hz, aromatisk CH); 158.52; 162.89 (d, Jc-f = 245 Hz, C-F); 171.92(CO).
EKSEMPEL 8
Fremstilling av (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (safinamid.Ia) med hnv renhetsgrad, med isolering av intermediat Schiff basen (S)-2-[4-(3fluorbenzvloksv)benzvlidenaminolpropanamid (Via)
a) (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlidenaminolpropanamid (Via)
Til en suspensjon av 4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (60,0 g 0,26 mol), fremstiltsom i Eksempel 5 og L-alaninamid hydroklorid (35,7 g 0,29 mol) i metanol (280 mL)ble trietylamin (29,1 g, 0,29 mol) tilsatt ved romtemperatur med rrjring under nitrogen atmosfære. Rrjring opprettholdes i en ytterligere ti me.
L rjsni ngen bl i r deretter s3 dd med noen f3 gram (S)-2-[4-(3fluorbenzyloksy)benzylidenamino]propanamid, temperaturen reduseres ti I 5-1 OéC ogrrjri ng fortsetter i 2 ti mer.
D et faste stoffet saml es opp ved fi I treri ng og vaskes med metanol ved OéC. E tter trjrki ng av det ved redusert trykk blir 57,3 g (73,2% utbytte) av tittel forbindelsen oppn3dd med s.m.p. 112,OéC med DSC (5éC/min).
1H-NM R (DMSO-de) (Bruker AV300) d (ppm, med hensyn til TMS ved 2.55 ppm;
DMSO Irjsemiddel ved3.35 ppm): 1.31 (3H, d,J = 7 Hz, CH3 ); 3.86(1H, q,J = 7 Hz, H-2); 5.18 (2H, s, CH2OR); 7.08 og 7.79 (4H, AA7(X "p-di substituert aromatisksystem); 7.10-7.50 (4H, m, aromatisk H ); 8.27 (1H, s, CH=NR).
13C-NMR (DMSO-de) (Bruker AV300) d(ppm): 20.5 (CH3); 67.6 (CH); 68.4(OCH2);114.1 e114.4(d,JC-F =21 Hz, aromatisk) CH;114.5e114.8(d,JC-F =21 Hz;
aromatiskCH; 114.8 (aromatisk CH); 123.5(d,JC-F = 2 Hz, aromatisk CH); 129.0 og129.9 (aromatisk CH ); 130.4 og 130.5 (d, J C F = 7 Hz, aromatisk CH ); 139.6 og 139.7 (d, J C - F = 6 Hz aromatisk kvarternhjr C ); 160.2; 160.5 og 163.8 (d, J C - F = 245 Hz CF); 160.6 (CH=N); 174.8 (CO).
b) (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (Ia)
En autoklav tilsettes (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylidenami no] propanamid (16,0 g;0,053 mol), fremstilt som beskrevet ovenfor, ogv3t(50% H2O) Pt/C 5% (1,7 kg:
Engelhard S.r.l., Roma, Italia) og metanol (90 ml) tilsettes til blandingen. Luft blir fjemetfra autoklaven med nitrogen og deretter blir hydrogen introdusert ved 5,0 bar. Reaksjonsblåndingen holdes ved 5,0 bar og ved 35éC i 1 time. Etter avkj rjling til romtemperatur og eliminering av katalysatoren ved filtrering ble Irjsemiddelet destillert av under redusert trykk ti I et resi die p3 ci rka 30 g oppn3 dd. T i I dette resi diet ble en bl andi ng av etyl acetat (150 mL) og H 2O (110 mL) ti I satt og den heterogene bl andi ngen bl e varmet opp ti I 40éC, ti I to kl are faser bl e oppn3 dd. D i sse to fasene bl e separert og vannsjiktet ble ekstrahert med 50 mL etylacetatved 40éC. De organiske fasene ble saml et opp og fordampet ti I trjrrhet. F remgangsm3 ten bl e gj entatt to ganger ved tilsetning hver gang av 90 mL etyl acetat for3 gjrjre produktet vannf ritt. 95 mL n-heptanble deretter til satt sakte og under rrjring til resi di et Blandingen ble deretter rrjrt i 3 timer ved 20éC. D et faste stoffet som bl e dannet bl e saml et opp ved fi Itreri ng, vasket med nhetpan (15 mL) og trjrket under redusert trykk som ga 15,2 g (94,8% utbytte) av safinamid meden HPLC renhet p3 99,8(areal %,seEksempel 17A) og et innhold av (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid lavere enn0,005% basert p3 vekt mi3 It med HPLC (se E ksempel 17B).
EKSEMPEL 9
Fremstilling av (S)-2-[4-(2-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (ralfinamid.Ib) med hnv grad av renhet, med isolering av intermediat Schiff basen (S)-2-[4-(2fluorbenzvloksv)benzvlidenaminolpropanamid (VIb)
a) (S)-2-[4-(2-fluorbenzvloksv)benzvlidenaminolpropanamid (VIb)
(S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylidenamino]propanamid fremstilles i 88% utbytte,s.m.p. 121éC (kapillbjr), ved3 frjl ge samme fremgangsm3 te som Eksempel 8, trinna), men ved anvendelse av 4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd istedenfor 4-(3f I uorbenzy I oksy) benzal dehyd.
1H-NMR: (CDCI3, 300 MHz, 298K) (ppm, med hensyn til TMS): 1.46 (3H, d,J= 7.0Hz, CH3); 3.91 (1H, q,J=7.0Hz, CH-CO); 5,17(2H, s, O-CH2); 7,02 (2H, d,J=8,9Hzaromatisk H orto til O-CH2); 7.09 (1H, ddd, J H-f= 9,78 Hz J Orto= 8,55 HzJmeta= 1,23 Hzaromatisk H orto til F); 7,15 (1H, dt,Jorto= 7,35 HzJmeta= 1,23 Hz aromatisk H para til F); 7,27-7,40(1H, m, aromatisk H para til CH2); 7,48(1H, dt, J Orto= J h-f= 7,35 Hzjmeta=1,53 Hz aromatisk H orto til CH2); 7,71 (2H, d, J =8,9 Hz aromatisk H ortotil CH=N);
8,17 (1H, s, C=N).
13C-NMR: (CDCIs, 75.4 MHz, 298K) (ppm): 21.4(CH3); 63.8(OCH2); 68.4(H2NCOCH); 115.0 (d, J c-f= 22.4 Hz, aromatisk CH), 115.5 (d, J C-f= 20.7 Hz,aromatisk CH); 123.7 (d, J c-f= 14.4 Hz, kvarternhjr aromatisk C); 124.5 (bd, aromatiskCH ); 129.0 (kvarternhjr aromatisk C); 129.8 (bd, aromatisk CH); 130.1 (bd, 2 aromatisk CH); 160.5 (d, J c-f= 246.4 Hz, kvarternhjr aromatisk C); 161.1 (aromatisk C0); 161.1 (C=N); 176.9 (CONH2).
b) (S)-2-[4-(2-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (Ib)
(S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid fremstilles i et 93% utbyttefra(S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylidenamino]propanamid ved3 frjlge sammefremgangsmåte som i E ksempel 8, trinn b). Innholdet av (S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2fl uorbenzyl oksy)-benzylami no] propanami d er 0,02% basert vekt bestemt med H PL C(se Eksempel 17B).
EKSEMPEL 10
Fremstilling av (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylaminolpropanamid metansulfonat (IIc)
a) 3-(3-fluorbenzvl)-4-(3-fluorbenzvloksv)benzaldehyd (Va)
I en 4L rundkolbe holdt under nitrogen atmosfære, ble4-hydroksybenzaldehyd (400 g,3,28 mol), kalium karbonat (453 g, 3,28 mol), toluen (2L) og 3-fluorbenzylklorid (1400g, 9,68 mol) tilsatt i sekvens og blandingen ble refluksert under rrjring i 5 dager. P3 dette tidspunktet avdekket en GC analyse at reaksjonsblåndingen inneholdt4-(3fl uorbenzyl oksy)benzaldehyd og 3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fl uorbenzyl oksy)benzaldehyd ietforhold p3 91,4:8,6 (areal/areal, se Eksempel 16A).
R eaksj onsbl andi ngen bl e avkj rjl t ti I romtemperatur og deretter bl e 2 L vann ti I satt under rrjri ng. Den organiske fasen ble separert og I rjsemiddelet destil Iert under redusert trykk (20 mm Hg) ved 35éC til ikke mer Irjsemiddel passerer over. Trykket blir deretter redusert til 3 mm Hg og ekstern temperaturen heves opptil 300éC og fraksjonen som destillerer mellom 255éC og 265éC, (40,6 g), samlet opp.
En GC analyse viser et areal/areal forhold av C,O-di benzyl ert derivat (Va) avtittelforbindelsen vs. detmonoalkylerte(IVa) p3 99,6:0,4(areal/areal, se Eksempel 16A).
1H-NMR (CDCIs) (Bruker AV 300) d(ppm, med hensyn til TMS):4.05 (2H, s, CH2);5.13 (2H, s, OCH2); 6.85-7.40 (9H, m aromatisk H); 7.73-7.79 (2H, m aromatisk Hortotil C=O); 9.88 (s, CHO).
13C-NMR (CDCI3) (BrukerAV300) d(ppm): 36.1 (CH2); 69.4(CH2O); 111.4(aromatisk CH ),-112.9 og 113.2 (d, J C-F = 20 Hz, aromatisk CH ), 113.9 og 114.2 (d,JC-F = 22Hz, aromatisk CH ); 114.9 og 115.0 (d,JC-F = 21 Hz, aromatisk CH ; 115.7e115.9 (d,J C-F = 25 Hz aromatisk CH ); 122.6 (d,J C-F = 3 Hz, aromatisk CH ); 124.4(d, J C-F = 3 Hz, aromatisk CH ); 129.6 og 129.8 (d, J C-F = 8 Hz, aromatisk CH); (d,JC-F = 7 Hz, kvarternhjr aromatisk C); 129.9 (C kvarternhjr aromatisk C); 130.0(kvarternhjr aromatisk C); 130.1 og 130.2 (d, J C-F 7Hz, CH aromatisk); 131.2(aromatisk CH); 131.5 ( aromatisk CH); 138.3 (d, J C-F = 7 Hz, kvarternhjr aromatiskC); 142.3 (d,JC-F = 7 Hz, kvarternhjraromatisk C); 161.0,161.2 og 164.4(d,JC-F =240, 2 C-F overlappende); 190.8 (CHO).
b) (S)-2-[3-(3-fluorbenzvl)-4-(3-fluorbenzvloksv)-benzvlaminolpropanamid (Ila)Til 3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (35,6g, 0,105 mol) i en 500ml kolbe ble det tilsatt en Irjsning p3 forh3nd fremstilt ved forsiktig tilsetning under rrjringavtrietylamin(12g, 0,119 mol) til en 170 ml metanol Irjsning av L-alaninamidhydroklorid (14,8 g, 0,119 mol) ved romtemperatur.
