ES2341751T3 - Composicion estable para la administracion oral de una dosis de liberacion prolongada, que contiene pseudoefedrina y desloratadina. - Google Patents
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Abstract
Una composición sólida de dosificación oral de liberación prolongada, recubierta con película que comprende (a) un núcleo que comprende una cantidad efectiva de pseudoefedrina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (b) un recubrimiento de película que recubre uniformemente el núcleo, y (c) un segundo recubrimiento de película que recubre uniformemente el primer recubrimiento y que comprende una cantidad efectiva de desloratadina, y en donde la cantidad de pseudoefedrina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es eficaz para producir una media geométrica de concentración máxima en plasma de pseudoefedrina de 345 ng/ml hasta 365 ng/ml en un periodo de 7,60 horas hasta 8,40 horas, y la cantidad de desloratadina es eficaz para producir una media geométrica de concentración máxima en plasma de desloratadina de 2,10 ng/ml hasta 2,45 ng/ml en un periodo de 4,0 horas hasta 4,5 horas, después de la administración de una única dosis de dicha composición.
Description
Composición estable para la administración oral
de una dosis de liberación prolongada, que contiene pseudoefedrina y
desloratadina.
La invención se refiere a una composición sólida
para la dosificación oral, de liberación prolongada, que contiene
un descongestivo nasal, por ejemplo, pseudoefedrina en un núcleo de
liberación controlada, y un recubrimiento de película exterior que
contiene el antihistamínico no sedante, desloratadina. Las
composiciones sólidas de dosificación oral de esta invención son
útiles para tratar a pacientes que presentan los signos y síntomas
asociados con trastornos alérgicos y/o inflamatorios tales como
catarro común, así como signos y síntomas asociados con trastornos
alérgicos y/o inflamatorios de la piel o de las vías respiratorias
superiores tales como rinitis alérgica, rinitis estacional y
congestión nasal, enfermedades de las vías respiratorias superiores,
rinitis alérgica y congestión nasal.
Desloratadina, llamada también
descarbetoxiloratadina, se describe en la Patente de EE.UU. Nº
4.659.716 como un antihistamínico no sedante de utilidad como
agente antialérgico. La Patente de EE.UU. Nº 6.100.274 describe
composiciones que contienen desloratadina. La Patente de EE.UU. Nº
5.595.997 describe métodos y composiciones para tratar los síntomas
de la rinitis alérgica estacional usando desloratadina.
Desloratadina, tras su absorción oral, sufre una hidroxilación en
posición 3 para producir el metabolito,
3-hidroxildesloratadina.
Las Patentes de EE. UU. Nº 4.990.535 y 5.100.675
describen un comprimido de liberación sostenida, que se toma dos
veces al día, en el que el recubrimiento del comprimido comprende
descarbetoxiloratadina y un polímero hidrófilo y polietilenglicol,
y el núcleo del comprimido comprende acetaminofen, pseudoefedrina o
una sal de los mismos, un polímero hidrófilo hinchable y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
La Patente de EE.UU. Nº 5.314.697 describe un
comprimido de liberación prolongada que contiene un núcleo de matriz
que comprende sulfato de pseudoefedrina y un recubrimiento que
comprende loratadina.
Ningún documento de la técnica anterior describe
la composición sólida de dosificación oral, recubierta con película,
que se administra una vez al día, de esta invención.
Sería deseable el desarrollo eficaz de una
formulación de un producto de
desloratadina-pseudoefedrina, de administración una
vez al día, pero requeriría conseguir un perfil de velocidad de
liberación para el componente pseudoefedrina durante un período
prolongado de tiempo, superior a doce horas y, preferentemente, de
al menos 16 horas, manteniendo simultáneamente el suministro de una
eficaz dosis de desloratadina una vez al día.
Para estimular la adherencia del paciente, sería
deseable disponer de un producto de liberación prolongada de
desloratadina-pseudoefedrina, efectivo y seguro en
su administración una vez al día para el tratamiento, terapia y/o
alivio de los signos y síntomas asociados con el catarro común, así
como de trastornos alérgicos y/o inflamatorios de la piel o de las
vías respiratorias superiores e inferiores tales como la rinitis
alérgica estacional y la congestión nasal.
Los presentes inventores han descubierto un
producto de desloratadina-pseudoefedrina, que se
administra una vez al día, que produce un perfil de velocidad de
liberación para la pseudoefedrina durante un periodo prolongado,
superior a doce horas y, preferentemente, de al menos 16 horas,
mientras mantiene el suministro de una dosis efectiva, una vez al
día, de desloratadina.
Por lo tanto, la presente invención ofrece una
composición sólida de dosificación oral, recubierta con película,
de liberación prolongada, que comprende (a) un núcleo que comprende
una cantidad efectiva de pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, (b) un recubrimiento de película que recubre
uniformemente el núcleo, y (c) un segundo recubrimiento de
película, que recubre uniformemente la primera película, y que
comprende una cantidad efectiva de desloratadina, en donde la
cantidad de pseudoefedrina o de una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma es eficaz para producir una media geométrica de
concentración máxima en plasma de pseudoefedrina de aproximadamente
345 ng/ml hasta aproximadamente 365 ng/ml, en un periodo de
aproximadamente 7,60 horas hasta aproximadamente 8,40 horas, y la
cantidad de desloratadina es eficaz para producir una media
geométrica de concentración máxima en plasma de desloratadina de
aproximadamente 2,10 ng/ml hasta aproximadamente 2,45 ng/ml, en un
periodo de aproximadamente 4,0 horas hasta aproximadamente 4,5 horas
después de la administración de una única dosis de dicha
composición.
Formas de realización preferidas de la
composición sólida de dosificación oral, de liberación prolongada y
recubierta con película de la presente invención producen también
una media geométrica de concentración máxima en plasma de
3-hidroxidesloratadina de aproximadamente 0,75 ng/ml
hasta aproximadamente 1,15 ng/ml en un periodo de aproximadamente
5,50 horas hasta aproximadamente 6,25 horas después de la
administración de una única dosis de dicha composición.
Formas de realización más preferidas de la
composición sólida de dosificación oral, de liberación prolongada y
recubierta con película de la presente invención también producen
una media geométrica de concentración máxima en plasma de
desloratadina de aproximadamente 2,10 ng/ml hasta aproximadamente
2,45 ng/ml en un periodo de aproximadamente 4,0 horas hasta
aproximadamente 4,5 horas, y una media geométrica de concentración
máxima en plasma de 3-hidroxidesloratadina de
aproximadamente 0,75 ng/ml hasta aproximadamente 1,15 ng/ml en un
periodo de aproximadamente 5,50 horas hasta aproximadamente 6,25
horas después de la administración de una única dosis de dicha
composición.
Por lo tanto, en una forma de realización
preferida, esta invención ofrece una composición farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de sulfato de
pseudoefedrina en un núcleo, y una cantidad efectiva de
desloratadina en un recubrimiento de película, que conserva los
parámetros farmacocinéticos deseables de desloratadina,
3-hidrodesloratadina y pseudoefedrina enumerados
anteriormente, y que contiene menos que aproximadamente 2% de
productos de descomposición de la desloratadina, tales como
N-formil-desloratadina,
preferentemente menos que aproximadamente 1,4% hasta aproximadamente
1,6% de los productos de descomposición de la desloratadina tales
como N-formil-desloratadina, de
manera inicial, así como cuando estas composiciones se almacenan a
25ºC y aproximadamente 60% de humedad relativa durante periodos de
al menos aproximadamente 24 meses.
