RU2423106C9 - Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия для приготовления лекарственных средств - Google Patents

Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия для приготовления лекарственных средств

Info

Publication number
RU2423106C9
RU2423106C9 RU2007104095/15A RU2007104095A RU2423106C9 RU 2423106 C9 RU2423106 C9 RU 2423106C9 RU 2007104095/15 A RU2007104095/15 A RU 2007104095/15A RU 2007104095 A RU2007104095 A RU 2007104095A RU 2423106 C9 RU2423106 C9 RU 2423106C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
desloratadine
pseudoephedrine
film
core
shell
Prior art date
Application number
RU2007104095/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2423106C2 (ru
RU2007104095A (ru
Inventor
Джим Х. КОУ (US)
Джим Х. КОУ
Original Assignee
Шеринг Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22629437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2423106(C9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шеринг Корпорейшн filed Critical Шеринг Корпорейшн
Priority to RU2007104095/15A priority Critical patent/RU2423106C9/ru
Publication of RU2007104095A publication Critical patent/RU2007104095A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2423106C2 publication Critical patent/RU2423106C2/ru
Publication of RU2423106C9 publication Critical patent/RU2423106C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Предложено применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия, включающей (а) ядро, содержащее эффективное количество псевдоэфедрина или его соли, (b) первую оболочку, покрывающую ядро и включающую набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир, модификатор пленки и смазывающее вещество, и с) вторую оболочку, покрывающую первую оболочку и включающую эффективное количество деслоратадина, причем количество псевдоэфедрина или его соли достаточно для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина в плазме, от 345 до 365 нг/мл, за время от 7,60 до 8,40 ч, а количество деслоратадина достаточно для обеспечения максимума его средних геометрических значений концентрации в плазме, от 2,10 до 2,45 нг/мл, за период от 4,0 до 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции, для приготовления лекарственного средства для лечения аллергических и/или воспалительных состояний верхних и нижних дыхательных путей и кожи, или крапивницы и назальных и неназальных симптомов круглогодичного и сезонного аллергического ринита. Показано, что композиция обеспечивает необходимый профиль выделения активных агентов и эффективна при лечении аллергического бронхоспазма, кашля, сезонных аллергических ринитов. 3 н.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия с пленочной оболочкой, содержащей назальное противоотечное средство, например псевдоэфедрин, в ядре с регулируемым выделением и пленочную наружную оболочку, содержащую неседативное антигистаминное средство, деслоратадин. Пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению, применима для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, таким как простуда, а также с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям кожи и дыхательных путей, таким как дерматит, аллергический ринит, сезонный аллергический ринит и отек в носу.
Деслоратадин, также называемый дезкарбэтоксилоратадином, описан в патенте США № 4659716 как неседативное антигистаминное средство, применимое в качестве противоаллергического препарата. В патенте США № 6100274 раскрыты композиции, содержащие деслоратадин. В патенте США № 5595997 раскрыты способы и композиции для лечения симптомов сезонного аллергического ринита с помощью деслоратадина. При пероральном всасывании деслоратадин гидроксилируется в положении 3 с образованием метаболита, 3-гидроксидеслоратадина.
В патентах США №№ 4990535 и 5100675 описана таблетка пролонгированного действия с оболочкой, предназначенная для приема два раза в сутки, причем оболочка таблетки содержит дезкарбэтоксилоратадин, и гидрофильный полимер, и полиэтиленгликоль, а ядро таблетки содержит ацетаминофен, псевдоэфедрин или его соль, набухающий гидрофильный полимер и приемлемые с фармацевтической точки зрения наполнители.
В патенте США № 5314697 описана таблетка пролонгированного действия с матричным ядром, содержащим сульфат псевдоэфедрина, и оболочкой, содержащей лоратадин.
В предшествующем уровне техники не раскрыта предназначенная для приема один раз в сутки, покрытая пленочной оболочкой пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению.
Успешная разработка рецептуры продукта деслоратадин-псевдоэфедрин, предназначенного для приема один раз в сутки, была бы желательна, но это требует обеспечения профиля скорости выделения псевдоэфедринового компонента в течение увеличенного периода времени, равного примерно двенадцати часам, а предпочтительно не менее чем 16 часам, при обеспечении доставки эффективной суточной дозы деслоратадина.
Для соблюдения пациентом усиленного режима лечения желательно получить продукт деслоратадин-псевдоэфедрин пролонгированного действия, который при приеме один раз в сутки являлся бы эффективным и безопасным при использовании для лечения и/или облегчения признаков и симптомов, сопутствующих простуде, а также аллергическим и/или воспалительным состояниям кожи и верхних и нижних дыхательных путей, таким как сезонный, аллергический ринит и отек в носу.
Краткое изложение сущности изобретения
Мы обнаружили продукт деслоратадин-псевдоэфедрин, предназначенный для приема один раз в сутки, который обеспечивает профиль скорости выделения псевдоэфедрина в течение увеличенного периода времени, превышающего двенадцать часов, а предпочтительно не менее 16 часов, при обеспечении доставки эффективной суточной дозы деслоратадина.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую (а) ядро, содержащее эффективное количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли, и (b) пленочную оболочку, равномерно покрывающую ядро и содержащую эффективное количество деслоратадина, причем количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина в плазме, равного от примерно 345 до примерно 365 нг/мл, за время от примерно 7,60 до примерно 8,40 ч, а количество деслоратадина является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции.
Предпочтительные варианты пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия с пленочной оболочкой, соответствующей настоящему изобретению, также обеспечивают максимум средних геометрических значений концентрации 3-гидроксидеслоратадина в плазме, равный от примерно 0,75 до примерно 1,15 нг/мл, за время от примерно 5,50 до примерно 6,25 ч после приема разовой дозы указанной композиции.
Более предпочтительные варианты пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия с пленочной оболочкой, соответствующей настоящему изобретению, также обеспечивают максимум средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равный от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч и максимум средних геометрических значений концентрации 3-гидроксидеслоратадина в плазме, равный от примерно 0,75 до примерно 1,15 нг/мл, за время от примерно 5,50 до примерно 6,25 ч после приема разовой дозы указанной композиции.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую эффективное с терапевтической точки зрения количество сульфата псевдоэфедрина в ядре и эффективное количество деслоратадина в пленочной оболочке, поддерживающую необходимые фармакокинетические параметры деслоратадина, 3-гидроксидеслоратадина и псевдоэфедрина, указанные выше в настоящем изобретении, и содержащую менее примерно 2% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формил-деслоратадин, предпочтительно менее от примерно 1,4 до примерно 1,6% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин, как в исходном состоянии, так и при хранении таких композиций при 25°С и относительной влажности примерно 60% в течение периодов времени, равных не менее примерно 24 месяцам.
Мы также обнаружили, что размещение первой оболочки между пленочной оболочкой, содержащей деслоратадин, и ядром, содержащим назальное противоотечное средство, например соль псевдоэфедрина, предпочтительно сульфат псевдоэфедрина, обеспечивает выделение деслоратадина из второй пленочной оболочки и пролонгированное выделение назального противоотечного средства, сульфата псевдоэфедрина, из ядра, предпочтительно матричного ядра, в течение периода времени, превышающего двенадцать часов, при поддержании необходимых фармакокинетических параметров деслоратадина, 3-гидроксидеслоратадина и псевдоэфедрина, указанных выше в настоящем изобретении, и протекании разложения деслоратадина с образованием N-формилдеслоратадина менее чем на 2%.
Таким образом, в предпочтительной реализации настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую:
(a) матричное ядро, в котором содержатся:
1. обеспечивающее пролонгированное действие количество приемлемого с фармацевтической точки зрения противоотечного средства;
2. полимерная матрица;
3. нерастворимая в воде соль кальция, магния или алюминия;
4. связующее;
5. смазывающее вещество; и необязательное
6. вещество, придающее скользкость;
(b) первую пленочную оболочку, равномерно покрывающую матричное ядро, в которой содержатся:
(1) набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир;
(2) смазывающее вещество;
(3) модификатор пленки; и
(4) необязательное противовспенивающее вещество;
(c) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую первую оболочку, в которой содержатся:
(1) обеспечивающее непосредственное действие количество деслоратадина;
(2) набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир;
(3) смазывающее вещество;
(4) набухающий в воде модификатор пленки; и необязательное
(5) противовспенивающее вещество.