Denne reaksjonsblandingen rrjres i 1 time ved romtemperatur og blir deretter overfrjrt tiI enl.SL autoklav og tilsettes 3,4 gv3t (50% H2O) Pt/C 5%.
L uften fjernes fra autoklaven med nitrogen og deretter blir hydrogen introdusert ved 5,0 bar.
Reaksjonen utfrjres ved en temperatur p3 35éC i 3-5 timer.
Etter avkjrjling til romtemperatur og eliminering av katalysatoren ved filtrering blir Irjsemiddelet desti 11 ert f ra under redusert trykk til et residie p3 cirka 65 g oppn3s. Til dette residiet blir en blanding av etylacetat (340 ml) og vann (250 ml) tilsatt og den
heterogene blandingen varmes opptil 40éC og holdes ved denne temperaturen uten rrjri ng, ti I to klare faser oppn3 s. De to fasene separeres og den organiske desti I leres under redusert trykk, til et residie p3 cirka 50 g oppn3s.
Dette residie Irjses opp i 220 ml etylacetat og Irjsemiddelet destiIleresfra under redusert trykk med en ekstern temperatur p3 40éC. Denne operasjonen gjentas to ganger og tittel forbindelsen oppn3 s som fast residie.
c) (S)-2-[3-(3-fluorbenzvl)-4-(3-fluorbenzvloksv)-benzvlaminolpropanamidmetansulfonat (lic)
I en 2L glass reaktor bl i r 42,4 g (0,103 mol) (S)-3-(3-fluorbenzyl)-4-(3fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid baselrjsti 950 ml etylacetat.
L rjsni ngen varmes opp under rrjri ng ti I 50-55ÉC og holdes ved denne temperaturen i entime.Til denne I rjsni ngen blir 14,5 g (0,15 mol) metansulfonsyre tilsatt i lrjpetav20 minutter og temperaturen reduseres til 20éC i Irjpet av 90 minutter. Etter 30 minutter blir det faste stoffet saml et opp ved fi Itreri ng, trjrket ved 50éC under redusert trykk og deretter krystallisert fra metanol (metanol: produkt 1:5 basert p3 vekt) som gi r 25,1 g (S)-2-[3-(3-fl uorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylami no] propanamidmetansulfonat, s.m.p.181éC (kapillhjr).
1H-NMR (DMSO-de) (Bruker AV 300) d (ppm, med hensyn til TMS): 1.44 (3H, d,J =7Hz, CH3); 2,35 (3H, s, CH3SO3); 3,81 (1H, q,J = 7 Hz, H-2), 3.99 (2H, bs, CH2benzylic); 4.02 (2H, AB system, CH2N-); 5.17(2H, s, CH2OR); 6.98-7.63 (11H, m,aromatisk H); 7.62 og 7.75 (2H, bs, NH2 amid); 9.02 (2H, bred, NH2+).
13C-NMR (DMSO-de) (Bruker AV300) d (ppm): 15.9 (CH3); 35.5 (CH2); 39.7(CH3SO3H); 48.1 (CH2NR); 54.4(CH); 68.4(OCH2); 112.2 (aromatisk CH); 112.7 (d,
J c-F = 22Hz, aromatisk CH); 113.8 (d, J C-f = 22Hz, aromatisk CH); 114.5 (d, J C-f = 22Hz, aromatisk CH); 115.2 (d, Jc-f = 22Hz, aromatisk CH); 123.2 (aromatisk CH); 123.8;124.6 (aromatisk CH); 128.7 og 130.0 (d, J HC-f = 6Hz, aromatisk CH); 130.04(aromatiskCH); 130.3(d,Jc-f = 6Hz, aromatiskCH); 132.6(aromatisk CH); 139.8(d,
Jc-f = 7Hz); 143.4(d,Jc-f = 7 Hz); 158.1, 160.5 og 163.7(d,Jc-f = 240, C-F); 160.6og163.8 (d,J c-f = 240, C-F); 170.5 (CON).
En prrjve (90 mg) av (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid(Ila) isoleresogs3 ved preparativ HPLC fra200g safinamid metansulfonat (Ic) fremstilt i henhold til J. Med. Chem, 1998, 41, 579, fremgangsnrPte A, som inneholder den, som metansulfonat (lic), i 0,12vekt%.
Separasjonen utfrjres> i to trinn (T rinn 1 ogT rinn 2), i henhold til frjlgende skjema:
Isolering av Ila ved preparativ HPLC av safinamid metansulfonat (Ic) kontaminert med 0,12 vekt% lic
Ic uren med lic
T rinn 1 j'
FraksjonS Fraksjon 4
Urenhet
Organisk Ipsemiddel
«ng
Ila/TFA
ITrinn 2
Fraksjon 1 Safinhmid
Fraksjon 2 Safihamid
Fraksjon ' Fraksjon 2 Fraksjon 3 Fraksjon 4 Fral$sjon
Organisk Ipsemiddel fjerning K ry sta 11 i seri ng ved 4éC Filtrering
avfall
Ila |aststoff
Filtrate
T rinn 1
F orm? let med det frjrste trinnet er3 isolere et urent produkt anriket i Ila/TFA (trifluoreddiksyresyre). Preparativ HPLC betingelser er rapportert nedenfor:
PreparativeHPLC betingelser:
Instrument: Waters Delta Prep4000 (resiprok pumpe, gradient kontrollerer med lavtrykksbl ander)
Radial kompresjon modul prep LC base (Waters) Jasco7125 UV-variabel detektor, o.p. 0,2 mmMerk D2000 printer-plotter
Kolonne: Delta Pak C18,15mm, 40x1 OOmm(Waters)
EI uent A: 70/30, vann/acetonitri I + 0,1 % T F A
EI uent B: 30/70, vann/acetonitri I + 0,1 % T F A
Strrjmningshastighet: 27,0ml/min
Gradient: 40 min, isokratisk 100% A, deretter til 100% B i Irjpetav 1 minutt
Deteksjon: UV 227 nm
Injeksjon: 5 g i 50 ml vann (med pumpe innirjpsledning D).
Trinn 2
D ette trinnet er nrjdvendig for3 eliminereTFA fra Ila/TFA og for ytterligere3 rense Ila.
Ila/T FA kromatograferes ved anvendelse av de preparative H PLC betingelsene gitt nedenfor.
F raksj on 4 og 5 kombi neres sammen og fordampes ved 40éC under vakuum ti I fullstendig fjerning av acetonitril. Rest vann Irjsningen holdes i kjrjleskapved4éC. Det ulrjselige materialet isoleres ved filtrering og trjrkes under vakuum ved romtemperatur som gi r Ila (90 mg; HPLC renhet 100%).
PreparativeHPLC betingelser:
Instrument: Waters Delta Prep4000 (resiprok pumpe, gradient kontrollerer med lavtrykksblander)
Jasco7125 UV-variabel detektor, o.p. 0,2 mmMerk D2000 printer-plotter
K ol onne: Symmetry C18, 7 mm, 20x250mm (Waters)
EI uent A: 70ZB0, vann/acetoni tri I
EI uent B: 30/70, vann/acetonitri I
Strrjmningshastighet: 15,0 ml/min
Gradient: 20 min, isokratisk 100% A, deretter til 100% B i Irjpetav 10 minutter
Deteksjon: UV 227 nm
Injeksjon: 50 ml urenhet 'IIa/TFA_ lrjsning(ved pumpe innirjpsledning D).
EKSEMPEL 11
Fremstilling av (S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzylaminolpropanamid metansulfonat (Ild)
a) 3-(2-fluorbenzvl)-4-(2-fluorbenzvloksv)benzaldehyd (Vb)
3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd fremstilles ved3 frjlge sammefremgangsnrPte som i E ksempel 10, trinn a) i en 1:10 skala, men ved anvendelse av 2fl uorbenzyl kl orid istedenfor 3-fI uorbenzyI klori d. M olar utbyttet er 3% med en 98,1 %renhet bestemt ved GC analyse (areal %, se Eksempel 16A). Produktet hars.m.p. 71éC (kapillhjr).
1H-NMR: (CDCIs, 300 MHz, 298K) (ppm, med hensyn til TMS): 4.06 (2H, s> CH2);
5.23 (2H, s, OCH2); 6.95-7.40 (9H, m, aromatisk H); 7.67 (1H, bd, J = 0.9 Hz,aromatisk H ortotil C=O ogCH2); 7.76 (1H, dd, J1= 2.1 Hz,j2= 8.3 Hz, aromatisk H ortotil C=O og aromatisk CH); 9.84(1 H, s, CHO).