Los presentes inventores han descubierto que
depositando un primer recubrimiento entre el recubrimiento de
película que comprende desloratadina y el núcleo que comprende un
descongestivo nasal, por ejemplo, una sal de pseudoefedrina,
preferentemente sulfato de pseudoefedrina, se logra la liberación de
desloratadina desde el segundo recubrimiento de película, y una
liberación prolongada del descongestivo nasal sulfato de
pseudoefedrina desde el núcleo, preferentemente un núcleo de
matriz, durante un periodo superior a doce horas, mientras se
conservan los parámetros farmacocinéticos deseados de desloratadina,
3-hidroxidesloratadina y pseudoefedrina enumerados
más arriba en este documento, y produciendo menos de 2% de
degradación de desloratadina a
N-formil-desloratadina.
De esta forma, en una forma de realización
preferida, la presente invención proporciona una composición sólida
de dosificación oral, de liberación prolongada y recubierta con
película, que comprende:
(a) un núcleo de matriz que comprende:
- 1.
- una cantidad de un descongestivo farmacéuticamente aceptable de liberación prolongada;
- 2.
- una matriz polímera;
- 3.
- una sal básica de calcio, magnesio o aluminio insoluble en agua;
- 4.
- un aglutinante;
- 5.
- un lubricante; y, opcionalmente,
- 6.
- un deslizante;
(b) un primer recubrimiento de película que
recubre uniformemente el núcleo de matriz, que comprende:
- 1.
- un éster copolímero neutro o catiónico, formador de una película hinchable en agua;
- 2.
- un lubricante;
- 3.
- un modificador de película; y
- 4.
- opcionalmente, un agente antiespumante;
(c) un segundo recubrimiento de película que
recubre uniformemente el primer recubrimiento, que comprende:
- 1.
- una cantidad de desloratadina de liberación inmediata;
- 2.
- un éster copolímero neutro o catiónico, formador de una película hinchable en agua;
- 3.
- un lubricante;
- 4.
- un modificador de película soluble en agua; y, opcionalmente,
- 5.
- un agente antiespumante.
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Esta forma de realización preferida de la
composición sólida de dosificación oral, de liberación prolongada y
recubierta con película de la presente invención libera al menos
aproximadamente 80% de desloratadina en una solución 0,1N de HCl a
37ºC en un plazo de aproximadamente 45 minutos, y aproximadamente
64% del sulfato de pseudoefedrina en 6 horas, y 88% del sulfato de
pseudoefedrina en 12 horas en un Método de Paletas USP a 100 rpm, en
donde la composición sólida de dosificación oral, de liberación
prolongada y recubierta con película contiene menos que
aproximadamente 2% de los productos de descomposición de
desloratadina tales como
N-formil-desloratadina.
En otra forma de realización preferida, la
presente invención proporciona una composición sólida de
dosificación oral, de liberación prolongada y recubierta con
película que comprende:
(a) un núcleo de matriz que comprende:
y
(b) un primer recubrimiento de película que
recubre el núcleo de matriz, que comprende:
- (1)
- un copolímero neutro de acrilato de etilo y acrilato de metilo;
- (2)
- un lubricante seleccionado de talco, dióxido de silicio y estearato de magnesio;
- (3)
- un polietilenglicol seleccionado de polietilenglicol 200 a polietilenglicol 8000; y
- (4)
- opcionalmente, una mezcla farmacéuticamente aceptable de polímeros homólogos de metil-siloxano líquido y gel de sílice;
y
(c) un segundo recubrimiento de película que
recubre el primer recubrimiento, que comprende:
- (1)
- una cantidad de desloratadina efectiva para producir una media geométrica de concentración máxima en plasma de desloratadina de aproximadamente 2,10 ng/ml hasta aproximadamente 2,45 ng/ml, en un periodo de aproximadamente 4,0 horas hasta aproximadamente 4,5 horas después de la administración de una única dosis de dicha composición;
- (2)
- un copolímero neutro de acrilato de etilo y acrilato de metilo;
- (3)
- un lubricante seleccionado de talco, dióxido de silicio y estearato de magnesio;
- (4)
- un polietilenglicol seleccionado de polietilenglicol 200 a polietilenglicol 8000; y, opcionalmente,
- (5)
- una mezcla farmacéuticamente aceptable de polímeros homólogos de metil-siloxano líquido y gel de sílice.
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La composición sólida de dosificación oral,
recubierta con película, de liberación prolongada, preferida
mencionada anteriormente puede comprender, adicionalmente, un
tercer recubrimiento de película, que recubre uniformemente el
segundo recubrimiento de película, en donde el tercer recubrimiento
de película comprende:
- (1)
- un copolímero neutro de acrilato de etilo y acrilato de metilo;
- (2)
- un lubricante seleccionado de talco, dióxido de silicio y estearato de magnesio;
- (3)
- una cantidad efectiva de al menos un agente modificador de película, soluble en agua, seleccionado de hidroxipropilcelulosa, metil hidroxietil celulosa y carboximetil celulosa sódica de baja viscosidad, y un polietilenglicol seleccionado de polietilenglicol 200 a polietilenglicol 8000, o mezclas de los mismos;
- (4)
- un colorante farmacéuticamente aceptable; y
- (5)
- opcionalmente, una mezcla farmacéuticamente aceptable de polímeros homólogos de metil-siloxano líquido y gel de sílice.
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En una forma de realización más preferida, la
presente invención ofrece una composición sólida de dosificación
oral, recubierta con película, de liberación prolongada, que
comprende:
(a) un núcleo de matriz que comprende:
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\vskip1.000000\baselineskip
(b) un primer recubrimiento que recubre
uniformemente el núcleo de matriz, que comprende:
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\newpage
y
(c) un segundo recubrimiento de película que
recubre el primer recubrimiento, en donde dicha segunda película
comprende:
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En una forma de realización preferida, la
presente invención ofrece una composición sólida para dosificación
oral, de liberación prolongada, recubierta con película, que
comprende:
(a) un núcleo de matriz que comprende:
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(b) un primer recubrimiento de película que
recubre uniformemente el núcleo de matriz, que comprende:
- (1)
- un copolímero neutro de acrilato de etilo y acrilato de metilo, con un peso molecular medio de 800.000;
- (2)
- un lubricante seleccionado de talco, dióxido de silicio y estearato de magnesio;
- (3)
- un polietilenglicol seleccionado de polietilenglicol 200 a polietilenglicol 8000; y
- (4)
- opcionalmente, una mezcla farmacéuticamente aceptable de polímeros homólogos de metil-siloxano líquido y gel de sílice;
y
(c) un segundo recubrimiento de película que
recubre uniformemente el primer recubrimiento, que comprende:
- (1)
- una cantidad de desloratadina efectiva para producir una media geométrica de concentración máxima en plasma de desloratadina de aproximadamente 2,10 ng/ml hasta aproximadamente 2,45 ng/ml, en un periodo de aproximadamente 4,0 horas hasta aproximadamente 4,5 horas después de la administración de una única dosis de dicha composición;
- (2)
- un copolímero neutro de acrilato de etilo y acrilato de metilo, con un peso molecular medio de 800.000;
- (3)
- un lubricante seleccionado de talco, dióxido de silicio y estearato de magnesio;
- (4)
- un polietilenglicol seleccionado de polietilenglicol 200 a polietilenglicol 8000; y,
- (5)
- opcionalmente, una mezcla farmacéuticamente aceptable de polímeros homólogos de metil-siloxano líquido y gel de sílice.
