TWI393700B - 製造高純度２-〔４-（３-及２-氟苄氧）苄胺基〕丙醯胺之方法 - Google Patents

製造高純度２-〔４-（３-及２-氟苄氧）苄胺基〕丙醯胺之方法 Download PDF

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Description

製造高純度2－[4－(3－及2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之方法
本發明係關於一種以高產率及相當高之鏡像異構及化學純度製造(S)－2－[4－(3－氟苄氧)－苄胺基]丙醯胺(即沙芬醯胺(safinamide)(Ia))及(S)－2－[4－(2－氟苄氧)－苄胺基]丙醯胺(即羅芬醯胺(ralfinamide)(Ib))及其鹽的新穎方法。
此方法亦由於可大量生產而相當有用。
沙芬醯胺(NW－1015、FCE－26743A、PNU－151774E)係一種鈉通道阻斷劑、鈣通道調節劑、單胺基氧化酶B(MAO－B)抑制劑、麩胺酸釋放抑制劑及多巴胺代謝調節劑。
沙芬醯胺適用於治療CNS病症，尤其係癲癇、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、憂鬱症、肢體不安(restless legs)症候群及偏頭痛(WO 90/14334、WO 04/089353、WO 05/102300、WO 04/062655)。
羅芬醯胺(NW－1029、FCE－26742A、PNU－0154339E)係一種適用於治療包括慢性疼痛及神經性疼痛之疼痛症狀、偏頭痛、雙極性病症、憂鬱症、心血管、發炎、泌尿生殖器、代謝及胃腸病症的鈉通道阻斷劑(WO 99/35125、WO 03/020273、WO 04/062655、WO 05/018627、WO 05/070405、WO05/102300、WO 06/027052)。
現經發現根據先前技藝中所述之方法大規模地製備沙芬醯胺及羅芬醯胺會包含兩種不期望的雜質，即分別為(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIa)及(S)-2-[3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIb)及其鹽，尤其係各別的甲磺酸鹽(IIc)及(IId)。
此事實由於以上所指之兩雜質之相當高的毒性而尤其重要。
許多的候選藥物由於因不期望雜質所致之對人類代謝或毒性的未預見作用而於臨床試驗中失敗，因此，於早先的臨床前期中將此等雜質除去係相當重要且極度需要。
在臨床前階段中，可使用經充分建立之活體外檢定法群組，諸如與藥物代謝酶的交互作用、細胞毒性、代謝穩定性及輪廓譜、薄膜滲透性、內在廓清率及人類快速延遲性 整流性鉀通道(ether-a-go-go)相關基因(HERG)通道阻斷等等，評估新穎化合物的「可藥性(drugability)」。
細胞色素(Cytochrome)P450(CYP 450)系統係用於親脂性外生性物質(xenobiotics)(包括藥物、致癌物、及環境污染物)之代謝的主要酶系統。CYP 450係一種存在於許多組織中，但在肝臟中以最高濃度存在之含血基質、與薄膜結合的多酶系統。在人類肝臟中，據估計存在15至20種不同的外生性物質代謝CYP 450形式。迄今為止已在哺乳動物中確認出超過14種CYP基因家族。儘管現有的高同源性(homology)，但廣泛的研究顯示各CYP家族及亞族於外生性物質代謝作用中扮演不同的角色。三種CYP家族CYP1、CYP2及CYP3佔人類肝微粒體CYP的約70%，其中CYP3佔大約30%。此等CYP主要負責大多數市售藥物的代謝。
CYP1家族包含數個成員，包括CYP1A1、CYP1A2及CYP1B1，且其參與對乙醯胺基酚(acetaminophen)、氯丙咪嗪(clomipramine)及丙咪嗪(imipramine)的代謝作用。
CYP2家族包含數個亞族，包括CYP2A、CYP2B、CYP2C、CYP2D及CYP2E。CYP2C亞族包含至少七個成員。CYP2C9負責異丁苯丙酸(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、甲糖寧(tolbutamide)及托拉塞米(torsemide)的代謝。CYP2C19係代謝安定(diazepam)及奧美拉唑(omeprazole)的主要同功酶。CYP2D6經證實負責代謝超過30%的市售藥物，包括抗抑鬱藥及心血管及精神抑制藥物。
在CYP3家族中，已於人類肝臟中確認出三種同功異構型(isoforms)。經確認人類CYP3A4係藥物代謝中之最重要的同功異構型。迄今為止，由CYP3A4所催化之代謝作用係接近50%市售藥物的主要排除途徑。
由於CYP3A4及CYP2D6兩者於藥物代謝中之重要性，其通常會參與藥物間的交互作用，且已分別經確認有數種臨床上使用之化合物為此等CYP 450同功異構型的有效抑制劑，諸如剋菌寧(ketoconazole)、特芬那定(terfenadine)、紅黴素、雙氯苯咪唑(miconazole)、萘心安(propanolol)及奎尼丁(quinidine)。此對此等藥物之用途產生明顯的限制。
再一問題在於由非抗心律失常藥物作用所引起猝死的副作用，其係醫藥工業及健康管理當局所面臨的主要藥理安全顧慮。近年來有至少五種暢銷藥物(阿斯特米挫(astemizole)、含吲哚(sertindole)、特芬那定、西塞普(cisapride)、格帕沙星(grepafloxacin))由於有猝死的報告而被自市場撤除。在所有情況中，併發長QT症候群(LQTS)-一種心肌再極化的異常，其特徵在於心電圖中QT間期的延長-作為「尖端扭轉性室性心動過速(torsades de pointes)」(一種可自發地退化成心室纖維顫動且導致猝死的多型性心室心搏過速)的前置因子。先天性LQTS可回溯至數種導致鈉通道、及兩種不同鉀通道之缺陷的可能突變：快速作用延遲整流器(IKr )及緩慢作用延遲整流器(IKs )。重要地，實質上與藥物暴露相關之心臟動作電位之延長期間的每種情況(後天性LQTS)皆可追蹤至一種特異的機構：心臟中IKr 電流的阻斷。此作為在QT間期結束時之第3期再極化之主要貢獻者的電流由四聚體(tetrameric)孔隙所傳導，其中個別的次單位由HERG所編碼。藉由阻斷被廣泛視為係藥物誘發之QT延長之主要原因的HERG K＋ 通道，早期偵測具有此不良副作用之化合物已成為醫藥工業中的一重要目的。
具有藥物代謝酶(尤其係CYP 450酶)之強烈抑制作用及HERG通道阻斷性質的化合物有極高機率具有毒性，且其之發展在早期階段即必須停止。
如表1所示，作為甲磺酸鹽(IIc及IId)的雜質(IIa及IIb)於μM及次μM範圍的CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9及HERG電流中強烈地抑制，且其與使用本發明方法合成得之具高純度的沙芬醯胺甲磺酸鹽(Ic)及羅芬醯胺甲磺酸鹽(Id)相比具高度的細胞毒性。
表2顯示關於使用利用本發明之新穎方法合成得之高純度沙芬醯胺及羅芬醯胺甲磺酸鹽分別與在0.3%之雜質IIc及IId存在下利用相同方法獲得之沙芬醯胺及羅芬醯胺之細胞色素CYP3A4之抑制作用的比較結果(IC50 )。
當將0.3%之雜質IIc及IId添加至高純度沙芬醯胺及羅芬醯胺甲磺酸鹽時，在兩種情況中皆觀察到對CYP3A4之IC50 的顯著降低，意謂雜質會促成酶活性的強烈抑制作用。
如表3所示，雜質(IIc)自3 mg/kg ip開始使於老鼠最大電休克(MES)試驗中之死亡數增加而無任何藥理活性(即受到保護防止抽搐)。
表4報告當於最大電休克試驗(MES)中以10及20 mg/kg經口投與雜質IId時，若與相同劑量的羅芬醯胺甲磺酸鹽比較，其並未保護老鼠防止其抽搐。
基於所有此等資料，存在於分別利用WO 90/14334中所述及由Pevarello等人於J.Med.Chem,1998,41,579－590中所述之方法合成得之沙芬醯胺及羅芬醯胺中之雜質IIc及IId於活體外顯現一些不利特徵，諸如細胞毒性、CYP 450之一些同功異構型的強烈抑制作用、HERG通道阻斷及於癲癇之「活體內」模型中無保護活性。
CYP的其中一重要態樣係在不同族群間的變化。藥物代謝中的變化於臨床研究中極具重要性。已在不同的人種族群間，且甚至在相同人種族群中的不同個體間展現CYP3A4及CYP2D6之酶活性的顯著變化。於個體間之CYP活性的差異視不同的同功酶而顯著地改變。於不同個體之CYP表現值的變化會導致藥物代謝的變化。更重要地，多態性(polymorphism)亦會導致具較低或較高酶活性的CYP酶變異，而導致藥物代謝之變化。CYP2D6多態性係於藥物代謝中經過充分研究的主題。在臨床研究中，最先於抗高血壓及抗癲癇藥物之代謝中發現個體間的顯著變異。CYP2D6代謝藥物之排除於帶有缺陷CYP2D6對偶基因的個體中較為緩慢。將具有緩慢代謝作用的個體歸類為弱代謝者(PM)，同時將催化性合格的個體稱為強代謝者(EM)：於不同種族來源之人口中之PM表現型的發生率會有差異：有大約5至10%的白種人為PM表現型，但在亞洲族群中則僅有1%。CYP2C19係另一種具有臨床關聯性的重要多態性同功異構型。
將此等觀察列入考慮，不會干擾CYP450同功異構型(不抑制亦不誘導)的化合物在臨床實務中之藥物間交互作用的風險相當低，且可由醫師簡單且安全地處方。
特定而言，不會干擾CYP450系統之細胞色素的藥物尤其被指示用於治療性地治療被歸類為弱代謝者(PM)的個體或用於治療性地治療同時服用其他已知會與該細胞色素交互作用之藥物(諸如剋菌寧、特芬那定、紅黴素、雙氯苯咪唑、萘心安及奎尼丁)及/或已知具有HERG通道阻斷性質之藥物的病患。
根據一般臨床實務，沙芬醯胺及羅芬醯胺甲磺酸鹽(Ic及Id)通常係分為數個日劑量長時間投與有需要的病患。在待治療之疾病係為下列病症的治療應用中尤係如此：帕金森氏症、阿茲海默氏症及肢體不安症候群(使用沙芬醯胺)或慢性或神經性疼痛、心血管或發炎病症(使用羅芬醯胺)。雖然日劑量可根據病患的特定情況及需求而改變，但沙芬醯胺甲磺酸鹽日劑量通常可在10毫克/天至800毫克/天之範圍內，而羅芬醯胺甲磺酸鹽日劑量通常可在10毫克/天至1克/天之範圍內。在此等情況下，且考慮到以上所報告之資料，高度建議使沙芬醯胺及羅芬醯胺或其鹽之醫藥劑型中之雜質(IIa)及(IIb)或其鹽(尤其係甲磺酸鹽(IIc)及(IId))之含量維持地盡可能低，在任何情況中，分別相對於沙芬醯胺及羅芬醯胺或其鹽(尤其係甲磺酸鹽)之量低於0.03重量%，較佳低於0.01重量%。
由本發明人所進行的研究及實驗研究顯示根據先前技藝方法所製備得之沙芬醯胺及羅芬醯胺及與醫藥學上可接受之酸的各別鹽包含高於0.03重量%之一定量的各別雜質(IIa)及(IIb)或與醫藥學上可接受之酸的各別鹽，諸如(IIc)及(IId)。因此，上述產品不適用於安全的治療應用。特定言之，含有沙芬醯胺或羅芬醯胺或其與醫藥學上可接受之酸之鹽，且其中雜質(IIa)、(IIb)、及與醫藥學上可接受之酸之各別鹽相對於上述活性物質之含量不低於0.03重量%，較佳不低於0.01重量%的醫藥製劑不適合作為藥品。
在本說明書及申請專利範圍中，除非另作明確說明，否則以上所指出之界限值係要表示「活性物質」之以重量計的百分比比率，即相對於治療活性物質(Ia、Ib)之有效含量之生物活性雜質(IIa、IIb)的有效含量。
於本發明中所述之方法經由大大降低雜質而獲致具高化學純度及較安全生物分佈的產品。其他幾乎無法偵測得之雜質係衍生自包含在分別用於合成分別用於製備化合物(Ia)及(Ib)之4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa)及4－(2－氟苄氧)苯甲醛(IVb)中間體之市售3－氟苯甲氯及2－氟苯甲氯中之極少量的2－及4－氟苯甲氯及3－及4－氟苯甲氯。
根據本發明中所述之方法，沙芬醯胺及羅芬醯胺係以高產率及高純度獲得，其中沙芬醯胺及羅芬醯胺或其鹽(尤其係與甲磺酸之鹽)中之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIa)及(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIb)及其鹽(尤其係與甲磺酸之鹽)(一般稱為「二苄基衍生物」)的含量係低於或等於0.03重量%，較佳為0.01重量%。
本發明之方法目的自4－羥基苯甲醛開始，且包括以下三步驟：a)4－羥基苯甲醛與以下通式3－或2－F－C6 H4 －CH2 －Y之衍生物的O－苯甲基化，其中Y係脫離基(Cl、Br、I、OSO2 CH3 等等)；此O－苯甲基化係在對於O－烷基化具高度選擇性的條件下進行且產生高純度的4－(3－氟苄氧)苯甲醛及4－(2－氟苄氧)苯甲醛；b)L－丙胺醯胺、鹼或鹽與4－(3－氟苄氧)苯甲醛及4－(2－氟苄氧)苯甲醛的還原烷基化，其中該還原系統為氫氣及用於在結晶之後分別以相當高之鏡像異構及化學純度獲得沙芬醯胺及羅芬醯胺的不勻相催化劑；c)經由將分別於先前步驟中獲得之沙芬醯胺及羅芬醯胺鹽化而製備具有醫藥學上可接受之酸的沙芬醯胺及羅芬醯胺鹽。醫藥學上可接受之酸係，例如，選自硝酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、過氯酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸及水楊酸。
本發明之再一目的為提供具高純度之沙芬醯胺及羅芬醯胺或其與醫藥學上可接受之酸(較佳係甲磺酸)的鹽，尤其其中式(IIa)或(IIb)之各別二苄基衍生物或其與醫藥學上可接受之酸(例如，甲磺酸)之鹽的含量係低於0.03重量%，較佳低於0.01重量%(稱為「活性物質」)，其適合使用作為藥品。
此外，本發明之另一目的為提供包含沙芬醯胺或羅芬醯胺或其與醫藥學上可接受之酸(較佳係甲磺酸)之鹽作為活性藥劑的醫藥配方，其中各別的二苄基衍生物(IIa)及(IIb)或其與醫藥學上可接受之酸(例如，甲磺酸)之鹽相對於前述活性藥劑的含量係低於0.03重量%，較佳低於0.01重量%。此等新穎的醫藥配方既未經由應用關於沙芬醯胺及羅芬醯胺之藥物毒物知識亦未經由使用此等根據可於最新型技藝中取得之方法所製備得之活性藥劑而提出或達成。
因此，該等包含具前述高純度之沙芬醯胺或羅芬醯胺或其與醫藥學上可接受之酸(較佳係甲磺酸)之鹽的醫藥配方構成本發明之再一目的。
除了具有前述高純度之沙芬醯胺或羅芬醯胺或其與醫藥學上可接受之酸(較佳係甲磺酸)之鹽外，前述之醫藥配方可視需要包含一或多種額外的活性藥劑。
比方說，適用於附屬治療帕金森氏症或肢體不安症候群之新穎的醫藥配方除了具有前述高純度之沙芬醯胺或其與醫藥學上可接受之酸(較佳係甲磺酸)之鹽外，尚可包含一或多種諸如WO 04/089353及WO 05/102300中所述之附屬的帕金森氏症活性藥劑，較佳係多巴胺促效劑及/或左旋多巴及/或兒茶酚－O－甲基轉移酶(COMT)抑制劑。
