TWI544925B - Stress urinary incontinence and / or therapeutic agents - Google Patents

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TWI544925B TW102117019A TW102117019A TWI544925B TW I544925 B TWI544925 B TW I544925B TW 102117019 A TW102117019 A TW 102117019A TW 102117019 A TW102117019 A TW 102117019A TW I544925 B TWI544925 B TW I544925B
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Description

應力性尿失禁預防劑及/或治療劑 發明領域 [相關申請案之相關參照]
本申請案依據業於2012年5月15日提出申請之日本專利申請案第2012-111843號說明書(藉由參照其整體揭示內容而援用於本說明書中)而主張優先權。本發明關於一種顯示出優良之應力性尿失禁預防效果及/或治療效果之哌啶化合物，特別有關於二苯基丙氧基乙酸4-哌啶酯或其鹽。
發明背景
尿失禁可分類為迫切性(急迫性)尿失禁、應力性(緊張性)尿失禁、溢流性尿失禁、功能性尿失禁及混和型尿失禁。混和型尿失禁雖和多種尿失禁有關，但大多為急迫性尿失禁與應力性尿失禁合併型態之尿失禁。
應力性尿失禁係指：因使腹壓上升的動作(咳嗽、打噴嚏、運動、搬重物等)而使急劇的力量施加於膀胱及尿道周邊，因此而產生的不伴隨尿意之漏尿。以應力性尿失禁患者而言，則是因尿道括約肌功能不全及/或骨盆底肌肉脆弱化而使得腹壓上升時尿道弛緩，或者是無法以等同於施加在膀胱內部之壓力的力道來關閉尿道，膀胱內壓 因強烈腹壓之施加而高於尿道內壓之上升，致使尿液流出(非專利文獻1)。
二苯基丙氧基乙酸4-哌啶酯係一在對大鼠投予丙哌維林時以代謝物形式發現之習知化合物(非專利文獻2)，雖只有微量，已有報告指出其亦作為人類之代謝物(非專利文獻3)存在。
又，專利文獻1以提供較O-丙基二苯羥乙酸-1-甲基-4-哌啶鹽酸鹽(丙哌維林；Propiverine)更具有優良醫藥作用之化合物為目的，揭示二苯基丙氧基乙酸4-哌啶酯具有膀胱鎭痙作用，可用作因膀胱逼尿肌的膽鹼性神經肌肉機能障礙所導致之頻尿症、夜間多尿症等疾病之治療藥。
已有記載，丙哌維林(α,α-聯苯-α-正丙氧乙酸-1-甲基哌啶基-4-酯)具有抗膽鹼作用，其係一可有效處置膀胱逼尿肌過度緊張狀態之醫藥，對於頻尿症、夜間多尿症、夜間遺尿症有效(專利文獻2)。
可從國立長壽醫療中心網站首頁下載之高齡者尿失禁指南中記載，鹽酸丙哌維林對膀胱排尿肌也具有直接的收縮抑制作用，也記載著含鹽酸丙哌維林之具抗膽鹼作用之藥劑對於伴隨排尿肌之無抑制收縮而來的急迫性尿失禁有效。另一方面，就尿道括約肌功能不全所導致之應力性尿失禁而言，雖已列舉α交感神經刺激劑作為治療劑，但抗膽鹼劑並未被例示，此外，其還記載了不認為藥物療法可作為應力性尿失禁之主治療法。
如上述，由於急迫性尿失禁和應力性尿失禁之疾 病機制完全不同，在藥物療法上也使用作用機轉不同之藥劑。
因此，雖已知二苯基丙氧基乙酸4-哌啶酯作為抗膽鹼劑可致效之頻尿症及夜間多尿症的治療藥有用，但對於應力性尿失禁之作用則未受提示。
【先前技術文獻】 【專利文獻】
【專利文獻1】 特開昭62-039567號公報
【專利文獻2】 特開昭55-055117號公報
【非專利文獻】
【非專利文獻1】 World J Urol(1997)15, 268-274
【非專利文獻2】 J Chromatogr(1987)420,43-52
【非專利文獻3】 European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics(1988)13(2),81-90
【發明概要】
本發明之目的在於提供一種對於應力性尿失禁優良之預防劑及/或治療劑。
本案發明人為了解決上述課題而精心探討，結果發現，下述通式(1)所示二苯基丙氧基乙酸4-哌啶酯(以下有記載為「本發明化合物」)或其鹽，對於應力性尿失禁有優 良之治療效果，遂完成本發明。
即，本發明提供一種含有有效量之通式(1)
所示二苯基丙氧基乙酸4-哌啶酯或其鹽及藥學載體之應力性尿失禁預防劑及/或治療劑。
又，本發明提供一種以通式(1)所示二苯基丙氧基乙酸4-哌啶酯或其鹽作為有效成分之應力性尿失禁預防劑及/或治療劑。
更進一步，本發明提供一應力性尿失禁之預防或治療方法，包含下述步驟：將對於應力性尿失禁之預防或治療係有效量之通式(1)所示二苯基丙氧基乙酸4-哌啶酯或其鹽投藥予哺乳動物。