13C-NMR: (CDCI3, 75.4 MHz, 298K) (ppm): 29.2 (CH2); 64.1 (OCH2); 111.4(aromatisk CH); 115.4(d, JC-f= 22.0 Hz, aromatisk CH), 115.5 (d, Jc-f= 21.1 Hz,aromatisk CH); 123.3 (d, Jc-f= 14.2 Hz, kvarternhjr aromatisk C); 124.1 (d, J c-f= 2.6Hz, aromatisk CH ); 124.5 (d, J c-f= 3.2 Hz, aromatisk CH); 126.6 (d, Jc-f= 15.5 Hz,kvarternhjr aromatisk C); 128.2 (d, J c-f= 8.1 Hz, aromatisk CH); 129.6 (d, J c-f= 6.2 Hz,aromatisk CH); 129.6 (kvarternhjr aromatisk C); 130.0 (kvarternhjraromatisk C); 130.2 (d, Jc-f= 8.3 Hz, aromatisk CH); 131.1 (aromatisk CH); 131.3 (d, JC-f= 4.1 Hz,aromatisk CH); 131.8 (aromatisk CH); 160.5 (d, J c-f= 246.8 Hz, kvarternhjraromatisk
C); 161.2(d,Jc-F= 245.1 Hz, kvarternhjraromatiskC); 161.3(kvarternhjraromatiskC);191.1 (CHO).
b) (S)-2-[3-(2-fluorbenzvl)-4-(2-fluorbenzvloksv)-benzvlaminolpropanamid (Ilb)
(S)-2- [3-( 2-f I uorbenzyl )-4-(2-f I uorbenzyl oksy) benzylami no] -propanami d fremsti I lesved3 frjlgesammefremgangsrrftesomi Eksempel 10, trinn b) ved anvendelse av 3-(2fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd istedenfor 3-(3-fluorbenzyl)-4-(3fluorbenzyloksy)benzaldehyd. Utbyttet er 83%; s.m.p. 161éC (kapillhjr).
1H-NMR: (CDCh, 300 MHz, 298K) (ppm, med hensyn til TMS): 1.32 (3H, d,J= 6.7Hz, CH3); 1.97(1H, bs, NH); 3.22(1H, q,J= 6.7 Hz, CH-CO); 3.67(2H, ABq,J= 12.8Hz, diastereotopisk H of NCH2); 4.03 (2H, s, CH2); 5.12 (2H, s, OCH2); 5.98 (1H, bs, NH2); 6.89 (1H, d,JOrto= 8.3 Hz, aromatisk H ortotil CH2NH og aromatisk CH); 6.957.40 (10H, m, aromatisk H).
13C-NMR: (CDCh, 75.4 MHz, 298K) (ppm): 19.6 (CH3); 29.2 (CH2); 52.0 (NHCH2);
57.7(H2NCOCH); 63.8 (OCH2); 111.7 (aromatisk CH); 115.2 (d,J c-f= 21.9 Hz,aromatisk CH), 115.3 (d, JC-f= 21.3 Hz, aromatisk CH); 124.0 (d, JC-f= 3.5 Hz,aromatisk CH); 124.3 (d, Jc-f= 2.9 Hz, aromatisk CH); 124.3 (d, J c-f= 14.4 Hz,kvarternhjraromatisk C); 127.5 (aromatisk CH); 127.6(d,Jc-f= 15.0 Hz, kvarternhjraromatisk C); 127.8 (d, J c-f= 7.5 Hz, aromatisk CH); 128.8 (kvarternhjraromatisk C);129.0-130.0 (m, 2 aromatisk CH); 130.5 (aromatisk CH); 131.3 (d,J C-f= 4.6 Hz,aromatisk CH); 131.8 (kvarternhjr aromatisk C); 155.6 (kvarternhjraromatisk C); 160.4 (d,Jc-F= 245.8Hz, kvarternhjraromatiskC); 161.2(d,Jc-f= 244.6Hz, kvarternhjraromatiske); 178.2 (CONH2).
c) (S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksv)-benzylamino]propanamidmetansulfonat (Ild)
(S)-2-[3-(2-fl uorbenzyl )-4-(2-fl uorbenzyl oksy)-benzylami no] propanamid metansulfonatfremstilles ved3 frjlge samme fremgangsmåte som i E ksempel 10, trinn c), men ved anvendelse av (S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino] propanamidsom utgangsmaterialet Utbyttet er 89%; s.m.p. 190éC (kapillbjr).
1H -NM R: (D MSO-d6, 300 M Hz, 298K) (ppm, med hensyn tiI T MS): 1.42 (3H, d, J =6.8 Hz, CHsCH); 2.33 (3H, s, CH3SO3); 3.50-4.20 (5H, m, CH-CO, CH2,diastereotopisk H av NCH2,); 5.19 (2H, s, OCH2); 6.95-8.00 (11H, m, aromatisk H);9.02 (2H, bs, NH2+).
13C-NMR: (DMSO-de, 75.4 MHz, 298K) (ppm): 16.5 (CH3); 28.8 (CH2); 48.6(NHCH2); 54.9 (H2NCOCH); 64.3 (OCH2); 112.8 (aromatisk CH); 115.0-117.0(2aromatisk CH); 124.2 (d, Jc-f= 14.4 Hz, kvarternhjr aromatisk C); 124.4 (kvarternhjraromatisk C); 124.8 (aromatisk CH); 125.0 (aromatisk CH); 127.3 (d, J c-f= 16.1 Hz,kvarternhjr aromatisk C); 128.6 (kvarternhjr aromatisk C); 128.8 (aromatisk CH); 129.0133.0 (m, 5 aromatisk CH); 156.9 (kvarternhjr aromatisk C); 160.8 (d, J c-f= 245.2 Hz,kvarternhjr aromatisk C); 160.9 (d,J c-f= 243.5 Hz, kvarternhjr aromatisk C); 171.1(CONH2).
EKSEMPEL 12
Fremstilling av (S)-2-[4-3-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (safinamid)metansulfonat (Ic) fra 4-(3-fluorbenzyloksv)benzaldehyd (IVa) kontaminert med 1vekt% urenhet 3-(3-fluorbenzvl)-4-(3-fluorbenzvloksv)benzaldehyd (Va)
Til 4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd(10g; GC renhet98,8, areal %) blir 1% 3-(3fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd tilsatt og blandingen omdannes til (S)2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid safinamid base ved3 frjlge sammefremgangsnrPte som i E ksempel 6. Utbyttet er 84% med et innhold av urenhet (Ila) p3 0,84% (se Eksempel 17B) basert p3 vekt.
Den frie basen (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (Ia) omdannes tildet korresponderende metansulfonatet ved3 frjlge samme fremgangsnrPte som i Eksempel 7 for3 gi metansulfonatet (Ic) i 98% utbytte med innhold av urenhet(S)-2-[3(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid metansulfonat (IIc) p30,62vekt% bestemt med HPLC (se Eksempel 17B).
EKSEMPEL 13
K rystal I iser i ng av safinamid metansulfonat (Ic) kontaminert med urenhet (lic)
Safinamid metansulfonatet kontaminert med (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid metansulfonat (lic) med 0,62 vekt%
bestemt med HPLC (se Eksempel 17B), opprPdd i henhold til Eksempel 12,
k ry sta 11 i seres ved anvendel se av fem f orskj el I i ge I rjsemi ddel systemer ved3 I rjse opp ved refl uks temperatur og avkj rjl i ng ti I romtemperatur.
Resultatet er rapportert i frjlgende Tabell 5
TABELL 5
TEST NR.
LdSEMIDDELSYSTEM OG MENGDE (mL/g)
% vekt/vekt av lic i Ic etter krystall i sering (*)
% mol art utbytte
13a
2-PrOH/MeOH 2:1, 45
0,28
44,9
13b
EtOAc/MeOH 4:1, 50
0,15
29,6
13c
EtOH, 10
0,30
73,2
13d
aceton/FhO -27:1,
40,5
0,08
20,6
13e
acetonitril/FhO 60:1, 30,5
0,09
69,3
(*) % (vektÅ/ekt) evalueres i henhold til Eksempel 17B.
EKSEMPEL 14
Fremstilling av (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (safinamid.Ia) metansulfonat (Ic) i henhold til fremgangsm3 tene beskrevet i litteraturen
14.1 Fremstilling av 4-(3-fluorbenzvloksv)benzaldehyd (IVa)
14.1.a) F remgangsm3 te i Eksempel la i US 6,335,354 62
4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (IVa) fremstilles ved fremgangsm?ten beskrevet iEksempel lai US 6,335,354 62.
Frjlgelig ble en blanding av 3-fluorbenzylklorid (2,86 g, 19,80 mmol) 4hydroksybenzaldehyd (3,03 g, 24,80 mmol), K2CO3 (10,30 g, 74,50 mmol), Nal (137,1 mg, 0,91 mmol) og etanol (40 mL) varmet opp til refl uks i 70 minutter og holdt ved
refI uks temperatur i 4 ti mer og 15 mi nutter. Etter opparbeidi ng av reaksj onsblandi ngen ble 4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd isolert som en gul olje i 95% utbytte.
Produktet har GC renhet p3 97,6 (areal %, se E ksempel 16A) og et innhold av 3-(3fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (Va) p3 0,14vekt% bestemt med GC(se Eksempel 16B).
14.1. b) Fremgan£sm3te i I. Agric. Food Chem, 27, 4,1979
4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (IVa) fremstilles ved fremgangsmåten rapportert i J.Agric. Food Chem, TI, 4,1979.
Frjlgelig ble 3-fluorbenzylklorid (14,5 g, 100 mmol) tilsatt under rrjring og undernitrogen atmosfhjretil en Irjsning av 4-hydroksybenzaldehyd (12,2 g, 100 mmol) ogNaOH (4,0 g, 100 mmol) i etanol (100 ml).
Blandingen ble gradvis varmet opp i 25 minutter til refluksog rrjrtved refluks temperatur i 6 ti mer og 20 mi nutter. Reaksj onsblandi ngen ble f i Itrert og deretter konsentrert ved redusert trykk som ga 4-(3-fluor-benzyloksy)benzaldehyd (23,43 g)som et gult fast residie. Diklormetan (250 ml) ble tilsatt til residiet, det ulrjselige materi al et f i I trert og den resul terende I rjsni ngen konsentrert under redusert try k k som ga 4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd sometgultfaststoff, i 80,4% utbytte. Produktet harGC renhetp3 91,6(areal %, seEksempel 16A) ogetinnholdav3-(3-fluorbenzyl)-4-(3fluorbenzyloksy)benzaldehyd (Va) p3 0,13vekt% bestemt med GC (seEksempel 16B).