作為再一實例，適用於治療疼痛症狀(包括慢性疼痛及神經性疼痛)、及偏頭痛之根據本發明的新穎醫藥配方除了具有前述高純度之羅芬醯胺或其與醫藥學上可接受之酸(較佳係甲磺酸)之鹽外，尚可包含再一活性藥劑諸如EP 1423168中所述之加巴潘丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之含高純度沙芬醯胺或羅芬醯胺之醫藥組成物可利用技藝中已知之習知程序製備得，例如經由將活性化合物與醫藥學上、治療上之惰性有機及/或無機載體材料混合。本發明之組成物可呈液態，例如，呈溶液、懸浮液、乳液之形態；或呈固態，例如，錠劑、口含錠、膠囊、貼片。
適用於製備本發明之組成物之適當的醫藥學上、治療上之惰性有機及/或無機載體材料包括，例如，水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、纖維素、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚烷二醇、環糊精及其類似物。本發明之醫藥組成物可經滅菌，且可在活性成分之外再包含熟悉技藝人士熟知之成分，諸如，比方說，防腐劑、安定劑、濕潤或乳化劑(例如，石蠟油)、二縮甘露醇單油酸酯、調整滲透壓之鹽、緩衝劑及其類似物。
本發明之再一目的為提供一種治療CNS病症(尤其係癲癇、帕金森氏症、阿茲海默氏症及肢體不安症候群)之方法，其包括向有此需要的病患投與有效量之高純度沙芬醯胺或其與醫藥學上可接受之酸(較佳係甲磺酸)之鹽，其中二苄基衍生物(IIa)或其與醫藥學上可接受之酸(較佳係甲磺酸)之鹽的含量係低於0.03重量%，較佳低於0.01重量%(稱為「活性物質」)。該方法包括經由向有此需要之病患投與有效量之前述之高純度沙芬醯胺，視需要並結合一或多種如WO 2004/089353中所述之帕金森氏症活性藥劑(諸如，比方說，多巴胺促效劑及/或左旋多巴及/或兒茶酚－O－甲基轉移酶(COMT)抑制劑)，而治療帕金森氏症或肢體不安症候群。
此外，本發明之再一目的為提供一種治療包括慢性疼痛及神經性疼痛之疼痛症狀、偏頭痛、雙極性病症、憂鬱症、心血管、發炎、泌尿生殖器、代謝及胃腸病症之方法，其包括向有此需要之病患投與有效量之高純度羅芬醯胺或其與醫藥學上可接受之酸(較佳係甲磺酸)之鹽，其中二苄基衍生物(IIb)或其與醫藥學上可接受之酸(較佳係甲磺酸)之鹽的含量係低於0.03重量%，較佳低於0.01重量%(稱為「活性物質」)。
前述方法包括利用高純度羅芬醯胺或其與醫藥學上可接受之酸(較佳係甲磺酸)之鹽，視需要結合加巴潘丁或普瑞巴林，而治療包括慢性疼痛及神經性疼痛之疼痛症狀、及偏頭痛。
 <先前技藝>
在WO 90/14334，及在Pevarello等人發表於J.Med.Chem.,1998,41 ,579－590中之論文中，描述一種用於製備苄氧－苄胺基－烷醯胺的三步驟方法：a)經由利用適當的苯甲氯將相應的4－羥基苯甲醛O－苯甲基化，而合成中間體4－苄氧苯甲醛；b)使用氰硼氫化鈉作為還原劑將α－胺基醯胺與4－苄氧苯甲醛還原烷基化，如下式所概略顯示 其中R尤其代表取代基3－F及2－F；R1 尤其代表取代基氫；R2 尤其代表取代基氫；R3 尤其代表取代基CH3 ；R4 及R5 兩者尤其代表取代基氫。
特定而言，就沙芬醯胺及羅芬醯胺之製備而言，還原烷基化係L－丙胺醯胺與4－(3－氟苄氧)苯甲醛及4－(2－氟苄氧)苯甲醛的還原烷基化，其分別如下式所示 在J.Med.Chem.(Pevarello等人),1998,41 ,579－590中，據報告自相應的(氟苄氧)苯甲醛起始，對於沙芬醯胺及羅芬醯胺甲磺酸鹽之製備的產率分別為45%及60%。
於WO 90/14334中與於以上引述論文中所述之方法相同，且其提供其中之亞胺烷基化及還原係於相同反應器中進行的一鍋(one－pot)系統。適當的醛係一次全部加至L－丙胺醯胺鹽酸鹽、氰硼氫化鈉、甲醇及粉狀分子篩之混合物中。
根據Pevarello等人，於Org.Prep.Proc.Int.1996,28 ,179－183中(其中描述利用還原烷基化之一些α－苄胺基醯胺衍生物的合成)，使用α－胺基醯胺之鹽酸鹽對於替代相應的亞胺形成亞銨離子而言相當重要，由於亞銨離子較與醛羰基更易與氰硼氫化鈉反應。
根據以上的著者，一鍋程序似乎可避免希夫(Schiff)鹼外消旋化的問題，且分子篩可加速反應(雖然產率差)。
氰硼氫化物係唯一利用的還原劑，且此選擇似乎係由於其之低反應性及其之選擇性(參見回顧「氰硼氫化鈉－一種有機官能基之高度選擇性還原劑」(Review“Sodium Cyanoborohydride－AHighly Selective Reducing Agent for Organic Functional Groups”)－C.F.Lane，Synthesis 1975,132－146)，其使得可在質子化希夫鹼與起始醛之間作區分。
於Pevarello等人之論文中所述之合成提供藉由管柱層析術來分離產物，隨後再藉由利用酸處理轉變為相應的鹽。其並未提供關於沙芬醯胺及羅芬醯胺兩者及/或其鹽之鏡像異構及/或化學純度的資訊。
於先前技藝中所述之方法有許多缺點，而限制其之大規模用途；以下列出該等缺點的一些實例：－生成氰化物；－生成難以自活性成分移除的硼衍生物；－使用物性會改變且昂貴的粉狀分子篩；－低產率；－於還原烷基化反應混合物中之低終產物濃度(約2－3%重量/體積)；－利用管柱層析術分離產物，當涉及透過化學合成大規模製備活性藥劑時，此被認為係麻煩且昂貴的純化方法。
此外，如於本說明隨後的實施例中所示，根據先前技藝中所述之方法獲得之產物包含相對於各別活性物質(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)高於0.03重量%之量的雜質(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)。此外，經顯示很難經由使用一般知曉的純化方法諸如自溶劑結晶或層析術而自終產物沙芬醯胺及羅芬醯胺或其鹽除去該等雜質，其在任何情況中皆意味產率的降低。
<4－(氟苄氧)苯甲醛中間體之合成>
根據已知之方法，用於合成沙芬醯胺及羅芬醯胺之氟苄氧－苯甲醛中間體係經由在鹼性介質中將4－羥基苯甲醛苯甲基化而獲得，即經由將作為兩可(ambident)親核劑之酚鹽苯甲基化產生兩種不同產物，即期望的O－烷基化衍生物和不期望的C－烷基化衍生物。
經有效地發現根據先前技藝所進行之4－羥基苯甲醛與3－氟苯甲氯的氟苯甲基化產生作為主要產物的4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa)以及衍生自在4－羥基苯甲醛之4－位次之羥基及3－位次之碳原子兩者之烷基化的3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛(Va)。同樣情況發生在根據以下流程之4－羥基苯甲醛與2－氟苯甲氯的氟苯甲基化：
L－丙胺醯胺與包含二－烷基化雜質之醛的還原烷基化產生亦包含各別之二－烷基化化合物、二苄基衍生物之雜質(無論係作為游離鹼(IIa)或(IIb)或鹽化化合物(較佳係與甲磺酸(IIc)或(IId)))的沙芬醯胺或羅芬醯胺終產物，如以下的流程所示：
可使用其他醫藥學上可接受之酸，例如，硝酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、過氯酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸及水楊酸，替代較佳的甲磺酸。
單－烷基化衍生物(沙芬醯胺或羅芬醯胺)及相應的二－烷基化雜質具有相似的化學－物理性質，且此使得難以利用傳統方法純化沙芬醯胺及羅芬醯胺。
再者，已知之方法有此等額外的缺點：1)使用低碳醇作為溶劑；在鹼性條件下，溶劑(例如甲醇)之本身可作為親核試劑，且與3－或2－氟苯甲氯產生特定量的甲基－氟苄基醚；2)只有在將醇系反應溶劑自反應混合物中除去後，才可利用不與水相混溶之有機溶劑萃取終產物。
現經發現經由使用前述的先前技藝方法，為獲得其中各別雜質(IIa)或(IIb)之含量低於0.03重量%之式(Ia)或(Ib)之終產物，需極度純化中間體4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa)或4－(2－氟苄氧)苯甲醛(IVb)，以降低式(Va)及(Vb)之各別雜質的含量。該純化較佳係經由使反應產物進行結晶，更佳係經由將可混溶的惰性有機非溶劑添加至粗製化合物(IVa)或(IVb)於惰性有機溶劑中之溶液中而進行。有機惰性溶劑較佳係選自芳族烴，及更佳係甲苯。可混溶的惰性有機非溶劑較佳係選自低碳脂族烴，更佳係正己烷。再一結晶程序可在於將前述之化合物(IVa)或(IVb)溶解至在回流下之熱溶劑(例如，環己烷或二(C3 －C4 )烷基醚，諸如二異丙基醚)中，隨後再使溶液於室溫(較佳於10－15℃)下冷卻，最佳係藉由添加純化合物(IVa)或(IVb)之純晶體而誘發結晶。
根據本發明之一態樣，現驚人地發現當式(IIIa)或(IIIb)之烷基化試劑(見以下的流程，其中F原子係在2或3位次，及Y係脫離基諸如，比方說Cl、Br、I、OSO2 CH3 、OSO2 C6 H4 －pCH3 等等)與4－羥基苯甲醛之間之反應係在相轉移條件下進行時，以高產率獲得相應的4－(氟苄氧)苯甲醛，且有相當低量值的C,O－雙－烷基化雜質。
此4-羥基苯甲醛於相轉移條件下的新穎氟苯甲基化可於固體/液體系統中(其中試劑及相轉移催化劑溶解於液態有機相中，且固相係由無機鹼或4-羥基苯甲醛鹽(可能係於原位自4-羥基苯甲醛及無機鹼本身所產生)所構成)，及於液體/液體有機/水性系統中(其中無機鹼溶解於水相中)進行。
一較佳的系統為固體/液體系統，其中該無機鹼較佳係選自Na2 CO3 、K2 CO3 、KOH、NaOH。
在液體/液體系統及固體/液體系統之兩種情況中使用於反應中的有機溶劑可為二烷基醚諸如，比方說，二-第三丁基醚、乙基-第三丁基醚，或芳族烴諸如，比方說，甲苯、乙苯、異丙苯及二甲苯。所有此等溶劑皆可經由蒸餾容易地回收。
所使用之相轉移催化劑可為第四銨或鏻鹽諸如，比方說，溴化四丁銨、溴化十四基三甲銨、溴化十六基三丁基鏻、氯化三辛醯基甲基銨(Aliquat)、氯化甲基三烷基(C8 -C10 )銨(Adogen)，其中溴化十四基三甲銨為較佳。
亦可使用低分子量之聚乙二醇作為相轉移催化劑，諸如，比方說，PEG-200(CAS 25322-68-3)或PEG-400(CAS 25322-68-3)。
相轉移催化劑之使用量係介於每莫耳之4-羥基苯甲醛0.02-1莫耳之間，較佳介於每莫耳之4-羥基苯甲醛0.1-1莫耳之間，由於在此等條件下，C,O-雙-氟苯甲基化雜質之產生量可低於0.03重量%，較佳等於0.01重量%或以下。
式(IIIa)或(IIIb)之烷基化試劑與4-羥基苯甲醛間之比係介於0.6與1.5之間，較佳之比係介於0.9與1.1之間。
反應溫度係在60℃與160℃之間，較佳的區間係在80℃與120℃之間。
反應時間一般係在4及8小時之間。
反應產率相當高，一般多於90%。
反應生產力(即反應混合物中之反應產物濃度)於所述之反應條件下相當高，一般多於或等於25%(重量/體積)。
<藉由α-胺基醯胺之還原烷基化合成沙芬醯胺及羅芬醯胺>
最新技藝將建議此領域中之專家α-胺基醯胺與4-(3-或2-氟苄氧)苯甲醛使用氫及不勻相催化劑作為還原劑的還原烷基化由於在試劑及終產物與還原條件間之不相容性，而應不適用於製備沙芬醯胺及羅芬醯胺。
事實上，熟知苯甲醛相當易還原為苯甲醇或甚至還原為相應的烴，且已知應用以進行利用氫及不勻相催化劑之還原烷基化的條件一般與用於使苯甲基系碳原子與雜原子像是氮或氧間之鍵(此種鍵存在於沙芬醯胺及羅芬醯胺兩者及其前驅體中)斷裂的條件相同。
事實上，苄系基團由於易引入及隨後經由催化還原移除，而常被使用作為酚或胺之保護基(參見「有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis) 」，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，1999，John Wiley & Sons,Inc.)。
在用於獲得沙芬醯胺及羅芬醯胺的還原烷基化中，可預期將生成許多副產物，將其中一些記述如下：
沙芬醯胺及羅芬醯胺藉由L－丙胺醯胺與4－(3－或2－氟苄氧)苯甲醛使用氫及不勻相催化劑作為還原系統之還原烷基化而以相當高產率及純度獲得之事實係本合成程序之驚人且創新的態樣。
此外，根據本程序所使用之反應條件可容易地應用於大量生產。
作為本發明目的之還原烷基化係以兩步驟進行：a)生成希夫鹼b)希夫鹼之催化還原
兩步驟可於相同反應器中(一鍋反應)，分離或不分離希夫鹼而連續進行，在兩種情況中皆有高產率。
在分離希夫鹼的情況中，應用於其生成的實驗條件可以高產率及相當純之形式以沈澱物形式獲得經分離的希夫鹼。
希夫鹼製備係適當地於有機質子性溶劑中進行，該溶劑必需對試劑及產物為惰性以及對亞胺系雙鍵之還原條件為惰性，諸如比方說，(C1 －C5 )低碳烷醇，較佳為甲醇、乙醇及異丙醇。
希夫鹼之生成必需完全，且其係於後續之催化還原步驟中具有高產率的相關因素。因此，在進行亞胺系雙鍵之還原前，將希夫鹼(VIa)及(VIb)分離較佳。
經分離的亞胺基化合物(VIa)及(VIb)係根據本發明分別用於製備沙芬醯胺及羅芬醯胺的有用中間體。
或者，可能希望經由在可導致亞胺基化合物(VIa)及(VIb)沈澱及使含有中間體亞胺基衍生物之懸浮液進行催化還原的條件下操作，而使亞胺烷基化反應完全。
L－丙胺醯胺(鹼或鹽)與4－(3－或2－氟苄氧)苯甲醛間之比可為1：1，但亦可有利地使用10%過量的L－丙胺醯胺。
L－丙胺醯胺可以游離鹼或以其之酸加成鹽引入。其較佳係以鹽，最佳係以鹽酸鹽，連同化學計量之量的鹼，較佳係第三胺諸如，比方說，三乙胺或二異丙基乙胺，一起引入反應混合物中。
在希夫鹼之製備中的反應溫度係在0℃與60℃之間，較佳在20℃與30℃之間。
反應時間係在1小時與15小時之間，較佳在4小時與6小時之間。
希夫鹼利用氫及不勻相催化劑之還原只有當希夫鹼之生成完全時才開始：若其在之前開始，則副反應會變得重要，有時會佔優勢，而導致產率及純度的損耗。更為重要地，此等副反應的其中之一會經由還原所選擇之(氟苄氧)苯甲醛的羰基，而導致生成苄系醇。
較佳的不勻相催化劑係負載於諸如，比方說，碳、氧化鋁及矽石(較佳為碳及氧化鋁)之惰性擔體上的鎳、銠、鈀或鉑催化劑，且其係以包括在4－(3－或2－氟苄氧)苯甲醛之2%與20%之間(較佳在5%與10%之間)的量使用。
鉑及鈀催化劑為最佳。
負載於活性碳上之鉑尤其在產率(其幾乎為定量)及選擇性兩方面得到優良的結果，由於只有亞胺系雙鍵被還原，而苄系碳原子與雜原子之間的鍵則維持不變。經發現沙芬醯胺及羅芬醯胺在還原反應條件下驚人地穩定，且此係工業製造大量沙芬醯胺及羅芬醯胺中的一重要元素，由於附隨的反應時間延長將不會損壞終產物。