然後，本發明提供一種通式(1)所示二苯基丙氧基乙酸4-哌啶酯或其鹽之用途，其係用於製造應力性尿失禁之預防劑或治療劑。
更進一步，本發明提供一種供用於預防或治療應力性尿失禁之通式(1)所示二苯基丙氧基乙酸4-哌啶酯或其鹽。
本發明化合物或其鹽作為針對應力性尿失禁之預防劑及治療劑係有用。
【圖1】顯示大鼠漏尿時膀胱內壓(LPP)實驗的結果。各實驗的LPP如下：生理食鹽水24.6±0.6cmH2O、本發明化合物31.1±2.3cmH2O、丙哌維林24.9±1.9cmH2O。
用以實施發明之形態
本發明之二苯基丙氧基乙酸4-哌啶酯或其鹽係一於對大鼠及人類投予丙哌維林時以代謝物形式發現之習知化合物，例如專利文獻1記載著其一般製造方法。
如上述獲得之本發明化合物為可按一般習知方法形成鹽，尤其可形成藥學上可接受的鹽。
本發明化合物或其鹽可利用一般習知之分離純化方法，例如濃縮、溶劑萃取、過濾、再結晶、各種色層分析法等進行分離純化。
專利文獻2記載之α,α-聯苯-α-正丙氧乙酸-1-甲基哌啶基-4-酯在甲基鍵結到哌啶之氮原子的點上和本發明化合物不同，其作用則是「由於可擴大膀胱及前列腺手術後之膀胱容積，可供用於：降低膀胱過度緊張時因排尿(miktion)產生的膀胱內壓，乃至於減輕具疼痛感之各種成因所致膀胱裡急後重，以及處置頻尿症、夜間多尿症及夜間遺尿症」。專利文獻1之實施例顯示，α,α-聯苯-α-正丙氧乙酸-1-甲基哌啶基-4-酯對於增加膀胱容量及降低排尿次數有效，特別是對於夜間多尿症有效果。此外，雖有報告指出，丙哌維林(α,α-聯苯-α-正丙氧乙酸-1-甲基哌啶基-4- 酯)對於應力性尿失禁之治療也有用(例如，Acta Urol Jpn(1998)44,65-69)，但如同後述，於大鼠漏尿時膀胱內壓(LPP)實驗中，本發明化合物較丙哌維林顯著地改善應力性尿失禁一事已臻明確(實施例2)。
可藉投予含有本發明化合物之藥劑來治療的疾病可列舉如應力性尿失禁。此外，由於混合型尿失禁大多為應力性尿失禁和急迫性尿失禁合併型態之尿失禁，因此也可對混合型尿失禁進行投藥。
本發明提供一種醫藥組成物，其含有有效量之通式(1)所示本發明化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明化合物之藥學上可接受的鹽可列舉如有機酸或無機酸的酸加成鹽，具體來說可列舉如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽，及甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽。
將本發明之通式(1)的化合物或其鹽用作醫藥品時，可與藥學載體摻合並因應預防或治療目的而採用各種投藥型態，舉例來說，該形態可為口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等中之任一者皆可，且採用口服劑為宜。此等投藥型態可分別按照業者所習知慣用之製劑方法來製造。
藥學載體可使用製劑材料慣用之有機或無機載 體物質，於固態製劑中可配合填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑，於液態製劑中可配合溶劑、溶解輔劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、無痛化劑等。又，亦可依需要而使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甘味劑等之製劑添加物。
調製經口用固態製劑時，可對本發明化合物添加賦形劑並依需要添加黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調味/除臭劑後依常法製造錠劑、膜衣錠劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑等。此種添加物可使用該領域一般使用之物，例如賦形劑可例示如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微結晶纖維素、矽酸等；黏合劑可例示如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等；崩解劑可例示如乾燥澱粉、海藻酸鈉、洋菜粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等；潤滑劑可例示如純化滑石粉、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等；著色劑可例示如氧化鈦、氧化鐵等；調味/除臭劑可例示如白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