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A continuación, se ofrece una composición más
preferida de la presente invención:
1. Núcleo de Matriz
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1. Recubrimientos del Núcleo de Matriz
1. Primer Recubrimiento de Película
\newpage
Segundo Recubrimiento de Película (Liberación
Inmediata)
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3. Tercer Recubrimiento de Película
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A continuación, se ofrece otra composición más
preferida de la presente invención:
1. Núcleo de Matriz
\newpage
2. Recubrimientos del Núcleo de Matriz
1. Primer Recubrimiento de Película
\vskip1.000000\baselineskip
Segundo Recubrimiento de Película (Liberación
Inmediata)
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3. Tercer Recubrimiento de Película
Cabría esperar resultados similares si se
utilizase una cantidad efectiva de descongestivo de otra sal de
pseudoefedrina farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,
hidrocloruro de pseudoefedrina en lugar de sulfato de
pseudoefedrina.
Las composiciones de la presente invención son
útiles para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o inflamatorios
de la piel (por ejemplo, urticaria), y de las vías respiratorias
superiores e inferiores, incluidos los síntomas nasales y no nasales
de la rinitis alérgica estacional, incluida la congestión nasal, en
pacientes que requieren un tratamiento de este tipo.
En el transcurso del desarrollo de las
composiciones de la presente invención, se encontró que
desloratadina era inestable cuando se almacena en combinación con
diversos excipientes tales como los descritos en la Patente de
EE.UU. Nº 5.314.697, como parte del núcleo de matriz que contiene
sulfato de pseudoefedrina. Los excipientes que provocan un cambio
de coloración e inestabilidad de desloratadina incluyen los
excipientes ácidos que tienen un pH menor que 7 en agua, tales como
ácidos orgánicos como ácido esteárico, povidona, crospovidona y
materiales que contienen carbonilo, tales como lactosa y
etilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Aglutinantes como
povidona y polímeros tales como hidroxipropil metilcelulosa son
útiles como matriz polímera para la liberación sostenida del
sulfato de pseudoefedrina desde el núcleo de matriz polímera
interno.
Los presentes inventores descubrieron que por
medio del recubrimiento uniforme de la matriz del núcleo interno,
que contiene un descongestivo nasal, por ejemplo, sulfato de
pseudoefedrina e hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa y
povidona, con un primer recubrimiento que comprende un éster
polímero neutro o catiónico formador de una película hinchable en
agua, un modificador de película y un lubricante, resulta posible
depositar por recubrimiento la desloratadina en el primer
recubrimiento. Se observó que desloratadina muestra un perfil, de
liberación inmediata aceptable desde el segundo recubrimiento
(liberación de 80% en HCl 0,1 N en menos de aproximadamente 45
min), y contiene menos que aproximadamente 2% de
N-formil-desloratadina,
preferentemente alrededor de 1,4% a aproximadamente 1,6% de
N-formil-desloratadina incluso
después de un almacenamiento durante al menos 24 meses,
preferentemente hasta 36 meses a 25ºC y a una humedad relativa
("RH") de aproximadamente 60%.
A depositar un tercer recubrimiento de película,
que comprende un éster copolímero neutro o catiónico, formador de
película hinchable en agua, y polietilenglicol como modificador de
película sobre el segundo recubrimiento, la velocidad de disolución
de desloratadina desde el segundo recubrimiento y de pseudoefedrina
desde el núcleo descendió a niveles inaceptablemente bajos.
Sorprendentemente, la adición de una
hidroxipropil metilcelulosa de baja viscosidad al tercer
recubrimiento como modificador de película, restableció las
velocidades de disolución de ambos ingredientes activos (sulfato de
pseudoefedrina y desloratadina) a niveles aproximadamente idénticos
a los obtenidos cuando la matriz de núcleo se recubrió uniformemente
con dos recubrimientos de película.
La expresión "trastornos alérgicos e
inflamatorios de la piel y vías respiratorias" quiere dar a
entender los trastornos y síntomas alérgicos e inflamatorios
hallados en la piel y en las vías respiratorias superiores e
inferiores desde la nariz hasta los pulmones. Trastornos alérgicos e
inflamatorios típicos de la piel y de las vías respiratorias
superiores e inferiores incluyen rinitis alérgica estacional y
perenne, rinitis no alérgica, asma, incluidas el asma alérgica y no
alérgica, sinusitis, catarros (en combinación con un AINE, por
ejemplo, aspirina, ibuprofeno o acetaminofen), y/o un descongestivo
(por ejemplo, pseudoefedrina), dermatitis, especialmente dermatitis
alérgica y atópica, y urticaria y dermografismos sintomáticos, así
como retinopatía y enfermedades de vasos pequeños, asociadas con
diabetes mellitus.
La cantidad efectiva de desloratadina para
tratar o prevenir trastornos alérgicos e inflamatorios de la piel y
vías respiratorias superiores e inferiores variará con la edad,
sexo, peso corporal y gravedad del estado alérgico e inflamatorio
del paciente. Típicamente, la cantidad de desloratadina efectiva
para tratar o prevenir estos trastornos alérgicos e inflamatorios
se encuentra en el intervalo entre aproximadamente 2,5 mg/día hasta
aproximadamente 60 mg/día, preferentemente alrededor de 2,5 mg/día
hasta aproximadamente 20 mg/día, o aproximadamente 4,0 mg/día hasta
aproximadamente 15 mg/día, o aproximadamente 5,0 mg/día hasta
aproximadamente 10 mg/día, más preferentemente alrededor de 5,0
mg/día hasta aproximadamente 10,0 mg/día y, de forma especialmente
preferida, aproximadamente 5,0 mg/día hasta aproximadamente 6,0
mg/día en una sola dosis.
Desloratadina es un antagonista de histamina, no
sedante y de acción prolongada, con una potente actividad
antagonista sobre los receptores H1 periféricos. Tras su
administración oral, loratadina se metaboliza rápidamente en
descarbetoxiloratadina o desloratadina, un metabolitos
farmacológicamente activo. Se han llevado a cabo estudios
farmacológicos in vitro e in vivo en animales para
evaluar diversos efectos farmacodinámicos de desloratadina y
loratadina. Al evaluar la actividad antihistamínica en el ratón
(comparación de los valores DE_{50}), desloratadina demostró
estar relativamente exenta de producir alteraciones de conducta o
trastornos de las funciones neurológica o autónoma. Se evaluó en
cobayas el potencial de desloratadina y loratadina para ocupar los
receptores H1 del cerebro tras la administración i.p., y los
resultados indican que desloratadina o loratadina tienen un escaso
acceso a los receptores centrales de histamina.
Además de la actividad antihistamínica,
desloratadina ha demostrado actividad antialérgica y
antiinflamatoria en numerosos ensayos in vitro e in
vivo. Estos ensayos in vitro (llevados a cabo
principalmente en células de origen humano) han demostrado que
desloratadina puede inhibir muchos eventos en la cascada de la
inflamación alérgica. Estos efectos antiinflamatorios de
desloratadina son independientes del efecto
H1-antagonista de desloratadina e incluyen:
Liberación de los mediadores inflamatorios
histamina, triptasa, leucotrienos y prostaglandina D2 desde los
mastocitos;
Liberación de citoquinas inflamatorias,
incluidas IL-4, IL-6,
IL-8 e IL-13;
Liberación de quimioquinas inflamatorias tales
como RANTES (siglas en inglés de: regulado por activación, expresión
y presunta secreción de células T normales);
Producción del anión superóxido de los
neutrófilos polimorfonucleares;
Expresión de moléculas de adhesión celular tales
como moléculas de adhesión intracelular (ICAM-1) y
P-selectina en células endoteliales; y
Migración y adhesión de eosinófilos.