利用濕的5% Pt/C(50%H2 O)，及尤其係利用Engelhard S.r.l.(義大利羅馬)之5% Pt/碳粉末得到最佳的結果。氫化反應一般係在介於1巴(bar)與10巴之間，較佳介於3巴與6巴之間的氫氣壓力下，及在介於10℃與70℃之間，較佳介於25℃與40℃之間的溫度下進行。
還原時間可根據溫度、壓力、濃度、擾動等等而自1小時變化至20小時，所有因素皆係熟悉技藝人士所熟知。
利用4－6小時之反應時間得到最佳的結果。於反應結束時，經由過濾回收催化劑，且將其再利用或再生：於減壓下蒸餾反應溶劑，將殘留物溶解於不與水相混溶的有機溶劑中，且經由以水洗滌而移除有機鹽。
經由利用蒸餾將最終粗製沙芬醯胺或羅芬醯胺溶解於其中之有機溶劑移除，而回收沙芬醯胺或羅芬醯胺。
隨後經由結晶純化粗製的沙芬醯胺或羅芬醯胺。結晶較佳係經由將可混溶的惰性有機非溶劑添加至式(Ia)或(Ib)之各別粗製化合物於惰性有機溶劑中之溶液中而進行。有機惰性溶劑較佳係選自芳族烴諸如苯、甲苯、二甲苯及乙苯及乙酸低碳烷基酯，及更佳係乙酸乙酯。可混溶的惰性有機非溶劑較佳係選自低碳脂族烴，諸如己烷及庚烷、及環己烷，更佳係正己烷。
隨後根據已知方法將鹼轉變為期望的鹽，尤其係將其轉變為具有適用於後續調配成使用作為藥品之醫藥製劑之物理/化學性質(穩定性、粒度測量、流動性等等)的甲磺酸鹽。
<實施例1>
經由相轉移催化作用製備經純化的4－(2－氟苄氧)苯甲醛(IVb) 使2－氟苯甲氯(5公斤，34.58莫耳)、4－羥基苯甲醛(3.9公斤，31.94莫耳)、碳酸鉀(4.3公斤，31.11莫耳)及溴化十四基三甲銨(0.41公斤，1.22莫耳)於甲苯(9.5公斤)中之混合物在攪拌及在氮氣下緩慢地達到回流溫度，且回流6小時。
隨後將溶液於室壓下濃縮，加入3公斤甲苯且餾除，並將此程序再重複一次。
隨後使不勻相混合物冷卻至室溫，及經由過濾除去固體。然後於減壓下除去殘留溶劑，且於油狀殘留物中加入1.2公斤之甲苯。將混合物加熱至約40℃，且加入數克之純4-(2-氟苄氧)苯甲醛作為晶種。
將不勻相混合物於35-40℃下攪拌15分鐘，且隨後於此溫度下在30分鐘內加入正己烷(9公斤)。於冷卻至0-5℃且在此溫度下再多攪拌1小時後，經由過濾收集固體且於減壓下乾燥而得6.5公斤(87.6%產率)之4-(2-氟苄氧)苯甲醛；熔點56.7℃(DSC，5℃/分鐘)。
經由使用39克(0.319莫耳)之4-羥基苯甲醛作為起始物料且遵循前述程序而以1：100之規模重複以上反應，僅除了於除去反應溶劑且將甲苯加至油狀殘留物中後，將所得混合物加熱至約30-35℃(而非40℃)，及於加入少量純4-(2-氟苄氧)苯甲醛作為晶種後，將不勻相混合物於30℃(而非35-40℃)下攪拌15分鐘，隨後再加入正己烷。
4-(2-氟苄氧)苯甲醛之產率為66.8克(90%)，熔點56.7℃(DSC，5℃/分鐘)，具有92.2(面積%，見實施例16A)之GC純度及0.01重量%之利用GC測得的3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苯甲醛含量(見實施例16B)。(*)當未另作明確說明時，於此及於以下實施例中所記述之產率係指莫耳產率。
1.1經由結晶進一步純化4-(2-氟苄氧)苯甲醛
於回流下在攪拌下將1公斤之根據實施例1中所述程序製備得之產物溶解於2公斤之二異丙基醚中。
使溶液於10－15分鐘內冷卻至50－55℃，且加入數克之純4－(2－氟苄氧)苯甲醛作為晶種。
使懸浮液於45－60分鐘期間內冷卻至10－15℃，且再多攪拌1小時。
最終經由過濾收集沈澱物，以冷的二異丙基醚(0.2公斤)洗滌，且於減壓下乾燥而得0.93公斤之具有99.8(面積%，見實施例16A)之GC純度及0.005重量%之根據實施例16B利用GC測得之3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛(Vb)含量的4－(2－氟苄氧)苯甲醛。
1.2經由相轉移催化作用(PTC)使用不同催化劑製備4－(2－氟苄氧)苯甲醛(IVb) 經由遵循實施例1之相同程序，但使用三種不同的相轉移催化劑，利用2－氟苯甲氯將4－羥基苯甲醛(0.39克)烷基化而製備得4－(2－氟苄氧)苯甲醛。
結果記述於下表4。
* Aliquat 336：氯化三辛醯基甲基銨** %Vb：3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛之含量(重量%)Vb之含量係根據實施例16B利用GC測定。
1.3經由相轉移催化作用(PTC)於二甲苯中製備4－(2－氟苄氧)苯甲醛(IVb) 經由根據實施例1之相同程序使4－羥基苯甲醛(0.39克)與2－氟苯甲氯反應，但以二甲苯取代甲苯作為溶劑，而以86.6%產率製備得4－(2－氟苄氧)苯甲醛，且利用GC(見實施例16B)測得之3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛的含量為0.02重量%。
1.4經由相轉移催化作用使用氫氧化鉀作為鹼製備4－(2－氟苄氧)苯甲醛(IVb) 經由根據實施例1之相同程序使4－羥基苯甲醛(0.39克)與2－氟苯甲氯反應，但使用氫氧化鉀(0.35莫耳)替代碳酸鉀，而以86.7%產率製備得4－(2－氟苄氧)苯甲醛，且利用GC(見實施例16B)測得之3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛的含量為0.51重量%。
此產物可進一步根據實施例1.1經由結晶而純化。
1.5經由相轉移催化作用使用2－氟苯甲溴製備4－(2－氟苄氧)苯甲醛(IVb) 經由根據實施例1之相同程序使4－羥基苯甲醛(15.6克)與2－氟苯甲溴(替代2－氟苯甲氯)反應，而以88.6%產率製備得4－(2－氟苄氧)苯甲醛，且利用GC(見實施例16B)測得之3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛的含量為0.07重量%。
<實施例2>
高純度(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(羅芬醯胺，Ib)之製備(一鍋反應) 於熱壓釜中裝入根據實施例1製備得之4－(2－氟苄氧)苯甲醛(2.0公斤，8.69莫耳)，隨後再於其中加入分開製備之L－丙胺醯胺鹽酸鹽(1.2公斤，9.63莫耳)及三乙胺(0.97公斤，9.63莫耳)於甲醇(9.5公斤)中之溶液。
將混合物於20－25℃下攪拌約1小時，然後於加入數克(S)－2－[4－(2－氟苄氧)亞苄胺基]丙醯胺作為晶種後，再多持續攪拌15分鐘。然後於20－25℃下於經攪拌的不勻相混合物中加入甲醇(1.6公斤)及濕(50% H2 O)Pt/C 5%(Engelhard cod.Escat 22,Engelhard S.r.l.,Rome,Italy)(0.28公斤)。
利用氮將空氣自熱壓釜中排除，然後於5.0巴下引入氫，且於氫化過程中將壓力維持於此值下。
於在30－35℃下5小時後，使反應混合物冷卻至15℃，及於加入甲醇(4.8公斤)且加熱至40－45℃後，過濾懸浮液且以甲醇(1.6公斤)洗滌固體。
於減壓下在約30℃下除去溶劑，且於20－25℃在冷卻下於攪拌下於殘留物中加入水(5公升)(由於水的添加係為放熱程序)。將不勻相混合物進一步冷卻至15－20℃，在此溫度下維持1小時然後過濾。將收集得的固體以冷水(4公升)洗滌且於減壓下乾燥得2.23公斤(85.0%產率)之羅芬醯胺，其根據實施例17A之方法測得之HPLC純度為98.8(面積%)，且根據實施例17B之方法利用HPLC測得之C,O－二烷基化(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺含量為0.01重量%。
2.1利用鈀催化劑製備高純度之(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ib) 根據實施例2之相同程序將5克根據實施例1製備得之4－(2－氟苄氧)苯甲醛及相應量之L－丙胺醯胺鹽酸鹽及三乙胺的混合物氫化，但使用濕(50% H2 O)Pd/C 10%替代濕(50% H2 O)Pt/C 5%，而以70%產率獲得(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ib)。
<實施例3>
高純度(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽(羅芬醯胺甲磺酸鹽，Id)之製備 將如實施例2中所述製備得之羅芬醯胺(2.8公斤，9.26莫耳)溶解於異丙醇(19.5公斤)中，且維持於65－70℃於攪拌下且於惰性大氣下。
於利用木炭(150克)處理及過濾後，於溶液中加入純羅芬醯胺甲磺酸鹽作為晶種，且於攪拌下及於50－55℃之溫度下於30分鐘內加入甲磺酸(900克，9.36莫耳)。然後使懸浮液於2小時內冷卻至15－20℃，且再多持續攪拌1小時。最後經由過濾收集固體，且於減壓下乾燥得3.59公斤(97.3%產率)之羅芬醯胺甲磺酸鹽。
所得產物之HPLC純度為99.8(面積%，見實施例17A)，且C,O－二烷基化(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽之含量為0.005重量%(見實施例17B)；利用DSC(5℃/分鐘)測得之熔點為240.6℃。
利用對掌性HPLC管柱測得之羅芬醯胺甲磺酸鹽的鏡像異構純度高於99.8(面積%，見實施例18)。
<實施例4>
於乙醇溶液中之經純化4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa)之製備 在攪拌下於室溫下，將1.8公斤之3－氟苯甲氯(1.80公斤，12.45莫耳)添加至4－羥基苯甲醛(1.52公斤，12.45莫耳)、碳酸鉀(1.72公斤，12.45莫耳)、碘化鉀(0.2公斤，1.20莫耳)於乙醇(13.0公斤)中之混合物中。
將混合物逐漸加熱至回流，然後於該溫度下維持6小時。
然後使反應混合物冷卻至25℃，將懸浮液過濾且以乙醇(1.0公斤)洗滌固體；將乙醇溶液結合然後於減壓下濃縮直至得到大約3.5公斤之殘留物為止。
於此殘留物中加入甲苯(5.0公斤)及水(1.7公斤)，將溶劑混合物劇烈攪拌30分鐘，及於分離水相後，於減壓下將有機層蒸發至乾而得粗製4－(3－氟苄氧)苯甲醛。
在攪拌下在20－25℃下於此溶解於2公斤甲苯中之產物中添加4－(3－氟苄氧)苯甲醛之晶種，然後於30分鐘內加入正己烷(3.8公斤)，並於攪拌下將混合物冷卻至0℃。
於2小時後，將固體過濾且以正己烷(1.3公斤)洗滌。於乾燥後，獲得2.6公斤(90.7%產率)之期望產物，其中氣相層析純度為99.9(面積%，見實施例16A)，且利用G.C.(面積%，見實施例16B)測得之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛含量為0.005重量%；利用DSC 5℃/分鐘測得之熔點為43.1℃。
<實施例5>
利用相轉移催化作用製備4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa) 使3－氟苯甲氯(5公斤，34.58莫耳)、4－羥基苯甲醛(3.9公斤，31.94莫耳)、碳酸鉀(4.3公斤，31.11莫耳)及溴化十四基三甲銨(0.41公斤，1.22莫耳)於甲苯(13.5公斤)中之混合物在攪拌及在氮大氣下緩慢地達到回流溫度，然後回流6小時。
將溶液於室壓下濃縮，然後加入3公斤甲苯且餾除。將此程序再重複一次。
隨後使不勻相混合物冷卻至室溫，及經由過濾除去固體。於減壓下除去殘留溶劑，然後將1.2公斤甲苯加至油狀殘留物。將混合物於20－25℃下攪拌，且加入數克之純4－(3－氟苄氧)苯甲醛作為晶種，然後再於此溫度下於30分鐘內加入正己烷(9公斤)。
於冷卻至0－5℃且在此溫度下再多攪拌1小時後，經由過濾收集固體且於減壓下乾燥而得6.5公斤(85%產率)，GC純度99.9(面積%，見實施例16A)，且3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛含量為0.008重量%(見實施例16B)。
5.1經由結晶進一步純化4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa) 於回流下在攪拌下將1公斤之根據實施例5製備得之4－(3－氟苄氧)苯甲醛溶解於2公斤之二異丙基醚中。
使溶液於10－15分鐘內冷卻至50－55℃，且加入數克之純4－(3－氟苄氧)苯甲醛作為晶種。
使懸浮液於45－60分鐘期間內冷卻至10－15℃，且再多攪拌1小時。
最終經由過濾收集沈澱物，以冷的二異丙基醚(0.2公斤)洗滌，且於減壓下乾燥而得0.95公斤之具有99.9(面積%，見實施例16A)之GC純度及低於0.005重量%之利用GC(見實施例16B)測得之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛含量的4－(3－氟苄氧)苯甲醛。
5.2經由相轉移催化作用使用3－氟苯甲溴製備4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa) 經由根據實施例5之相同程序使4－羥基苯甲醛(15.6克)與3－氟苯甲溴反應，但使用3－氟苯甲溴替代3－氟苯甲氯，而以86.1%產率製備得4－(3－氟苄氧)苯甲醛，其中利用GC(見實施例16B)測得之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛的含量為0.07重量%。
根據實施例5.1純化如此製得之4－(3－氟苄氧)苯甲醛，而產生97.3%產率之標題產物，其中利用GC(見實施例16B)測得之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛的含量為0.07重量%。
5.3經由相轉移催化作用使用3－氟苄基甲磺酸鹽製備4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa) 經由根據實施例5之相同程序使4－羥基苯甲醛(15.6克)與3－氟苄基甲磺酸鹽替代與3－氟苯甲氯反應，而以97.5%產率製備得4－(3－氟苄氧)苯甲醛，其中利用GC(見實施例16B)測得之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛的含量為0.45重量%。根據實施例5.1之程序進一步純化此產物。
<實施例6>
高純度(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(沙芬醯胺，Ia)之製備(一鍋反應) 於熱壓釜中裝入如於實施例4中製備得之4－(3－氟苄氧)苯甲醛(2.0公斤，8.69莫耳)，隨後再於其中加入分開製備之L－丙胺醯胺鹽酸鹽(1.2公斤，9.63莫耳)及三乙胺(0.97公斤，9.63莫耳)於甲醇(7.1公斤)中之溶液。
將混合物於20－25℃下攪拌1小時，及於加入數克(S)－2－[4－(3－氟苄氧)亞苄胺基]丙醯胺作為晶種後，再多持續攪拌15分鐘。然後於20－25℃下於經攪拌的不勻相混合物中加入甲醇(1.8公斤)及濕(50% H2 O)Pt/C 5%(Engelhard cod.Escat 22)(0.3公斤)。