Этот предпочтительный вариант твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия с пленочной оболочкой, соответствующей настоящему изобретению, при исследовании методом лопастной мешалки USP (Фармакопеи США) со скоростью 100 оборотов/мин в 0,1 н. растворе HCl при 37°С выделяет не менее примерно 80% деслоратадина примерно за 45 минут, и примерно 64% сульфата псевдоэфедрина за 6 часов, и 88% сульфата псевдоэфедрина за 12 часов, причем эта твердая пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия с пленочной оболочкой содержит менее примерно 2% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую:
(а) матричное ядро, в котором содержатся:
Компонент мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина примерно 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 с вязкостью 100000 сП примерно 160-480
Этилцеллюлоза примерно 40-120
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция примерно 54-162
Повидон (поливинилпирролидон) примерно 20-60
Диоксид кремния примерно 6-12
Стеарат магния примерно 2-6
Приближенный диапазон масс матричного ядра: примерно 518-1082 мг
и
(b) первую пленочную оболочку, равномерно покрывающую матричное ядро, в которой содержатся:
(1) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом;
(2) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;
(3) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000, или их смеси;
(4) необязательную приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем; и
(c) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую первую оболочку, в которой содержатся:
(1) количество деслоратадина, достаточное для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции;
(2) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом;
(3) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;
(4) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000; и необязательную
(5) приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем.
Вышеуказанная предпочтительная твердая пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия с пленочной оболочкой может дополнительно включать третью пленочную оболочку, равномерно покрывающую вторую пленочную оболочку, причем в третьей пленочной оболочке содержатся:
(1) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом;
(2) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;
(3) эффективное количество хотя бы одного растворимого в воде модификатора пленки, выбранного из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу низкой вязкости, метилгидроксиэтилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000, или их смеси;
(4) приемлемый с фармацевтической точки зрения краситель; и
(5) необязательную приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую:
(а) матричное ядро, в котором содержатся:
Компонент мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина примерно 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 с вязкостью 100000 сП примерно 160-480
Этилцеллюлоза примерно 40-120
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция примерно 54-162
Повидон примерно 20-60
Диоксид кремния примерно 6-12
Стеарат магния примерно 2-6
Приближенный диапазон масс матричного ядра: примерно 518-1082 мг
(b) первую пленочную оболочку, равномерно покрывающую матричное ядро, в которой содержатся:
Компонент мг в первой оболочке
(1) нейтральный сополимер этилакрилата с примерно 1,36 - примерно 4,08
метилакрилатом, обладающий средней  
молекулярной массой, равной 8000000;  
(2) смазывающее вещество, выбранное из группы, примерно 1,36 - примерно 4,08
включающей тальк, диоксид кремния и стеарат  
магния;  
(3) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона примерно 0,136 - примерно 0,408
от полиэтиленгликоля 6000 до полиэтиленгликоля  
8000 и  
(4) необязательную приемлемую с примерно 0,11 - примерно 0,33
фармацевтической точки зрения смесь  
гомологичных жидких метилсилоксановых  
полимеров с силикагелем  
Всего для первого пленочного покрытия: примерно 2,96-8,89 мг
и
(с) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую первую оболочку, в которой содержатся:
Компонент мг во второй пленочной оболочке
(1) 24-часовое количество деслоратадина; примерно 5,0 - примерно 6,0
(2) нейтральный сополимер этилакрилата с примерно 3,04 - примерно 9,12
метилакрилатом, обладающий средней  
молекулярной массой, равной 8000000;  
(3) смазывающее вещество, выбранное из группы, примерно 3,5 - примерно 10,05
включающей тальк, диоксид кремния и стеарат  
магния;  
(4) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона примерно 0,915 - примерно 2,75
от полиэтиленгликоля 6000 до полиэтиленгликоля  
8000 и  
(5) необязательную приемлемую с примерно 0,14 - примерно 0,42
фармацевтической точки зрения смесь  
гомологичных жидких метилсилоксановых  
полимеров с силикагелем  
Всего для второго покрытия: примерно 12,60 - примерно 38,79 мг
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую:
(а) матричное ядро, в котором содержатся:
Компонент мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина примерно 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 с вязкостью 100000 сП примерно 160-480
Этилцеллюлоза примерно 40-120
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция примерно 54-162
Повидон примерно 20-60
Диоксид кремния примерно 6-12
Стеарат магния примерно 2-6
Приближенный диапазон масс матричного ядра: примерно 518-1082 мг
(b) первую пленочную оболочку, равномерно покрывающую матричное ядро, в которой содержатся:
(1) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом, обладающий средней молекулярной массой, равной 8000000;
(2) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;
(3) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 6000 до полиэтиленгликоля 8000; и
(4) необязательную приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем; и
(c) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую первую оболочку, в
которой содержатся:
(1) количество деслоратадина, достаточное для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции;
(2) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом, обладающий средней молекулярной массой, равной 8000000;
(3) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;
(4) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000; и
(5) необязательную приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем.
Более предпочтительная композиция, соответствующая настоящему изобретению, приведена ниже:
1. Матричное ядро
Компонент мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина USP 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 USP*, вязкость 100000 сП 320
Этилцеллюлоза NF тип 7 80
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP 108
Повидон USP 40
Диоксид кремния NF 8
Стеарат магния NF 4
Приближенная масса матричного ядра 800 мг
* NF - Национальный фармацевтический справочник (США)  
USP - Фармакопея США  
1. Оболочки матричного ядра
1. Первая пленочная оболочка
Компонент мг в таблетке
Симетикон 0,22
Полиэтиленгликоль 8000 0,27
Тальк NF 2,72
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат (30% 2,72
дисперсия в воде)  
Всего для первой оболочки 5,93 мг
2. Вторая пленочная оболочка (непосредственного действия)
Компонент мг в таблетке
Деслоратадин 6,0
Симетикон 0,28
Полиэтиленгликоль 8000 1,83
Тальк NF 5,88
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат 6,09
Всего для второй оболочки 20,08 мг
3. Третья пленочная оболочка
Компонент мг в таблетке
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП 2,09
Тальк NF 5,79
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат 4,18
Полиэтиленгликоль 8000 NF 0,42
Симетикон 0,11
Краситель Spectra Spray Med Blue 3,65
Всего для третьей оболочки 16,24
Приближенная полная масса трех оболочек 42,37 мг
Приближенная масса таблетки (матричное ядро и три оболочки) 842,97 мг
Другая более предпочтительная композиция, соответствующая настоящему изобретению, приведена ниже:
1. Матричное ядро
Компонент мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина USP 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 USP, вязкость 100000 сП 320
Этилцеллюлоза NF тип 7 80
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP 108
Повидон USP 40
Диоксид кремния NF 8
Стеарат магния NF 4
Приближенная масса матричного ядра 800 мг
2. Оболочки матричного ядра
1. Первая пленочная оболочка
Компонент мг в таблетке
Симетикон 0,22
Полиэтиленгликоль 8000 0,27
Тальк NF 2,72
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат (30% 2,72
дисперсия в воде)  
Всего для первой оболочки 5,93 мг
2. Вторая пленочная оболочка (непосредственного действия)
Компонент мг в таблетке
Деслоратадин 5,0
Симетикон 0,28
Полиэтиленгликоль 8000 0,61
Тальк NF 5,17
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат 6,09
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП 3,05
Всего для второй оболочки 20,20 мг
3. Третья пленочная оболочка
Компонент мг в таблетке
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП 2,09
Тальк NF 5,79
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат 4,18
Полиэтиленгликоль 8000 NF 0,42
Симетикон 0,11
Краситель Spectra Spray Med Blue 3,65
Всего для третьей оболочки 16,24
Приближенная полная масса трех оболочек 42,37 мг
Приближенная масса таблетки (матричное ядро и три оболочки 842,97 мг
Аналогичных результатов следовало ожидать, когда вместо сульфата псевдоэфедрина использовали эффективное количество другой приемлемой с фармацевтической точки зрения соли псевдоэфедрина, например гидрохлорида псевдоэфедрина.
Композиции, соответствующие настоящему изобретению, применимы для лечения аллергических и/или воспалительных состояний кожи (например, крапивницы) и верхних и нижних дыхательных путей, включая назальные и неназальные симптомы сезонного аллергического ринита, включая отек в носу, у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
Подробное описание изобретения
