CN104302293A - 用于压力性尿失禁的预防剂和/或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明所解决的问题是提供用于压力性尿失禁的优异的预防剂和/或优异的治疗剂。本发明提供了包含有效量的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐和药物载体的用于压力性尿失禁的预防剂和/或治疗剂。

Description

用于压力性尿失禁的预防剂和/或治疗剂
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年5月15日提交的日本专利申请第2012-111843号的优先权，通过引用参考的方式将其全部内容并入本文中。本发明涉及对压力性尿失禁具有优异的预防和/或治疗作用的哌啶化合物。本发明特别涉及4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐。
背景技术
尿失禁分类为急迫性尿失禁、压力性尿失禁、充溢性尿失禁、功能性尿失禁以及混合性尿失禁。虽然混合性尿失禁包含多种类型的尿失禁，但很多情况是急迫性尿失禁和压力性尿失禁的组合。
压力性尿失禁是在没有尿意下的漏尿，是由于因响应升高腹压的动作(例如，咳嗽、打喷嚏、运动或提重物)而在膀胱/尿道周围的区域上突增的压力而产生的。患有压力性尿失禁的患者患有尿道括约肌功能障碍和/或盆底肌脆弱化，这导致当腹压升高时尿道松弛，或者在与作用于膀胱内部的压力相同的力度下不能收缩尿道。因此，施加高腹压，膀胱内压的升高比尿道压的升高更大，因此造成了漏尿(非专利文献1)。
已知4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯是向大鼠给予丙哌维林后发现的代谢物(非专利文献2)。还有报道称4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯是在人体内作为代谢物而产生的，虽然产生的量非常小(非专利文献3)。
此外，专利文献1，其目的是提供具有比O-丙基二苯乙醇酸的1-甲基-4-哌啶酯的盐酸盐(丙哌维林)更优异的药物功能的化合物，公开了4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯对膀胱具有镇痉功能，因此可用作用于因逼尿肌的胆碱能神经元功能障碍而引起的尿频、夜间多尿症或类似病症的治疗剂。
丙哌维林(α,α-二苯基-α-n-丙氧乙酸1-甲基-4-哌啶酯)是具有抗胆碱能作用的治疗剂，并能够有效地治疗逼尿肌过度活动。因此，丙哌维林有效用于尿频，夜间多尿症，夜间遗尿症或类似病症(专利文献2)。
对老年患者的尿失禁的指南(可从国家老年病学和老年医学中心的网站上下载)声称盐酸丙哌维林对膀胱逼尿肌具有直接的收缩抑制活性，以及含有具有抗胆碱能作用的盐酸丙哌维林的治疗剂对于伴随有逼尿肌无抑制性收缩的急迫性尿失禁有效。另一方面，该指南公开了α-交感神经兴奋剂作为用于由尿道括约肌功能障碍引起的压力性尿失禁的治疗剂，但没有公开抗胆碱能剂。该指南还表明药物疗法不适于压力性尿失禁的主要疗法。
如上所述，急迫性尿失禁和压力性尿失禁在疾病机制方面彼此完全不同。因此，这些疾病使用具有不同作用机制的不同治疗剂来治疗。
因此，虽然已知4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯有效地用作用于尿频和夜间多尿症(它们可用抗胆碱能剂治疗)的治疗剂，但是，其对压力性尿失禁的作用并没有被提出过。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：JPS62-039567A
专利文献2：JPS55-055117A
非专利文献
非专利文献1:World J Urol(1997)15,268-274
非专利文献2:J Chromatogr(1987)420,43-52
非专利文献3:European Journal of Drug Metabolism andPharmacokinetics(1988)13(2),81-90
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供用于压力性尿失禁的优异的预防剂和/或治疗剂。
解决问题的方案
本发明的发明者为实现上述目的实施了广泛的研究，发现由式(1)表示的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯(在下文中也可称为“本发明的化合物”)或其盐对压力性尿失禁具有优异的治疗作用。基于此发现，发明者完成了本发明。
具体而言，本发明提供了用于压力性尿失禁的预防剂和/或治疗剂，其包含有效量的由式(1)表示的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐以及药物载体。
[式1]
此外，本发明提供了用于压力性尿失禁的预防剂和/或治疗剂，其包含作为活性成分的由式(1)表示的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐。
另外，本发明提供了预防或治疗压力性尿失禁的方法，其包括向哺乳动物给予有效预防或治疗压力性尿失禁的量的由式(1)表示的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐的步骤。