利用氮將空氣自熱壓釜中排除，然後於5.0巴下引入氫。
於在30－35℃下5小時後，使混合物冷卻至15℃，加入甲醇(4.8公斤)且將混合物加熱至40－45℃；最後將固體濾除且以甲醇(1.6公斤)洗滌。
於減壓下在大約30℃下除去溶劑，然後將乙酸乙酯(23.0公斤)及水(18.0公斤)之混合物加至殘留物。於攪拌15分鐘後，將水相分離且以乙酸乙酯(7.0公斤)萃取。將收集得之有機相濃縮直至得到大約6.0公斤之殘留物為止。於此殘留物中加入正庚烷(10.8公斤)，且將混合物於20℃下攪拌約2小時。然後經由過濾收集固體且以正庚烷洗滌。
於在減壓下乾燥固體後，獲得2.41公斤(91.8%產率)之標題化合物，其之HPLC純度為98.4(面積%，見實施例17A)，且C,O-二苄基化(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之含量為0.005重量%(見實施例17B)。
6.1利用Pd催化劑製備高純度之(S)-2-[4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ia)
根據實施例6之相同程序，經由使用濕(50% H2 O)Pd/C 10%替代濕(50% H2 O)Pt/C 5%，在相應量之L-丙胺醯胺鹽酸鹽及三乙胺之存在下將(S)-2-[4-(3-氟苄氧)苯甲醛(5克)氫化，而以72%產率製得Ia。
6.2經由在1巴下氫化而製備高純度之(S)-2-[4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ia)
根據實施例6之相同程序，但在1巴/H2 下而非5巴/H2 下，將(S)-2-[4-(3-氟苄氧)苯甲醛、L-丙胺醯胺鹽酸鹽及三乙胺之混合物氫化。
(S)-2-[4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之產率為90%，其之HPLC純度為98.7(面積%，見實施例17A)，且利用HPLC(見實施例17B)測得之(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之含量為0.005重量%。
6.3利用L－丙胺醯胺鹼製備高純度之(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ia)(一鍋反應)
根據實施例6之相同程序，但使用L－丙胺醯胺鹼替代其之鹽酸鹽及三乙胺，使(S)－2－[4－(3－氟苄氧]苯甲醛(10克)反應。(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之產率為92%，其之HPLC純度為99.7(面積%，見實施例17A)，且利用HPLC(見實施例17B)測得之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之含量係低於0.005重量%。
<實施例7>
高純度(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽(沙芬醯胺甲磺酸鹽，Ic)之製備
將如實施例6中所述而製備得之沙芬醯胺(2.41公斤，7.97莫耳)在65℃下溶解於乙酸乙酯(56.5公斤)中，且利用木炭(100克)脫色。
過濾後，將溶液攪拌且加入數克沙芬醯胺甲磺酸鹽作為晶種，15分鐘後，在50－55℃溫度下於30分鐘內加入甲磺酸(850克，8.84莫耳)。使懸浮液於攪拌下在2小時期間內冷卻至20－25℃，且再多攪拌1小時。最後經由過濾收集沈澱物，且於減壓下乾燥而得2.83公斤(89.1%產率)之沙芬醯胺甲磺酸鹽。
利用HPLC(見實施例17B)測得之雜質(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽(IIc)的含量為0.005重量%。標題化合物利用DSC(5℃/分鐘)測得之熔點為216.8℃。
利用對掌性HPLC管柱測得之鏡像異構純度超過99.9(面積%，見實施例19)。
1 H－NMR (D2 O)(Bruker A V300)δ(ppm，相對於H2 O在4.7 ppm下)：1.43(3H,d,J＝7 Hz,CH3 )；2.66(3H,s,CH3 SO3 H)；3.87(1H,q,J＝7 Hz,H－2)；3.97(2H,bs,CH2 NR)；4.89(2H,s,CH2 OR)；6.88及7.23(4H,AA’XX’芳族對－二取代系統；6.90÷7.22(4H,芳族H)
13 C－NMR (D2 O)(Bruker AV300)δ ppm：15.68(CH3 )；38.27(CH3 SO3 H)；48.99(CH2 NR)；54.81(CH)；69.00(OCH2 )；114.15(d,JC－F ＝21 Hz，芳族CH)；114.76(d,JC－F ＝20 Hz，芳族CH)；115.38(芳族CH)；123.06(d,JC－F ＝24 Hz，芳族CH)；123.24；130.29(d,JC－F ＝6 Hz，芳族CH)；131.54(芳族CH)；138.76(d,JC－F ＝7 Hz，芳族CH)；158.52；162.89(d,JC－F ＝245 Hz，C－F)；171.92(CO)
<實施例8>
在分離中間體希夫鹼(S)－2－[4－(3－氟苄氧)亞苄胺基]丙醯胺(VIa)之情況下製備高純度之(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(沙芬醯胺，Ia)a)(S)－2－[4－(3－氟苄氧)亞苄胺基]丙醯胺(VIa) 在室溫下在攪拌及在氮大氣下，將三乙胺(29.1克，0.29莫耳)添加至如於實施例5中製備得之4－(3－氟苄氧)苯甲醛(60.0克，0.26莫耳)及L－丙胺醯胺鹽酸鹽(35.7克，0.29莫耳)於甲醇(280毫升)中之懸浮液中。再多維持攪拌1小時。
然後將溶液加入數毫克之(S)－2－[4－(3－氟苄氧)亞苄胺基]丙醯胺作為晶種，使溫度降至5－10℃且持續攪拌2小時。
經由過濾收集固體且以0℃甲醇洗滌。
於在減壓下乾燥後，獲得57.3克(73.2%產率)之標題化合物，其利用DSC(5℃/分鐘)測得之熔點為112.0℃。
1 H－NMR (DMSO－d6 )(Bruker AV300)δ(ppm，相對於TMS在2.55 ppm下；DMSO溶劑在3.35 ppm下)：1.31(3H,d ,J＝7 Hz,CH3 )；3.86(1H,q,J＝7 Hz,H－2)；5.18(2H,s,CH2 OR)；7.08及7.79(4H,AA’ XX’對－二取代芳族系統)；7.10－7.50(4H,m,芳族H)；8.27(1H,s,CH＝NR)。
13 C－NMR (DMSO－d6 )(Bruken AV300)δ(ppm)：20.5(CH3)；67.6(CH)；68.4(OCH2)；114.1 e 114.4(d ,JC－F ＝21 Hz，芳族)CH；114.5 e 114.8(d,JC－F ＝21 Hz；芳族CH；114.8(芳族CH)；123.5(d,JC－F ＝2 Hz，芳族CH)；129.0及129.9(芳族CH)；130.4及130.5(d ,JCF ＝7 Hz，芳族CH)；139.6及139.7(d,JC－F ＝6 Hz，芳族第四C)；160.2；160.5及163.8(d,JC－F ＝245 Hz,C－F)；160.6(CH＝N)；174.8(CO)
b)(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ia) 於熱壓釜中裝入如前所述而製備得之(S)－2－[4－(3－氟苄氧)亞苄胺基]丙醯胺(16.0克；0.053莫耳)及濕(50% H2 O)Pt/C 5%(1.7公斤：Engelhard S.r.1.,Rome,Italy)，且於其中加入甲醇(90毫升)。利用氮將空氣自熱壓釜中排除，然後於5.0巴下引入氫。將反應於5.0巴及35℃下維持1小時。於冷卻至室溫且經由過濾除去催化劑後，將溶劑於減壓下餾除直至得到大約30克之殘留物為止。於此殘留物中加入乙酸乙酯(150毫升)及H2 O(110毫升)之混合物，且將不勻相混合物加熱至40℃，直至獲得兩清晰的相為止。將此兩相分離，且於40℃下以50毫升之乙酸乙酯萃取水層。收集有機相且蒸發至乾。經由加入每次90毫升之乙酸乙酯將此程序重複兩次，而使產物成為無水。然後於攪拌下將95毫升之正庚烷緩慢地加入至殘留物中。接著將混合物於攪拌下在20℃下維持3小時。經由過濾收集生成之固體，以正庚烷(15毫升)洗滌且於減壓下乾燥而得15.2克(94.8%產率)之沙芬醯胺，其之HPLC純度為99.8(面積%，見實施例17A)，且利用HPLC(見實施例17B)測得之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之含量係低於0.005重量%。
<實施例9>
在分離中間體希夫鹼(S)－2－[4－(2－氟苄氧)亞苄胺基]丙醯胺(VIb)之情況下製備高純度之(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(羅芬醯胺，Ib)a)(S)－2－[4－(2－氟苄氧)亞苄胺基]丙醯胺(VIb) 經由依循實施例8，步驟a)之相同程序，但使用4－(2－氟苄氧)苯甲醛替代4－(3－氟苄氧)苯甲醛，而以88%產率製備得(S)－2－[4－(2－氟苄氧)亞苄胺基]丙醯胺，熔點121℃(毛細管)。
1 H－NMR： (CDCl3 ，300 MHz，298K)δ(ppm，相對於TMS)：1.46(3H,d,J＝7.0 Hz,CH3 )；3.91(1H,q,J＝7.0 Hz,CH－CO)；5.17(2H,s,O－CH2 )；7.02(2H,d,J＝8.9 Hz,對O－CH2 鄰位之芳族H)；7.09(1H,ddd,JH－F ＝9.78 Hz,J鄰位 ＝8.55 Hz,J間位 ＝1.23 Hz,對F鄰位之芳族H)；7.15(1H,dt,J鄰位 ＝7.35 Hz,J間位 ＝1.23 Hz,對F對位之芳族H)；7.27－7.40(1H,m,對CH2 對位之芳族H)；7.48(1H,dt,J鄰位 ＝JH－F ＝7.35 Hz,J間位 ＝1.53 Hz,對CH2 鄰位之芳族H)；7.71(2H,d,J＝8.9 Hz,對CH＝N鄰位之芳族H)；8.17(1H,s,C＝N)
13 C－NMR： (CDCl3 ，75.4 MHz，298K)δ(ppm)：21.4(CH3 )；63.8(OCH2 )；68.4(H2 NCOC H)；115.0(d,JC－F ＝22.4 Hz，芳族CH)；115.5(d,JC－F ＝20.7 Hz,芳族CH)；123.7(d,JC－F ＝14.4 Hz,第四芳族C)；124.5(bd,芳族CH)；129.0(第四芳族C)；129.8(bd,芳族CH)；130.1(bd,2芳族CH)；160.5(d,JC－F ＝246.4 Hz,第四芳族C)；161.1(芳族C－O)；161.1(C＝N)；176.9(CONH2 )
b)(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ib) 經由依循實施例8，步驟b)之相同程序，而自(S)－2－[4－(2－氟苄氧)亞苄胺基]丙醯胺以93%產率製備得(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺。利用HPLC(見實施例17B)測得之(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之含量為0.02重量%。
<實施例10>
(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽(IIc)之製備a)3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛(Va) 於維持在氮大氣下的4公升圓底燒瓶中依序加入4－羥基苯甲醛(400克，3.28莫耳)、碳酸鉀(453克，3.28莫耳)、甲苯(2公升)及3－氟苯甲氯(1400克，9.68莫耳)，且使混合物於攪拌下回流5天。此時的GC分析顯示反應混合物包含91.4：8.6(面積/面積，見實施例16A)之比例的4－(3－氟苄氧)苯甲醛及3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛。
使反應混合物冷卻至室溫，然後於攪拌下加入2公升水。將有機相分離，且將溶劑於減壓(20 mmHg)於35℃下蒸餾，直至不再有溶劑通過為止。然後使壓力降至3mmHg，且將外部溫度提升至300℃，並收集於255℃與265℃之間蒸餾的餾分(40.6克)。
GC分析顯示標題化合物之C,O－二苄基化衍生物(Va)對單烷基化衍生物(IVa)的面積/面積比為99.6：0.4(面積/面積，見實施例16A)。
1 H－NMR (CDCl3 )(Bruker AV300)δ(ppm，相對於TMS)：4.05(2H,s ,CH2 )；5.13(2H,s ,OCH2 )；6.85－7.40(9H,m ,芳族H)；7.73－7.79(2H,m ,對C＝O鄰位之芳族H)；9.88(s ,CHO)。
13 C－NMR (CDCl3 )(Bruker AV300)δ(ppm)：36.1(CH2)；69.4(CH20)；111.4(芳族CH)；112.9及113.2(d ,JC－F ＝20 Hz,芳族CH)；113.9及114.2(d ,JC－F ＝22 Hz,芳族CH)；114.9及115.0(d ,JC－F ＝21 Hz,芳族CH；115.7 e 115.9(d ,JC－F ＝25 Hz,芳族CH)；122.6(d ,JC－F ＝3 Hz,芳族CH)；124.4(d ,JC－F ＝3 Hz,芳族CH)；129.6及129.8(d ,JC－F ＝8 Hz,芳族CH)；(d ,JC－F ＝7 Hz,第四芳族C)；129.9(C第四芳族C)；130.0(第四芳族C)；130.1及130.2(d ,JC－F 7Hz,CH芳族)；131.2(芳族CH)；131.5(芳族CH)；138.3(d ,JC－F ＝7 Hz,第四芳族C)；142.3(d ,JC－F ＝7 Hz,第四芳族C)；161.0、161.2及164.4(d ,JC－F ＝240,2 C－F重疊)；190.8(CHO)。
b)(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIa) 在室溫下將先前經由小心地於攪拌下將三乙胺(12克，0.119莫耳)添加至170毫升之L－丙胺醯胺鹽酸鹽(14.8克，0.119莫耳)之甲醇溶液中而製備得之溶液添加至存於500毫升燒瓶中之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛(35.6克，0.105莫耳)中。