Los estudios in vivo indican que también
cabe esperar un efecto inhibitorio de desloratadina sobre el
broncoespasmo y la tos alérgica.
\vskip1.000000\baselineskip
La eficacia y seguridad clínicas de
desloratadina ha sido documentada en más de 3.200 pacientes con
rinitis alérgica estacional en 4 ensayos clínicos aleatorios doble
ciego. Los resultados de estos estudios químicos demostraron la
eficacia de desloratadina en el tratamiento de pacientes adultos y
adolescentes con rinitis alérgica.
Los descongestivos nasales útiles en la presente
invención incluyen fenilpropanolamina, fenilefrina y pseudoefedrina.
La pseudoefedrina así como sus sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, las de HCl o
H_{2}SO_{4}, es un medicamento simpaticomimético reconocido por
los expertos en la técnica como un agente terapéutico eficaz y
seguro para tratar la congestión nasal, y normalmente se administra
por vía oral, conjuntamente con un antihistamínico, para el
tratamiento de la congestión nasal asociada con la rinitis
alérgica. En la presente invención, se prefiere el uso de
pseudoefedrina como descongestivo nasal; se prefiere más el uso de
sulfato de pseudoefedrina.
En el transcurso del desarrollo de la
composición sólida de dosificación de esta invención, se descubrió
que la selección de polímeros para el núcleo de matriz polímera fue
crítica para alcanzar el periodo de liberación prolongada deseado
de al menos 12 horas, preferentemente 12 a 16 horas y, más
preferentemente, de al menos 16 horas para el sulfato de
pseudoefedrina. Por ejemplo, el uso de hidroxipropil metilcelulosa
4.000 cps o 15.000 cps como polímeros en el núcleo de matriz no
proporcionó este periodo de liberación prolongada más preferido de
al menos 16 horas para la dosis de sulfato de pseudoefedrina. Los
presentes inventores descubrieron que solamente mediante la
selección para su inclusión en el núcleo de matriz de relaciones
ponderales específicas de tres polímeros específicos se logró
obtener el perfil deseado de liberación de pseudoefedrina. Sólo por
la combinación de (1) cuatro partes en peso de hidroxipropil
metilcelulosa 2208 USP, 100.000 cps, con (2) una parte en peso de
etilcelulosa, junto con (3) ½ parte en peso de povidona como
aglutinante secundario se alcanzó el perfil de liberación
prolongada más deseado de al menos 16 horas para el sulfato de
pseudoefedrina desde el núcleo de matriz. El núcleo de matriz
contiene también cantidades específicas de dióxido de silicio como
deslizante, y de estearato de magnesio como lubricante. La dureza
del comprimido de 22 \pm 6 Unidades Strong-Cobb
(SCU) no se ve excesivamente afectada por el nivel superior de
lubricante (6 mg/comprimido), pero es preferible mantener el nivel
de lubricante como 1/10 parte en peso de lubricante por una parte en
peso de povidona como aglutinante secundario.
El término "lubricante", como se usa en
este documento, se refiere a una sustancia que se agrega a la forma
de dosificación para facilitar la extracción de la forma de
dosificación, por ejemplo, un comprimido, después de su compresión,
desde el molde o troquel.
Los lubricantes adecuados incluyen talco,
estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites
vegetales hidrogenados y similares. Preferentemente, se utilizan
estearato d magnesio o talco.
El término "deslizantes", como se usa en
este documento, se refiere a una sustancia, tal como un agente
antiaglutinante, que mejora las características de fluidez de una
mezcla pulverulenta.
Deslizantes adecuados incluyen dióxido de
silicio y talco. Preferentemente, se utiliza dióxido de silicio.
El término "aglutinantes", como se usa en
este documento, significa cualquier material que se agrega a las
composiciones farmacéuticas para ayudar a mantener unidas dichas
composiciones y a liberar el medicamento a partir de ellas.
Los aglutinantes adecuados se selecciona del
grupo consistente en: croscarmelosa sódica, un polímero reticulado
de carboximetilcelulosa sódica, povidona, crospovidona, almidones,
celulosas, alginatos y gomas; véase también la USP, página 1858
(1990). Preferentemente, se utiliza povidona.
Los agentes antiespumantes típicamente útiles
incluyen mezclas de metil-siloxano líquido homólogo
y gel de sílice, disponible bajo la marca comercial Simeticona.
La expresión "éster copolímero neutro o
catiónico que forma una película hinchable en agua", como se usa
en este documento, significa copolímeros neutros o catiónicos de
acrilato de etilo y ésteres sustituidos o no sustituidos de
metacrilato de metilo o etilo.
Ésteres copolímeros neutros o catiónicos que
forman películas hinchables en agua típicamente adecuados incluyen
copolímeros neutros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo
tales como los disponibles de Pharma Polymers, una compañía del
Grupo Hüls, bajo la marca registrada EUDRAGIT®; EUDRAGIT NE30D, y
Kollicoat, disponible de BASF, Mt Olive, Nueva Jersey. Se prefiere
una dispersión acuosa que contiene 30% en peso de un copolímero
neutro basado en acrilato de etilo y metacrilato de metilo (peso
molecular medio de aproximadamente 800.000).
Los ésteres copolímeros catiónicos formadores de
películas hinchables en agua típicamente apropiados incluyen
copolímeros catiónicos basados en metacrilato de dimetilaminoetilo y
un éster metacrílico neutro tal como los copolímeros EUDRAGIT E,
disponibles en Pharma Polymers como una solución al 12,5% (EUDRAGIT
E 12,5), o como copolímeros sólidos (EUDRAGIT E 100) y de amonio
cuaternario, descritos en la USP/NF como "copolímero de
metacrilato de amonio, Tipo "A" y Tipo "B"". Estos
copolímeros están disponibles como dispersiones acuosas de
copolímeros de ésteres de ácidos acrílico y metacrílico con un bajo
contenido (sustitución) de grupos amonio cuaternario presentes en
forma de sales (por ejemplo, cloruros de amonio cuaternario). Los
Tipos A y B están disponibles como dispersiones acuosas al 30% bajo
las marcas registradas EUDRAGIT RL 30D y EUDRAGIT RS 30D,
respectivamente. Se prefiere el uso de ésteres copolímeros neutros,
formadores de películas hinchables en agua, basados en acrilato y
metacrilato de etilo.
La expresión "modificador de película soluble
en agua", como se usa en este documento, significa un agente
formador de película que modifica las características de
hinchamiento en agua de los ésteres copolímeros neutros o
catiónicos formadores de película, que son útiles en las
composiciones de la presente invención. Un agente modificador de
película soluble en agua típicamente adecuado es una celulosa de
viscosidad baja (\leq 20 cps) tal como hidroxipropil
metilcelulosa de baja viscosidad, hidroxietil metilcelulosa de baja
viscosidad; carboximetilcelulosa sódica de baja viscosidad, o un
polietilenglicol seleccionado de polietilenglicol 200 hasta
polietilenglicol 8000.
En el primer y segundo recubrimientos de
película se prefiere el uso de polietilenglicol 6000 hasta
polietilenglicol 8000 como modificador de película; en cada
recubrimiento es más preferible el uso de polietilenglicol 8000.
En el tercer recubrimiento se prefiere el uso de
polietilenglicol combinado con una hidroxipropil metilcelulosa de
baja viscosidad. Es más preferible el uso de una mezcla de
polietilenglicol 8000 e hidroxipropil metilcelulosa 2910 cps en el
tercer y más exterior recubrimiento de película.