14.2 Fremstilling av (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (Ia) ogdens metansulfonat salt (Ic)
14.2. a) Fremgangsm3te i I. Med. Chem., 1998, 41, 579, fremgangsm3te A
(S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (Ia) fremstilles ved omsetning av4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (10 mmol), fremstilt som beskrevet i Eksempel14.1.a., og L-alaninamid hydroklorid (1,37 g, 11 mmol) fulgt av reduksjon medNaBHsCN (0,50 g, 8 mmol). Etter opparbeiding av reaksjonsblandingen og rensing med flash kromatografi ble (S)-2[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylami no] propanamid isolert somhvittfaststoff i 68,7% utbytte. Produktet har HPLC renhet p3 96,2 (areal %, se
Eksempel 17A) og et innhold av (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid(Ila) p3 0,15vekt% (se Eksempel 17B).
En blanding av (S)-2[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (1,50 g, 4,96mmol) og etylacetat(40,2 ml) ble varmet opptil 50éC til en klar Irjsning bleoppn3dd. Metansulfonsyre (0,53 g, 5,51 mmol) ble til satt under rrjring i 15 minutter til Irjsningen og den resulterende heterogene blandingen ble avkjrjlt under rrjring til 20éC i Irjpet av 90 mi nutter. E tter 30 mi nutter ved 20éC bl e det faste stoffet saml et opp ved f i I treri ng, vasket med etylacetat (6 ml) og trjrket ved 50éC ved redusert trykk i 15 ti mer som ga (S)-2[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonat(Ic) som et hvittfaststoff i et 96,1% utbytte. Produktet har HPLC renhet 98,6 (areal %, se Eksempel 17A) og et innhold av (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonat(IIc) p3 0,10vekt% bestemt med HPLC (se Eksempel 17B).
14.2.b) Fremgan£sm3te i I. Med. Chem., 1998, 41, 579, fremgan£sm3te A
(S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (Ia) fremstilles i henhold tileksempel 14.2.a fra 4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (10 mmol), fremstilt sombeskreveti eksempel 14.1.b„ og L-alaninamid hydroklorid (1,37g, 11 mmol) fulgt avreduksjon med NaBH3CN(0,50 g, 8 mmol).
(S)-2[4-(3-fI uorbenzyl oksy)benzylamino] propanami d (Ia), oppn3 s som hvitt faststoff i66,5% utbytte. Produktet har H PLC renhet p3 88,5 (areal %, se E ksempel 17A) og et innhold av (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid(Ila) p3 0,064 vekt% bestemt med HPLC (se Eksempel 17B). (S)-2-[4-(3fluorbenzyloksy)benzylamino] propanamid (Ia) omdannes til det korresponderende metansulfonatet(Ic) i et 88,9% utbytte ved behandling med metansulfonsyre i henhold til Eksempel 14.2.a. Produktet haren HPLC renhet p3 97,7 (areal %, se Eksempel 17A) og et innhold av (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonat(IIc) p3 0,05 vekt% bestemt med HPLC (se Eksempel 17B).
EKSEMPEL 15
Fremstilling av (S)-2-[4-(2-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (ralfinamid.Ib) metansulfonat (Id) i henhold til fremgangsm3tene beskrevet i litteraturen
15.1 Fremstilling av 4-(2-fluorbenzvloksv)benzaldehyd (IVb)
15.1. a) F remgangsm3 te i Eksempel la i US 6,335,354 62
4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (IVb) fremstilles i henholdtil Eksempel 14.1.a) fra2-fluorbenzylklorid (14,3 g, 98 mmol), 4-hydroksybenzaldehyd (15,1 g, 123 mmol),K2CO3 (51 g, 369 mmol), Nal (500 mg, 3,3 mmol), etanol, 75 mL.
BI andi ngen hol des ved refI uks i 12 ti mer. E tter opparbei di ng av reaksj onsbl andi ngen blir4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd opprPddi 75% utbytte som en gul olje.Produktet har GC renhet p3 92,1 (areal %, se E ksempel 16A) og et innhold av 3-(2fluorbenzyl)4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd p3 0,25 vekt% bestemt med G.C. (seEksempel 16B).
15.1. b) Fremgangsm3te i I. Agric. Food Chem, 27, 4,1979
4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (IVb) fremstilles i henholdtil Eksempel 14.1.bfra2fluorbenzylklorid (18,0 g, 123 mmol), 4-hydroksy-benzaldehyd (15,3 g, 125 mmol),NaOH (5,0 g, 12 mmol) og etanol (125 mL).
BI andi ngen varmes opp i 25 mi nutter ti I ref I uks og hol des ved refI uks temperatur under rrjri ng i 12 ti mer.
Etter opparbeiding av reaksj onsbl andi ngen i henholdtil Eksempel 14.1.bblir4-(2fl uorbenzyl oksy)benzaldehyd opprPdd som et gult faststoff, i 90,0% utbytte. Produktet harGC renhetp3 90,4(areal %, seEksempel 16A) ogetinnholdav3-(2-fluorbenzyl)-4(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd (Vb) p3 0,14vekt% bestemt med G.C. (se Eksempel16B).
15.2 Fremstilling av (S)-2-[4-(2-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (Ib) ogdens metansulfonat salt (Id)
15.2. a) Fremgangsm3te i |. Med. Chem, 1998, 41, 579, fremgangsm3te A
(S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy) benzyl ami no] propanamid (Ib) fremstil les ved3 frjlgefremgangsmåten i Eksempel 14.2.avedanvendelseav4-(2fluorbenzyloksy)benzaldehyd (10 mmol, fremstilt som i Eksempel 15.1a) istedenfor4(3-fl uorbenzyl oksy) benzal dehyd.
(S)-2[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid oppn3s i 67,3% utbytte som ethvitt faststoff. Produktet har en H PL C renhet p3 86,7 (areal %, se E ksempel 17A) og et innhold av (S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid(IIb) p3 0,22 vekt% bestemt med H PL C (se E ksempel 17B).
En blanding av (S)-2[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (1,50 g, 4,96mmol) og propan-2-ol (10,5 mL) varmes opptil 50éC og holdes ved dennetemperaturen tiI en klar Irjsning oppn3s. Metansulfonsyre(0,48g, 5,01 mmol) tilsettes under rrjring i Irjpetav 15 minutter.
Den heterogene blandingen blir deretter avkjrjlt under rrjring til 20éC i Irjpetav 2 timer. E tter 1 ti me ved 20éC bl i r det faste stoffet oppn3 dd ved fi Itreri ng, trjrket ved redusert trykk som gir (S)-2[4-(2-fIuorbenzyloksy)benzylamino] propanamid metansulfonat somhvitt faststoff i 89,1% utbytte. Produktet har en HPLC renhet p3 96,9 (areal %, se Eksempel 17A) og et innhold av (S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2
fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonat(Ild) p3 0,14vekt% bestemt med HPLC (se Eksempel 17B).
15.2. b) F remgangsm3 te i I .Med. Chem. 1998, 41, 579, F remgangsm3 te A
(S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (Ib) fremstilles i henhold tilEksempel 14.2.bved anvendelse av 4-(2-fl uorbenzyl oksy) benzal dehyd (10 mmol,fremstilt i henhold til Eksempel 15.1.b) istedenfor 4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd.
(S)-2-[4-(2-fIuorbenzyloksy)benzylamino]propanamid opprPs som et hvitt faststoff i
58,8% utbytte. Produktet har en H PL C renhet p3 83,8 (areal %, se E ksempel 17A) og et
innhold av (S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid(Ilb) p3 0,15 vekt% bestemt med HPLC (se Eksempel 17B).
(S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (Ib) omdannes til detkorresponderende metansulfonatet (Id) i et 89,4% utbytte som et hvitt faststoff. Produktet har en HPLC renhet p3 95,2(areal %, seEksempel 17A) ogetinnholdav(S)2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid metansulfonat p30,11 vekt% bestemt med HPLC (se Eksempel 17B).
EKSEMPEL 16A
GC bestemmelse av 4-(3-fluorbenzvloksv)benzaldehyd og4-(2fluorbenzvloksv)benzaldehyd renhet.
Testfremstilling
L rjs opp cirka 100 mg av prrjven i 10 ml metylenklorid.
K romatografiske beti ngelser
Den kromatografiske fremgangsnrPten utfrjres ved anvendelse av:
- en damputfelt silica kapillhjr kolonne 60 m lang og 0,32 mm indre diameter.RTX 35(35% difenyl-65% dimetyl polysiloksan) Filmtykkelse= 0,25 i m;
- heli um som bbjrer gass ved et trykk p3 150 kPa;
- en splitt strrjm p3 25 ml/mi n;
- i nj ektor temp. 290éC ;
- detektor (FID) temp. 290éC ;
med frjlgende temperatur program:
Tid (min)
T emperatur (éC)
Hastighet (éC/mi n)
K ommentar
0-5
Isoterm
5-11
150' 240
Linehjrgradient
11-19
Isoterm
19-20,7
240' 290
Linehjrgradient
20,7-40
Isoterm
Fremgangsmåte
Injiser 1 =1 av testpreparatet Avles kromatogrammet og beregn produktrenhet ved areal prosent beregning.
U renhet i denti fi kasj on
4-(3-f I uorbenzyloksy)benzal dehyd (IV a):
Retensjonstider:
4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd retensjonstid er cirka 17.
4-hydroksybenzaldehyd relativ retensjonstid er cirka 0,52.
4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd relativ retensjonstid er cirka 0,98.
4-(4-fluorbenzyloksy)benzaldehyd relativ retensjonstid er cirka 1,01.4-benzyloksybenzaldehyd relativ retensjonstid er cirka 1,02.
3- (3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd relativ retensjonstid er cirka 1,78.
4- (2-f I uorbenzyloksyjbenzal dehyd (IV b):
Retensjonstider:
4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd retensjonstid er cirka 17.
4-hydroksybenzaldehyd relativ retensjonstid er cirka 0,53.
4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd relativ retensjonstidercirka 1,02.
4-(4-fluorbenzyloksy)benzaldehyd relativ retensjonstid er cirka 1,03.4-benzyloksybenzaldehyd relativ retensjonstid er cirka 1,04.
3- (2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksyjbenzaldehyd relativ retensjonstid er cirka 1,81.