將此反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後將其轉移至1.8公升熱壓釜中，並加入3.4克之濕(50% H2 O)Pt/C 5%。
利用氮將空氣自熱壓釜中排除，然後於5.0巴下引入氫。
使反應於35℃溫度下進行3－5小時。
於冷卻至室溫且經由過濾除去催化劑後，將溶劑於減壓下餾除直至得到大約65克之殘留物為止。於此殘留物中加入乙酸乙酯(340毫升)及水(250毫升)之混合物，且將不勻相混合物溫至40℃，並在無攪拌下維持於此溫度下，直至獲得兩清晰的相為止。將此兩相分離，且將有機相於減壓下蒸餾，直至獲得大約50克之殘留物為止。
將此殘留物溶解於220毫升之乙酸乙酯中，且利用40℃之外部溫度將溶劑於減壓下餾除。將此操作重複兩次，且獲得標題化合物之固體殘留物。
c)(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽(IIc) 於2公升之玻璃反應器中將42.4克(0.103莫耳)之(S)－3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺鹼溶解於950毫升之乙酸乙酯中。
將溶液在50－55℃於攪拌下加熱，且於此溫度下維持1小時。於此溶液中在20分鐘內加入14.5克(0.15莫耳)之甲磺酸，且使溫度於90分鐘內降至20℃。於30分鐘後，經由過濾收集固體，於50℃在減壓下乾燥，然後自甲醇(甲醇：產物1：5重量比)結晶而得25.1克之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽，熔點181℃(毛細管)。
1 H－NMR (DMSO－d6 )(Bruker AV300)δ(ppm，相對於TMS)：1.44(3H,d ,J＝7Hz,CH3 )；2.35(3H,s ,CH3 SO3 )；3.81(1H,q ,J＝7 Hz,H－2)；3.99(2H,bs,CH2 苄基系)；4.02(2H,AB系統,CH2 N－)；5.17(2H,s ,CH2 OR)；6.98－7.63(11H,m,芳族H)；7.62及7.75(2H,bs,NH2 醯胺)；9.02(2H,寬,NH2＋ )。
13 C－NMR (DMSO－d6 )(Bruker AV300)δ(ppm)：15.9(CH3 )；35.5(CH2 )；39.7(CH3 SO3 H)；48.1(CH2 NR)；54.4(CH)；68.4(OCH2 )；112.2(芳族CH)；112.7(d,JC－F ＝22Hz,芳族CH)；113.8(d,JC－F ＝22Hz,芳族CH)；114.5(d,JC－F ＝22Hz,芳族CH)；115.2(d,JC－F ＝22Hz,芳族CH)；123.2(芳族CH)；123.8；124.6(芳族CH)；128.7及130.0(d,JHC－F ＝6Hz,芳族CH)；130.04(芳族CH)；130.3(d,JC－F ＝6Hz,芳族CH)；132.6(芳族CH)；139.8(d,JC－F ＝7Hz)；143.4(d,JC－F ＝7Hz)；158.1、160.5及163.7(d,JC－F ＝240,C－F)；160.6及163.8(d,JC－F ＝240,C－F)；170.5(CON)。
亦藉由製備性HPLC自根據J.Med.Chem.,1998,41,579,方法A製備得之200克沙芬醯胺甲磺酸鹽(Ic)(其包含0.12重量%之甲磺酸鹽(IIc))分離(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIa)之樣品(90毫克)。
分離係根據以下流程分兩階段(階段1及階段2)進行：藉由受0.12重量% IIc污染之沙芬醯胺甲磺酸鹽(Ic)之製備性HPLC分離IIa
[階段1]第一階段之範圍係分離富含IIa/TFA(三氟乙酸)之粗製產物。
將製備性HPLC條件記述於下：製備性HPLC條件：儀器：Waters Delta Prep 4000(往復泵，利用低壓混合器的梯度控制器)Radial Compression Module Prep LC Base(Waters)Jasco 7125 UV可變偵測器，o.p.0.2 mm Merk D2000印表機－繪圖機管柱：Delta Pak C18,15μm,40x100mm(Waters)溶析液A：70/30,水/乙腈＋0.1% TFA溶析液B：30/70,水/乙腈＋0.1% TFA流率：27.0 ml/min梯度：40 min,等梯度100% A，隨後於1分鐘內至100% B偵測：UV 227 nm注射：5g於50 ml水中(經由泵入口管線D)
[階段2]需要此階段以自IIa/TFA除去TFA及進一步純化IIa。
使用以下所給之製備性HPLC條件層析IIa/TFA。
將溶離份4及5結合在一起，且於40℃下於真空中蒸發，直至將乙腈完全移除為止。將殘留的水溶液保存於4℃的冰箱中。經由過濾分離不溶物，且於真空中在室溫下乾燥而得IIa(90毫克；HPLC純度100%)。
製備性HPLC條件：儀器：Waters Delta Prep 4000(往復泵，利用低壓混合器的梯度控制器)Jasco 7125 UV可變偵測器，o.p.0.2 mm Merk D2000印表機－繪圖機管柱：Symmetry C18,7 μm,20x250mm(Waters)溶析液A：70/30,水/乙腈溶析液B：30/70,水/乙腈流率：15.0 ml/min梯度：20 min,等梯度100% A，隨後於10分鐘內至100% B偵測：UV 227 nm注射：50 ml之雜質「IIa/TFA」溶液(經由泵入口管線D)
<實施例11>
(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽(IId)之製備a)3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛(Vb) 經由依循實施例10，步驟a)之相同程序以1：10規模製備3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛，但使用2－氟苯甲氯替代3－氟苯甲氯。莫耳產率為3%，利用GC分析(面積%，見實施例16A)測得之純度為98.1。產物具有熔點71℃(毛細管)。
1 H－NMR： (CDCl3 ，300 MHz，298K)δ(ppm，相對於TMS)：4.06(2H,s,CH2 )；5.23(2H,s,OCH2 )；6.95－7.40(9H,m,芳族H)；7.67(1H,bd,J＝0.9 Hz,對C＝O及CH2 鄰位之芳族H)；7.76(1H,dd,J1 ＝2.1 Hz,J2 ＝8.3 Hz,對C＝O及芳族CH鄰位之芳族H)；9.84(1H,s,CHO)。
13 C－NMR： (CDCl3 ,75.4 MHz，298K)δ(ppm)：29.2(CH2 )；64.1(OCH2 )；111.4(芳族CH)；115.4(d,JC－F ＝22.0 Hz,芳族CH)；115.5(d,JC－F ＝21.1 Hz,芳族CH)；123.3(d,JC－F ＝14.2 Hz,第四芳族C)；124.1(d,JC－F ＝2.6 Hz,芳族CH)；124.5(d,JC－F ＝3.2 Hz,芳族CH)；126.6(d,JC－F ＝15.5 Hz,第四芳族C)；128.2(d,JC－F ＝8.1 Hz,芳族CH)；129.6(d,JC－F ＝6.2 Hz,芳族CH)；129.6(第四芳族C)；130.0(第四芳族C)；130.2(d,JC－F ＝8.3 Hz,芳族CH)；131.1(芳族CH)；131.3(d,JC－F ＝4.1 Hz,芳族CH)；131.8(芳族CH)；160.5(d,JC－F ＝246.8 Hz,第四芳族C)；161.2(d,JC－F ＝245.1 Hz,第四芳族C)；161.3(第四芳族C)；191.1(CHO)。
b)(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIb) 經由依循實施例10，步驟b)之相同程序經由使用3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛替代3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛，而製備得(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺。產率為83%；熔點161℃(毛細管)。
1 H－NMR： (CDCl3 ，300 MHz，298K)δ(ppm，相對於TMS)：1.32(3H,d,J＝6.7 Hz,CH3 )；1.97(1H,bs,NH)；3.22(1H,q,J＝6.7 Hz,CH－CO)；3.67(2H,ABq,J＝12.8 Hz,NCH2 之非鏡像異構向性H)；4.03(2H,s,CH2 )；5.12(2H,s,OCH2 )；5.98(1H,bs,NH2 )；6.89(1H,d,J鄰位 ＝8.3 Hz,對CH2 NH及芳族CH鄰位之芳族H)；6.95－7.40(10H,m,芳族H)。
13 C－NMR： (CDCl3 ，75.4 MHz，298K)δ(ppm)：19.6(CH3 )；29.2(CH2 )；52.0(NHCH2 )；57.7(H2 NCOC H)；63.8(OCH2 )；111.7(芳族CH)；115.2(d,JC－F ＝21.9 Hz,芳族CH)；115.3(d,JC－F ＝21.3 Hz,芳族CH)；124.0(d,JC－F ＝3.5 Hz,芳族CH)；124.3(d,JC－F ＝2.9 Hz,芳族CH)；124.3(d,JC－F ＝14.4 Hz,第四芳族C)；127.5(芳族CH)；127.6(d,JC－F ＝15.0 Hz,第四芳族C)；127.8(d,JC－F ＝7.5 Hz,芳族CH)；128.8(第四芳族C)；129.0－130.0(m,2芳族CH)；130.5(芳族CH)；131.3(d,JC－F ＝4.6 Hz,芳族CH)；131.8(第四芳族C)；155.6(第四芳族C)；160.4(d,JC－F ＝245.8 Hz,第四芳族C)；161.2(d,JC－F ＝244.6 Hz,第四芳族C)；178.2(CONH2 )。
c)(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基1丙醯胺甲磺酸鹽(IId) 經由依循實施例10，步驟c)之相同程序，但使用(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺作為起始物料，而製備得(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽。產率為89%；熔點190℃(毛細管)。
1 H－NMR： (DMSO－d6 ，300 MHz，298K)δ(ppm，相對於TMS)：1.42(3H,d,J＝6.8 Hz,CH 3 CH)；2.33(3H,s,CH3 SO3 )；3.50－4.20(5H,m,CH－CO,CH2 ,NCH2 之非鏡像異構向性H)；5.19(2H,s,OCH2 )；6.95－8.00(11H,m,芳族H)；9.02(2H,bs,NH2 ＋ )。
13 C－NMR： (DMSO－d6 ，75.4 MHz，298K)δ(ppm)：16.5(CH3 )；28.8(CH2 )；48.6(NHCH2 )；54.9(H2 NCOC H)；64.3(0CH2 )；112.8(芳族CH)；115.0－117.0(2芳族CH)；124.2(d,JC－F ＝14.4 Hz,第四芳族C)；124.4(第四芳族C)；124.8(芳族CH)；125.0(芳族CH)；127.3(d,JC－F ＝16.1 Hz,第四芳族C)；128.6(第四芳族C)；128.8(芳族CH)；129.0－133.0(m,5芳族CH)；156.9(第四芳族C)；160.8(d,JC－F ＝245.2 Hz,第四芳族C)；160.9(d,JC－F ＝243.5 Hz,第四芳族C)；171.1(CONH2 )。
<實施例12>
自受1重量%雜質3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛(Va)污染之4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa)製備(S)－2－[4－3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(沙芬醯胺)甲磺酸鹽(Ic) 於4－(3－氟苄氧)苯甲醛(10克，GC純度98.8，面積%)中加入1%之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛，且經由依循實施例6之相同程序將混合物轉變為(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺沙芬醯胺鹼。產率為84%，雜質(IIa)之含量為0.84重量%(見實施例17B)。
經由依循實施例7之相同程序將游離鹼(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ia)轉變為相應的甲磺酸鹽，而以98%產率提供甲磺酸鹽(Ic)，其中利用HPLC(見實施例17B)測得之雜質(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽(IIc)之含量為0.62重量%。
<實施例13>
使受雜質(IIc)污染之沙芬醯胺甲磺酸鹽(Ic)結晶 經由使用五種不同溶劑系統經由在回流溫度下溶解及於室溫下冷卻，而使根據實施例12所獲得之受利用HPLC(見實施例17B)測得為0.62重量%之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽(IIc)污染之沙芬醯胺甲磺酸鹽結晶。
結果記述於下表5
<實施例14>
根據先前技藝中所述之方法製備(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(沙芬醯胺，Ia)甲磺酸鹽(Ic)14.1製備4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa)14.1.a)US 6,335,354 B2之實施例1a之程序 由US 6,335,354 B2之實施例1a中所述之程序製備4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa)。
因此，使3－氟苯甲氯(2.86克，19.80毫莫耳)、4－羥基苯甲醛(3.03克，24.80毫莫耳)、K2 CO3 (10.30克，74.50毫莫耳)、NaI(137.1毫克，0.91毫莫耳)、及乙醇(40毫升)之混合物於70分鐘內加熱至回流，且於回流溫度下保持4小時又15分鐘。