Во время разработки композиции, соответствующей настоящему изобретению, обнаружено, что деслоратадин является нестабильным и обесцвечивается при хранении в смеси с различными наполнителями, такими как раскрытые в патенте США №5314697 и являющиеся частью матричного ядра, содержащего сульфат псевдоэфедрина. К наполнителям, приводящим к обесцвечиванию и нестабильности деслоратадина, относятся кислые наполнители, обладающие в воде значением рН, равным менее 7, такие как органические кислоты, такие как стеариновая кислота, повидон, кросповидон и карбонилсодержащие вещества, такие как лактоза, и этилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Связующие, такие как повидон, и полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, применимы в качестве полимерной матрицы для пролонгированного выделения сульфата псевдоэфедрина из внутреннего полимерного матричного ядра.
Мы обнаружили, что после того, как на внутреннее матричное ядро, содержащее назальное противоотечное средство, например сульфат псевдоэфедрина и гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и повидон, равномерно нанесена первая пленочная оболочка, содержащая набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир, модификатор пленки и смазывающее вещество, на первую оболочку можно надежно нанести деслоратадин. Обнаружено, что деслоратадин обладает приемлемым профилем непосредственного выделения из этой второй оболочки (в 0,1 н. растворе HCl при 37°С менее чем за 45 мин выделяется 80%) и даже после хранения в течение не менее 24 месяцев, предпочтительно до 36 месяцев, при 25°С и относительной влажности (OВ) примерно 60% содержит менее примерно 2% N-формилдеслоратадина, предпочтительно от 1,4 до 1,6% N-формилдеслоратадина.
Если на вторую оболочку нанести третью пленочную оболочку, содержащую набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир и полиэтиленгликоль в качестве модификатора пленки, то скорость растворения деслоратадина, находящегося в первой оболочке, и псевдоэфедрина, находящегося в ядре, снижается до неприемлемо низкого уровня.
Неожиданно обнаружено, что добавление в третью оболочку гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающей низкой вязкостью, в качестве модификатора пленки приводит к восстановлению скорости растворения обоих активных компонентов (сульфата псевдоэфедрина и деслоратадина) до уровней, приблизительно таких же, что и наблюдающиеся в случае равномерного нанесения на матричное ядро двух пленочных покрытий.
Фраза "аллергические и воспалительные состояния кожи и дыхательных путей" означает такие аллергические и воспалительные состояния и симптомы, которые обнаруживаются на коже и в верхних и нижних дыхательных путях от носа до легких. Типичные аллергические и воспалительные состояния кожи и верхних и нижних дыхательных путей включают сезонный и круглогодичный аллергический ринит, неаллергический ринит, астму, включая аллергическую и неаллергическую астму, синусит, простуду, дерматит, в особенности аллергический и атопический дерматит, и крапивницу и симптоматический дермографизм, а также ретинопатию и заболевания мелких сосудов, сопутствующие сахарному диабету.
Количество деслоратадина, эффективное для лечения или предупреждения аллергических и воспалительных состояний кожи и верхних и нижних дыхательных путей, будет зависеть от возраста, пола, массы тела и тяжести аллергического и воспалительного состояния пациента. Обычно количество деслоратадина, эффективное для лечения и предупреждения таких аллергических и воспалительных состояний, находится в диапазоне от примерно 2,5 до примерно 60 мг/сутки, предпочтительно от примерно 2,5 до примерно 20 мг/сутки, или от примерно 4,0 до примерно 15 мг/сутки, или от примерно 5,0 до примерно 10 мг/сутки, более предпочтительно от примерно 5,0 до примерно 10,0 мг/сутки и наиболее предпочтительно от примерно 5,0 до примерно 6,0 мг/сутки в виде разовой дозы.
Деслоратадин является неседативным антагонистом гистамина пролонгированного действия с высокой селективной антагонистической активностью по отношению к периферическому Н1-рецептору. После перорального приема лоратадин быстро подвергается метаболизму с образованием дезкарбэтоксилоратадина, или деслоратадина, являющегося фармакологически активным метаболитом. Для оценки различных фармакодинамических эффектов деслоратадина и лоратадина проведены фармакологические испытания на животных in vivo и in vitro. При оценке антигистаминовой активности на мышах (сопоставление значений ED50) обнаружено, что деслоратадин в основном не приводит к изменениям поведения, функций центральной и периферической нервной системы. Способность деслоратадина и лоратадина блокировать Н1-рецепторы мозга была оценена на морских свинках после внутрибрюшинного введения, и полученные результаты указывают на затруднение доступа деслоратадина и лоратадина к гистаминовым рецепторам центральной нервной системы.
По данным многочисленных испытаний, проведенных in vitro и in vivo, наряду с антигистаминовой активностью деслоратадин обнаружил противоаллергическую и противовоспалительную активность. Эти испытания, проведенные in vitro (в основном на клетках человека), показали, что деслоратадин может ингибировать многие события в последовательности аллергического воспаления. Эти противовоспалительные эффекты деслоратадина не зависят от антагонистической активности деслоратадина по отношению к Н1-рецептору и включают:
Выделение мастоцитами медиаторов воспаления - гистамина, триптазы, лейкотриена и простагландина D2;
Выделение воспалительных цитокинов, включая IL-4, IL-6, IL-8 и IL-13;
Выделение воспалительных хемокинов, таких как RANTES (регулируемых при активации, экспрессируемых зрелыми Т-клетками и преимущественно секретируемых);
Продуцирование надпероксидного аниона полиморфно-ядерными нейтрофилами;
Экспрессию эндотелиальными клетками факторов клеточной адгезии, таких как факторы внутриклеточной адгезии (IСАМ-1) и Р-селектин;
Миграцию и адгезию эозинофилов.
Испытания, проведенные in vivo, также показали, что можно ожидать подавляющего воздействия деслоратадина при аллергическом бронхоспазме и кашле.
Клиническая эффективность и безопасность деслоратадина документально подтверждена в 4 клинических испытаниях, проведенных двойным слепым методом со случайной выборкой с участием более 3200 пациентов, страдающих сезонным аллергическим ринитом. Результаты этих клинических испытаний продемонстрировали эффективность деслоратадина при лечении взрослых и подростков, страдающих сезонным аллергическим ринитом.
Назальные противовоспалительные средства, используемые в настоящем изобретении, включают фенилпропаноламин, фенилэфрин и псевдоэфедрин. Псевдоэфедрин, а также его приемлемые с фармацевтической точки зрения молекулярные соли с кислотами, например с НСl или H2SO4, представляют собой симпатомиметические лекарственные препараты, которые, как известно специалистам в данной области техники, являются безопасными лечебными средствами, эффективными при лечении отека в носу и обычно назначаемыми перорально и совместно с антигистаминовыми препаратами для лечения отека в носу, сопутствующего аллергическому риниту. В качестве средства против отека в носу в настоящем изобретении предпочтительно использование псевдоэфедрина; более предпочтительно использование сульфата псевдоэфедрина.
Во время разработки пероральной дозировочной композиции, соответствующей настоящему изобретению, обнаружено, что для обеспечения периода выделения сульфата псевдоэфедрина, составляющего не менее 12 часов, предпочтительно от 12 до 16 часов, а более предпочтительно составляющего не менее 16 часов, критически важным является выбор полимеров для матричного ядра. В частности, использование гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 4000 до 15000 сП в качестве полимера для матричного ядра не обеспечивает такого более предпочтительного периода пролонгированного действия дозы сульфата псевдоэфедрина, составляющего не менее 16 часов. Мы обнаружили, что необходимый профиль выделения псевдоэфедрина обеспечивается только в том случае, когда для включения в матричное ядро выбирают три специфических полимера со специфическими массовыми отношениями. Более предпочтительный профиль пролонгированного выделения сульфата псевдоэфедрина из матричного ядра, составляющий не менее 16 часов, обеспечивается только при смешивании (1) четырех мас.ч. гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 USP с вязкостью 100000 сП с (2) одной мас.ч. этилцеллюлозы и с (3) 1/2 мас.ч. повидона (в качестве вторичного связующего. Матричное ядро также содержит заданные количества диоксида кремния в качестве вещества, придающего скользкость, и стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Более высокое содержание смазывающего вещества (6 мг/таблетка) не сильно влияет на твердость таблетки, равную 22±6 ед. твердости Кобба (ЕТК), но предпочтительно, чтобы содержание смазывающего вещества составляло 1/10 мас.ч. смазывающего вещества на одну мас.ч. повидона, используемого в качестве вторичного связующего.
Термин "смазывающее вещество" в настоящем изобретении относится к веществу, добавляемому в дозировочную форму для того, чтобы дозировочная форма, например таблетка, после прессования отделялась от пресс-формы или штампа.
Подходящие смазывающие вещества включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрированные растительные жиры и т.п. Предпочтительно использовать стеарат магния или тальк.
Термин "вещество, придающее скользкость" в настоящем изобретении относится к веществу, такому как вещество, препятствующее слеживанию и комкованию, которое улучшает характеристики сыпучести порошкообразной смеси.
Подходящие вещества, придающие скользкость, включают диоксид кремния и тальк. Предпочтительно использовать диоксид кремния.
Термин "связующие" в настоящем изобретении означает любые материалы, которые прибавляют к фармацевтическим композициям для содействия удерживанию таких композиции в цельном виде и выделению из них лекарственного препарата.
Подходящие связующие выбираются группы, включающей натриевую соль кроскармелозы, сшитый полимер натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, повидон, кросповидон, крахмалы, целлюлозы, альгинаты и камеди; см. также USP XXII page 1858 (1990). Предпочтительно использовать повидон.
Типичные подходящие противовспенивающие вещества включают смеси гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем, выпускаемые под торговым названием Симетикон.