EKSEMPEL 16B
GC bestemmelse av innholdet av 3-(2-fluorbenzvl)-4-(2-fluorbenzvloksy)benzaldehyd (Vb) i 4-(2-fluorbenzyloksy) benzaldehyd (IVb) og 3-(3-fluorbenzyl)
4- (3-fluorbenzvloksv)benzaldehyd (Va) i 4-(3-fluorbenzvloksv)benzaldehyd (IVa)
Den kjente relaterte substansen i forbindelse med 4-(2-fluorbenzyloksyjbenzaldehyd er3-(2-fIuorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehydet og for 4-(3-fIuorbenzyloksyjbenzal dehydet er 3-(3-fI uorbenzyl)-4-(3-fI uorbenzyl oksy) benzal dehydet. Bestemmel senutfrjres i henhold til frjlgende betingelser:
Indre standard I nsni ng
Fremsti11 en 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd Irjsning med konsentrasjon 1,5 mg/ml imetylenklorid (IS).
Referansel nsni ng for 3-(2-fl uorbenzyl)-4-(2-fl uorbenzyl oksy) benzal dehydbestemmelsen i 4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehydet
Vei inn nrjyaktig cirka 20 mg av 3-(2-fIuorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksyjbenzaldehydreferansestandarden og 20 mg 4-(2-fl uorbenzyl oksy)benzaldehyd referansestandarden ien 20 ml volumetrisk kolbe, Irjs opp og fortynn til volum med fortynningsmiddel; overfrjr 500 =L av denne Irjsningen til en 5 ml volumetrisk kolbe, tilsett 500 =L av IS I rjsni ng og fortynn ti I vol um med fortynni ngsmi ddel som gi r en I rjsni ng som i nnehol der 3-(2-f I uorbenzyl )-4-(2-fl uorbenzyl oksy) benzal dehyd og 4-(2
fl uorbenzyloksy)benzaldehyd ved cirka 100 =g/mL (som korresponderer til cirka 0,10%).
Referansel rjsni ng for 3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fl uorbenzyl oksy) benzal dehyd bestemmelsei 4-(3-fl uorbenzyl oksy)benzal dehydet:
Innvei nrjyaktig cirka20 mg 3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehydreferansestandarden og 20 mg 4-(3-fl uorbenzyl oksy)benzaldehyd referansestandarden ien 20 ml volumetrisk kolbe, Irjs opp og fortynn til volum med fortynningsmiddel; overfrjr 500 =L av denne Irjsningen til en 5 ml volumetrisk kolbe, tilsett 500 =L IS I rjsni ng og fortynn ti I vol um med fortynni ngsmi ddel som gi r en I rjsni ng som i nnehol der 3-(3-fl uorbenzyl )-4-(3-fl uorbenzyl oksy) benzal dehyd og 4-(3-fl uorbenzyl oksy)benzaldehyd ved cirka 100 =g/mL ( som korresponderer tiI cirka 0,10%).
T estl rjsni ng:
Innvei nrjyaktig cirka 500 mg av testprodukt i en 5 ml volumetrisk kolbe, tilsett 500 =L IS I rjsni ng, I rjs opp og fortynn ti I vol um med fortynni ngsmi ddel som gi r en I rjsni ng som har kjent konsentrasjon p3 cirka 100 mg/ml.
K romatografiske betingelser:
Den kromatografiske fremgangsmåten utfrjres ved anvendelse av:
- Kolonne: en damputfeltsilica kapillhjr kolonne RTX 35 (35% difenyl-65%di metyl polysiloksan) 60 m lang, 0,32 mml.D., filmtykkelse0,25 =m;
- Bhjrer (helium) ved trykk p3 150 kRa;
- S pl i tt strrjm 25 ml /mi n;
- I nj ektor temp. 290éC ;
- D etektor (FID) temp. 290éC ;
- T emperatur program: 0- 5 mi n i soterm ved 150éC ,5-11 mi n I i nehj r fra 150éC ti I240éC ved en hastighet p3 15éC/min, 11-19 min isoterm ved 240éC, 19-21 minlinebjr fra 240éC til 290éC ved en hastighet p3 30éC/min, 21-40 min isoterm ved290éC;
- Fortynningsmiddel: metylenklorid
- Injeksjonsvolum 1 =L.
Fremgangsmåte:
Injiser bl i ndprrjve (fortynningsmiddel), referanselrjsning, testlrjsning og avles kromatogrammene.
I referansekromatogrammet verifiser at
4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd retensjonstid er cirka 18 min;
3- (2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd relativ retensjonstid er cirka 1,7eller
4- (3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd retensjonstid er cirka 18 min;
3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehyd relativ retensjonstid er cirka 1,7
3,4,5-trimetoksybenzaldehyd (IS) relativ retensjonstid er cirka 0,7
Beregn prosentinnholdav 3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzaldehyd i 4-(2fluorbenzyloksy)benzaldehydet som undersrjkes eller til 3-(3-fluorbenzyl)-4-(3fluorbenzyloksy)benzaldehydet i 4-(3-fluorbenzyloksy)benzaldehydet undersrjkt vedi ndre standard beregni ng.
Verdien for kvantifiseringsgrensen (LOQ) for (3-(2-fluorbenzyl)-4-(2fluorbenzyloksy)benzaldehyd og til 3-(3-fluorbenzyl)-4-(3fluorbenzyloksy)benzaldehyd er 0,005 vekt%. Verdien til deteksjonsgrensen (LOD) for begge vurderte urenheter er 0,0025 vekt%.
EKSEMPEL 17A
H PLC bestemmelse av renhet av (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlamino1propanamid (safinamid. Ia), dens metansulfonat (Ic), (S)-2-[4-(2-fluorbenzvloksy)benzylaminolpropanamid (ralfinamid. Ib) og dens metansulfonat (Id).
F rjlgende kromatografisk fremgangsnrPte er egnet for b3 de den frie formen (Ia, Ib) og metansulfonat saltet (Ic, Id) til produktene.
Fortynni ngsmiddel
Mobil fase.
T estl nsni ng
Vei inn nrjyaktig cirka 25 mg produkt i en 25 ml volumetrisk kolbe, Irjs opp i og fortynn til volum medfortynningsmiddel for3 gi en Irjsning som har kjent konsentrasjon p3 cirka 1,0 mg/ml.
Kromatografisk betingelse
Den kromatografiske fremgangsnrPten ble utfrjrt ved anvendelse av:
- K ol onne: Waters Symmetry C 8,150x4,6 mm, 5 rp
- Deteksjon: UV 220 nm;
- K ol onne temperatur: 30éC
- mobilfase: 40% Irjsemiddel A + 10% Irjsemiddel B + 50% Irjsemiddel C, sominneholder 1,0g/l natrium oktansulfonat;
Irjsemiddel A: buffer Irjsning = KH2PO4 0,05M;
Irjsemiddel B: acetonitril;
Irjsemiddel C: metanol;
- isokratisk el ueri ng, kj rjretid: 60 mi nutter;
- strrjmni ngshasti ghet: 1,0 ml /mi n;
- injeksjonsvolum: 10 ni.
FremgangsnrPte
Injiser testl rjsningen, avles kromatogrammet og beregn produktrenhet ved areal prosent beregni ng.
(S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylaminolpropanamid (safinamid) og identifikasjon avrelaterte urenheter
Retensjonstid: (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid retensjonstid er cirka 5,5 min.(S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propionsyre relativ retensjonstid er cirka0,73.
(S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid relativretensj onsti d er ci rka 4,08.
(S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (ralfinamid) og identifisering avrelatert urenhet
Retensjonstid: (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid retensjonstid er cirka 5,5 min.(S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propionsyre relativ retensjonstid er cirka0,73.
(S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid relativretensj onsti d er ci rka 4,08.
EKSEMPEL 17B
H PLC bestemmelse av (S)-2-[3-(2-fluorbenzvl)-4-(2-fluorbenzvloksy)benzylaminolpropanamid (fri base, Ilb og metansulfonat. Ild) i (S)-2-[4-(2fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (fri base. Ib og metansulfonat. Id) og av (S)-2-[3-(3-fluorbenzvl)-4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid (fri base.Ila og metansulfonat, lic) i (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlaminolpropanamid(fri base. Ia og metansulfonat, Ic)
Bestemmelse av (S)-2-[3-(2-fIuorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamidet(fri base og metansulfonat) i (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (fri base og metansulfonat) prrjver og av (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3fIuorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (fri base og metansulfonat) i (S)-2-[4-(3fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (fri base og metansulfonat) prrjver utfrjres i henhold til frjlgende betingelser:
R eferansel nsni ng f or (S) -2- [3-( 2-fl uorbenzyl )-4-(2-f I uorbenzy I oksy) benzyl ami nol propanamid bestemmelsen i (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylaminolpropanamidet:Vei inn nrjyaktig cirka30 mg(S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonat referansestandard og 20 mg (S)-2-[4-(2fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid referansestandard i en 50 ml volumetrisk kolbe, Irjs opp og fortynn til volum med fortynningsmiddel; fortynn 1,0 ml av denne Irjsningen til 20 ml med fortynningsmiddel (1. fortynning); fortynn 1,0 ml av den siste Irjsningen til 20 ml med fortynningsmiddel (2. fortynning) som gir en Irjsning som inneholder 2-[3-(2-fl uorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzylami no] propanamid (ci rka0,12%) ved cirka 1,20 =g/mL og (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamidmetansulfonat ved cirka 1,00 =g/mL (cirka 0,10%).
R eferansel rjsni ng f or (S) -2- [3-( 2-fl uorbenzyl )-4-(2-fl uorbenzy I oksy) benzyl ami no] propanamid metansulfonat bestemmelsen i (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonatet
Vei nrjyaktig inn cirka 30 mg (S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonat referansestandard og 20 mg (S)-2-[4-(2fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonat referansestandard i en 50 ml volumetrisk kolbe, Irjs opp ogfortynn til volum med fortynningsmiddel; fortynn 1,0 ml av denne Irjsningen til 20 ml med fortynningsmiddel (1. fortynning); fortynn 1,0 ml av den siste Irjsningen til 20 ml med fortynningsmiddel (2. fortynning) for3 gi en Irjsning som i nnehol der 2- [3-(2-fI uorbenzyI)-4-(2-fI uorbenzyl oksy) benzylami no] propanami d(cirka 0,15% som metansulfonsyre salt) ved cirka 1,20 =g/mL og (S)-2-[4-(2fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonatved cirka 1,00 =g/mL (cirka 0,10%).