此外，本发明提供了由式(1)表示的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐在制备用于压力性尿失禁的预防剂或治疗剂中的用途。
另外，本发明还提供了用于预防或治疗压力性尿失禁的由式(1)表示的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐。
发明的有益效果
本发明的化合物或其盐可用作用于压力性尿失禁的预防剂和/或治疗剂。
附图的简要说明
图1显示了测量大鼠发生漏尿(漏尿点压力；LLP)时的膀胱内压的试验结果。该结果显示对于生理盐水，LLP为24.6±0.6cmH2O，对于本发明的化合物，LLP为31.1±2.3cmH2O，以及对于丙哌维林，LLP为24.9±1.9cmH2O。
实施方案的描述
已知本发明的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐是将丙哌维林向大鼠或人给药时所发现的代谢物。例如在专利文献1中公开了其典型的制备方法。
以上述方式获得本发明的化合物能够通过已知方法形成盐，特别是形成药物可接受的盐。
本发明的化合物或其盐可通过使用已知的分离和纯化方法来进行离析和纯化，例如浓缩、溶剂萃取、过滤、重结晶和各种色谱法。
专利文献2公开的α,α-二苯基-α-n-丙氧乙酸1-甲基-4-哌啶酯与本发明的化合物的不同之处在于甲基与哌啶的氮原子连接，其作用是“在膀胱和前列腺手术后，增加膀胱容量，在高张性膀胱的情况下由于排尿(miktion)而降低膀胱内压，并减轻不同成因的疼痛性膀胱里急后重(bladder tenesmus)，以及治疗尿频、夜间多尿症和夜间遗尿症”。专利文献1的实施例公开了α,α-二苯基-α-n-丙氧乙酸-1-甲基-4-哌啶酯有效增加膀胱容量并降低夜间排尿的频率，特别是对夜间多尿症有效。还报道了丙哌维林(α,α-二苯基-α-n-丙氧乙酸-1-甲基-4-哌啶酯)用于治疗压力性尿失禁(例如，Acta Urol Jpn(1998)44,65-69)；但是，如上所述，测量大鼠发生漏尿(LPP)时的膀胱内压的试验阐明了本发明的化合物对压力性尿失禁具有显著的缓解作用，以及这种作用优于丙哌维林的作用(实施例2)。
可通过给予包含本发明的化合物的治疗剂治疗的疾病的实例包括压力性尿失禁。此外，由于多种混合性尿失禁情况是压力性尿失禁和急迫性尿失禁的组合，所述治疗剂也可用于治疗混合性尿失禁。
本发明提供了包含有效量的由式(1)表示的本发明的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。
本发明的化合物的药物可接受的盐的实例包括具有有机酸或无机酸的酸加成盐，包括具有无机酸的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸，以及具有有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、或谷氨酸。
当本发明的由式(1)表示的化合物或其盐用作药物时，可加入药物载体，并根据预防和治疗目的配制成合适的剂型。剂型的实例包括口服制剂、注射剂、栓剂、软膏剂和贴剂。其中，口服制剂是优选的。这种剂型可通过使用本领域技术人员公知惯用的方法来形成。
作为药物载体，可以使用通常用作药物原材料的多种有机或无机载体材料。它们用作固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂，或用作液体制剂中的溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂或无痛剂，等等。如果需要，也可以使用其它药物添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等等。
口服固体制剂如下制备。将赋形剂，任选地与粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、甜味剂/矫味剂等一起加入到本发明的化合物中以使用标准方法制备片剂(包衣的或未包衣的)、颗粒剂、粉末剂、胶囊剂等。使用的添加剂可以是本领域惯用的添加剂。可用的赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素和硅酸。可用的粘合剂的实例包括水、乙醇、丙醇、单糖浆、液体葡萄糖、液体淀粉、液体明胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙和聚乙烯吡咯烷酮。可用的崩解剂的实例包括干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯和乳糖。可用的润滑剂的实例包括纯化的滑石粉、硬脂酸盐、硼砂和聚乙二醇。可用的着色剂的实例包括二氧化钛和氧化铁。可用的甜味剂/矫味剂的实例包括蔗糖、野生橙皮、柠檬酸和酒石酸。
液体口服制剂如下制备。将甜味剂/矫味剂、缓冲剂、稳定剂等加入到本发明的化合物中以使用标准方法制备内服液体药物、糖浆剂、酏剂等。在这种情况下，可使用上述的甜味剂/矫味剂。可用的缓冲剂的实例包括柠檬酸钠等，以及可用的稳定剂的实例包括黄芪胶、阿拉伯胶和明胶。