Термин "набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир" в настоящем изобретении означает нейтральные или катионогенные сополимеры этилакрилата и замещенных или незамещенных метил- или этилметакрилатов.
Типичные подходящие набухающие в воде пленкообразующие нейтральные сополимерные сложные эфиры включают нейтральные сополимеры этилакрилата и метилметакрилата, такие как производства Pharma Polymers, компании Hüls Group с торговым названием EUDRAGIT®, EUDRAGIT NE30D и Kollicoat производства BASF Mt Olive, New Jersey. Предпочтительны водные дисперсии, содержащие 30 мас.% нейтральных сополимеров на основе этилакрилата и метилметакрилата (средняя молекулярная масса примерно 800000).
Типичные подходящие набухающие в воде пленкообразующие катионогенные сополимерные сложные эфиры включают катионогенные сополимеры на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального метакрилового эфира, такие как сополимеры EUDRAGIT Е производства Pharma Polymers, поставляемые в виде раствора концентрации 12,5% (EUDRAGIT E 12,5) или в виде твердого вещества (EUDRAGIT E 100) и сополимеры четвертичных аммониевых соединений, описанные в USP/NF, как "Amononio methacrylate copolymer, Type "A" and Type "В". Такие сополимеры выпускаются в виде водных суспензий сополимеров акрилового и метакрилового эфиров метакриловой кислоты с низким содержанием (замещением) четвертичных аммониевых групп, присутствующих в виде солей (например, хлоридов четвертичных аммониевых соединений). Тип А и тип В выпускаются в виде водных суспензий концентрации 30% под торговыми названиями EUDRAGIT RL 30D и EUDRAGIT RS 30D соответственно. Предпочтительно использование набухающих в воде пленкообразующих нейтральных сополимерных сложных эфиров на основе этилакрилата и метилметакрилата.
Термин "растворимый в воде модификатор пленки" в настоящем изобретении означает пленкообразующее вещество, которое модифицирует характеристики набухания в воде пленкообразующих нейтральных или катионогенных сополимерных сложных эфиров, используемых в композициях, соответствующих настоящему изобретению. Типичным подходящим растворимым в воде модификатором пленки является целлюлоза низкой вязкости (≤20 сП), такая как гидроксипропилметилцеллюлоза низкой вязкости, гидроксиэтилметилцеллюлоза низкой вязкости, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы низкой вязкости и полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000.
Для использования в качестве модификатора пленки в первой и второй оболочке предпочтителен полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 6000 до полиэтиленгликоля 8000; для использования в каждой оболочке наиболее предпочтительным является полиэтиленгликоль 8000.
Для использования в третьей оболочке предпочтительным является полиэтиленгликоль совместно с гидроксипропилцеллюлозой низкой вязкости. Для использования в третьей или самой наружной пленочной оболочке более предпочтительной является смесь полиэтиленгликоля 8000 и гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 с вязкостью 6 сП.
Термин "нерастворимые в воде основные соли кальция, магния и алюминия" в настоящем изобретении означает приемлемые с фармацевтической точки зрения карбонаты, фосфаты, силикаты и сульфаты кальция, магния и алюминия или их смеси. Обычно подходящие приемлемые с фармацевтической точки зрения основные соли включают безводный сульфат кальция, гидраты сульфата кальция, гидраты сульфата магния, двузамещенный фосфат кальция, двузамещенный силикат кальция, трисиликат магния, фосфат магния, силикат алюминия и гидраты фосфата магния, фосфата алюминия; и более предпочтительным является фосфат кальция. Наиболее предпочтительно использование дигидрата двузамещенного фосфата кальция.
В пленочной оболочке гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 выступают в качестве пленкообразующего вещества, а полиэтиленгликоли выступает в качестве модификатора пленки. Другие подходящие пленкообразующие полимеры, которые можно использовать, включают гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости (720 сП), метилгидроксиэтилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы.
Пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению, также обеспечивает срок годности при хранении более 24 месяцев, например до 36 и 48 месяцев, если таблетки хранят в стандартной упаковке при температуре между 2 и 30°С и относительной влажности окружающей среды, равной 60%.
При изготовлении ядра таблетки повидон растворяют в смеси спирта с водой. Сульфат псевдоэфедрина, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 USP с вязкостью 100000 сП, этилцеллюлозу и двузамещенный фосфат кальция смешивают и гранулируют с помощью водного раствора спирта, содержащего повидон. Гранулы размалывают и сушат до остаточной влажности от 0,5 до 2,0%.
Высушенные гранулы размалывают и смешивают с необходимыми количествами диоксида кремния и стеарата магния. Готовую смесь прессуют с получением композиции внутреннего полимерного матричного ядра.
Оболочку на внутреннее полимерное матричное ядро обычно наносят следующим образом.
Ядра загружают в подходящий бак для нанесения оболочки. В качестве первой оболочки на матричные ядра наносят водную дисперсию талька, симетикона, полиэтиленгликоля 8000 и EUDRAGIT NE30D. Затем на эти матричные ядра с оболочкой наносят дисперсию деслоратадина, симетикона, EUDRAGIT NE30D, полиэтиленгликоля 8000 NF и дисперсию талька. После этого наносят третью оболочку, содержащую дисперсию FD&C голубого № 2 алюминиевого лака, содержащего ЭДТА в качестве хелатного реагента, тальк, симетикон, EUDRAGIT NE30D, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 с вязкостью 6 сП и полиэтиленгликоль 8000 NF. Таблетки с оболочкой маркируют (с помощью черных чернил) и их упаковывают в пластмассовые флаконы и блистеры, предназначенные для хранения при температуре между 2 и 30°С в условиях окружающей среды.
Во время разработки рецептур, соответствующих настоящему изобретению, мы обнаружили, что исследования растворения in vitro свидетельствуют о том, что при увеличении рН, в особенности при значениях рН>7,5, и скорость выделения деслоратадина, и концентрация деслоратадина уменьшаются по сравнению со значениями для таблетки, содержащей 5 мг деслоратадина. Исследования in vivo показали, что Тmах превышает 4 часа и что процесс всасывания деслоратадина в значительной степени протекает в тонкой кишке, среда в которой является щелочной (значения рН>7,0).
Мы обнаружили, что можем усилить выделение деслоратадина, увеличив содержание гидроксипропилметилцеллюлозы и уменьшив во второй пленочной оболочке, включающей деслоратадин, содержание пластифицирующих реагентов, например полиэтиленгликоля 8000, и смазывающих веществ, например талька. См. Пример 4.
В другом предпочтительном варианте осуществления для обеспечения приемлемого фармакокинетического профиля эффективное количество деслоратадина во второй пленочной оболочке увеличивали до 6,0 мг, а количество талька уменьшали (примерно на 1,12 мг). См. Пример 3 и таблицу 3.
Для твердых пероральных дозировочных композиций, соответствующих настоящему изобретению, максимум средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина (ПЭС) в плазме устанавливается равным от примерно 345 до примерно 365 нг/мл за время (Тmах) от примерно 7,60 до примерно 8,40 ч; максимум средних геометрических значений концентрации деслоратадина (ДЛ) в плазме устанавливается равным от примерно 2,10 до примерно 2,45, предпочтительно от 2,15 до примерно 2,35 нг/мл, за время (Тmах) от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч, а максимум средних геометрических значений концентрации 3-гидроксидеслоратадина (3-ОН-ДЛ) в плазме устанавливается равным от примерно 0,75 до примерно 1,15 нг/мл, предпочтительно от примерно 0,85 до примерно 1,05 нг/мл, а более предпочтительно от примерно 0,88 до примерно 1,02 нг/мл, за время (Тmах) от примерно 5,50 до примерно 6,25 ч после приема разовой дозы указанной композиции здоровыми людьми.
Фармакокинетическое испытание №1
Фармакокинетической задачей этого испытания являлось определение биологической доступности и биологической эквивалентности деслоратадина (ДЛ), 3-ОН-ДЛ и псевдоэфедрина (ПЭС), взятых из композиции Примера 2 (5 мг ДЛ/240 мг ПЭС) настоящей заявки в сравнении с содержащей 5 мг композицией Примера 11 патента США № 6100274 (ПСШ '274) и ядром пролонгированного действия, содержащим псевдоэфедрин, которые являлись контрольными. Это испытание являлось Фазой I открытого трехпараметрического перекрестного испытания со случайной выборкой с использованием однократных доз и семидневными подготовительными периодами, обеспечивающими выведение из организма принимавшихся ранее препаратов, соблюдавшимися между всеми курсами лечения. Тридцать шесть здоровых мужчин и женщин проходили все указанные ниже курсы лечения в порядке, определяемом случайными числами, генерируемыми компьютером:
Курс лечения А: Одна таблетка Примера 2: 5 мг ДЛ/240 мг ПЭС.
Курс лечения В: Одна таблетка Примера 11 из ПСШ '274: 5 мг ДЛ.
Курс лечения С: Одна доза в 240 мг сульфата псевдоэфедрина (овальное ядро пролонгированного действия с сульфатом псевдоэфедрина из Claritin® D-24 с оболочкой из плацебо Claritin® D-24).
Таблетки принимали со 180 мл (6 жидких унций) негазированной воды комнатной температуры. Таблетки проглатывали в цельном виде, не разжевывая и не размалывая. После приема проводили обследование полости рта, чтобы убедиться в том, что испытуемый проглотил таблетку. Испытуемые не принимали пищу до завершения четырехчасового обследования. Во время этого периода голодания разрешали питье воды, исключая два часа после приема дозы. Испытуемые не спали и сидели в прямом положении в амбулатории в течение четырех часов после приема дозы. Все испытуемые оставались в исследовательском центре до завершения проводившихся в течение 120 часов отбора проб крови, изучения важнейших симптомов и проведения лабораторных испытаний.