R eferansel rjsni ng for (S) -2- [3-(3-f I uorbenzyl )-4-(3-fl uorbenzy I oksy) benzyl ami no] propanamidet i (S)-2-[4-(3-fI uorbenzyl oksy)benzylami no] propanami detVei inn nrjyaktig cirka 24 mg av (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid referansestandard og 20 mg (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid referansestandard i en 50 ml volumetrisk kolbe, Irjs opp og fortynn til volum med fortynningsmiddel; fortynn 1,0 ml av denne Irjsningen til 20 ml med fortynningsmiddel (1. fortynning); fortynn 1,0 ml av den siste Irjsningen til 20 ml med fortynni ngsmi ddel (2. fortynni ng) som gi r en I rjsni ng som i nneholder 2-[3-(3fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (cirka 0,12%) ved cirka
1,20 =g/mL og(S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino] propanamid metansulfonatved cirka 1,00 =g/mL (cirka 0,10%).
R eferansel nsni ng for (S) -2- [3-(3-f I uorbenzyl )-4-(3-f I uorbenzy I oksy) benzyl ami nol propanamid metansulfonateti (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino1 propanamidmetansulfonatet
Vei inn nrjyaktig cirka24 mg(S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid referansestandard og 20 mg (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonat referansestandard i en 50 ml volumetrisk kolbe, Irjs opp og fortynn til volum med fortynningsmiddel; fortynn 1,0 ml av denne Irjsningen til 20 ml med fortynningsmiddel (1. fortynning); fortynn 1,0 ml av den siste Irjsningen til 20 ml med fortynningsmiddel (2. fortynning) som gir en Irjsning som inneholder 2-[3-(3-fl uorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylami no] propanamid (ci rka0,15% as metansulfonsyre salt) ved cirka 1,20 =g/mL og (S)-2-[4-(3
fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonatved cirka 1,00 =g/mL (cirka 0,10%).
T estl rjsni ng:
Vei inn nrjyaktig cirka 25 mg av testproduktet i en 25 ml volumetrisk kolbe, Irjs opp og fortynn ti I vol um med fortynni ngsmi ddel som gi r en I rjsni ng som har kjent konsentrasjon p3 cirka 1,0 mg/mL.
K romatografiske beti ngelser:
Den kromatografiske fremgangsrrPten utfrjres ved anvendelse av:
- Kolonne: Waters Simmetry C8 150 x 4,6 mm, 5 ~ eller ekvivalent
- Kolonnetemperatur: 30éC
- Mobil fase: blanding av 40% Irjsemi ddel A: 10% Irjsemiddel B: 50% I rjsemiddel
C, som inneholder 1 g/l natrium oktansulfonat
Irjsemiddel A: buffer Irjsning 0,05M KH2PO4;
Irjsemiddel B: acetonitriI;
Irjsemiddel C: metanol;
- isokratisk eluering;
- kjrjretid: 60 min;
- strrjmni ngshasti ghet: 1,0 ml /mi n;
- deteksjon: UV 220 nm;
- injeksjonsvolum: 100 =1;
- fortynni ngsmi ddel: mobi I fase.
Fremgangsmåte:
Injiser blindprrjve(fortynningsmiddel), referanselrjsning, testlrjsning og avles kromatogrammene.
I referansekromatogrammetverifiser fnlgende system egnethets parametere: (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid retensjonstid er cirka 5,2minutter;
USP kjennemerke for (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid toppen er iomr3 det mel I om 0,8 og 1,5;
(S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid relativretensj onsti d er ci rka 5,1.
eller
(S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid retensjonstid er cirka 5,5minutter;
USP kjennemerke for (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid toppen er iomr3 det mel I om 0,8 og 1,5;
(S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy) benzyl ami no] propanamid relativretensj onsti d er ci rka 4,1.
J uster mobi I fasen for3 oppn3 system egnethet
Beregn prosent innholdet (S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (fri base og metansulfonat) i det undersr|kte(S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamidet(fri base og metansulfonat) prrjveneogtil (S)-2-[3-(3fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (fri base og metansulfonat)i det undersrjkte (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (fri base ogmetansulfonat) prrjvene ved ekstern standard beregning.
Verdien til kvantifiseringsgrensen (LOQ) for (S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2fluorbenzyloksy) benzyl ami no] propanamid ogfor(S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid i det korresponderende (S)-2-[4-(2fl uorbenzyloksy)benzylami no] propanamidet og (S)-2-[4-(3-fl uorbenzyloksy)benzyl ami no] propanami det er 0,004 vekt%.
Verdien for kvantifiseringsgrensen (LOQ) for (S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonatet og for (S)-2-[3-(3fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid metansulfonatet i detkorresponderende (S)-2-[4-(2-fl uorbenzyloksy) benzyl ami no]propanamidmetansulfonatet og (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylami no] propanamidmetansulfonatet er 0,005% basert p3 vekt Verdien til deteksjonsgrensen for alle de vurderte urenhetene er 0,001 vekt%.
EKSEMPEL 18
H P L C bestemmelse av (S)-2-[4-(2-fIuorbenzyloksy)benzylami no] propanamid(ralfinamid) metansulfonat (Id) enantiomerisk renhet
Den enantiomeriske renhet til prrjven evalueres med HPLC. Bestemmelsen utfrjres i henhold til frjlgende:
Standard I nsni ng 1:
Lrjs opp cirka 5,3 mg (R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamidmetansulfonat referansestandard i 25 mL mobilfase.
Standard I rjsni ng 2:
L rjs opp cirka 8,0 mg (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamidmetansulfonat referansestandard og 0,2 mL standard Irjsning 1 i 50 mL mobilfase.
K onsentrasj onen av (R)-2-[4-(2-fI uorbenzyl oksy) benzylami no] propanamidmetansulfonatet er cirka 0,5% beregnet med hensyn til konsentrasjonen av (S)-2-[4-(2f I uorbenzyl oksy) benzyl ami no] propanami d metansul f onatet
T estl nsni nger 1 og 2:
I duplikat I rjs opp cirka 8,0 mg av testproduktet i 50 mL av mobil fasen.
K romatografiske betingelser:
- Kolonne: Chiralpak WH 250mmx4,6mm, I.D. 5mm;
- kol onne temperatur: 45éC ;
- mobilfase: 0,25 mM CuSGMnrjyaktig vekt cirka 40 mgCuSCUi 1000 mLvann)/MeOH 60/40;
- isokratisk eluering;
- strrjmni ngshasti ghet: 1,0 mL /mi n;
- deteksjon: UV 230 nm;
- injeksjonsvolum: 10 ni;
- kjrjretid: 15 minutter.
Fremgangsmåte:
Analyser blindprrjve (mobilfase) en gang, standard Irjsning 2 ganger, testlrjsninger 1 og
2 en gang og verifiser at:
- for standard injeksjonene er RSD% for(R)-2-[4-(2
fluorbenzyloksy)benzylamino] propanamid metansulfonat tilstede mindre enn 2,0%;
- b3 de for standard og prrjvel rjsni nger er for hver i nj eksj on hovedtopp prosentarealet mel lom gjennomsnittsverdien 5 0,1%.
Beregn (R)-2-[4-(2-fl uorbenzyl oksy) benzyl ami no] propanamid metansulfonat innholdet(prosent areal) som middelverdi av de to bestemmelsene.
Retensjonstider:
(S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid retensjonstid er cirka 5,7 min.(R)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid relativ retensjonstid er cirka 1,7.
EKSEMPEL 19
H PLC bestemmelse av (S)-2-[4-(3-fluorbenzvloksv)benzvlamino]propanamid(safinamid) metansulfonat (Ic) enantiomerisk renhet
Den enantiomeriske renheten av prrjven evalueres med H PLC. Bestemmelsen finner sted i henhold til frjlgende betingelser:
Test Irjsning:
L rjs opp ci rka 10 mg av testprrjve i 10 mL mobi Ifase.
K romatografiske beti ngelser:
- K ol onne: C hi ral pak W H 250mm x 4,6mm, I. D. 10mm;
- kol onne temperatur: 50éC ;
- mobilfase: 0,25 mM CuSCU;
- isokratisk eluering;
- strrjmni ngshasti ghet: 1,0 mL /mi n;
- deteksjon: UV 200 nm;
- injeksjonsvolum: 10 ni;
- kjrjretid: 30 minutter.
Fremgangsmåte:
Injiser testl rjsningen og beregn enantiomer topp responsene som areal prosent (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid retensjonstid er cirka 9,2 min.(R)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid relativ retensjonstid er cirka 1,9min.
EKSEMPEL 20
Cytokrom P450 undersnkelse
Inhibering av de fem viktigste Cytokrom P450 isoformene(CY P1A2, CY P2C9,
CY P2C19, CY P2D6 og CY P3A4), involvert i legemiddel metabolisme, ble m3 It ved anvendel se av spesifi kke substrater som bl i r fl uorescerende etter CY P metabol i sme (Gentest Kit undersrjkelse).
Forbindelser ble testet i en 96-brrjnns plate som inneholder inkuberings/NADPHregenereringsbuffer. Spesifikke humane rekombinante isoenzymer og substrater ble ti I satt og i nkubert ved 37éC i 15 mi nutter for CY Pl A 2/C E C, 40 mi nutter for CY P2E1/MFC, 45 minutter for CY P2C9/MFC og 30 minutter for de andre CY P450.
De spesifikke substratene var frjlgende: 3-cyano-7-etoksycoumarin (CY P2C19 ogCY P1A2), 7-metoksy-4-trifluormetylcoumarin (CY P2C9), 3[2(N,N-dietyl-Nmetylamino)etyl]-7-metoksy-4-metylcoumarin (CY P2D6), benzylfenylcoumarin(CY P3A4).
Platene ble avlest p3 en V ictor plateavleser (Perkin E Imer) ved passende emisjon/eksitasjon brjlgelengder, ogIC50(konsentrasjon inhibering ved 50% enzym aktivitet) bestemt Resultatene er rapportert i Tabell 1 og 2.