La expresión "sales básicas insolubles en agua
de calcio, magnesio y aluminio", como se usa en este documento,
significa los carbonatos, fosfatos, silicatos y sulfatos
farmacéuticamente aceptables de calcio, magnesio y aluminio, o
mezclas de los mismos. Las sales básicas farmacéuticamente
aceptables, típicamente adecuadas, incluyen sulfato de calcio
anhidro, hidratos de sulfato de calcio tales como sulfato de calcio
dihidrato, sulfato de magnesio anhidro, hidratos de sulfato de
magnesio, fosfato de calcio dibásico, silicato de calcio dibásico,
trisilicato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de aluminio,
e hidratos de fosfato de magnesio, fosfato de aluminio; se prefiere
más fosfato de calcio. Se prefiere en particular el uso de fosfato
de calcio dibásico dihidrato.
La hidroxipropil metilcelulosa 2910 actúa como
agente formador de película en el recubrimiento de película, y los
polietilenglicoles actúan como modificadores de película. Otros
polímeros formadores de película apropiados que se pueden utilizar
incluyen hidroxipropilcelulosas de baja viscosidad (720 cps), metil
hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica.
La composición de dosificación oral de esta
invención proporciona también una vida útil de más de 24 meses, por
ejemplo, de hasta 36 y 48 meses, con la condición de que los
comprimidos se almacenen en envases convencionales a temperaturas
entre 2º y 30ºC en una humedad relativa ambiente de 60%.
En la preparación del núcleo del comprimido, se
disuelve la povidona en una mezcla de alcohol y agua. Se mezclan y
granulan el sulfato de pseudoefedrina, la hidroxipropil
metilcelulosa 2910 USP, 100.000 cps, la etilcelulosa y el fosfato
de calcio dibásico con una solución alcohólica de agua que contiene
povidona. El granulado se tritura y se seca hasta una pérdida por
desecación de entre 0,5 y 2,0%.
El granulado seco se tritura y se mezcla con las
cantidades necesarias de dióxido de silicio y estearato de magnesio.
La mezcla final se comprime para producir la composición del núcleo
de matriz polímero interna.
Los recubrimientos se aplican normalmente sobre
los núcleos de matriz polímera internos de la forma siguiente.
Los núcleos se depositan en una bandeja de
recubrimiento convencional. Como primer recubrimiento se aplica
sobre los núcleos de matriz una dispersión en agua de talco,
Simeticona, polietilenglicol 8000 y EUDRAGIT NE30D. A continuación,
estos núcleos recubiertos se recubren con una dispersión de
desloratadina, Simeticona, EUDRAGIT NE 30D, polietilenglicol 8000
NF y una dispersión de talco. A este procedimiento le sigue una
aplicación de un tercer recubrimiento que contiene una dispersión
de FD&C Azul Nº 2 "Lago Aluminio" (Indigotine
E-132), que contiene EDTA como agente quelante,
talco, Simeticona, EUDRAGIT NE30D, que contiene hidroxipropil
metilcelulosa 2910 cps y polietilenglicol 8000 NF. Seguidamente,
los comprimidos se marcan (con tinta negra) y se envasan en frascos
de plástico y blísteres para almacenamiento a una temperatura entre
2ºC y 30ºC en un entorno ambiental.
\newpage
En el transcurso del desarrollo de las
formulaciones de la presente invención, los inventores descubrieron
que los estudios de disolución in vitro mostraron una
reducción tanto de la velocidad de liberación de desloratadina como
de la concentración de desloratadina con un aumento de pH,
especialmente con valores de pH >7,0, en comparación con los de
un comprimido de 5 mg de desloratadina. Los estudios in vivo
demostraron que la Tmax fue superior a 4 horas y que una parte
significativa del proceso de absorción de desloratadina se produce
en el intestino delgado, que posee un pH alcalino (valores de pH
> 7,0).
Los presentes inventores descubrieron que podían
aumentar la liberación de desloratadina elevando el nivel de
hidroxipropil metilcelulosa y reduciendo los niveles de agente
plastificante, por ejemplo, polietilenglicol 8000, y del
lubricante, por ejemplo, talco, en el segundo recubrimiento que
contiene desloratadina. Véase el Ejemplo 4.
En otra forma de realización preferida, se
aumentó la cantidad efectiva de desloratadina en el segundo
recubrimiento de película hasta 6,0 mg, y la cantidad de talco se
redujo (en aproximadamente 1,12 mg) para ofrecer un perfil
farmacocinético aceptable. Véanse el Ejemplo 3 y la Tabla 3.
Para las formulaciones de dosificación oral
sólidas de la presente invención, la media geométrica de la
concentración máxima en plasma de pseudoefedrina (PES) es de
aproximadamente 345 ng/ml hasta aproximadamente 365 ng/ml en un
tiempo (Tmax) de aproximadamente 7,60 horas hasta aproximadamente
8,40 horas; la media geométrica de la concentración máxima en
plasma de desloratadina (DL) es de aproximadamente 2,10 ng/ml hasta
aproximadamente 2,45 ng/ml, preferentemente 2,15 ng/ml hasta
aproximadamente 2,35 ng/ml, en un tiempo (Tmax) de aproximadamente
4,0 horas hasta aproximadamente 4,5 horas, y la media geométrica de
la concentración máxima en plasma de
3-hidroxidesloratadina
(3-OH-DL) es de aproximadamente 0,75
ng/ml hasta aproximadamente 1,15 ng/ml, preferentemente de alrededor
de 0,85 ng/ml hasta aproximadamente 1,05 ng/ml y, más
preferentemente, de aproximadamente 0,88 ng/ml hasta
aproximadamente 1,02 ng/ml, en un tiempo (Tmax) de aproximadamente
6,50 horas hasta aproximadamente 6,25 horas después de la
administración de una única dosis de dicha composición a sujetos
sanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio Farmacocinético Nº
1
El objetivo farmacocinético de este estudio fue
determinar la biodisponibilidad y bioequivalencia de desloratadina
(DL), 3-OH-DL y pseudoefedrina (PES)
a partir de la formulación del Ejemplo 2 (5 mg de DL/240 mg de PES)
de esta solicitud, con respeto a la de 5 mg del Ejemplo 11 de la
Patente de EE.UU. Nº 6.100.274 (USP '274) y un núcleo de
pseudoefedrina de liberación prolongada como referencia. Este
estudio fue un estudio abierto de Fase I, cruzado de tres vías,
aleatorio y de dosis única, con un periodo de eliminación de 7 días
entre cada tratamiento. 36 sujetos sanos de ambos sexos recibieron
cada uno de los siguientes tratamientos, en el orden asignado por un
código aleatorio generado por ordenador:
- Tratamiento A:
- Un comprimido de 5 mg DL/240 mg PES del Ejemplo 2.
- Tratamiento B:
- Un comprimido de DL 5 mg del Ejemplo 11 de USP '274.
- Tratamiento C:
- Un núcleo de 240 mg de sulfato de pseudoefedrina (núcleos ovalados de pseudoefedrina de liberación prolongada de Claritin® D-24 recubiertos con recubrimiento placebo Claritin® D-24).
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos se administraron con 180 ml de
agua (6 onzas fluidas) de agua no carbonatada a temperatura
ambiente. El comprimido se deglutió completo, sin masticarlo ni
triturarlo. Después de la administración, se exploró la cavidad
bucal para asegurar que el sujeto se había tragado el comprimido.