Последовательные пробы крови (10 мл) собирали в пробирки, содержащие гепарин в качестве антикоагулянта, в следующие моменты времени: 0 (перед приемом дозы), через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 60, 72, 96 и 120 часов после приема дозы. В течение четырех часов после приема дозы не разрешали прием пищи. В течение часа до приема дозы и часа после ее приема не давали пить воду, исключая 120 мл, назначаемых вместе с препаратом. Концентрации псевдоэфедрина в плазме определяли с помощью аттестованной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС) с нижним пределом определения (НПО), равным 10,0 нг/мл, и диапазоном линейности от 10,0 до 400 нг/мл. Соответствующие средние значения фармакокинетических параметров приведены в таблице 1.
Средние значения Сmах для ДЛ после приема таблетки ДЛ, соответствующей Примеру 2 настоящего изобретения, и таблетки, содержащей 5 мг деслоратадина, соответствующей Примеру 11 патента США 6100274, равнялись 1,79 и 2,23 нг/мл соответственно и устанавливались по истечении средних значений Тmах, равных 6,78 и 5,10 часов соответственно.
Figure 00000001
Средние значения Cmax для 3-ОН-ДЛ после приема таблетки 5 мг ДЛ/240 мг ПЭС, соответствующей Примеру 2 настоящего изобретения, и таблетки, содержащей 5 мг деслоратадина, соответствующей Примеру 11 патента США 6100274, равнялись 0,695 и 0,832 нг/мл соответственно и устанавливались по истечении средних значений Tmax, равных 6,09 и 4,96 часов соответственно. Пиковая концентрация 3-ОН-ДЛ немного уменьшалась в соответствии с периодами полувыведения, равными 29,6 часов после приема таблетки 5 мг ДЛ/240 мг ПЭС, соответствующей Примеру 2 настоящего изобретения, и 29,5 после приема таблетки, содержащей 5 мг деслоратадина, соответствующей Примеру 11 патента США 6100274.
Статистическое сопоставление значений Cmax и ППК (tf) (ППК - площадь под кривой, tf - время биологического полувыведения) после приема таблетки, соответствующей Примеру 2 настоящего изобретения, и таблетки, содержащей 5 мг деслоратадина, соответствующей Примеру 11 патента США 6100274, проводили по данным для концентраций ДЛ и 3-ОН-ДЛ в плазме.
Полученные результаты показали, что 90% доверительные интервалы для ДЛ и 3-ОН-ДЛ не соответствуют рекомендованным для Cmax и ППК (tf) значениям биологической эквивалентности, равным 80-125%. Для испытуемых, для которых нельзя было определить ППК (I), доверительные интервалы ДЛ для ППК (I) не соответствовали рекомендованным значениям биологической эквивалентности, равным 80-125%. Однако доверительные интервалы 3-ОН-ДЛ для ППК (tf) соответствовали рекомендованным значениям биологической эквивалентности, равным 80-125%.
Средние значения фармакокинетических параметров для псевдоэфедрина приведены в таблице 2.
Таблица 2
Средние (% CVa) значения фармакокинетических параметров псевдоэфедрина для здоровых испытуемых после приема разовой пероральной дозы таблеток ДЛ D-24 и 240 мг сульфата псевдоэфедрина (овальное ядро пролонгированного действия с псевдоэфедрином из Claritin® D-24 с оболочкой из плацебо Claritin® D-24) (n=36)
  Псевдоэфедрин
  Пример 2 настоящей заявки - 5 мг/240 мг Сульфат псевдоэфедрина (овальное ядро пролонгированного действия с псевдоэфедрином из Claritin® D-24)
  Среднее значение % CV Среднее значение % CV
Cmax (нг/мл) 328 25 349 18,1
Tmax (ч) 8,42 34 7,36 36,3
ППК (tf) (нг- 6438 42 6225 38,5
ч/мл)        
tf (4) 44,0 37 40,0 25,8
ППК (1) (нг- 6780 40 6452 37,3
ч/мл)        
t 1/2 (4) 10,3 148 7,25 21,6
a: % CV - это коэффициент вариации, выраженный в процентах, который является относительной мерой изменчивости. См. Steele and Torrie, "Principles and Procedures of Statistics", (1980) 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, at page 27.
Средние значения Cmax для псевдоэфедрина после приема таблетки (5 мг ДЛ/240 мг ПЭС), соответствующей Примеру 2, или ядра пролонгированного действия, содержащего 240 мг сульфата псевдоэфедрина, равнялись 328 и 349 нг/мл соответственно. Проведено статистическое сопоставление значение Cmax и ППК (tf) для ДЛ D-24 (5 мг/240 мг) и 240 мг сульфата псевдоэфедрина (ядро пролонгированного действия). Возможность обнаружить составляющее 20% различие в воздействии препаратов при α-критерии, равном 0,05 (двустороннем), по представленным в логарифмическом масштабе Cmax и ППК (tf) равнялась 100 и 93% соответственно.
90% доверительные интервалы для псевдоэфедрина соответствуют рекомендованным для Сmах и ППК (tf) значениям биологической эквивалентности, равным 80-125%. Для испытуемых, для которых можно было определить ППК (I), доверительные интервалы ДЛ для ППК (I) также соответствовали рекомендованным значениям, равным 80-125%.
Фармакокинетическое испытание № 2
Испытуемые находились в исследовательском центре в течение не менее 12 часов до начала проведения всех курсов лечения (день 1). Утром в день 1 после голодания ночью в течение десяти часов каждый испытуемый проходил один из приведенных ниже курсов лечения в соответствии с его/ее номером и периодом испытания:
Курс лечения А: Одна таблетка (5 мг ДЛ/240 мг ПЭС) Примера 2 настоящей заявки.
Курс лечения В: Одна таблетка (6 мг ДЛ/240 мг ПЭС) Примера 3 настоящей заявки.
Курс лечения С: Одна таблетка, содержащая 5 мг ДЛ Примера 11 из ПСШ '274, плюс одна таблетка, содержащая 240 мг ПЭС (овальное ядро пролонгированного действия с псевдоэфедрином).
Использовали методику испытания, сроки взятия проб крови и аналитические методики, описанные в Испытании № 1.
Средние значения фармакокинетических параметров приведены в таблице 3. Возможность обнаружить составляющее 20% различие в воздействии ДЛ при α-критерии, равном 0,05 (двустороннем), по представленным в логарифмическом масштабе ППК (tf), ППК (I) и Сmах равнялась 89, 90 и 88% соответственно.
Таблица 3 Средние (% CV1) значения фармакокинетических параметров ДЛ, 3-ОН-ДЛ и псевдоэфедрина для здоровых взрослых испытуемых (n=42) после приема разовой пероральной дозы таблеток ДЛ, соответствующих Примеру 2 (5 мг ДЛ/240 мг ПЭС), Примеру 3 (6 мг ДЛ/240 мг ПЭС), или таблетки, содержащей 5 мг ДЛ, соответствующей ПСШ '274, плюс одной таблетки, содержащей 240 мг ПЭС
Курс лечения ДЛ
Сmах (нг/мл)/СV Tmax (ч)/CV
А2 1,91 44 4,89 52
В3 2,35 43 4,33 50
С4 2,28 40 3,87 67
Курс лечения 3-ОН-ДЛ
Сmах (нг/мл)/СV Tmax (ч)/CV
А2 0,77 28 6,67 52
В3 1,00 39 6,12 48
С4 0,93 31 5,68 58
Курс лечения Псевдоэфедрин
Сmах (нг/мл)/СV Tmax (ч)/CV
А2 353 30 7,71 45
В3 362 28 8,14 46
С4 349 22 8,31 47
1. %CV - это коэффициент вариации, выраженный в процентах, который является относительной мерой изменчивости. См. Steele and Torrie, "Principles and Procedures of Statistics", (1980) 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, at page 27.
2. Курс лечения А = Одна таблетка Примера 2 (5 мг/240 мг).
3. Курс лечения В = Одна таблетка Примера 3 (6 мг/240 мг).
4. Курс лечения С = Одна таблетка Примера 11 из патента США 6100274, содержащая 5 мг ДЛ, плюс одна таблетка, содержащая 240 мг псевдоэфедрина.
Эти результаты показывают, что по данным о концентрациях 3-ОН-ДЛ в плазме таблетка (5 мг/240 мг), соответствующая Примеру 2, не эквивалентна таблетке, содержащей 5 мг ДЛ, соответствующей Примеру 11 ПСШ '274, и что таблетка 6 мг ДЛ/240 мг ПЭС, соответствующая Примеру 3, и таблетка, содержащая 5 мг ДЛ, соответствующая Примеру 11 ПСШ '274, являются биологически эквивалентными.
Эти результаты показывают, что биологическая эквивалентность псевдоэфедрина в композициях, соответствующих Примерам 2 и 3, улучшена по сравнению с контрольным продуктом.
Фармакокинетическое испытание №3
В этом открытом трехпараметрическом перекрестном испытании со случайной выборкой с использованием однократных доз участвовали сорок здоровых добровольцев. После голодания ночью в течение десяти часов испытуемых с помощью случайной выборки распределяли по следующим курсам лечения:
Курс лечения А: 6 мг ДЛ/240 мг ПЭС Примера 4 настоящей заявки.
Курс лечения В: 5 мг ДЛ Примера 11 из ПСШ '274 плюс 240 мг сульфата
  псевдоэфедрина.
При проведении указанных выше курсов лечения использовали процедуры, описанные в Испытании №1.
Средние значения фармакокинетических параметров для ДЛ, 3-ОН-ДЛ и псевдоэфедрина приведены в таблице 4.
Таблица 4. Средние (% CV1) значения фармакокинетических параметров ДЛ, 3-ОН-ДЛ и псевдоэфедрина для здоровых взрослых испытуемых (n=40) после приема разовой пероральной дозы одной таблетки D-24, содержащей 5 мг, соответствующей Примеру 4, или одной таблетки, содержащей 5 мг ДЛ, соответствующей ПСШ '274, плюс одной таблетки, содержащей 240 мг ПЭС
Курс лечения ДЛ
Сmах (нг/мл)/СV Тmах (ч)/СV
А2 2,15 41 4,13 66
В3 2,30 44 4,83 62
Курс лечения 3-ОН-ДЛ
Сmах (нг/мл)/СV Тmах (ч)/CV
А2 0,89 48 5,60 42
В3 1,07 35 6,10 37
Курс лечения Псевдоэфедрин
Сmах (нг/мл)/СV Тmах (ч)/СV
А2 382 34 7,83 29
В3 399 32 8,43 36
1. %CV - это коэффициент вариации, выраженный в процентах, который является относительной мерой изменчивости. См. Steele and Torrie, "Principles and Procedures of Statistics", (1980) 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, at page 27.
2. Курс лечения А = Одна таблетка Примера 4 настоящей заявки (5 мг ДЛ/240 мг ПЭС).
3. Курс лечения В = Одна таблетка Примера 11 из патента США 6100274, содержащая 5 мг ДЛ, плюс одна таблетка, содержащая 240 мг псевдоэфедрина.
Пример 1
Этот пример иллюстрирует приготовление предпочтительной пероральной дозировочной композиции, соответствующей настоящему изобретению. Компоненты и необходимые их количества указаны ниже.
1. Матричное ядро
А. Способ изготовления:
1. Повидон растворяют в смеси 3 ч. спирта и 1 ч. очищенной воды.
2. В подходящий бак для перемешивания помещают сульфат псевдоэфедрина, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208, этилцеллюлозу и двузамещенный фосфат кальция и перемешивают в атмосфере азота.
3. Смесь, полученную на Стадии 2, гранулируют с помощью раствора, полученного на Стадии 1, и с целью разрушения крупных кусков мокрые гранулы обрабатывают на походящем оборудовании для размола.