於處理反應混合物後，以95%產率分離出4－(3－氟苄氧)苯甲醛之黃色油。
產物具有97.6(面積%，見實施例16A)之GC純度及利用GC(見實施例16B)測得為0.14重量%之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛(Va)含量。
14.1.b)J.Agric.Food Chem,27,4,1979之程序 經由J.Agric.Food Chem,27,4,1979中所記述之程序製備4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa)。
因此，於攪拌下及於氮大氣下將3－氟苯甲氯(14.5克，100毫莫耳)添加至4－羥基苯甲醛(12.2克，100毫莫耳)及NaOH(4.0克，100毫莫耳)於乙醇(100毫升)中之溶液中。
使混合物於25分鐘內逐漸加熱至回流，且於回流溫度下攪拌6小時又20分鐘。將反應混合物過濾，然後於減壓下濃縮而得4－(3－氟苄氧)苯甲醛(23.43克)之黃色固體殘留物。將二氯甲烷(250毫升)加至殘留物，將不溶物過濾，且將所得溶液於減壓下濃縮而以80.4%產率提供4－(3－氟苄氧)苯甲醛之黃色固體。產物具有91.6(面積%，見實施例16A)之GC純度及利用GC(見實施例16B)測得為0.13重量%之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛(Va)含量。
14.2製備(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ia)及其之甲磺酸鹽(Ic)14.2.a)J.Med.Chem.,1998,41,579,方法A之程序 經由使如實施例14.1.a.中所述而製備得之4－(3－氟苄氧)苯甲醛(10毫莫耳)與L－丙胺醯胺鹽酸鹽(1.37克，11毫莫耳)反應，隨後再利用NaBH3 CN(0.50克，8毫莫耳)還原，而製備得(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ia)。於處理反應混合物且利用急速層析純化後，以68.7%產率分離得(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之白色固體。產物具有96.2(面積%，見實施例17A)之HPLC純度及0.15重量%(見實施例17B)之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIa)含量。
將(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(1.50克，4.96毫莫耳)及乙酸乙酯(40.2毫升)之混合物加熱至50℃，直至得到澄清溶液為止。於攪拌下在15分鐘內將甲磺酸(0.53克，5.51毫莫耳)添加至溶液，且使所得之不勻相混合物在攪拌下於90分鐘內冷卻至20℃。於在20℃下30分鐘後，經由過濾收集固體，以乙酸乙酯(6毫升)洗滌且於50℃於減壓下乾燥15小時，而以96.1%產率提供(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽(Ic)之白色固體。產物具有98.6(面積%，見實施例17A)之HPLC純度及利用HPLC(見實施例17B)測得為0.10重量%之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽(IIc)含量。
14.2.b)J.Med.Chem.,1998,41,579,方法A之程序 根據實施例14.2.a自如實施例14.1.b.中所述而製備得之4－(3－氟苄氧)苯甲醛(10毫莫耳)及L－丙胺醯胺鹽酸鹽(1.37克，11毫莫耳)，隨後再利用NaBH3 CN(0.50克，8毫莫耳)還原，而製備得(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ia)。
以66.5%產率製得(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ia)之白色固體。產物具有88.5(面積%，見實施例17A)之HPLC純度及利用HPLC(見實施例17B)測得為0.064重量%之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIa)含量。經由根據實施例14.2.a利用甲磺酸處理，而以88.9%產率將(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ia)轉變為相應的甲磺酸鹽(Ic)。產物具有97.7(面積%，見實施例17A)之HPLC純度及利用HPLC(見實施例17B)測得為0.05重量%之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽(IIc)含量。
<實施例15>
根據先前技藝中所述之方法製備(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(羅芬醯胺，Ib)甲磺酸鹽(Id)
15.1製備4-(2-氟苄氧)苯甲醛(IVb) 15.1.a)US 6,335,354 B2之實施例1a之程序
根據實施例14.1.a)自2-氟苯甲氯(14.3克，98毫莫耳)、4-羥基苯甲醛(15.1克，123毫莫耳)、K2 CO3 (51克，369毫莫耳)、NaI(500毫克，3.3毫莫耳)、乙醇(75毫升)製備4-(2-氟苄氧)苯甲醛(IVb)。
使混合物保持回流12小時。於處理反應混合物後，以75%產率獲得4-(2-氟苄氧)苯甲醛之黃色油。產物具有92.1(面積%，見實施例16A)之GC純度及利用G.C.(見實施例16B)測得為0.25重量%之3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苯甲醛含量。
15.1.b)J.Agric.Food Chem,27,4,1979之程序
根據實施例14.1.b自2-氟苯甲氯(18.0克，123毫莫耳)、4-羥基苯甲醛(15.3克，125毫莫耳)、NaOH(5.0克，12毫莫耳)及乙醇(125毫升)製備4-(2-氟苄氧)苯甲醛(IVb)。
使混合物於25分鐘內加熱至回流，且於回流溫度於攪拌下維持12小時。
於根據實施例14.1.b處理反應混合物後，以90.0%產率獲得4-(2-氟苄氧)苯甲醛之黃色固體。產物具有90.4(面積%，見實施例16A)之GC純度及利用G.C.(見實施例16B)測得為0.14重量%之3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苯甲醛(Vb)含量。
15.2製備(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ib)及其之甲磺酸鹽(Id)15.2.a)J.Med.Chem,1998,41,579,方法A之程序 依循實施例14.2.a之程序經由使用4－(2－氟苄氧)苯甲醛(10毫莫耳，如於實施例15.1a中製備得)替代4－(3－氟苄氧)苯甲醛，而製備得(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ib)。
以67.3%產率獲得(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之白色固體。產物具有86.7(面積%，見實施例17A)之HPLC純度及利用HPLC(見實施例17B)測得為0.22重量%之(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIb)含量。
將(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(1.50克，4.96毫莫耳)及丙－2－醇(10.5毫升)之混合物加熱至50℃，且維持於此溫度下直至得到澄清溶液為止。於攪拌下在15分鐘內加入甲磺酸(0.48克，5.01毫莫耳)。
然後使不勻相混合物於攪拌下在2小時內冷卻至20℃。於在20℃下1小時後，經由過濾收集固體，於減壓下乾燥而以89.1%產率提供(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽之白色固體。產物具有96.9(面積%，見實施例17A)之HPLC純度及利用HPLC(見實施例17B)測得為0.14重量%之(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽(IId)含量。
15.2.b)J.Med.Chem.1998,41,579,方法A之程序
根據實施例14.2.b經由使用4-(2-氟苄氧)苯甲醛(10毫莫耳，根據實施例15.1.b製備得)替代4-(3-氟苄氧)苯甲醛，而製備得(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ib)。
以58.8%產率獲得(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之白色固體。產物具有83.8(面積%，見實施例17A)之HPLC純度及利用HPLC(見實施例17B)測得為0.15重量%之(S)-2-[3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIb)含量。
以89.4%產率將(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(Ib)轉變為相應的甲磺酸鹽(Id)之白色固體。產物具有95.2(面積%，見實施例17A)之HPLC純度及利用HPLC(見實施例17B)測得為0.11重量%之(S)-2-[3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽含量。
<實施例16A> 4-(3-氟苄氧)苯甲醛及4-(2-氟苄氧)苯甲醛純度之GC測定 [試驗製劑]
將約100毫克之樣品溶解於10毫升之二氯甲烷中。
[層析條件]
利用下述條件進行層析程序：- 60米長及0.32毫米內徑之熔融矽石毛細管柱。RTX 35(35%二苯基-65%二甲基聚矽氧烷)膜厚=0.25微米；－以在150 kPa壓力下之氦作為遞送氣體；－25毫升/分鐘之分流；－注射器溫度290℃；－偵測器(FID)溫度290℃；利用以下的溫度程式：
[程序]注入1微升之試驗製劑。記錄層析圖且經由面積百分比計算法計算產物純度。
雜質鑑別 4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa)：滯留時間： 4－(3－氟苄氧)苯甲醛之滯留時間為約17。
4－羥基苯甲醛之相對滯留時間為約0.52。
4－(2－氟苄氧)苯甲醛之相對滯留時間為約0.98。
4－(4－氟苄氧)苯甲醛之相對滯留時間為約1.01。
4－苄氧苯甲醛之相對滯留時間為約1.02。
3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛之相對滯留時間為約1.78。
4－(2－氟苄氧)苯甲醛(IVb)：滯留時間： 4－(2－氟苄氧)苯甲醛之滯留時間為約17。
4－羥基苯甲醛之相對滯留時間為約0.53。
4－(3－氟苄氧)苯甲醛之相對滯留時間為約1.02。
4－(4－氟苄氧)苯甲醛之相對滯留時間為約1.03。
4－苄氧苯甲醛之相對滯留時間為約1.04。
3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛之相對滯留時間為約1.81。
<實施例16B>
4－(2－氟苄氧)苯甲醛(IVb)中之3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛(Vb)及4－(3－氟苄氧)苯甲醛(IVa)中之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛(Va)之含量的GC測定 對於4－(2－氟苄氧)苯甲醛經列入考慮的已知相關物質為3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛及對於4－(3－氟苄氧)苯甲醛為3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛。測定係根據以下條件進行：內標準溶液 製備於二氯甲烷中之濃度為1.5毫克/毫升的3,4,5－三甲氧苯甲醛溶液(IS)。
供於4－(2－氟苄氧)苯甲醛中之3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛測定用之參考溶液： 於20毫升量瓶中準確地稱重約20毫克之3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛參考標準及20毫克之4－(2－氟苄氧)苯甲醛參考標準，利用稀釋劑溶解且稀釋至體積；將500微升之此溶液轉移至5毫升量瓶中，加入500微升之IS溶液且利用稀釋劑稀釋至體積，而得含有約100微克/毫升(相當於約0.10%)之3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛及4－(2－氟苄氧)苯甲醛的溶液。
供於4－(3－氟苄氧)苯甲醛中之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛測定用之參考溶液： 於20毫升量瓶中準確地稱重約20毫克之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛參考標準及20毫克之4－(3－氟苄氧)苯甲醛參考標準，利用稀釋劑溶解且稀釋至體積；將500微升之此溶液轉移至5毫升量瓶中，加入500微升之IS溶液且利用稀釋劑稀釋至體積，而得含有約100微克/毫升(相當於約0.10%)之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛及4－(3－氟苄氧)苯甲醛的溶液。
試驗溶液： 於5毫升量瓶中準確地稱重約500毫克之試驗產物，加入500微升之IS溶液，利用稀釋劑溶解及稀釋至體積，而得具有約100毫克/毫升之已知濃度的溶液。
層析條件： 利用下述條件進行層析程序：－管柱：60米長，0.32毫米內徑之熔融矽石毛細管柱RTX 35(35%二苯基－65%二甲基聚矽氧烷)，膜厚0.25微米；－在150 kPa壓力下之載體(氦)；－分流25毫升/分鐘；－注射器溫度290℃；－偵測器(FID)溫度290℃；－溫度程式：於150℃下恆溫0－5分鐘，於15℃/分鐘之速率下自150℃線性升溫至240℃ 5－11分鐘，於240℃下恆溫11－19分鐘，於30℃/分鐘之速率下自240℃線性升溫至290℃ 19－21分鐘，於290℃下恆溫21－40分鐘；－稀釋劑：二氯甲烷－注射體積1微升。