Los sujetos continuaron en ayunas hasta finalizar los
procedimientos del estudio, de 4 horas de duración. Durante todo el
periodo de ayuno, excepto durante las 2 horas siguientes a la
administración, se permitió el consumo de agua. Los sujetos
permanecieron despiertos y sentados/ambulatorios durante 4 horas
después de la administración. Todos los sujetos estuvieron
confinados al centro de estudio hasta la obtención de las muestras
de sangre de 120 horas, de las constantes vitales y de los análisis
de laboratorio.
Se programó la extracción de muestras seriadas
de sangre (10 ml) en tubos que contuvieron heparina como
anticoagulante en los siguientes tiempos: 0 (previo a la dosis),
0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36. 48, 72, 96 y
120 horas después de la dosis. Durante las cuatro horas siguientes a
la administración no se permitió la ingesta de alimentos. Durante
el periodo comprendido entre una hora antes de la administración y
una hora después de la administración no se permitió el consumo de
agua, excepto los 120 ml administrados con el tratamiento. Se
determinaron las concentraciones en plasma de pseudoefedrina usando
un método validado de cromatografía líquida con espectrometría de
masa acoplada (LC/MS/MS), con un límite inferior de cuantificación
(LOQ) de 10,0 ng/ml, y un rango lineal de 10,0-400
ng/ml. En la Tabla I aparecen los parámetros farmacocinéticos medios
asociados.
La Cmax media de DL tras la administración del
comprimido de DL del Ejemplo 2 de la presente invención, o de un
comprimido de desloratadina de 5 mg del Ejemplo 11 de la patente de
EE.UU. Nº 6.100.274, fueron 1,79 y 2,23 ng/ml, respectivamente, y se
alcanzaron en valores medios de Tmax de 6,78 y 5,10 horas,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La Cmax media de
3-OH-DL tras la administración del
comprimido de 5 mg DL/240 mg PES del Ejemplo 2 de esta solicitud y
de un comprimido de 5 mg de desloratadina del Ejemplo 11 de la
Patente de EE.UU. Nº 6.100.274 fue de 0,695 y 0,832 ng/ml,
respectivamente, y se alcanzó en un tiempo Tmax medio de 6,09 y 4,96
horas, respectivamente. La concentración máxima en plasma de
3-OH-DL disminuyó lentamente, con
una semivida de 29,6 horas tras la administración del comprimido de
5 mg DL/240 mg PES del Ejemplo 2 de esta solicitud, y de 29,5 horas
tras la administración del comprimido de 5 mg de desloratadina del
Ejemplo 11 de la Patente de EE.UU. Nº 6.100.274.
Las comparaciones estadísticas de Cmax y
AUC(tf) después de la administración del comprimido de 5 mg
DL/240 mg PES del Ejemplo 2 de esta solicitud y de un comprimido de
5 mg de desloratadina del Ejemplo 11 de la Patente de EE.UU. Nº
6.100.274, se llevaron a cabo para las concentraciones plasmáticas
de DL y 3-OH-DL.
Los resultados demostraron que los intervalos de
confianza de 90% para DL y 3-OH-DL
no satisficieron las directrices de bioequivalencia de
80-125% tanto para Cmax como para AUC(tf).
Para aquellos sujetos en los que se pudo determinar la
AUC(I), los intervalos de confianza de DL para AUC(I)
no satisficieron las directrices de bioequivalencia de
80-125%. Sin embargo, los intervalos de confianza de
3-OH-DL para AUC(I) si
satisficieron las directrices de bioequivalencia de
80-125%.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En la Tabla 2 se ofrecen los parámetros
farmacocinéticos medios de pseudoefedrina.
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La Cmax media de pseudoefedrina tras la
administración del comprimido (5 mg DL/240 mg PES) del Ejemplo 2, o
un núcleo de sulfato de pseudoefedrina de libración prolongada fue
de 328 y 349 ng/ml, respectivamente. Se llevaron a cabo
comparaciones estadísticas de Cmax y AUC(tf) para DL
D-24 (5 mg/240 mg) frente a 240 mg de sulfato de
pseudoefedrina (núcleo de liberación prolongada). Las potencias para
detectar una diferencia de 20% en las medias de tratamiento a un
nivel \alpha de 0,05 (dos colas) para los valores transformados
logarítmicamente de Cmax y AUC(tf) fueron 100 y 93%,
respectivamente.
Los intervalos de confianza de 90% para
pseudoefedrina satisficieron las directrices de bioequivalencia de
80-125% tanto para Cmax como para AUC(tf). En
los sujetos en los que se pudo determinar AUC(I), los
intervalos de confianza para AUC(I) también satisficieron las
directrices de 80-125%.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio Farmacocinético Nº
2
Los sujetos estuvieron confinados al centro de
estudio durante al menos 12 horas antes de cada tratamiento (Día
-1). La mañana del Día 1, después de un ayuno de 10 horas durante la
noche, cada sujeto recibió uno de los tratamientos siguientes,
basado en el número de sujeto y el periodo de estudio:
- Tratamiento A:
- Un comprimido (5 mg DL/240 mg PES) del Ejemplo 2 de esta solicitud.
- Tratamiento B:
- Un comprimido (6 mg DL/240 mg PES) del Ejemplo 3 de esta solicitud
- Tratamiento C:
- Un comprimido de 5 mg del Ejemplo 11 de la Patente de EE.UU. Nº 6.100.274 más un comprimido de 120 mg de PES (núcleo ovalado de pseudoefedrina de liberación prolongada).
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Se emplearon los procedimientos de estudio,
tiempos de recolección de sangre y las metodologías analíticas
descritos para el Estudio nº 1.
\newpage
En la tabla 3 se muestran los parámetros
farmacocinéticos medios. La potencia para detectar una diferencia de
20% en las medias de tratamiento de DL a un nivel \alpha de 0,05
(dos colas) para los valores transformados logarítmicamente de
AUC(tf), AUC(I) y Cmax fueron 89%, 90% y 88%,
respectivamente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados demuestran que, basándose en las
concentraciones de 3-OH-DL, el
comprimido de 5 mg/240 mg del Ejemplo 2 no es equivalente al
comprimido de 5 mg de DL del Ejemplo 11 de la Patente de EE.UU. Nº
6.100.274, y que el comprimido de 6 mg DL/240 mg PES del Ejemplo 3 y
el comprimido de 5 mg de DL del Ejemplo 11 de la Pat. de EE.UU. '274
son bioequivalentes.
Los resultados demuestran que la bioequivalencia
de pseudoefedrina de las formulaciones de los Ejemplos 2 y 3 se
estableció en relación con el producto de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio Farmacocinético Nº
3
Cuarenta voluntarios sanos tomaron parte en este
estudio abierto, aleatorio, cruzado de tres vías y de dosis única.
Los sujetos se distribuyeron de forma aleatoria para recibir,
después de un ayuno de 10 horas por la noche:
- Tratamiento A:
- 5 mg DL/240 mg PES del Ejemplo 4 de esta solicitud
- Tratamiento B:
- DL 5 mg del Ejemplo de la Patente de EE.UU. Nº 6.100.274, más 240 mg de sulfato de pseudoefedrina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguieron los procedimientos del Estudio Nº 1
usando los tratamientos citados anteriormente.
En la Tabla 4 se ofrecen los parámetros
farmacocinéticos medios para DL,
3-OH-DL y pseudoefedrina.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de la
composición de dosificación oral preferida de esta invención. Los
ingredientes y sus cantidades específicas se indican a
continuación.
1. Núcleo de Matriz
A. Método de Fabricación
- 1.
- Disolver povidona en una mezcla de 3 partes de alcohol y 1 parte de agua purificada.
- 2.