4. Мокрые гранулы сушат при температуре примерно 70°С в подходящей установке для обработки в псевдоожиженном слое до остаточной влажности от 0,5 до 2,0%, которую определяют с помощью рычажных весов со шкалой, проградуированной в процентах влажности, или эквивалентных.
5. Высушенные гранулы обрабатывают на подходящем оборудовании для размола.
6. К высушенным и размолотым гранулам прибавляют необходимые количества диоксида кремния и стеарата магния и перемешивают.
7. Смесь прессуют на подходящем таблетирующем прессе.
На матричные ядра наносят оболочки следующим образом:
А. Приготовление дисперсий и растворов для нанесения оболочек:
1. Раствор для нанесения первой пленочной оболочки
(1) В порции очищенной воды диспергируют симетикон и полиэтиленгликоль 800 и перемешивают до полного растворения.
(2) К продукту, полученному на Стадии 1, прибавляют оставшуюся очищенную воду и тальк; полученную таким образом суспензию перемешивают при комнатной температуре до образования однородного состояния.
(3) Однородную суспензию, полученную таким образом на Стадии 2, при перемешивании медленно прибавляют к дисперсии EUDRAGIT NE30D и образовавшуюся смесь перемешивают до образования однородной дисперсии. Дисперсию пропускают через сито.
(4) Дисперсию распыляют на матричные ядра, которые помещены во вращающийся бак и температура которых поддерживается равной 40±5°С.
(5) Охлажденные матричные ядра сушат во вращающемся баке.
2. Дисперсия для нанесения второй пленочной оболочки
(1) В порции очищенной воды диспергируют симетикон и полиэтиленгликоль 800. Прибавляют дополнительное количество воды и при комнатной температуре перемешивают дисперсию до полного растворения.
(2) К дисперсии, полученной на Стадии 1, медленно прибавляют деслоратадин и перемешивают до образования однородной дисперсии. К полученной таким образом однородной дисперсии прибавляют тальк и продолжают перемешивание до образования однородной дисперсии.
(3) Дисперсию, полученную на Стадии 2, прибавляют к дисперсии EUDRAGIT NE30D и перемешивают до образования однородной дисперсии. Дисперсию пропускают через сито.
(4) Необходимое количество дисперсии, полученной на Стадии 3, распыляют на матричные ядра с первой оболочкой, помещенные во вращающийся бак и обладающие температурой 25-27°С.
(5) Матричные ядра сушат во вращающемся баке.
3. Раствор для нанесения третьей пленочной оболочки
(1) К горячей (75°С) очищенной воде прибавляют гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 и перемешивают до образования раствора. Полученный таким образом раствор охлаждают до комнатной температуры.
(2) В отдельной емкости к очищенной воде прибавляют симетикон и полиэтиленгликоль 8000 и продолжают перемешивать до образования раствора.
(3) К раствору, полученному на Стадии 2, прибавляют тальк и продолжают перемешивать до образования однородной дисперсии.
(4) К дисперсии, полученной на Стадии 3, прибавляют раствор, полученный на Стадии 1, и продолжают перемешивание до образования однородной дисперсии.
(5) К очищенной воде, находящейся в третьей емкости, прибавляют FD&C голубой № 2 алюминиевый лак, содержащий ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) в качестве хелатного реагента, и перемешивают до образования раствора.
(6) К дисперсии, полученной на Стадии 4, прибавляют раствор синего лака, полученный на Стадии 5, и перемешивают до образования однородной смеси.
(7) К дисперсии EUDRAGIT NE30D медленно прибавляют смесь, полученную на Стадии 6, и продолжают перемешивание до образования однородной смеси.
(8) Дисперсию, полученную на Стадии 6, пропускают через сито 60 меш.
(9) Необходимое количество дисперсии, полученной на Стадии 8, распыляют на матричные ядра с двумя оболочками, помещенные во вращающийся бак и обладающие температурой 35-45°С. Обладающие формой таблеток матричные ядра с тремя оболочками сушат во вращающемся баке.
(10) Полученные таким образом таблетки извлекают из бака и дополнительно сушат в течение 16 часов при 40°С.
Пример 2
Следующую более предпочтительную композицию, соответствующую настоящему изобретению, готовят в соответствии с процедурой, описанной выше в Примере 1.
1. Матричное ядро
Компонент мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина USP 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 USP, вязкость 100000 сП 320
Этилцеллюлоза NF тип 7 80
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP 108
Повидон USP 40
Диоксид кремния NF 8
Стеарат магния NF 4
Приближенная масса матричного ядра 800 мг
3. Оболочки матричного ядра
1. Первая пленочная оболочка
Компонент мг в таблетке
Симетикон 0,22
Полиэтиленгликоль 8000 0,27
Тальк NF 2,72
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат (30% 2,72
дисперсия в воде)  
Всего для первой оболочки 5,93 мг
2. Вторая пленочная оболочка (непосредственного действия)
Компонент мг в таблетке
Деслоратадин 5,0
Симетикон 0,28
Полиэтиленгликоль 8000 1,83
Тальк NF 7,00
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат 6,09
Всего для второй оболочки 20,20 мг
3. Третья пленочная оболочка
Компонент мг в таблетке
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП 2,09
Тальк NF 5,79
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат 4,18
Полиэтиленгликоль 8000 NF 0,42
Симетикон 0,11
Краситель Spectra Spray Med Blue 3,65
Всего для третьей оболочки 16,24
Приближенная полная масса трех оболочек 42,37 мг
Приближенная масса таблетки (матричное ядро и три оболочки) 842,97 мг
Профиль растворения таблеток Примера 1 in vitro исследовали при перемешивании в 0,1 н. растворе HCl при 37°С (1-й час), а затем при перемешивании в фосфатном буферном растворе с рН 7,5 при 37°С. 80% деслоратадина, находящегося в оболочке, растворялось в течение первых 30 минут, а полная доза сульфата псевдоэфедрина, находящегося в матричном ядре, медленно выделялась по механизмам разрушения и растворения в течение периода, равного не менее 16 часам.
Пример 3
Следующие более предпочтительные композиции, соответствующие настоящему изобретению, готовят в соответствии с процедурой, описанной выше в Примере 1.
1. Матричное ядро
Компонент мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина USP 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 USP, вязкость 100000 сП 320
Этилцеллюлоза NF тип 7 80
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP 108
Повидон USP 40
Диоксид кремния NF 8
Стеарат магния NF 4
Приближенная масса матричного ядра 800 мг
4. Оболочки матричного ядра
1. Первая пленочная оболочка
Компонент мг в таблетке
Симетикон 0,22
Полиэтиленгликоль 8000 0,27
Тальк NF 2,72
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат (30% 2,72
дисперсия в воде)  
Всего для первой оболочки 5,93 мг
2. Вторая пленочная оболочка (непосредственного действия)
Компонент мг в таблетке
Деслоратадин 6,0
Симетикон 0,28
Полиэтиленгликоль 8000 1,83
Тальк NF 5,88
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат 6,09
Всего для второй оболочки 20,08 мг
3. Третья пленочная оболочка
Компонент мг в таблетке
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП 2,09
Тальк NF 5,79
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат 4,18
Полиэтиленгликоль 8000 NF 0,42
Симетикон 0,11
Краситель Spectra Spray Med Blue 3,65
Всего для третьей оболочки 16,24
Приближенная полная масса трех оболочек 42,37 мг
Приближенная масса таблетки (матричное ядро и три оболочки) 842,97 мг
Пример 4
Следующую более предпочтительную композицию, соответствующую настоящему изобретению, готовят в соответствии с процедурой, описанной выше в Примере 1.
1. Матричное ядро
Компонент мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина USP 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 USP, вязкость 100000 сП 320
Этилцеллюлоза NF тип 7 80
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP 108
Повидон USP 40
Диоксид кремния NF 8
Стеарат магния NF 4
Приближенная масса матричного ядра 800 мг
5. Оболочки матричного ядра
1. Первая пленочная оболочка
Компонент мг в таблетке
Симетикон 0,22
Полиэтиленгликоль 8000 0,27
Тальк NF 2,72
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат (30% 2,72
дисперсия в воде)  
Всего для первой оболочки 5,93 мг
2. Вторая пленочная оболочка (непосредственного действия)
Компонент мг в таблетке
Деслоратадин 5,0
Симетикон 0,28
Полиэтиленгликоль 8000 0,61
Тальк NF 5,17
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат 6,09
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП 3,05
Всего для второй оболочки 20,20 мг
3. Третья пленочная оболочка
Компонент мг в таблетке
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП 2,09
Тальк NF 5,79
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат 4,18
Полиэтиленгликоль 8000 NF 0,42
Симетикон 0,11
Краситель Spectra Spray Med Blue 3,65
Всего для третьей оболочки 16,24
Приближенная полная масса трех оболочек 42,37 мг
Приближенная масса таблетки (матричное ядро и три оболочки) 842,97 мг
Аналогичных результатов следовало ожидать, когда вместо сульфата псевдоэфедрина использовали обеспечивающее противоотечное воздействие количество другой приемлемой с фармацевтической точки зрения соли псевдоэфедрина, например гидрохлорида псевдоэфедрина.
Композиции, соответствующие настоящему изобретению, применимы для лечения аллергических и/или воспалительных состояний кожи (например, крапивницы) и верхних и нижних дыхательных путей, включая назальные и неназальные симптомы сезонного аллергического ринита, включая отек в носу, у пациента, нуждающегося в таком лечении. Точная дозировка и режим приема лекарственного препарата могут меняться лечащим врачом в соответствии с приведенными в настоящем изобретении указаниями в зависимости от потребностей пациента, например возраста, пола пациента и тяжести подвергаемого лечению аллергического и/или воспалительного состояния. Определение правильной дозировки и режима приема лекарственного препарата для конкретного пациента возлагается на лечащего врача.
Хотя выше мы с помощью примеров представили целый ряд предпочтительных реализации настоящего изобретения, ясно, что объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения.