調製經口液態製劑時，可對本發明化合物添加調味/除臭劑、緩衝劑、安定劑等並依常法製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。此時，調味/除臭劑可為上述者，緩衝劑可列舉如檸檬酸鈉等，安定劑可列舉如黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠等。
調製注射劑時，可對本發明化合物添加pH調節 劑、緩衝劑、安定劑、等張劑及局部麻醉劑等並依常法製造皮下、肌肉及靜脈注射劑。此時的pH調節劑及緩衝劑可列舉如檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉等。安定劑可列舉如焦亞硫酸鈉、EDTA、硫代乙醇酸、硫代乳酸等。局部麻醉劑可列舉如鹽酸普羅卡因、鹽酸利度卡因等。等張劑可例示如氯化鈉、葡萄糖等。
調製栓劑時，可對本發明化合物添加業界習知之製劑載體如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、三酸甘油酯等並進一步依需要添加諸如Tween(註冊商標)之界面活性劑後依常法製造。
調製軟膏劑時，可依需要而對本發明化合物調配一般使用之基劑、安定劑、保濕劑、保藏劑等，並依常法混合而製劑化。基劑可為列舉如流動石蠟、白凡士林、蜜蠟、辛基十二醇、石蠟等。保藏劑可列舉如對氧苯甲酸甲酯、對氧苯甲酸乙酯及對氧苯甲酸乙酯等。
調製貼附劑時，僅需於通常之支持體上依常法塗佈前述軟膏、乳膏、膠、糊等即可。就支持體而言，以綿、人造棉、化學纖維製成之織布、不織布、軟質氯乙烯、聚乙烯、聚胺甲酸酯等薄膜或發泡薄片為適當。
應調配於上述各投藥單位形態中之本發明化合物或其鹽之量係依應適用其之患者症狀或其劑型等而非定量，但就一般投藥單位型態而言，經口劑以約0.01~1000mg為宜，注射劑以約0.01~500mg為宜，栓劑以約0.01~1000mg為宜。又，具有上述投藥型態之藥劑其一日投藥量依患者 之症狀、體重、年齡、性別等而異，無法一概決定，但通常成人一日約0.05~5000mg，且以0.1~1000mg為宜，且宜將其以1日1次投藥或分為2~4次投藥。另外，於本發明中，通式(1)所表之化合物或其鹽可單獨使用一種或組合多數種使用。
本發明化合物投予之哺乳動物可列舉如人類、猿猴、小鼠、大鼠、兔子、狗、貓、牛、馬、豬、綿羊等。
以下，雖舉實施例、實驗例以進一步詳細說明本發明，但本發明並不受此等所侷限。
【實施例】 實施例1 對應力性尿失禁模式之藥效評價
使用業經於肌肉內投予A型肉毒桿菌毒素之1群雌大鼠計8例，以電刺激腹部皮下使腹壓上升而令其表現出尿失禁現象。對模式大鼠經口投予本發明化合物(30mg/kg)，此外，對照組及未處置A型肉毒桿菌毒素之正常組則經口投予蒸餾水2mL/kg。計數投藥前、投藥後30分鐘及2小時後之尿失禁次數，將結果顯示在表1。
如表1所示，正常組雖無觀察到對腹部皮下施以電刺激所引起的尿失禁，但對照組於投藥前、投藥後30分鐘及2小時後確認全例皆有尿失禁。另一方面，本發明化合物於投藥前雖可見電刺激引發之尿失禁，投藥2小時後因電刺激而不引發尿失禁之個體顯著減少。由這些結果確認，本發明化合物可改善應力性尿失禁模式之尿失禁症狀。
【表1】
實施例2 大鼠漏尿時膀胱內壓(LPP)試驗
大鼠漏尿點壓力(LPP)試驗係一般用於評價應力性尿失禁之治療效果的活體內(in vivo)試驗(Am J Physiol Renal Physiol 293：F920-F926,2007)。
將胺基甲酸乙酯1.2g/kg投予至一群(6至7例)雌性SD大鼠腹腔內而麻醉。接著固定成俯臥姿勢，完全切斷第9胸椎和第10胸椎間之脊髓。止血後固定成仰臥姿勢，切開腹部正中間。使膀胱露出並切開頭頂，留置測定膀胱內壓之導管。導管留置術結束後，以手動方式從外部強制施加腹壓。此時監測表現出漏尿時之膀胱內壓，令其為LPP。從尾靜脈以1mL/kg投予生理食鹽水、本發明化合物(3mg/kg)及對照藥之丙哌維林(3mg/kg)。投藥5分鐘後測定LPP，算出平均值及標準差。結果顯示在圖1。
和生理食鹽水之群相比，本發明化合物群之LPP顯示出顯著之高值。另一方面，丙哌維林群與生理食鹽水群之間不被認為有顯著性的差異。因此，已確認相較於丙哌維林，對於應力性尿失禁具有更優良之治療效果。
【產業上之可利用性】
通式(1)所示之本發明化合物或其鹽作為應力性尿失禁之預防劑及/或治療劑為有用。

Claims (1)

  1. 一種通式(1)所示二苯基丙氧基乙酸4-哌啶酯或其鹽之用途，係用以製造應力性尿失禁之預防劑或治療劑者；
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