- Combinar el sulfato de pseudoefedrina, hidroxipropil metilcelulosa 2208, etilcelulosa y fosfato de calcio dibásico, dihidrato en un recipiente de mezcla adecuado y mezclar bajo atmósfera de nitrógeno.
- 3.
- Granular la mezcla del Paso 2 con la solución del Paso 1, hacer pasar el granulado húmedo a través de un equipo de molienda apropiado para degradar los grumos grandes.
- 4.
- Secar el granulado húmedo a aproximadamente 70ºC en un procesador de lecho fluidizado apropiado hasta una pérdida de desecación de entre 0,5 y 2,0%, según lo determine una balanza de humedad o dispositivo equivalente.
- 5.
- Hacer pasar los granulados secos a través de un equipo de molienda adecuado.
- 6.
- Agregar las cantidades requeridas de dióxido de silicio y estearato de magnesio a los granulados secos molidos, y mezclar.
- 7.
- Comprimir la mezcla en una prensa de compresión adecuada.
- Los núcleos de matriz se recubren de las formas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
A. Preparación de Dispersiones y Soluciones de
Recubrimiento
1. Primera Solución de Recubrimiento de
Película
- (1)
- Dispersar Simeticona y polietilenglicol 8000 en una porción de agua purificada y agitar hasta su completa disolución.
- (2)
- Al producto del Paso 1, agregar el resto de agua purificada y el talco; agitar la suspensión formada de este modo a temperatura ambiente hasta homogeneidad.
- (3)
- Agregar lentamente la suspensión homogénea formada de este modo del Paso 2 a la dispersión agitada de EUDRAGIT NE30D y seguir mezclando la combinación así formada hasta obtener una dispersión homogénea. Hacer pasar la dispersión a través de un tamiz.
- (4)
- Pulverizar la dispersión sobre los núcleos de matriz, mantenidos a 40ºC \pm 5ºC en una bandeja rotatoria.
- (5)
- Secar los núcleos de matriz enfriados en la bandeja rotatoria.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Segunda Dispersión de Recubrimiento de
Película
Dispersar la Simeticona y polietilenglicol 8000
en una porción de agua purificada. Agregar agua adicional y agitar
la dispersión a temperatura ambiente hasta su disolución
completa.
Agregar lentamente desloratadina a la dispersión
del Paso 1 y mezclar hasta que se forme una dispersión uniforme.
Combinar con el talco la dispersión uniforme así formada, y
continuar agitando hasta que se forme una suspensión homogénea.
Agregar la dispersión del Paso 2 a la dispersión
de EUDRAGIT NE30D y mezclar hasta la formación de una dispersión
uniforme. Hacer pasar la dispersión a través de un tamiz.
Pulverizar la cantidad requerida de la
dispersión del Paso 3 sobre los núcleos de matriz con el primer
recubrimiento en una bandeja rotatoria a
25-27ºC.
Secar los núcleos de matriz recubiertos en la
bandeja rotatoria.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Tercera Solución de Recubrimiento de
Película
- (1)
- Agregar la hidroxipropil metilcelulosa 2910 a agua purificada caliente (75ºC) y agitar hasta que se forme una solución. Enfriar la solución así formada a temperatura ambiente.
- (2)
- En un recipiente separado, agregar Simeticona y polietilenglicol 8000 a agua purificada y seguir mezclando hasta que se forme una solución.
- (3)
- Agregar la solución del Paso 2 y seguir mezclando hasta que se forme una dispersión uniforme.
- (4)
- Agregar la solución del Paso 1 a la dispersión del Paso 3, y seguir mezclando hasta
- (5)
- Agregar el colorante FD&C Azul lago de aluminio, que contiene EDTA como agente quelante, a agua purificada en un tercer recipiente y
- (6)
- Agregar la solución del colorante del Paso 5 a la dispersión del paso 4, y mezclar hasta que se forme una mezcla homogénea.
- (7)
- Agregar lentamente la mezcla del Paso 6 a la dispersión de EUDRAGIT NE30D y seguir mezclando hasta la homogeneidad.
- (8)
- Hacer pasar la dispersión del paso 6 a través de un tamiz de malla 60.
- (9)
- Pulverizar la cantidad requerida de la dispersión del Paso 8 sobre los núcleos de matriz doblemente recubiertos en la bandeja rotatoria a 35ºC-45ºC. Secar los núcleos de matriz triplemente recubiertos en forma de comprimidos en la bandeja rotatoria.
- (10)
- Retirar los comprimidos así formados y seguir secando a 40ºC durante 16 horas.
\newpage
La siguiente composición más preferida de la
presente invención se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento
anterior del Ejemplo 1.
1. Núcleo de Matriz
\vskip1.000000\baselineskip
3. Recubrimientos del Núcleo de Matriz
1. Primer Recubrimiento de Película:
\vskip1.000000\baselineskip
2. Segundo Recubrimiento de Película (Liberación
Inmediata):
\vskip1.000000\baselineskip
3. Tercer Recubrimiento de Película:
El perfil de disolución in vitro del
comprimido del Ejemplo 1 se midió en una solución agitada 0,1 N de
HCl a 37ºC (1ª hora) y, a continuación, en un tampón fosfato
agitado, con un pH de 7,5 a 37ºC. El 80% de la desloratadina del
recubrimiento se disolvió en los primeros 45 minutos y la dosis
total de sulfato de pseudoefedrina en el núcleo de matriz se liberó
lentamente por medio de mecanismos de erosión y disolución durante
un periodo de al menos 16 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
La siguiente composición más preferida de la
presente invención se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento
anterior del Ejemplo 1.
1. Núcleo de Matriz
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Recubrimientos del Núcleo de Matriz
1. Primer Recubrimiento de Película:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Segundo Recubrimiento de Película (Liberación
Inmediata):
\newpage
3. Tercer Recubrimiento de Película:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La siguiente composición más preferida de la
presente invención se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento
anterior del Ejemplo 1.
1. Núcleo de Matriz
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Recubrimientos del Núcleo de Matriz
1. Primer Recubrimiento de Película:
\newpage
5. Recubrimientos del Núcleo de Matriz
1. Primer Recubrimiento de Película:
2. Segundo Recubrimiento de Película (Liberación
Inmediata):
3. Tercer Recubrimiento de Película:
Cabría esperar resultados similares si se
utilizara una cantidad efectiva como descongestivo de otra sal
farmacéuticamente aceptable de pseudoefedrina, por ejemplo,
hidrocloruro de pseudoefedrina, en lugar de sulfato de
pseudoefedrina.
Las composiciones de la presente invención son
útiles para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o inflamatorios
de la piel (por ejemplo, urticaria) y de las vías respiratorias
superiores e inferiores, incluidos los síntomas nasales y no nasales
de la rinitis alérgica estacional, incluida la congestión nasal, en
pacientes que requieren un tratamiento de este tipo. La dosificación
exacta y el régimen de dosificación pueden ser variados por el
médico responsable del tratamiento, de acuerdo con las enseñanzas
del presente documento, dependiendo de las necesidades del paciente,
por ejemplo, la edad y sexo del paciente, y gravedad del trastorno
alérgico y/o inflamatorio que se trate. La determinación de la
dosificación adecuada y del régimen de dosificación para un paciente
particular corresponde a la experiencia del médico responsable del
tratamiento.
Aunque los presentes inventores han expuesto en
este documento una serie de formas de realización preferidas de esta
invención a modo de ejemplo, es evidente que el alcance de la
invención se debe definir los el alcance de las reivindicaciones
anexas.