Claims (3)

1. Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия, включающей (а) ядро, содержащее эффективное количество псевдоэфедрина или его фармацевтически приемлемой соли, (b) первую оболочку, покрывающую ядро и включающую набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир, модификатор пленки и смазывающее вещество, и с) вторую оболочку, покрывающую первую оболочку и включающую эффективное количество деслоратадина, причем количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина в плазме, равного от примерно 345 до примерно 365 нг/мл, за время от примерно 7,60 до примерно 8,40 ч, а количество деслоратадина является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции, для приготовления лекарственного средства для лечения аллергических и/или воспалительных состояний верхних и нижних дыхательных путей и кожи.
2. Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия, включающей (а) ядро, содержащее эффективное количество псевдоэфедрина или его фармацевтически приемлемой соли, (b) первую оболочку, покрывающую ядро и включающую набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир, модификатор пленки и смазывающее вещество, и с) вторую оболочку, покрывающую первую оболочку и включающую эффективное количество деслоратадина, причем количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина в плазме, равного от примерно 345 до примерно 365 нг/мл, за время от примерно 7,60 до примерно 8,40 ч, а количество деслоратадина является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции, для приготовления лекарственного средства для лечения крапивницы.
3. Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия, включающей (а) ядро, содержащее эффективное количество псевдоэфедрина или его фармацевтически приемлемой соли, (b) первую оболочку, покрывающую ядро и включающую набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир, модификатор пленки и смазывающее вещество, и с) вторую оболочку, покрывающую первую оболочку и включающую эффективное количество деслоратадина, причем количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина в плазме, равного от примерно 345 до примерно 365 нг/мл, за время от примерно 7,60 до примерно 8,40 ч, а количество деслоратадина является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции, для приготовления лекарственного средства для лечения назальных и неназальных симптомов круглогодичного и сезонного аллергического ринита.
RU2007104095/15A 1999-12-20 2007-02-02 Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия для приготовления лекарственных средств RU2423106C9 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007104095/15A RU2423106C9 (ru) 1999-12-20 2007-02-02 Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия для приготовления лекарственных средств