EKSEMPEL 21
Cytotoksisitetsundersnkelse i human neuroblastom cellelinjeSH-SY-5Y
Ved tid null ble cellenes3 dd ved IJOVcm2 i 96-brrjnns plateri DMEM vekstmedium +10% varme inaktivert FBS + 2 mM l-glutamin + 100 U/mL " 100 ng/mLpeni ci 11 i n/streptomyci n.
E tter 72 ti mer ved underkonfl uent vekstfase bl i r mediet fj ernet og cel lene i nkubert i 24 timerved37éC i 180 ni neurobasal medium + 2 mM l-glutamin (LifeTechonologies)med eller uten testforbindelser (20 ni, minst 5 konsentrasjoner i triplikat).
Ved slutten av inkuberingen blir 20 ni A lamar Blue fargestoff (A lamarBlueT Assay K i t, P romega) di rekte ti I satt ti I cel I emedi et
F i re ti mer senere bl i r cytotoksi si teten bestemt ved3 m31 e f I uorescensen ved 530 nm eksitasjon og 595 nm emisjon ved anvendelse av Tecan Spectrafluor plateavleser.
Frjr og ved slutten av behandlingen blir kulturene overv3ket mikroskopisk medet Olympus IX 70 i nvertert lys mi kroskop ti I passet en Image A nalyzer (Image Pro Pl us, 5.1) for3 evaluere den cellulhjre morfologien.
Resultatene er angitt i Tabell 1 som konsentrasjon som induserer 50% drjdelighet.
EKSEMPEL 22
HERG strnmi transfekterteCHO cellelinjer
Inhi beringen av H E RG strrjm ble testet i C H O cel ler som stabi It uttrykker rekombi nant HERG kanal.
For3 evaluere effekten av testforbindel sene p3 HERG strrjmmer ble cellene satt klemmer p3 ved-80 Mv, depolarisert tiI 0 mV i 5 sekunder som muliggjrjr aktivering avHERG strrjm og repolariseres til -50 mV i Irjpet av 5 sekunder som muliggjrjr HERGhalestrrjm og deaktivere. Denne fremgangsnrPten gjentas ved en frekvens p3 0,06 Hz. Strrjm amplituden etter repolarisering (HERG halestrrjm) rrPlesfrjr og etter eksponeri ng for testforbindel sen.
Inhibering av strrjm beregnes som forskjell mellom amplituden til HERG halestrrjm amplitude m3 It ved slutten av ekstern bad perfusjon periode og H E RG halestrrjm m3 It ved slutten av testforbindelse perfusjon periode (n3 r likevekt effekt n3s) delt med kontroll HERG halestrrjm.
Legemiddel konsentrasjon-inhibering kurver oppn3sved3 plottetoniske blokkeringerversus legemiddel konsentrasjoner. Dose-respons kurver til passes de toniskeblokkeringsdata, i henhold til den logistiske ligningen: y = A2+(A 1 -A2)/[1 +(x/ICso)p].Al og A 2 er fikserte verdi er p3 0 og 1 som korresponderer ti I 0 og 100% strrjm inhibering, x er legemiddel konsentrasjon, IC50 er legemiddel konsentrasjonen som resulterer i 50% strrjm inhibering og p er den korresponderende helningsfaktoren. Resultatene er rapportert i Tabel 11.
EKSEMPEL 23
Maksimal elektrosjokk test (MES) p3 mus
Maksimal elektrosjokk testen (M ES) anvendes ofte ved screening av anti-epileptiskelegemidler i gnager modeller.
Dyr og apparatur: Hannkjrjnn GDI mus som veier 25 g ble anvendt. FremgangsnrPten beskrevet av White et al. (White H.S., WoodheadJ .H„ Franklin M.R., Swinyard E.A. ogWolfH.H. Antiepileptic Drugs(1995) 4. utg.: 99-110, Raven Press, Ltd., NewYork)blefulgt EnUgo B asi le el ektrokonvul si v generator (M odel ECT UNIT 7801) ble anvendt for3 levere en elektrisk stimul us ti Istrekkelig til3 gi en baklem tonisk ekstensor respons hos minst 97% av kontrolldyr. Stimulusen ble levert intra-auraltgjennom klemme elektroder p3 mus (0,7 sekunder av et 40 mA sjokk, med en puls tog p3 80 Hz som har en puls varighet p3 0,4 ms). Den akutte effekten til forbindelsene administrert intraperitonealt eller oralt 15-60 minutter frjr MES induksjon ble undersrjktog sammenlignet med en vehikkel kontrollgruppe. Ti mus ble studert per gruppe. Fullstendig suppresjon av baklem tonisk ekstensor komponent av anfall ble tatt som tegn p3 antikonvulsant aktivitet
Forbindelsene i frjlge oppfinnelsen ble administrert oralt eller intraperitonealt ved doser p3 3’30 mg/kg.
Resultatene er uttrykt i Tabell 3 og 4 som % beskyttelse.

Claims (8)

Patentkrav
1.
Hrjy renhetsgrad safinamid (a) eller ralfinamid (b) el ler et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre, hvori den respektive urenheten (S)-2-[3-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid (Ila) eller(S)-2-[3-(2-fluorbenzyl)-4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid (II b)
nh2
o
F
o
(Hb)
(Ha)
eller et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre som er lavere enn 0,03% (basert p3 vekt) for bruk ved behandling av henholdsvis (a) epilepsi, Parkinsons sykdom, A lz hei mers sykdom, depresjon, rastlrjs ben syndrom og migrene eller (b) smertetilstander som inkluderer kronisk og neuropatisk smerte, migrene, bipolare forstyrrelser, depresjoner, kardiovaskulhjre, inflammatoriske, urogenitale, metabolitiske og gastrointestinale forstyrrelser under betingelser som ikke blir interferert med cytokromenetil CY P450 systemet, shjrlig CY P3A4, CY P2D6, CY P2C19, CY P2C9 og ikke fremviser H E RG kanal blokkerende egenskaper hos pasienter som er klassifisert som d3 rlige metaboliserere (PM) eller hos pasienter som samtidig tar andre legemidler som er kjent for3 reagere i nnbyrdes med cytokromene ti I CY P450 systemet og/el ler er kjent for3 ha HERG kanal blokkerende egenskaper.
2.
Hrjy renhetsgrad safinamid eller ralfinamid eller et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre for behandling ifrjlge krav 1, hvori den farmasrjytisk akseptabel syren er metansulfonsyre og innholdet av den respektive urenheten med formel (Ila) eller (Ilb) som saltet med metansulfonsyre er lavere enn 0,01% (basert p3 vekt).
3.
F armasrjytisk formulering, karakterisert ved at den inneholder hrjy renhetsgrad safinamid eller ralfinamid eller et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre ifrjlge krav 1.
4.
Farmasrjytiskformuleringifrjlgekrav3, karakteri sert v e d at den farmasrjytisk akseptable syren er metansulfonsyre og i nnhol det av den respektive urenheten med formel (Ila) eller (IIb) som saltet med metansulfonsyre er lavere enn 0,01% (basert p3 vekt).
5.
Farmasrjytiskformuleringifrjlgekrav3, karakteri sert ved atden inneholder ett el ler flere ytterligere aktive midleri tilleggtil hrjy renhetsgrad safinamid eller ralfinamid eller et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre hvori innholdet av den respektive urenheten med formel (Ila) eller (Ilb) eller et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre er lavere enn 0,03% (basert p3 vekt).
6.
Farmasrjytiskformuleringifrjlgekrav5, karakteri sert v e d at den farmasrjytisk akseptable syren er metansulfonsyre og i nnhol det av den respektive urenheten med formel (Ila) eller (Ilb) som saltet med metansulfonsyre er lavere enn 0,01% (basert p3 vekt).
7.
Farmasrjytisk formulering som inneholder hrjy renhetsgrad safinamid eller et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre ifrjlge et hvilket som helst av kravene 5 og 6, karakterisert ved at det ytterligere aktive mi dl et er en dopamin agonist og/eller levodopa og/eller en katekol-O-metyltransferase (COMT)inhibitor.
8.