注射剂如下制备。将pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等加入到本发明的化合物中以使用标准方法制备皮下注射剂、肌内注射剂或静脉内注射剂。在这种情况下可用的pH调节剂和缓冲剂的实例包括柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠。可用的稳定剂的实例包括焦亚硫酸钠、EDTA、硫代乙醇酸和硫代乳酸。可用的局部麻醉剂的实例包括盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因。可用的等渗剂的实例包括氯化钠和葡萄糖。
通过如下方法制备栓剂：首先将相关领域中已知的药物载体任选地与吐温()和类似的表面活性剂等一起加入到本发明的化合物中，所述药物载体例如聚乙二醇、羊毛脂、可可油、脂肪酸甘油酯等，然后通过使用标准方法制备成栓剂。
软膏剂如下制备。将通常用于本发明化合物的普通基质、稳定剂、润湿剂、防腐剂等按照需要加入到本发明的化合物中，混合并使用标准方法配制。可用的基质的实例包括液体石蜡、白矿脂、白蜂蜡、辛基十二烷醇和石蜡。可用的防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯。
通过如下方法制备贴剂：使用标准方法，用上述软膏、霜、凝胶和糊等涂布普通载体。可用的载体的实例包括由棉、短纤维和化学纤维制成的织造织物或非织造织物；软氯乙烯、聚乙烯和聚氨酯等的膜和发泡片材。
待含有在这样的剂量单位形式中的本发明化合物或其盐的量根据患者的状况或剂型而变化。通常，在一个剂量单位形式中的期望的量为对于口服制剂约0.01mg-约1000mg，对于注射剂约0.01mg-约500mg，对于栓剂约0.01mg-约1000mg。在这样的剂型中的治疗剂的日剂量取决于患者的状况、体重、年龄、性别等。例如，成人的日剂量可通常约0.05mg–约5000mg，优选0.1mg-1000mg，并优选每天给药一次或每天以2-4个分剂量给药。在本发明中，由式(1)表示的化合物或其盐可单独使用或两种以上组合使用。
待给予本发明化合物的哺乳动物的实例包括人、猴子、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪和羊。
参考实施例和试验例在下文更具体详细地解释本发明。但是，本发明不限于这些实施例。
实施例
实施例1：对压力性尿失禁模型的药物作用的评价
将由8只肌内给予肉毒杆菌毒素A的雌性大鼠组成的组在腹部区域给予皮下电刺激以增加腹压，从而表达尿失禁。向模型大鼠口服给予本发明的化合物(30mg/kg)。此外，向对照组和未用肉毒杆菌毒素A处理的正常组口服给予2mL/kg的蒸馏水。在给药前、给药后30分钟和给药后2小时计数每组尿失禁的频率。表1显示结果。
如表1所示，虽然在向腹部区域皮下递送电刺激后，在正常组中未观察到尿失禁，但是在给药前、给药后30分钟和给药后2小时在对照组中在所有大鼠中观察到尿失禁。在给予本发明化合物的组中，即使在给药前观察到由于电刺激而引起的尿失禁，但是给予本发明化合物后2小时，表达由于电刺激而引起的尿失禁的大鼠的数量显著降低。该结果显示本发明的化合物缓解压力性尿失禁模型的尿失禁症状。
[表1]
*:p<0.05；来自预数据的显著差异(Fisher精确检验)
实施例2：大鼠的漏尿点压力(LLP)
测量大鼠发生漏尿时的膀胱内压(LPP)的试验通常用作评价对压力性尿失禁的治疗作用的体内实验(Am J Physiol Renal Physiol 293:F920-F926,2007)。
将6或7只雌性SD大鼠组成的组腹膜内给予1.2g/kg尿烷并麻醉。然后，将每只大鼠俯卧位固定，并将第九胸椎和第十胸椎之间的脊髓完全切断。在止血后，将每只大鼠仰卧位固定，并通过正中切口将腹部区域切开。露出膀胱并将膀胱的顶部切开，然后放入用于测量膀胱内压的留置导管。在放入留置导管的手术后，由外部手动强制施加腹压。监测发生漏尿时的膀胱内压，并用作LPP。以1mL/kg的量静脉内给予生理盐水、本发明的化合物(3mg/kg)和作为对照治疗剂的丙哌维林(3mg/kg)。给药后5分钟，测量LPP，并计算平均值和标准误差。图1显示了结果。
相比于生理盐水组，在给予本发明化合物的组中LPP显著更高。相反，在丙哌维林组与生理盐水组之间没有显著差异。因此，揭示了本发明的化合物对压力性尿失禁具有优异的治疗作用，以及该作用优于丙哌维林的作用。
工业实用性
本发明的由式(1)表示的化合物或其盐可用作用于压力性尿失禁的预防剂和/或治疗剂。

Claims (5)

1.用于压力性尿失禁的预防剂和/或治疗剂，其包含有效量的由式(1)表示的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐以及药物载体
[式1]
2.用于压力性尿失禁的预防剂和/或治疗剂，其包含由式(1)表示的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐作为活性成分
[式1]
3.用于预防或治疗压力性尿失禁的方法，其包括向哺乳动物给予有效预防或治疗压力性尿失禁的量的由式(1)表示的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐的步骤
[式1]
4.由式(1)表示的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐在制备用于压力性尿失禁的预防剂或治疗剂中的用途
[式1]
5.用于预防或治疗压力性尿失禁的由式(1)表示的4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯或其盐
[式1]
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