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17283699P 1999-12-20 1999-12-20
US60/172,836 1999-12-20
RU2000131898 2000-12-20
RU2000131898/15A RU2303440C2 (ru) 1999-12-20 2000-12-20 Стабильная пероральная дозированная композиция пролонгированного действия
RU2007104095/15A RU2423106C9 (ru) 1999-12-20 2007-02-02 Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия для приготовления лекарственных средств

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000131898/15A Division RU2303440C2 (ru) 1999-12-20 2000-12-20 Стабильная пероральная дозированная композиция пролонгированного действия

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2007104095A RU2007104095A (ru) 2008-08-10
RU2423106C2 RU2423106C2 (ru) 2011-07-10
RU2423106C9 true RU2423106C9 (ru) 2012-06-27

Family

ID=22629437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000131898/15A RU2303440C2 (ru) 1999-12-20 2000-12-20 Стабильная пероральная дозированная композиция пролонгированного действия
RU2007104095/15A RU2423106C9 (ru) 1999-12-20 2007-02-02 Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия для приготовления лекарственных средств

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000131898/15A RU2303440C2 (ru) 1999-12-20 2000-12-20 Стабильная пероральная дозированная композиция пролонгированного действия

Country Status (38)

Country Link
US (2) US6979463B2 (ru)
EP (2) EP2196195A3 (ru)
JP (3) JP5042403B2 (ru)
KR (2) KR100936572B1 (ru)
CN (3) CN101081224B (ru)
AR (1) AR027033A1 (ru)
AT (1) ATE463240T1 (ru)
AU (4) AU2277101A (ru)
BR (1) BR0006403A (ru)
CA (1) CA2329217C (ru)
CO (1) CO5251435A1 (ru)
CY (1) CY1110693T1 (ru)
CZ (1) CZ302860B6 (ru)
DE (1) DE60044117D1 (ru)
DK (1) DK1112738T3 (ru)
EC (1) ECSP003836A (ru)
EG (1) EG23759A (ru)
ES (1) ES2341751T3 (ru)
HK (1) HK1034453A1 (ru)
HU (1) HUP0004988A3 (ru)
ID (1) ID28675A (ru)
IL (1) IL140450A (ru)
MX (1) MXPA00013037A (ru)
MY (1) MY130773A (ru)
NO (1) NO331645B1 (ru)
NZ (1) NZ509028A (ru)
PE (1) PE20010982A1 (ru)
PL (1) PL211573B1 (ru)
PT (1) PT1112738E (ru)
RU (2) RU2303440C2 (ru)
SA (2) SA01210741B1 (ru)
SG (1) SG109438A1 (ru)
SI (1) SI1112738T1 (ru)
SK (1) SK287684B6 (ru)
TR (1) TR200003787A2 (ru)
TW (1) TWI225414B (ru)
WO (1) WO2001045668A2 (ru)
ZA (1) ZA200007715B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2276801A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
WO2001045668A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
WO2003000264A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Schering Corporation Antihistamines for the treatment of nasal congestion and nasal obstruction
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
AU2003211146B2 (en) * 2002-02-21 2007-07-19 Valeant International (Barbados) Srl Controlled release dosage forms
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
EP1507531B1 (en) * 2003-03-12 2007-01-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical compositions of desloratadine
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
WO2005053599A1 (ja) * 2003-12-01 2005-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited 固形製剤の印刷前処理方法及び印刷前処理方法が施された固形製剤
JP2008517938A (ja) * 2004-10-25 2008-05-29 シェーリング コーポレイション 呼吸器障害を処置するために他の活性剤と組み合わせたｍ１レセプターアンタゴニストおよび／またはｍ３レセプターアンタゴニスト
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070014855A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Rahul Gawande S Stable desloratadine compositions
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US7827042B2 (en) 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US10296720B2 (en) 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8068991B2 (en) 2005-11-30 2011-11-29 The Invention Science Fund I, Llc Systems and methods for transmitting pathogen related information and responding
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
FR2894143B1 (fr) 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
NZ573174A (en) * 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
CN101505735A (zh) * 2006-06-01 2009-08-12 先灵公司 用于持续释放去氧肾上腺素的药用组合物
EP2029105A1 (en) * 2006-06-01 2009-03-04 Schering Corporation Phenylphrine pulsed release formulations and pharmaceutical compositions
PE20080151A1 (es) * 2006-06-01 2008-02-25 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para su absorcion en el colon
EP2046299A1 (en) * 2006-07-11 2009-04-15 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations
CN101848706A (zh) * 2007-06-01 2010-09-29 先灵-普劳健康护理产品公司 包含底物和含活性成分和聚乙烯醇的包衣的药用组合物
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
EP3045043B1 (en) 2009-02-26 2020-04-29 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
WO2010143202A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition
TR201009396A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Desloratadin granüller
DE102016107760B4 (de) 2016-04-26 2018-09-20 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Essbare Funktionsschichten und Überzüge auf Hybridpolymerbasis für Pharmazie und Lebensmittel
US20180187263A1 (en) 2017-01-05 2018-07-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Kits for diagnostic detection and prevention of feedlot bovine respiratory disease
CR20230109A (es) 2020-07-30 2023-05-11 Faes Farma Sa Sistema de liberación de fármacos descongestivos y bilastina

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US100000A (en) 1870-02-22 Improved sun-bonnet for horses
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3940485A (en) 1973-12-12 1976-02-24 Levinson Harold N Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds
US4008796A (en) 1974-03-26 1977-02-22 General Concrete Of Canada Limited Control method for feeding items on a conveyor
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
WO1985003707A1 (en) 1984-02-15 1985-08-29 Schering Corporation 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
US4783465A (en) 1984-04-09 1988-11-08 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
US4552899A (en) 1984-04-09 1985-11-12 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs
SE8404467D0 (sv) 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
US4731447A (en) 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
US4804666A (en) 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
JPS6396126A (ja) 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
US5089496A (en) 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4777170A (en) 1987-02-03 1988-10-11 Heinrich William A Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness
GB8707421D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US4863931A (en) 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
US5019591A (en) 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
IE68935B1 (en) 1990-06-22 1996-07-24 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene piperidylidene and piperazine compounds compositions and methods of use
US5416091A (en) 1990-12-18 1995-05-16 Burroughs Wellcome Co. Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance
MX9202350A (es) 1991-05-20 1992-11-01 Alza Corp Composiciones de incrementador de penetracion a la piel que usan monolinoleato de glicerol.
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ES2042421B1 (es) 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5314697A (en) 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
JP2646972B2 (ja) 1993-11-01 1997-08-27 日本電気株式会社 多ビットメモリ
DE4442999A1 (de) 1994-12-02 1996-06-05 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten
US5595997A (en) 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US5807579A (en) * 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
EP0941091A1 (en) * 1996-10-31 1999-09-15 Schering Corporation Composition, for the treatment of asthma, containing loratadine and a decongestant
TW522014B (en) * 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
US5900421A (en) 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US6506767B1 (en) 1997-07-02 2003-01-14 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
CA2307790A1 (en) 1997-10-29 1999-05-06 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Antihistamine/decongestant regimens for treating rhinitis
US6132758A (en) 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
ATE432075T1 (de) 1998-07-10 2009-06-15 Schering Corp Orale zusammensetzungen mit 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylene)-5h-be zoä5,6ü-cyclo-heptaä1,2-büpyridin
US6423721B1 (en) * 1998-09-10 2002-07-23 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
US6521254B2 (en) 1998-12-07 2003-02-18 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6051585A (en) 1998-12-07 2000-04-18 Weinstein; Robert E. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6100274A (en) 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
AU2276801A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
WO2001045668A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
US7405223B2 (en) * 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
NZ519797A (en) * 2000-02-03 2005-05-27 Schering Corp Treating allergic and inflammatory conditions
PL365459A1 (en) * 2000-05-19 2005-01-10 Alcon, Inc. Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases
US6599913B1 (en) * 2001-06-29 2003-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Caiser H.B. et al. Comparative efficacy and safety of once-daily versus twice-daily loratadine-pseudoephedrine combinations versus placebo in seasonal allergic rhinitis. Am J Ther. 1998 Jul; 5(4):245-51.Реферат [on line] [Найдено из базы данных PubMed] PMID: 10099066. [найдено 15.10.2010]. Руководство по медицине "THE MERCK MANUAL". - M.: Мир, 1997, т.1, c.213-216. *

Also Published As

Publication number Publication date
ID28675A (id) 2001-06-21
AU2005203771A1 (en) 2005-09-15
US20030086971A1 (en) 2003-05-08
US6979463B2 (en) 2005-12-27
EP1112738A2 (en) 2001-07-04
HU0004988D0 (ru) 2001-02-28
IL140450A0 (en) 2002-02-10
RU2423106C2 (ru) 2011-07-10
PT1112738E (pt) 2010-06-04
KR20010062542A (ko) 2001-07-07
SA01210741B1 (ar) 2006-10-31
PL211573B1 (pl) 2012-05-31
CN1301534A (zh) 2001-07-04
NO331645B1 (no) 2012-02-13
MXPA00013037A (es) 2003-06-19
CZ302860B6 (cs) 2011-12-21
AU2277101A (en) 2001-07-03
AU2009200460A1 (en) 2009-02-26
AU781924B2 (en) 2005-06-23
AU7244300A (en) 2001-06-21
SK287684B6 (sk) 2011-06-06
MY130773A (en) 2007-07-31
SK19672000A3 (sk) 2001-09-11
KR20110028326A (ko) 2011-03-17
TWI225414B (en) 2004-12-21
NO20006504L (no) 2001-06-21
ECSP003836A (es) 2002-02-25
KR101234940B1 (ko) 2013-02-19
CN101081224A (zh) 2007-12-05
KR100936572B1 (ko) 2010-01-13
RU2303440C2 (ru) 2007-07-27
RU2007104095A (ru) 2008-08-10
CN1211079C (zh) 2005-07-20
CY1110693T1 (el) 2015-06-10
CN1679569A (zh) 2005-10-12
AR027033A1 (es) 2003-03-12
PE20010982A1 (es) 2001-09-28
HK1034453A1 (en) 2001-10-26
IL140450A (en) 2011-11-30
CO5251435A1 (es) 2003-02-28
CN101081224B (zh) 2012-05-30
TR200003787A3 (tr) 2001-07-23
NO20006504D0 (no) 2000-12-20
NZ509028A (en) 2002-12-20
TR200003787A2 (tr) 2001-07-23
ZA200007715B (en) 2001-06-20
US20060159761A1 (en) 2006-07-20
JP5042403B2 (ja) 2012-10-03
SA01210741A (ar) 2005-12-03
EP1112738B1 (en) 2010-04-07
HUP0004988A3 (en) 2008-04-28
CZ20004812A3 (cs) 2001-08-15
SI1112738T1 (sl) 2010-07-30
ATE463240T1 (de) 2010-04-15
BR0006403A (pt) 2001-07-17
US7820199B2 (en) 2010-10-26
JP2001172174A (ja) 2001-06-26
EG23759A (en) 2007-08-08
DE60044117D1 (de) 2010-05-20
PL344715A1 (en) 2001-07-02
JP2008081510A (ja) 2008-04-10
EP1112738A3 (en) 2001-07-18
HUP0004988A2 (hu) 2002-11-28
JP2012224642A (ja) 2012-11-15
EP2196195A2 (en) 2010-06-16
EP2196195A3 (en) 2012-02-29
CA2329217C (en) 2006-10-31
WO2001045668A2 (en) 2001-06-28
AU2009200460B2 (en) 2012-01-19
WO2001045668A3 (en) 2001-12-13
SA06270069B1 (ar) 2009-06-07
SG109438A1 (en) 2005-03-30
CA2329217A1 (en) 2001-06-20
DK1112738T3 (da) 2010-06-28
ES2341751T3 (es) 2010-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2423106C9 (ru) Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия для приготовления лекарственных средств
EP0665744B1 (en) Stable extended release oral dosage composition
US7618649B2 (en) Extended release oral dosage composition
KR101199654B1 (ko) 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물
JP2005519053A (ja) 放出が改良された薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141221