Farmasrjytisk formulering som inneholder hrjy renhetsgrad ralfinamid eller et salt derav med en farmasrjytisk akseptabel syre ifrjlge et hvilket som helst av kravene 5 og 6, karakterisert ved at det ytterligere aktive midlet er s gabapentin eller pregabalin eller et farmasrjytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
NO20171916A 2006-06-19 2017-11-30 Høy renhetsgrad 2-[4-(3- og 2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamider for bruk som medikamenter og farmasøytiske formuleringer inneholdende slike. NO342644B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06012565 2006-06-19
PCT/EP2007/005105 WO2007147491A1 (en) 2006-06-19 2007-06-08 Process for the production of 2- [4 - ( 3- and 2-flu0r0benzyl0xy) benzylamin0] propan amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20171916A1 NO20171916A1 (no) 2009-01-16
NO342644B1 true NO342644B1 (no) 2018-06-25

Family

ID=37101658

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20090231A NO342018B1 (no) 2006-06-19 2009-01-14 Fremgangsmåte for fremstilling av 2-[4-(3- og 2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamider
NO20171916A NO342644B1 (no) 2006-06-19 2017-11-30 Høy renhetsgrad 2-[4-(3- og 2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamider for bruk som medikamenter og farmasøytiske formuleringer inneholdende slike.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20090231A NO342018B1 (no) 2006-06-19 2009-01-14 Fremgangsmåte for fremstilling av 2-[4-(3- og 2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamider

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8076515B2 (no)
EP (2) EP2474521B1 (no)
JP (2) JP5240476B2 (no)
KR (2) KR101410291B1 (no)
CN (2) CN103284984B (no)
AR (1) AR061510A1 (no)
AU (1) AU2007263328C1 (no)
BR (1) BRPI0712936B8 (no)
CA (1) CA2653012C (no)
CY (2) CY1115951T1 (no)
DK (2) DK2474521T3 (no)
EA (2) EA017123B1 (no)
ES (2) ES2602069T3 (no)
HK (1) HK1130245A1 (no)
HR (2) HRP20150136T1 (no)
HU (1) HUE030233T2 (no)
IL (1) IL195294A (no)
LT (1) LT2474521T (no)
MX (2) MX342698B (no)
NO (2) NO342018B1 (no)
NZ (2) NZ572798A (no)
PL (2) PL2474521T3 (no)
PT (2) PT2474521T (no)
RS (2) RS53824B1 (no)
SI (2) SI2029524T1 (no)
TW (2) TWI412512B (no)
WO (1) WO2007147491A1 (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1658062B1 (en) * 2003-08-25 2010-02-17 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
EA017123B1 (ru) * 2006-06-19 2012-10-30 Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. Способ получения 2-[4-(3- и 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов
HUE036232T2 (hu) * 2007-12-11 2018-06-28 Newron Pharm Spa Eljárás nagy tisztasági fokú 2-[4-(3- vagy 2-fluorbenziloxi)-benzilamino]- propánamidok elõállítására
EP2314569A1 (en) 2009-10-22 2011-04-27 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
EA021389B1 (ru) * 2010-04-27 2015-06-30 Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. Способ получения метансульфонатных солей ралфинамида или их r-энантиомеров
WO2014086704A1 (en) 2012-12-03 2014-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted isoxazole amide compounds as inhibitors of stearoyl-coa desaturase 1 (scd1)
US9475757B2 (en) 2013-05-03 2016-10-25 Council Of Scientific & Industrial Research Synthesis of anti-Parkinson agent
CN104292128A (zh) * 2014-07-01 2015-01-21 南京正科制药有限公司 一种沙芬酰胺晶型a
JP6466109B2 (ja) * 2014-09-09 2019-02-06 東ソー・ファインケム株式会社 ２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
CN105017060B (zh) * 2015-07-03 2017-06-16 南京正大天晴制药有限公司 一种沙芬酰胺新晶型及其制备方法
CN113072436A (zh) * 2015-07-24 2021-07-06 上海医药集团股份有限公司 一种苄基芳基醚的制备方法
CN105061245A (zh) * 2015-08-25 2015-11-18 成都维恒医药科技有限公司 一种高纯度沙芬酰胺的制备方法
CN106220525A (zh) * 2016-07-31 2016-12-14 合肥远志医药科技开发有限公司 一种工业化沙芬酰胺甲磺酸盐的制备方法
CN106336363B (zh) * 2016-08-22 2018-10-30 上海医药集团股份有限公司 一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型c及其制备方法
CN106565521B (zh) * 2016-08-24 2019-03-08 浙江美诺华药物化学有限公司 (s)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺及其盐的制备方法
CN106596828B (zh) * 2016-12-15 2018-09-25 扬子江药业集团有限公司 一种甲磺酸沙芬酰胺有关物质的检测方法
CN107271600B (zh) * 2017-07-28 2019-01-25 成都百裕制药股份有限公司 一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛中异构体杂质含量的检测方法
CN107857713A (zh) * 2017-11-23 2018-03-30 江苏恒盛药业有限公司 一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型
CN107759487A (zh) * 2017-11-23 2018-03-06 江苏恒盛药业有限公司 一种沙芬酰胺盐酸盐及其一种晶型以及制备方法
WO2019167085A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of (s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl]amino propanamide methanesulfonate
US11111208B2 (en) 2019-06-17 2021-09-07 RK Pharma Solutions LLC Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate
US11225457B2 (en) 2019-08-06 2022-01-18 Medichem, S.A. Process for preparing safinamide
CN111122736B (zh) * 2019-12-30 2021-03-12 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法
CN113214097B (zh) * 2020-01-21 2022-08-30 厦门大学 治疗阿尔茨海默病的化合物
CN112028754A (zh) * 2020-06-17 2020-12-04 浙江美诺华药物化学有限公司 一种甲磺酸沙芬酰胺中间体的制备方法
CN114088830B (zh) * 2021-11-10 2022-09-23 石家庄四药有限公司 一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛中异构体的检测方法
CN116008439B (zh) * 2023-02-20 2023-10-27 山东绿叶制药有限公司 一种检测2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类化合物或其盐中杂质的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990014334A1 (en) * 1989-05-25 1990-11-29 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. N-PHENYLALKYL SUBSTITUTED α-AMINO CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
WO2004066987A2 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
WO2005102300A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. α-AMINOAMIDE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF RESTLESS LEGS SYNDROME AND ADDICTIVE DISORDERS

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
EP0974351A3 (en) * 1998-04-24 2000-12-13 Jouveinal Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage
BR0109706A (pt) 2000-03-31 2003-02-04 Euro Celtique Sa Aminopiridinas e seus usos como anticonvulsivantes e bloqueadores dos canais de sódio
PT1423168E (pt) 2001-09-03 2006-05-31 Newron Pharm Spa Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
US20040209960A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-21 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channell modulators
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
TW200507850A (en) * 2003-07-25 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
EP1658062B1 (en) 2003-08-25 2010-02-17 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
EP1524267A1 (en) 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
CN101018546B (zh) 2004-09-10 2013-06-12 纽朗制药有限公司 作为钠和/或钙通道选择性调节剂的(卤代苄氧基)苄氨基-丙酰胺类
EP1870097A1 (en) 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
EA017123B1 (ru) * 2006-06-19 2012-10-30 Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. Способ получения 2-[4-(3- и 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов
HUE036232T2 (hu) 2007-12-11 2018-06-28 Newron Pharm Spa Eljárás nagy tisztasági fokú 2-[4-(3- vagy 2-fluorbenziloxi)-benzilamino]- propánamidok elõállítására
CN101903021B (zh) 2007-12-19 2012-11-14 纽朗制药有限公司 用于治疗精神病的α-氨基酰胺衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990014334A1 (en) * 1989-05-25 1990-11-29 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. N-PHENYLALKYL SUBSTITUTED α-AMINO CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
WO2004066987A2 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
WO2005102300A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. α-AMINOAMIDE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF RESTLESS LEGS SYNDROME AND ADDICTIVE DISORDERS

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CATTABENI F, "RALFINAMIDE", IDRUGS, CURRENT DRUGS LTD, GB, PAGE(S) 935-939 (2004-10), ISSN 1369-7056, Dated: 01.01.0001 *
N.E.MEALY ET AL, "Neurologic Drugs", DRUGS OF THE FUTURE, (2002), vol. 27, no. 9, pages 879 - 915, Dated: 01.01.0001 *
STUMMANN T C ET AL, "The anti-nociceptive agent ralfinamide inhibits tetrodotoxin-resistant and tetrodotoxin-sensitive Na<+> currents in dorsal root ganglion neurons", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, AMSTERDAM, NL, (20050314), vol. 510, no. 3, ISSN 0014-2999, pages 197 - 208, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5240476B2 (ja) 2013-07-17
SI2474521T1 (sl) 2016-12-30
PT2474521T (pt) 2016-11-10
MX342698B (es) 2016-10-10
KR101491541B1 (ko) 2015-02-09
JP2013139446A (ja) 2013-07-18
KR20140027563A (ko) 2014-03-06
NZ595737A (en) 2013-04-26
EA201101308A1 (ru) 2012-02-28
PT2029524E (pt) 2015-03-09
CA2653012C (en) 2014-08-05
SI2029524T1 (sl) 2015-03-31
BRPI0712936B1 (pt) 2021-02-23
AU2007263328C1 (en) 2012-09-06
JP5795342B2 (ja) 2015-10-14
CY1115951T1 (el) 2017-01-25
EP2029524B1 (en) 2014-11-26
CN103284984A (zh) 2013-09-11
BRPI0712936A2 (pt) 2012-12-18
NO20171916A1 (no) 2009-01-16
US20120157712A1 (en) 2012-06-21
US8278485B2 (en) 2012-10-02
HUE030233T2 (en) 2017-04-28
EA025326B1 (ru) 2016-12-30
CN103284984B (zh) 2016-08-03
DK2474521T3 (en) 2016-10-31
KR101410291B1 (ko) 2014-06-20
RS53824B1 (en) 2015-06-30
DK2029524T3 (da) 2015-02-23
HRP20150136T1 (en) 2015-03-13
NO342018B1 (no) 2018-03-12
CN101472880A (zh) 2009-07-01
BRPI0712936B8 (pt) 2021-05-25
TW200815322A (en) 2008-04-01
NO20090231L (no) 2009-01-16
IL195294A (en) 2015-03-31
EA200970028A1 (ru) 2009-06-30
LT2474521T (lt) 2016-11-25
HRP20161456T1 (hr) 2016-12-16
KR20090021392A (ko) 2009-03-03
PL2029524T3 (pl) 2015-04-30
MX2008015704A (es) 2009-01-09
CN101472880B (zh) 2013-04-24
AU2007263328A2 (en) 2009-02-19
EP2474521A1 (en) 2012-07-11
RS55464B1 (sr) 2017-04-28
IL195294A0 (en) 2009-08-03
WO2007147491A1 (en) 2007-12-27
TWI412512B (zh) 2013-10-21
US8076515B2 (en) 2011-12-13
HK1130245A1 (en) 2009-12-24
AU2007263328A1 (en) 2007-12-27
JP2009541232A (ja) 2009-11-26
TWI393700B (zh) 2013-04-21
ES2527437T3 (es) 2015-01-26
US20090156678A1 (en) 2009-06-18
EP2474521B1 (en) 2016-08-10
CA2653012A1 (en) 2007-12-27
NZ572798A (en) 2011-11-25
PL2474521T3 (pl) 2017-01-31
AR061510A1 (es) 2008-09-03
EA017123B1 (ru) 2012-10-30
AU2007263328B2 (en) 2012-03-22
TW201313662A (zh) 2013-04-01
CY1118113T1 (el) 2017-06-28
ES2602069T3 (es) 2017-02-17
EP2029524A1 (en) 2009-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342644B1 (no) Høy renhetsgrad 2-[4-(3- og 2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamider for bruk som medikamenter og farmasøytiske formuleringer inneholdende slike.
AU2008334778B2 (en) Process for the production of 2-[4-(3- or 2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides with high purity degree
JP2009541232A5 (no)