Claims (18)
1. Una composición sólida de dosificación oral
de liberación prolongada, recubierta con película que comprende (a)
un núcleo que comprende una cantidad efectiva de pseudoefedrina o de
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (b) un
recubrimiento de película que recubre uniformemente el núcleo, y (c)
un segundo recubrimiento de película que recubre uniformemente el
primer recubrimiento y que comprende una cantidad efectiva de
desloratadina, y en donde la cantidad de pseudoefedrina o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma es eficaz para producir una
media geométrica de concentración máxima en plasma de pseudoefedrina
de 345 ng/ml hasta 365 ng/ml en un periodo de 7,60 horas hasta 8,40
horas, y la cantidad de desloratadina es eficaz para producir una
media geométrica de concentración máxima en plasma de desloratadina
de 2,10 ng/ml hasta 2,45 ng/ml en un periodo de 4,0 horas hasta 4,5
horas, después de la administración de una única dosis de dicha
composición.
2. La composición sólida de dosificación oral de
liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 1, en la que la cantidad de desloratadina es eficaz
para producir una media geométrica de concentración máxima en plasma
de 3-hidroxidesloratadina de 0,75 ng/ml hasta 1,15
ng/ml en un periodo de 5,50 horas hasta 6,26 horas, después de la
administración de una única dosis de dicha composición.
3. La composición sólida de dosificación oral de
liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 1, en la que el núcleo es un núcleo de matriz y en la
que hay un primer recubrimiento que recubre uniformemente el núcleo
de matriz, y un segundo recubrimiento de película que recubre
uniformemente el primer recubrimiento, que comprende una cantidad
efectiva de desloratadina.
4. La composición sólida de dosificación oral de
liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 3, en la que (a) el núcleo comprende:
- (1)
- una cantidad de un descongestivo nasal de liberación prolongada farmacéuticamente aceptable;
- (2)
- una matriz polímera;
- (3)
- una sal básica de calcio, magnesio o aluminio insoluble en agua;
- (4)
- un aglutinante;
- (5)
- un lubricante; y, opcionalmente,
- (6)
- un agente deslizante;
y en la que (b) el primer recubrimiento de
película que recubre uniformemente el núcleo de matriz
comprende:
- (1)
- un éster copolímero neutro o catiónico formador de una película hinchable en agua;
- (2)
- un lubricante;
- (3)
- un modificador de película; y, opcionalmente,
- (4)
- un agente antiespumante;
y en la que (c) el segundo recubrimiento de
película que recubre uniformemente el primer recubrimiento
comprende:
- (1)
- una cantidad efectiva de desloratadina, suficiente para producir una media geométrica de concentración máxima en plasma de desloratadina de 2,10 ng/ml hasta 2,45 ng/ml en un periodo de 4,0 horas hasta 4,5 horas, después de la administración de una única dosis de dicha composición;
- (2)
- un éster copolímero neutro o catiónico formador de una película hinchable en agua;
- (3)
- un lubricante;
- (4)
- un modificador de película soluble en agua; y
- (5)
- opcionalmente, un agente antiespumante.
\vskip1.000000\baselineskip
5. La composición sólida de dosificación oral de
liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 4, en la que la cantidad de desloratadina es eficaz
para producir una media geométrica de concentración máxima en plasma
de 3-hidroxidesloratadina de 0,75 ng/ml hasta 1,15
ng/ml en un periodo de 5,50 horas a 6,25 horas, después de la
administración de una única dosis de dicha composición.
6. La composición sólida de dosificación oral de
liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 1, en la que la composición sólida de dosificación
oral de liberación prolongada, recubierta con película contiene
menos que aproximadamente 2% de
N-formil-desloratadina.
7. La composición sólida de dosificación oral de
liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 3 ó 4 que comprende, adicionalmente, un tercer
recubrimiento de película que recubre uniformemente el segundo
recubrimiento de película, en donde dicho tercer recubrimiento
comprende:
- 1.
- un colorante farmacéuticamente aceptable;
- 2.
- un éster copolímero neutro o catiónico formador de una película hinchable en agua;
- 3.
- un lubricante;
- 4.
- al menos un modificador de película soluble en agua; y
- 5.
- opcionalmente, un agente antiespumante.
\vskip1.000000\baselineskip
8. La composición sólida de dosificación oral de
liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 7, en la que el modificador de película soluble en
agua es una hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil metilcelulosa o
carboximetilcelulosa sódica de baja viscosidad, o un
polietilenglicol seleccionado de polietilenglicol 200 hasta
polietilenglicol 8000, o mezclas de los mismos.
9. La composición sólida de dosificación oral de
liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 4, en la que la sal de calcio, magnesio o aluminio
insoluble en agua en el núcleo de matriz es un carbonato, fosfato,
silicato o sulfato de calcio, magnesio o aluminio, o mezclas de los
mismos.
10. La composición sólida de dosificación oral
de liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 1, en la que el núcleo de matriz comprende:
11. La composición sólida de dosificación oral
de liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 4, en la que el primer recubrimiento de película
comprende:
- (1)
- un copolímero neutro de acrilato de etilo y acrilato de metilo;
- (2)
- un lubricante seleccionado de talco, polietilenglicol 200 a polietilenglicol 8000;
- (3)
- un polietilenglicol seleccionado de polietilenglicol 200 a polietilenglicol 8000; y
- (4)
- opcionalmente, una mezcla farmacéuticamente aceptable de polímeros homólogos de metil-siloxano líquido y gel de sílice.
\newpage
12. La composición sólida de dosificación oral
de liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 4, en la que el segundo recubrimiento de película
comprende:
- (1)
- una cantidad de desloratadina efectiva para producir una media geométrica de concentración máxima en plasma de desloratadina de aproximadamente 2,10 ng/ml hasta aproximadamente 2,45 ng/ml en un periodo de aproximadamente 4,0 horas hasta aproximadamente 4,5 horas, después de la administración de una única dosis de dicha composición;
- (2)
- un copolímero neutro de acrilato de etilo y acrilato de metilo;
- (3)
- un lubricante seleccionado de talco, dióxido de silicio y estearato de magnesio;
- (4)
- un polietilenglicol seleccionado de polietilenglicol 200 a polietilenglicol 8000; y
- (5)
- opcionalmente, una mezcla farmacéuticamente aceptable de polímeros de metil-siloxano líquido y gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
13. La composición sólida de dosificación oral
de liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 2 que comprende, adicionalmente, un tercer
recubrimiento de película que recubre uniformemente el segundo
recubrimiento de película, y en la que el tercer recubrimiento de
película comprende:
- (1)
- un copolímero neutro de acrilato de etilo y acrilato de metilo;
- (2)
- un lubricante seleccionado de talco, dióxido de silicio y estearato de magnesio;
- (3)
- una cantidad efectiva de un agente modificador de película soluble en agua, que es una hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil metilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica de baja viscosidad, o un polietilenglicol seleccionado de polietilenglicol 200 a polietilenglicol 8000, o mezclas de los mismos;
- (4)
- un colorante farmacéuticamente aceptable; y
- (5)
- opcionalmente, una mezcla farmacéuticamente aceptable de polímeros de metil-siloxano líquido y gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
14. La composición sólida de dosificación oral
de liberación prolongada, recubierta con película según la
reivindicación 12, en la que la cantidad de desloratadina es
efectiva para producir una media geométrica de concentración máxima
en plasma de 3-hidroxidesloratadina de 0,75 ng/ml
hasta 1,15 ng/ml en un periodo de 5,50 horas hasta 6,25 horas,
después de la administración de una única dosis de dicha
composición.
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