程序： 注射空白(稀釋劑)、參考溶液、試驗溶液，且記錄層析圖。
於參考層析圖中確認：4－(2－氟苄氧)苯甲醛之滯留時間係約18分鐘；3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛之相對滯留時間係約1.7或4－(3－氟苄氧)苯甲醛之滯留時間係約18分鐘；3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛之相對滯留時間係約1.7 3,4,5－三甲氧苯甲醛(IS)之相對滯留時間係約0.7
計算經由內標準計算驗證之4－(2－氟苄氧)苯甲醛中之3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苯甲醛或經驗證之4－(3－氟苄氧)苯甲醛中之3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苯甲醛的含量百分比。
3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苯甲醛及3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧)苯甲醛之定量極限(LOQ)值為0.005重量%。兩經考慮雜質之偵測極限(LOD)值為0.0025重量%。
<實施例17A> (S)-2-[4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(沙芬醯胺，Ia)、其甲磺酸鹽(Ic)、(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(羅芬醯胺，Ib)及其甲磺酸鹽(Id)之純度的HPLC測定
以下的層析程序適用於產物的游離鹼形式(Ia,Ib)及甲磺酸鹽(Ic,Id)兩者。
稀釋劑
流動相。
試驗溶液
於25毫升量瓶中準確地稱重約25毫克之產物，利用稀釋劑溶解及稀釋至體積，而得具有約1.0毫克/毫升之已知濃度的溶液。
層析條件
利用下述條件進行層析程序：- 管柱：Waters Symmetry C8,150x4.6 mm,5μ；- 偵測：UV 220 nm；- 管柱溫度：30℃- 流動相：40%溶劑A+ 10%溶劑B+ 50%溶劑C，含有1.0克/公升之辛磺酸鈉；溶劑A：緩衝劑溶液=KH2 PO4 0.05M；溶劑B：乙腈；溶劑C：甲醇；－等梯度溶析，進行時間：60分鐘；－流率：1.0毫升/分鐘；－注射體積：10微升。
程序 注射試驗溶液，記錄層析圖且經由面積百分比計算法計算產物純度。
(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(沙芬醯胺)及相關雜質鑑別滯留時間： (S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之滯留時間係約5.5分鐘。
(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙酸之相對滯留時間係約0.73。
(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之相對滯留時間係約4.08。
(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(羅芬醯胺)及相關雜質鑑別滯留時間： (S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之滯留時間係約5.5分鐘。
(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙酸之相對滯留時間係約0.73。
(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之相對滯留時間係約4.08。
<實施例17B> (S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(游離鹼，Ib及甲磺酸鹽，Id)中之(S)-2-[3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(游離鹼，IIb及甲磺酸鹽，IId)及(S)-2-[4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(游離鹼，Ia及甲磺酸鹽，Ic)中之(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(游離鹼，IIa及甲磺酸鹽，IIc)的HPLC測定
根據以下條件進行(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(游離鹼及甲磺酸鹽)樣品中之(S)-2-[3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(游離鹼及甲磺酸鹽)及(S)-2-[4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(游離鹼及甲磺酸鹽)樣品中之(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(游離鹼及甲磺酸鹽)的測定：
供(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺中之(S)-2-[3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺測定用之參考溶液：
於50毫升量瓶中準確地稱重約30毫克之(S)-2-[3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽參考標準及20毫克之(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺參考標準，利用稀釋劑溶解且稀釋至體積；利用稀釋劑將1.0毫升之此溶液稀釋至20毫升(第一稀釋)；利用稀釋劑將1.0毫升之最後溶液稀釋至20毫升(第二稀釋)而得含有約1.20微克/毫升之2-[3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(約0.12%)及約1.00微克/毫升(約0.10%)之(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽的溶液。
供(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽中之(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽測定用之參考溶液： 於50毫升量瓶中準確地稱重約30毫克之(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽參考標準及20毫克之(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽參考標準，利用稀釋劑溶解且稀釋至體積；利用稀釋劑將1.0毫升之此溶液稀釋至20毫升(第一稀釋)；利用稀釋劑將1.0毫升之最後溶液稀釋至20毫升(第二稀釋)而得含有約1.20微克/毫升之2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(約0.15%之甲磺酸鹽)及約1.00微克/毫升(約0.10%)之(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽的溶液。
供(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺中之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺用之參者溶液： 於50毫升量瓶中準確地稱重約24毫克之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺參考標準及20毫克之(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺參考標準，利用稀釋劑溶解且稀釋至體積；利用稀釋劑將1.0毫升之此溶液稀釋至20毫升(第一稀釋)；利用稀釋劑將1.0毫升之最後溶液稀釋至20毫升(第二稀釋)而得含有約1.20微克/毫升之2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(約0.12%)及約1.00微克/毫升(約0.10%)之(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽的溶液。
供(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽中之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽用之參考溶液： 於50毫升量瓶中準確地稱重約24毫克之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺參考標準及20毫克之(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽參考標準，利用稀釋劑溶解且稀釋至體積；利用稀釋劑將1.0毫升之此溶液稀釋至20毫升(第一稀釋)；利用稀釋劑將1.0毫升之最後溶液稀釋至20毫升(第二稀釋)而得含有約1.20微克/毫升之2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(約0.15%之甲磺酸鹽)及約1.00微克/毫升(約0.10%)之(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽的溶液。
試驗溶液： 於25毫升量瓶中準確地稱重約25毫克之試驗產物，利用稀釋劑溶解及稀釋至體積，而得具有約1.0毫克/毫升之已知濃度的溶液。
層析條件： 利用下述條件進行層析程序：－管柱：Waters Simmetry C8 150x4.6 mm,5μ ，或相等管柱－管柱溫度：30℃－流動相：40%溶劑A：10%溶劑B：50%溶劑C之混合物，含有1克/公升之辛磺酸鈉溶劑A：緩衝劑溶液0.05M KH2 PO4 ；溶劑B：乙腈；溶劑C：甲醇；－等梯度溶析；－進行時間：60分鐘；－流率：1.0毫升/分鐘；－偵測：UV 220 nm；－注射體積：100微升；－稀釋劑：流動相
程序： 注射空白(稀釋劑)、參考溶液、試驗溶液，且記錄層析圖。
於參考層析圖中確認以下的 系統適用性 參數：(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之滯留時間係約5.2分鐘；(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺峰之USP拖尾係在0.8與1.5間之範圍內；(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之相對滯留時間係約5.1。
或(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之滯留時間係約5.5分鐘；(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺峰之USP拖尾係在0.8與1.5間之範圍內；(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之相對滯留時間係約4.1。
調整流動相以得到系統適用性。
經由外標準計算法計算經驗證之(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(游離鹼及甲磺酸鹽)樣品中之(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(游離鹼及甲磺酸鹽)及經驗證之(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(游離鹼及甲磺酸鹽)樣品中之(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(游離鹼及甲磺酸鹽)的含量百分比。
相應之(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺及(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺中之(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺及(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺的定量極限(LOQ)值為0.004重量%。相應之(S)－2－[4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽及(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽中之(S)－2－[3－(2－氟苄基)－4－(2－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽及(S)－2－[3－(3－氟苄基)－4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽的定量極限(LOQ)值為0.005重量%。所有經考慮雜質之偵測極限值為0.001重量%。
<實施例18>
(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(羅芬醯胺)甲磺酸鹽(Id)鏡像異構純度之HPLC測定
利用HPLC評估樣品的鏡像異構純度。測定係根據以下程序進行：
標準溶液1：
將約5.3毫克之(R)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽參考標準溶解於25毫升之流動相中。
標準溶液2：
將約8.0毫克之(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽參考標準及0.2毫升之標準溶液1溶解於50毫升之流動相中。
相對於(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽之濃度計算得之(R)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽的濃度係約0.5%。
試驗溶液1及2：
重複地將約8.0毫克之試驗產物溶解於50毫升之流動相中。
層析條件：
- 管柱：Chiralpak WH 250mm x 4.6mm,I.D.5μm；- 管柱溫度：45℃；- 流動相：0.25 mM CuSO4 (準確地將約40毫克之CuSO4 稱重於1000毫升水中)/MeOH 60/40；- 等梯度溶析；- 流率：1.0毫升/分鐘； - 偵測：UV 230 nm；- 注射體積：10微升；- 進行時間：15分鐘。
程序：
分析空白(流動相)一次，標準溶液2兩次，試驗溶液1及2一次，並確認：- 對於標準注射，(R)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽面積百分比之RSD%係低於2.0%；- 對於標準及樣品溶液兩者，對於各次注射，主峰面積百分比係包括在平均值±0.1%之間。
以兩次測定之平均計算(R)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺甲磺酸鹽含量(面積百分比)。
滯留時間：
(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之滯留時間係約5.7分鐘。
(R)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之相對滯留時間係約1.7。
<實施例19> (S)-2-[4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(沙芬醯胺)甲磺酸鹽(Ic)鏡像異構純度之HPLC測定
利用HPLC評估樣品的鏡像異構純度。測定係根據以下條件進行：
試驗溶液：
將約10毫克之試驗樣品溶解於10毫升之流動相中。
層析條件： －管柱：Chiralpak WH 250mm x 4.6mm,I.D. 10μ m；－管柱溫度：50℃；－流動相：0.25 mM CuSO4 －等梯度溶析；－流率：1.0毫升/分鐘；－偵測：UV 200 nm；－注射體積：10微升；－進行時間：30分鐘。
程序： 注入試驗溶液，且以面積百分比計算鏡像異構物峰響應。
(S)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之滯留時間係約9.2分鐘。
(R)－2－[4－(3－氟苄氧)苄胺基]丙醯胺之相對滯留時間係約1.9。
<實施例20>
細胞色素P450檢定法 使用在CYP代謝時成為螢光的特異基質測量參與藥物代謝之五種最重要細胞色素P450同功異構型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4)的抑制作用(Gentest Kit檢定法)。
於含有培養/NADPH再生緩衝液的96孔盤中測試化合物。加入特定的人類重組同功酶及基質，且於37℃下對CYP1A2/CEC培養15分鐘，對CYP2E1/MFC培養40分鐘，對CYP2C9/MFC培養45分鐘及對其他的CYP450培養30分鐘。
特定基質如下：3－氰基－7－乙氧香豆素(CYP2C19及CYP1A2)，7－甲氧－4－三氟甲基香豆素(CYP2C9)，3[2(N,N－二乙基－N－甲胺基)乙基]－7－甲氧－4－甲基香豆素(CYP2D6)苄基苯基香豆素(CYP3A4)
於Victor讀盤機(Perkin Elmer)上在適當的發射/激發波長下讀取盤，且測定IC50 (抑制50%之酶活性的濃度)。結果記述於表1及2。
<實施例21>
於人類神經母細胞瘤細胞株SH－SY－5Y中之細胞毒性檢定 在時間零時，將細胞以1.104 /平方公分接種於96孔盤中之DMEM成長培養基＋10%熱滅活FBS＋2mM 1－穀胺醯胺＋100U/毫升－100微克/毫升青黴素/鏈黴素。
於在成長的生長中(subconfluent)期72小時後，將培養基移除，且將細胞於37℃下在具有或沒有試驗化合物(20微升，至少5個濃度重複三次)之180微升神經基質(neurobasal)培養基＋2 mM 1－穀胺醯胺(Life Techonologies)中培養24小時。
在培養結束時，將20微升之Alamar Blue染料(AlamarBlueTM 檢定套組，Promega)直接加至細胞培養基。
4小時後，經由使用Tecan Spectrafluor讀盤機在530 nm激發及595 nm發射下測量螢光，而評估細胞毒性。
在處理之前及結束時，利用配合至影像分析儀(Image Pro Plus,5.1)之Olympus IX70倒立式光學(inverted light)顯微鏡顯微監測培養物，以評估細胞形態。
結果以導致50%致死率的濃度表示於表1。
<實施例22>
經轉染CHO細胞株中之HERG電流 於穩定地表現重組HERG通道的CHO細胞中測試HERG電流之抑制。
為評估試驗化合物對HERG電流之效應，將細胞夾於－80 Mv下，去極化至0 mV 5秒以使HERG電流活化及於5秒期間內再極化至－50 mV以使HERG尾電流去活化。在0.06 Hz之頻率下重複此程序。於暴露至試驗化合物之前及之後測量再極化時之電流振幅(HERG尾電流)。
以在於外部槽灌流期間結束時測得之HERG尾電流振幅與在試驗化合物灌流期間結束時(當達到穩態效應時)測得之HERG尾電流之振幅之間之差除以對照HERG尾電流而計算電流的抑制。
經由將張力塊(tonic blocks)對藥物濃度作圖，而獲得藥物濃度－抑制曲線。根據邏輯方程式：y＝A2＋(A1－A2)/[1＋(x/IC50 )p ]，使劑量響應曲線擬合至張力塊數據。A1及A2係對應於0及100%電流抑制之0與1的固定值，x係藥物濃度，IC50 係導致50%電流抑制的藥物濃度及p係對應的斜率因子。結果記述於表1。
<實施例23>
老鼠中的最大電休克試驗(MES) 最大電休克試驗(MES)常被用於篩選囓齒類動物模型的抗癲癇藥物。
動物及裝置：使用重25克之公的CD1鼠。採行White等人(White H.S.,Woodhead J.H.,Franklin M.R.,Swinyard E.A.,及Wolf H.H.抗癲癇藥物(Antiepileptic Drugs)(1995)第4版：99－110，Raven Press,Ltd.,New York)所述之程序。使用Ugo Basile電痙攣產生器(ECT UNIT 7801型)於傳遞足以於至少97%之對照動物中產生後肢張力伸肌反應的電刺激。刺激係透過老鼠體內的電極夾經耳內傳遞(0.7秒之40 mA電震，具0.4 ms脈衝期間之80 Hz的脈衝列)。檢測於MES誘導前15－60分鐘經腹膜內或口服投與化合物的急性效應，且與媒劑對照組作比較。每組研究的老鼠為十隻。將發作之後肢張力伸肌成分的完全抑制作為抗痙攣活性的證據。
以3－30毫克/公斤之劑量經口或經腹膜內投與本發明之化合物。
結果以保護%表示於表3及4中。

Claims (31)

  1. 一種製造式(Ia)及(Ib)之高純度(S)-2-[4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(沙芬醯胺(safinamide))及(S)-2-[4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(羅芬醯胺(ralfinamide))及其與醫藥學上可接受酸之鹽之方法， 其特徵在於分別使式(VIa)或(VIb)之希夫(Schiff)鹼中間體與氫氣在不勻相催化劑之存在下在質子性有機溶劑中進行催化氫化作用， 且當獲得游離鹼形式之沙芬醯胺或羅芬醯胺時，視需要將該游離鹼形式轉變為其與醫藥學上可接受酸之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該催化氫化作用係經由使用選自負載於惰性擔體上之鎳、銠、鉑及鈀催化劑之不勻相催化劑在選自低碳脂族(C1 -C5 )烷醇，較佳為甲醇、乙醇、及異丙醇之溶劑之存在下而進行。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該催化劑係鈀或鉑催化劑，較佳係鉑催化劑。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中，該催化劑係濕的5% Pt/C(50% H2 O)或濕的10% Pd/C(50% H2 O)，較佳係濕的5% Pt/C(50% H2 O)。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該醫藥學上可接受酸係為甲磺酸。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該氫氣壓力係包括在1與10巴(bar)之間，且該溫度係包括在10℃與70℃之間。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中，該氫氣壓力係包括在3與6巴之間，且該溫度係包括在25℃與40℃之間。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該催化氫化作用係在透過4-(3-氟苄氧)苯甲醛(IVa)或4-(2-氟苄氧)苯甲醛(IVb)與L-丙胺醯胺在質子性有機溶劑存在下之亞胺烷基化作用製備得之希夫鹼中間體(VIa)或(VIb)上進行
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中，該L-丙胺醯 胺係在足以使L-丙胺醯胺自其之鹽釋離的量的鹼之存在下以其之酸加成鹽使用。
  10. 如申請專利範圍第8項之方法，其中，該希夫鹼中間體之催化氫化作用係在由完成亞胺烷基化反應所產生的相同反應混合物上在誘發該希夫鹼中間體之沈澱得到該中間體於相同反應溶劑中之懸浮液之條件下進行。
  11. 如申請專利範圍第8項之方法，其中，完成亞胺烷基化反應所產生之希夫鹼中間體在經歷催化氫化作用步驟之前先將其分離。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該經使用作為起始物料以獲得式(VIa)或(VIb)之希夫鹼中間體之式(IVa)或(IVb)的4-(3-氟苄氧)苯甲醛或4-(2-氟苄氧)苯甲醛包含少於0.03重量%，較佳0.01重量%或以下之各別雜質3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧)苯甲醛(Va)及3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苯甲醛(Vb)
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中，該4-(3-氟苄氧)苯甲醛(IVa)或4-(2-氟苄氧)苯甲醛(IVb)係在鹼之存在下經由4-羥基苯甲醛分別與3-氟苄基或2-氟苄基衍生物(IIIa)或(IIIb)烷基化反應而獲得， 其中Y係包括Cl、Br、I、OSO2 CH3 及OSO2 -C6 H4 -pCH3 之脫離基，且在使用於後續反應步驟之前進行結晶。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中，Y係Cl。
  15. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中，該結晶係經由將惰性有機非溶劑添加至4-(3-氟苄氧)苯甲醛(IVa)或4-(2-氟苄氧)苯甲醛(IVb)於惰性有機溶劑中之溶液中而進行。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中，該惰性有機非溶劑係選自低碳脂族烴，且該惰性有機溶劑係選自芳族烴。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中，該低碳脂族烴係為正己烷，且該芳族烴係為甲苯。
  18. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中，該結晶係經由將4-(3-氟苄氧)苯甲醛(IVa)或4-(2-氟苄氧)苯甲醛(IVb)溶解於在回流下之熱溶劑，較佳為環己烷或二(C3-C4)烷基醚，最佳為二異丙基醚中，然後使溶液於室溫，較佳於10-15℃下冷卻而進行。
  19. 如申請專利範圍第13項之方法，其中，該烷基化反應係在相轉移條件下進行。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中，該在相轉移 條件下之烷基化係在固體/液體系統中進行，其中該等試劑及相轉移催化劑係溶解於液體有機相中，且該固相係由無機鹼或4-羥基苯甲醛與該無機鹼的鹽所構成。
  21. 如申請專利範圍第19項之方法，其中，該在相轉移條件下之烷基化係在液體/液體系統中進行，其中式(IIIa)或(IIIb)之烷基化試劑3-氟苄基或2-氟苄基衍生物係溶解於液體有機相中，且4-羥基苯甲醛係作為與無機鹼之鹽而溶解於水相中。
  22. 如申請專利範圍第19項之方法，其中，該相轉移催化劑係選自第四銨或鏻鹽或低分子量之聚乙二醇。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中，該相轉移催化劑之使用量係介於每莫耳之4-羥基苯甲醛在0.02至1莫耳之間。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中，該相轉移催化劑之量係每莫耳之4-羥基苯甲醛0.1至1莫耳。
  25. 如申請專利範圍第20項之方法，其中，該液體有機相之有機溶劑係選自二烷基醚及芳族烴。
  26. 如申請專利範圍第20項之方法，其中，在式(IIIa)或(IIIb)之烷基化試劑與4-羥基苯甲醛之間的莫耳比係包括在0.6與1.5之間。
  27. 如申請專利範圍第20項之方法，其中，該溫度係在60℃與160℃之間。
  28. 如申請專利範圍第20項之方法，其中，該無機鹼係選自Na2 CO3 、K2 CO3 、NaOH及KOH，該溫度係在80℃與120 ℃之間，且該在式(IIIa)或(IIIb)之烷基化試劑與4-羥基苯甲醛之間的比係包括在0.9與1.1之間。
  29. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，沙芬醯胺或羅芬醯胺或其與醫藥學上可接受酸之鹽具有各別雜質(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIa)及(S)-2-[3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧)苄胺基]丙醯胺(IIb) 或其與醫藥學上可接受酸之鹽的含量低於0.03重量%，較佳低於0.01重量%。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中，該醫藥學上可接受酸係為甲磺酸，且作為與甲磺酸之鹽之式(IIa)及(IIb)之各別雜質的含量係低於0.01重量%。
  31. 一種式(VIa)或(VIb)之經分離的希夫鹼
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